RU2771875C2 - Heterocyclic inhibitors of mct4 - Google Patents
Heterocyclic inhibitors of mct4 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2771875C2 RU2771875C2 RU2019115930A RU2019115930A RU2771875C2 RU 2771875 C2 RU2771875 C2 RU 2771875C2 RU 2019115930 A RU2019115930 A RU 2019115930A RU 2019115930 A RU2019115930 A RU 2019115930A RU 2771875 C2 RU2771875 C2 RU 2771875C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- equiv
- mmol
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 281
- 102100007163 SLC16A3 Human genes 0.000 claims abstract description 93
- 101710032195 SLC16A3 Proteins 0.000 claims abstract description 93
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 71
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims abstract description 33
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 70
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 14
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 230000002496 gastric Effects 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003627 Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062261 Spinal cord neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009794 idiopathic pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009594 systemic scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001328 Optic Nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046885 Vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004380 optic nerve Effects 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 101710032196 SLC16A4 Proteins 0.000 abstract description 79
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 330
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 250
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 176
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 164
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 description 119
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 91
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 63
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 58
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 57
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 57
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 46
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 42
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 39
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 30
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 26
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 24
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 20
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 17
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 102100013955 SLC16A1 Human genes 0.000 description 15
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 13
- 108060004660 MCTS1 Proteins 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 11
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 10
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- ROXAFVODFXYSFO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ROXAFVODFXYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 9
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 8
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 7
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UIEABCXJWANXFS-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazol-5-ylmethanol Chemical compound OCC=1C=CNN=1 UIEABCXJWANXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKROGDOAOXDINY-UHFFFAOYSA-N 2',7'-bis-(2-carboxyethyl)-6-carboxyfluorescein Chemical compound C=12C=C(CCC(O)=O)C(=O)C=C2OC=2C=C(O)C(CCC(=O)O)=CC=2C=1C1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(O)=O DKROGDOAOXDINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HYCRIDFDPOZBTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1H-pyrazole Chemical compound BrCC=1C=CNN=1 HYCRIDFDPOZBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N Xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- QODWBOIMYOVSQD-DEOSSOPVSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO[C@](C(=O)OC)(CC)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO[C@](C(=O)OC)(CC)C QODWBOIMYOVSQD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012388 BrettPhos 3rd generation precatalyst Substances 0.000 description 4
- YVLIASUICZOMEX-OUKQBFOZSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)/C=C/C(C(=O)OC)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)/C=C/C(C(=O)OC)(C)C YVLIASUICZOMEX-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 4
- JQLFQSDGPXAFLG-HSZRJFAPSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO[C@@](C(=O)O)(CC)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO[C@@](C(=O)O)(CC)C JQLFQSDGPXAFLG-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 4
- JQLFQSDGPXAFLG-QHCPKHFHSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO[C@](C(=O)O)(CC)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO[C@](C(=O)O)(CC)C JQLFQSDGPXAFLG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 4
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 4
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010870 diseases of metabolism Diseases 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003451 hyperinsulinaemic Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000011068 load Methods 0.000 description 4
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (NE)-N-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 3',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N Azobisisobutyronitrile Chemical compound N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N Diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Dimethyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058108 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010061227 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 3
- 210000001589 Microsomes Anatomy 0.000 description 3
- 210000001853 Microsomes, Liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N N-methoxy-N-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(C)=O OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000626 Ureter Anatomy 0.000 description 3
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 3
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 201000008271 atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 3
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;N-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Substances [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- FMXYCZVOMYLMKM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2-methylbutanoate Chemical compound CCC(C)(O)C(=O)OC FMXYCZVOMYLMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 3
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- DKQZJFDCPSIHCP-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopropyloxyphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1OC1CC1 DKQZJFDCPSIHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWEFAZURHNZEOD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindazol-6-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2C=NN(C)C2=C1 TWEFAZURHNZEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEZZNSAKRDTNLX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindol-6-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2C=CN(C)C2=C1 HEZZNSAKRDTNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLBARKHMXDVUIA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(O)=CC(C(C)=O)=C1 WLBARKHMXDVUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCBLDKGVXDGYQW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbenzimidazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N=CN(C)C2=C1 YCBLDKGVXDGYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIAOGOBNHXCNBA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxythiophen-2-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)S1 YIAOGOBNHXCNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTDOXYWDWBIHNB-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1CBr OTDOXYWDWBIHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(O)C(O)=O MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-OUBTZVSYSA-N 2-iodopropane Chemical compound CC([13CH3])I FMKOJHQHASLBPH-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- JYNCBJSUVBTQPI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3H-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(=O)O1 JYNCBJSUVBTQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHJDPPKNUGKPM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-methylindole Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(C)C=CC2=C1 PXHJDPPKNUGKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 206010053552 Allodynia Diseases 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N Azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N Bis(trimethylsilyl)amine Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- RLNNGMQFUWTTDL-UHFFFAOYSA-N BrCC1=C(C=CC=C1)OC1CC1 Chemical compound BrCC1=C(C=CC=C1)OC1CC1 RLNNGMQFUWTTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUAAOPIYDIFETB-UHFFFAOYSA-N BrCC1=C(C=CC=C1F)OCC Chemical compound BrCC1=C(C=CC=C1F)OCC JUAAOPIYDIFETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JCKLJXICSIMYCB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N(C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)Cl)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)Cl)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JCKLJXICSIMYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEUUWNDRDPLLEP-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=NN(C(=C1)OC1=CC=CC=C1)CC1=C(C=CC=C1)Cl Chemical compound C(C)OC(=O)C1=NN(C(=C1)OC1=CC=CC=C1)CC1=C(C=CC=C1)Cl YEUUWNDRDPLLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWQLLUFJUDKBMR-UHFFFAOYSA-N C(C)OC=1C=C(C=C(C=1)OC)C(C)=O Chemical compound C(C)OC=1C=C(C=C(C=1)OC)C(C)=O OWQLLUFJUDKBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKJPJYODWPSYOY-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C(=NNC2=CC=C1)C)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C(=NNC2=CC=C1)C)COC(C(=O)O)(C)C HKJPJYODWPSYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPYTVKDGNTSRH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C=NNC2=CC=C1)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C=NNC2=CC=C1)COC(C(=O)O)(C)C NMPYTVKDGNTSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZCQYPKWBRNVSW-HHHXNRCGSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=C2C=NN(C=12)C)CO[C@@](C(=O)OC)(CC)C Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=C2C=NN(C=12)C)CO[C@@](C(=O)OC)(CC)C PZCQYPKWBRNVSW-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- KQBNWELQHUTTBX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=C2C=NNC=12)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=C2C=NNC=12)COC(C(=O)O)(C)C KQBNWELQHUTTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVYIFXJJZJDRLR-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)N(C)C)CO Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)N(C)C)CO CVYIFXJJZJDRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTNAODVRPBPTGJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC=1OC(=CN=1)C(C)=O Chemical compound CC(C)OC=1OC(=CN=1)C(C)=O GTNAODVRPBPTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZIDATDCJOQTPM-UHFFFAOYSA-N CC(CC=1OC(=CN=1)C(C)=O)C Chemical compound CC(CC=1OC(=CN=1)C(C)=O)C YZIDATDCJOQTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDXCDKZCYZXMLT-UHFFFAOYSA-N CC(COC1=CC=C(S1)C(C)=O)C Chemical compound CC(COC1=CC=C(S1)C(C)=O)C YDXCDKZCYZXMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZPHHVUEXIQDBB-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC=C(C=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC(C)C)C(=O)OC)C Chemical compound CN(C1=CC=C(C=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC(C)C)C(=O)OC)C SZPHHVUEXIQDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVDLANZRAQWTFW-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C2=C1SC(=C2)C(C)=O)C Chemical compound CN1N=C(C2=C1SC(=C2)C(C)=O)C UVDLANZRAQWTFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGRBMOKEDLZZKV-UHFFFAOYSA-N CON(C(=O)C1=CN=C(O1)OC(C)C)C Chemical compound CON(C(=O)C1=CN=C(O1)OC(C)C)C CGRBMOKEDLZZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000010027 Carcinoma, Intraductal, Noninfiltrating Diseases 0.000 description 2
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 2
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 2
- ISXYNCMWBCNIMG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)O)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)O)COC(C(=O)O)(C)C ISXYNCMWBCNIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHGRBLHOPPDULW-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)O)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)O)COC(C(=O)OC)(C)C QHGRBLHOPPDULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBBKSCWNTBRVIG-VAWYXSNFSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)/C=C/C(C(=O)O)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)/C=C/C(C(=O)O)(C)C KBBKSCWNTBRVIG-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- QBORYSJTYYBZDK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CCC(C(=O)O)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CCC(C(=O)O)(C)C QBORYSJTYYBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQYUPXILXFVPAO-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CCC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CCC(C(=O)OC)(C)C MQYUPXILXFVPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQLQFBFMOIHMNH-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)OC)(CC)CC Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)OC)(CC)CC MQLQFBFMOIHMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFWZYUIQRQMCRS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)OCC)(CC)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)OCC)(CC)C XFWZYUIQRQMCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QODWBOIMYOVSQD-XMMPIXPASA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO[C@@](C(=O)OC)(CC)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO[C@@](C(=O)OC)(CC)C QODWBOIMYOVSQD-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- UUOKWDAISKGECA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC1COC1)C(=O)OC Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC1COC1)C(=O)OC UUOKWDAISKGECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHKLJGNKQYKOE-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC1COC1)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC1COC1)COC(C(=O)O)(C)C AKHKLJGNKQYKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUNHYPBKVJAFRU-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC=C2C=NN(C2=C1)CC)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC=C2C=NN(C2=C1)CC)COC(C(=O)O)(C)C WUNHYPBKVJAFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZAOPBCUIVWPGA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C=1SC=C(C=1)OC1CC1)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C=1SC=C(C=1)OC1CC1)COC(C(=O)OC)(C)C CZAOPBCUIVWPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGGFUXRSHDHEEC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1NC1=CC=CC=C1)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1NC1=CC=CC=C1)COC(C(=O)O)(C)C XGGFUXRSHDHEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRNFQBRBPRIIFC-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC=CC=1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)C(=O)OC Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)C(=O)OC CRNFQBRBPRIIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M Copper(I) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 206010067410 Endotoxaemia Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N Fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000009576 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010062060 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N Isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N Isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N Ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000244 Kidney Pelvis Anatomy 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N Leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N Mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002030 Merkel Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004688 Microtubules Anatomy 0.000 description 2
- 102000028664 Microtubules Human genes 0.000 description 2
- 108091022031 Microtubules Proteins 0.000 description 2
- 206010028576 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 2
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 2
- QZBLABXBAYLBCJ-UHFFFAOYSA-N O1CC(C1)COC=1C=C(C=CC=1)C(C)=O Chemical compound O1CC(C1)COC=1C=C(C=CC=1)C(C)=O QZBLABXBAYLBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCBCPQDJSNPJQS-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.Cn1nnc2cccc(NN)c12 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Cn1nnc2cccc(NN)c12 MCBCPQDJSNPJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJYINDYJVVLRPH-UHFFFAOYSA-N OC=1OC(=CN=1)C(=O)N(C)OC Chemical compound OC=1OC(=CN=1)C(=O)N(C)OC AJYINDYJVVLRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N Oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N Phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N Phloretin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N Piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035228 Plasma cell neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010036049 Polycystic ovary Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 2
- 229940061969 Rheumatrex Drugs 0.000 description 2
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 2
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000007056 Sickle Cell Anemia Diseases 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- 208000006786 Trophoblastic Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 2
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 2
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N XPhos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHEXLOXFQSIDPG-UHFFFAOYSA-M [Br-].ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)C[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)C[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 IHEXLOXFQSIDPG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 2
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 201000008228 ependymoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000002414 glycolytic Effects 0.000 description 2
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminum hydride Chemical compound [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011059 lobular neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000008203 medulloepithelioma Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- FMXYCZVOMYLMKM-ZCFIWIBFSA-N methyl (2R)-2-hydroxy-2-methylbutanoate Chemical compound CC[C@@](C)(O)C(=O)OC FMXYCZVOMYLMKM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- FMXYCZVOMYLMKM-LURJTMIESA-N methyl (2S)-2-hydroxy-2-methylbutanoate Chemical compound CC[C@](C)(O)C(=O)OC FMXYCZVOMYLMKM-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- XUDRNBWBPIYOPK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopropyloxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OC1CC1 XUDRNBWBPIYOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOWQIXLLOPHPRO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound CCC(O)(CC)C(=O)OC DOWQIXLLOPHPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N nabumeton Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- SWYHWLFHDVMLHO-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-ylmethanol Chemical compound OCC1COC1 SWYHWLFHDVMLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N (+)-Ascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- CHBOWGWPYAAYFF-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1CO CHBOWGWPYAAYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1Cl GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGVOVHWHHZPSF-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methylhydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC=C1Cl PEGVOVHWHHZPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICJVQAHPHKYCNU-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyphenyl)methanol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CO ICJVQAHPHKYCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEGLRPZJGPWQR-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yloxyphenyl)methanol Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1CO QPEGLRPZJGPWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIQENSCDNJOIY-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-hydroxy-2-methylbutanoic acid Chemical compound CC[C@@](C)(O)C(O)=O MBIQENSCDNJOIY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hy Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N (2S,3S)-2-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-[(1S,3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-6-[(2S,4R,5S,6R)-4-[(2S,4R,5S,6R)-4,5-dih Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N 0.000 description 1
- VCJIRTWLMWNXEA-UHFFFAOYSA-N (3-chloropyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=CC=C1Cl VCJIRTWLMWNXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBYLYCMISIEMM-FFHNEAJVSA-N (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC HFBYLYCMISIEMM-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-N-[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-M (S)-lactate Chemical compound C[C@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-M 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QRANSYHQSVJLHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylthieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)=CC2=C1N(C)N=C2C QRANSYHQSVJLHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XGHAHIKODQEJTA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-1,3-thiazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=C(Br)S1 XGHAHIKODQEJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJDYKMTNWEIAR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-diethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=CC(C(C)=O)=C1 KEJDYKMTNWEIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKHOUIVWKQRSL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(C)=O)=C1 YJKHOUIVWKQRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUFTEJQIQLBQM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclobutyloxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(OC2CCC2)=C1 JWUFTEJQIQLBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUUJAIXQQGGAF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxythiophen-2-yl)ethanone Chemical compound COC1=CSC(C(C)=O)=C1 MGUUJAIXQQGGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZGPEHWQCRXGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chlorothiophen-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 HTZGPEHWQCRXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIVUEEJXOLUMLC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxythiophen-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)S1 XIVUEEJXOLUMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKXEOMVUBWOFL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CBr OTKXEOMVUBWOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCl BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-Chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHEICCMNYWNFQX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(difluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC=C1Br VHEICCMNYWNFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWYFDHRLYOKUMH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1F MWYFDHRLYOKUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YEZSWHPLZBZVLH-UHFFFAOYSA-M 2,4-dioxobutanoate Chemical class [O-]C(=O)C(=O)CC=O YEZSWHPLZBZVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-M 2,5-dihydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHNFQOUJSZINNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC1=NC=C(C(O)=O)O1 RHNFQOUJSZINNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKSODTKRSQTJFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1CBr KKSODTKRSQTJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC=N1 OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethyl-2-Hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)(CC)C(O)=O LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1H-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMQHYXPTUCRDC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-N-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CNC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O ODMQHYXPTUCRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIEXKDRXZJUAHS-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-6-fluorobenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(F)=C1C(O)=O RIEXKDRXZJUAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-N-(2-methoxyethyl)-N-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- JTWHVBNYYWFXSI-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-phenylethanone Chemical compound [O-][N+](=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 JTWHVBNYYWFXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXKGULRJBCDPY-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-N-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=CC=CC(C(C)=O)=C1 SGXKGULRJBCDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZPJUSFUDUEMZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 CHZPJUSFUDUEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQOQXXITQULGQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-N-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CNC1=C(N)C=CC=C1Br BVQOQXXITQULGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- XTMUXJBJCMRWPG-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1Cl XTMUXJBJCMRWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LMOOYAKLEOGKJR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)oxane Chemical compound BrCC1CCOCC1 LMOOYAKLEOGKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-Nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-M 5-oxo-L-prolinate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-M 0.000 description 1
- MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1H-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C=CNC2=C1 MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTVSNUXEWNVRTG-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-1-methylindazole Chemical compound C1=CC(CBr)=C2N(C)N=CC2=C1 UTVSNUXEWNVRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYADPTXUAHPQF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-methylbenzotriazole Chemical compound C1=CC(Br)=C2N(C)N=NC2=C1 QGYADPTXUAHPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 101700007241 APOC4 Proteins 0.000 description 1
- 229960003272 ASPARAGINASE Drugs 0.000 description 1
- 210000000579 Abdominal Fat Anatomy 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940022659 Acetaminophen Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 description 1
- 229940119059 Actemra Drugs 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010007562 Adalimumab Proteins 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004304 Addison's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 Adrenocortical Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 Adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 206010001433 Aesthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 208000002353 Alcoholic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001627 Alcoholic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006778 Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 Allergic Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N Alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical group C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002023 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002425 Angioedemas Diseases 0.000 description 1
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N Anisyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002399 Aphthous Stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002965 Aplasia pure red cell Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940059756 Arava Drugs 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 210000001130 Astrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 Azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005645 Barasertib Drugs 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008335 Behcet's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006373 Bell Palsy Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001119 Benign Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N Benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 description 1
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 1
- 210000000013 Bile Ducts Anatomy 0.000 description 1
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006007 Bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- RZEKTIRODVHTLY-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(SC=1)C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)Cl)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound BrC=1C=C(SC=1)C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)Cl)COC(C(=O)OC)(C)C RZEKTIRODVHTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQSZGWKDJFRHA-UHFFFAOYSA-N BrCC1=NN(C(=C1)C1=CC(=CC=C1)OC)CC1=C(C=CC=C1)Cl Chemical compound BrCC1=NN(C(=C1)C1=CC(=CC=C1)OC)CC1=C(C=CC=C1)Cl WBQSZGWKDJFRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- OLGUJTHKKNSMHU-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C(=CC=C1)F)CO Chemical compound C(C)OC1=C(C(=CC=C1)F)CO OLGUJTHKKNSMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVJDHXUJQIKCLZ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=C(C(=O)OC)C(=CC=C1)F Chemical compound C(C)OC1=C(C(=O)OC)C(=CC=C1)F LVJDHXUJQIKCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVSIZUAUGDRSI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)Cl)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)Cl)COC(C(=O)OC)(C)C MTVSIZUAUGDRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYTXVASRGRCGOX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)C(=O)OC Chemical compound C1(CC1)OC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)C(=O)OC GYTXVASRGRCGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTNCKOXQKOYSZ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1)C(=O)OC Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1)C(=O)OC OKTNCKOXQKOYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGPYUMQOLVOSK-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C(=NN(C2=CC=C1)COCC[Si](C)(C)C)C)C(=O)OC Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C(=NN(C2=CC=C1)COCC[Si](C)(C)C)C)C(=O)OC WRGPYUMQOLVOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMAJHPJCIMWSGO-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C(=NN(C2=CC=C1)COCC[Si](C)(C)C)C)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C(=NN(C2=CC=C1)COCC[Si](C)(C)C)C)COC(C(=O)O)(C)C WMAJHPJCIMWSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAODTUHCVLEVJX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C=NN(C2=CC=C1)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)OC Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C=NN(C2=CC=C1)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)OC ZAODTUHCVLEVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOAGAXNVXGNRPH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C=NN(C2=CC=C1)COCC[Si](C)(C)C)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C1=C2C=NN(C2=CC=C1)COCC[Si](C)(C)C)COC(C(=O)O)(C)C HOAGAXNVXGNRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJUWFUDEDXHAQT-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=C2C=NN(C=12)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)OC Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=C2C=NN(C=12)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)OC DJUWFUDEDXHAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDLBMGQKBAPGDY-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=C2C=NN(C=12)COCC[Si](C)(C)C)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=C2C=NN(C=12)COCC[Si](C)(C)C)COC(C(=O)O)(C)C YDLBMGQKBAPGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPYYTIMSOWMFDP-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])CO Chemical compound C1(CC1)OC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])CO YPYYTIMSOWMFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCJWFIQLPMSQP-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)OC=1C=C(C=CC=1)C(CC(C(=O)OC)=O)=O Chemical compound C1(CCC1)OC=1C=C(C=CC=1)C(CC(C(=O)OC)=O)=O GXCJWFIQLPMSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRFQWURQTFBFIK-UHFFFAOYSA-N CC(C)COC1=NC=C(S1)C(C)=O Chemical compound CC(C)COC1=NC=C(S1)C(C)=O MRFQWURQTFBFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUXLKAHZMQXELO-UHFFFAOYSA-N CC(CC=1OC(=CN=1)C(=O)OCC)C Chemical compound CC(CC=1OC(=CN=1)C(=O)OCC)C CUXLKAHZMQXELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWNBFPJCOEZLD-UHFFFAOYSA-N CC(COC=1SC(=CN=1)C(CC(C(=O)OCC)=O)=O)C Chemical compound CC(COC=1SC(=CN=1)C(CC(C(=O)OCC)=O)=O)C CIWNBFPJCOEZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007476 CDKs Proteins 0.000 description 1
- NQBGTGVFULYZTA-UHFFFAOYSA-N CN(C1=C(C(=CC=C1)F)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)C(=O)OC)C Chemical compound CN(C1=C(C(=CC=C1)F)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)C(=O)OC)C NQBGTGVFULYZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEKUKJZINYVBND-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=CC=C1)OC)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC(C)C)C(=O)OC Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC(C)C)C(=O)OC JEKUKJZINYVBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001710 COG2 Proteins 0.000 description 1
- SEGBVKAVKTZYER-UHFFFAOYSA-N CON(C(=O)C=1C=CC2=C(N(C=N2)C)C=1)C Chemical compound CON(C(=O)C=1C=CC2=C(N(C=N2)C)C=1)C SEGBVKAVKTZYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000846 Camphor Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 Camptosar Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229940001981 Carac Drugs 0.000 description 1
- 229960004424 Carbon Dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000002458 Carcinoid Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000003295 Carpal Tunnel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940047475 Cataflam Drugs 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N Chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 Chloroquine Drugs 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- PXUMKDJXJKFDKC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC(=C1)OC)OC)C(=O)OC Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC(=C1)OC)OC)C(=O)OC PXUMKDJXJKFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKYLMDPWIDCAS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)C(C)C)C(=O)OC Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)C(C)C)C(=O)OC PWKYLMDPWIDCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZBOLGXHWGEGW-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)NC(C(C)C)=O)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)NC(C(C)C)=O)COC(C(=O)OC)(C)C CEZBOLGXHWGEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDVWCLPOFXXHOW-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)NC)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)NC)COC(C(=O)OC)(C)C MDVWCLPOFXXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOXYOLJJYHYUFK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C)COC(C(=O)OC)(C)C FOXYOLJJYHYUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZCNGFHBWPLSF-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)O)C(=O)O Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)O)C(=O)O NDZCNGFHBWPLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDPSWXFSPVUKL-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)O)C(=O)OC Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)O)C(=O)OC WNDPSWXFSPVUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZINCVSQMMFOS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)C(=O)OC Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)C(=O)OC YAZINCVSQMMFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLOHYGZPSZFBCK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO NLOHYGZPSZFBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRHLEONWFSXRDD-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)NS(=O)(=O)C)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)NS(=O)(=O)C)(C)C IRHLEONWFSXRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCDPGKAMJDMKE-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)O)(C)C XWCDPGKAMJDMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHUJIOGPQRJMNO-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)OC)(C)C QHUJIOGPQRJMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QODWBOIMYOVSQD-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)OC)(CC)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)COC(C(=O)OC)(CC)C QODWBOIMYOVSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFWZYUIQRQMCRS-VWLOTQADSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO[C@](C(=O)OCC)(CC)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC)CO[C@](C(=O)OCC)(CC)C XFWZYUIQRQMCRS-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- LNMMTEPPNKKEHX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC1COC1)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC1COC1)COC(C(=O)OC)(C)C LNMMTEPPNKKEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFNRFOCEPDZEFW-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)COC(C(=O)OC)(C)C XFNRFOCEPDZEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQENQXFFFFVDMT-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)SC)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)SC)COC(C(=O)OC)(C)C CQENQXFFFFVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHPSYWMGGRVJJ-UHFFFAOYSA-M ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC=C2C=NN(C2=C1)CC)COC(C(=O)[O-])(C)C.[Na+] Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC=C2C=NN(C2=C1)CC)COC(C(=O)[O-])(C)C.[Na+] KCHPSYWMGGRVJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZIJQZSGHWHEMV-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C=1SC=C(C=1)Br)COC(C(=O)OC(C)(C)C)(C)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C=1SC=C(C=1)Br)COC(C(=O)OC(C)(C)C)(C)C BZIJQZSGHWHEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYTXTPKUKPKJG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1NC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1NC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC YQYTXTPKUKPKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHODFNPJGQFFCW-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1OC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1OC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC ZHODFNPJGQFFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJTOUWFWPQDXRK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(CC1=O)C(=O)OCC Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(CC1=O)C(=O)OCC NJTOUWFWPQDXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYPAUOARPVWMF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)CN1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C(=O)OC Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)CN1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C(=O)OC DGYPAUOARPVWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJCUNCYNAZFAH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)CN1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)CO Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)CN1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)CO MUJCUNCYNAZFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRHIJCMSABCMKG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)CN1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)COC(C(=O)O)(C)C Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)CN1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)COC(C(=O)O)(C)C WRHIJCMSABCMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 229960002286 Clodronic Acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N Clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 Colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000002573 Connective Tissue Disease Diseases 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M Copper(I) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229940088547 Cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 208000001591 Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940070230 Daypro Drugs 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N Decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008773 Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N Dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N Dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940087091 Dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960004515 Diclofenac Potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960001193 Diclofenac Sodium Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000002169 Ectodermal Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940120655 Eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940073621 Enbrel Drugs 0.000 description 1
- 206010052837 Endocarditis fibroplastica Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 Endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229940079360 Enema for Constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 1
- 101710038729 F2R Proteins 0.000 description 1
- 206010064570 Familial cold autoinflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010016207 Familial mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 229940065410 Feldene Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 Fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 229940012952 Fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 229940019698 Fibrinogen containing hemostatics Drugs 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007309 Fischer-Speier esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N Fluoroamine Chemical compound FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N Fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005309 Fostamatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940011343 Fusilev Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 Gemzar Drugs 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940080856 Gleevec Drugs 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000009127 Glutaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010073324 Glutaminase Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 Glycogen Drugs 0.000 description 1
- BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N Glycogen Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O1 BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010011438 H 77 Proteins 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000004559 Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 206010011879 Hearing loss Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000007475 Hemolytic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes Zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 210000001624 Hip Anatomy 0.000 description 1
- 206010020118 Histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 229940048921 Humira Drugs 0.000 description 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004276 Hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 229940088013 Hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020583 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020630 Hypergammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 Hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 108010053490 Infliximab Proteins 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 family Proteins 0.000 description 1
- 229940100601 Interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 210000001596 Intra-Abdominal Fat Anatomy 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N Iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- 210000004731 Jugular Veins Anatomy 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023332 Keratitis Diseases 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N Ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054136 Kineret Drugs 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229940116871 L-lactate Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N Labetalol Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001821 Langerhans Cells Anatomy 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans-cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N Lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025557 Malignant fibrous histiocytoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 206010073059 Malignant neoplasm of unknown primary site Diseases 0.000 description 1
- 208000003393 Mammary Paget's Disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229940013798 Meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N Medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960004635 Mesna Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003105 Metformin Drugs 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940019627 Mitosol Drugs 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed Connective Tissue Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002795 Muckle-Wells syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010051747 Multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010028193 Multiple endocrine neoplasia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001512 Muscle Fibers, Fast-Twitch Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 206010028549 Myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 Myleran Drugs 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N N,N-dibenzyl-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-M N-benzoylglycinate Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STUKJYNVKYZTLL-UHFFFAOYSA-N N-methoxy-N,1,3-trimethylthieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=NN(C)C2=C1C=C(C(=O)N(C)OC)S2 STUKJYNVKYZTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- FXGMNHPAZMVMMO-UHFFFAOYSA-N N1(CCC1)C1=C(C=CC=C1)N1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC(C)(C)C)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound N1(CCC1)C1=C(C=CC=C1)N1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC(C)(C)C)COC(C(=O)OC)(C)C FXGMNHPAZMVMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJVAZQMFADTJB-UHFFFAOYSA-N N1(CCC1)C1=C(C=CC=C1)N1N=C(C=C1C1=CC=C2C=NN(C2=C1)CC)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound N1(CCC1)C1=C(C=CC=C1)N1N=C(C=C1C1=CC=C2C=NN(C2=C1)CC)COC(C(=O)OC)(C)C UEJVAZQMFADTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAKNOBMDODRWCO-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC1CC1)CO Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OC1CC1)CO JAKNOBMDODRWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFHVBSGFNHWGN-UHFFFAOYSA-N NC1=C(OC2=CC(=NN2CC2=C(C=CC=C2)Cl)C(=O)OCC)C=CC=C1 Chemical compound NC1=C(OC2=CC(=NN2CC2=C(C=CC=C2)Cl)C(=O)OCC)C=CC=C1 BLFHVBSGFNHWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITHZKZFLWBDFAT-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC(C)C)C(=O)OC Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)CN1N=C(C=C1C1=CC(=CC=C1)OCC(C)C)C(=O)OC ITHZKZFLWBDFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSLPEFBEGKAGL-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)Cl)COC(C(=O)OC)(C)C Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1CC1=C(C=CC=C1)Cl)COC(C(=O)OC)(C)C GNSLPEFBEGKAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100003676 NUTM1 Human genes 0.000 description 1
- 229940089466 Nalfon Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000003928 Nasal Cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004995 Necrotizing Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 108009000551 Nephrotic syndrome Proteins 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109551 Nipent Drugs 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 Nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 206010053219 Non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- ITLYUOSFIKVZDH-UHFFFAOYSA-N O1CC(C1)COC=1C=C(C=CC=1)C(CC(C(=O)OC)=O)=O Chemical compound O1CC(C1)COC=1C=C(C=CC=1)C(CC(C(=O)OC)=O)=O ITLYUOSFIKVZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNDJLWJEDIRGJZ-UHFFFAOYSA-N O=C(C(=O)OC)CC(C1=CC=C2C=NN(C2=C1)CCC)=O Chemical compound O=C(C(=O)OC)CC(C1=CC=C2C=NN(C2=C1)CCC)=O ZNDJLWJEDIRGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 Octreotide Drugs 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N Olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000160 Olfactory Esthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035536 Oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 101700036247 PARP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014579 PARP1 Human genes 0.000 description 1
- 101700053624 PARP2 Proteins 0.000 description 1
- 101710043771 PDCL Proteins 0.000 description 1
- 206010070594 PFAPA syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100019436 PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700062434 PLK1 Proteins 0.000 description 1
- 101700027237 PROA Proteins 0.000 description 1
- 102100018344 PRPF3 Human genes 0.000 description 1
- 101700055558 PRPF3 Proteins 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N Pamidronic acid Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 Papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 Paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006551 Parasitic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N Penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 description 1
- 208000008494 Pericarditis Diseases 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N Perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 Perifosine Drugs 0.000 description 1
- 206010034636 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034800 Phaeochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 1
- 210000004560 Pineal Gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- 210000004011 Plasma Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009901 Polycystic Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 208000005987 Polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004358 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940072710 Ponstel Drugs 0.000 description 1
- 208000003991 Primitive Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 description 1
- VIAFLMPQBHAMLI-UHFFFAOYSA-N PyBOP Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 VIAFLMPQBHAMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043131 Pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 101710005260 RPL6A Proteins 0.000 description 1
- 101710005264 RPL6B Proteins 0.000 description 1
- 229940087462 Relafen Drugs 0.000 description 1
- 229940116176 Remicade Drugs 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000004124 Rheumatic Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 240000003152 Rhus chinensis Species 0.000 description 1
- 235000014220 Rhus chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 229940003641 Rituxan Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 230000036191 S Phase Effects 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 102100007168 SLC16A7 Human genes 0.000 description 1
- 101710032189 SLC16A7 Proteins 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 Seborrheic Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 210000000717 Sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000927 Sleep Apnea Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040979 Sleep apnoea syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910006647 SnH Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010042211 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042316 Subarachnoid haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N Suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 Suramin Drugs 0.000 description 1
- 229940034785 Sutent Drugs 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 Tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043207 Temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N Tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000008732 Thymoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001541 Thymus Gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043778 Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N Tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940019127 Toradol Drugs 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N Trappsol Cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 1
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N Tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N Tributyltin hydride Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066528 Trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N Trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003298 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940094060 Tykerb Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046736 Urticarias Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010050040 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 1
- 229940063674 Voltaren Drugs 0.000 description 1
- 208000001877 Whooping Cough Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 229940053890 Zanosar Drugs 0.000 description 1
- AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C Chemical compound [Br-].[Mg+]C AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005012 alkyl thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002009 allergen Effects 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated Effects 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 101700004528 arp Proteins 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound C1C2CC1C2 MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 201000008873 bone osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930007890 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 201000009047 chordoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory Effects 0.000 description 1
- 201000009541 complex regional pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000007336 cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IMYJOYAAVSFZMM-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;titanium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2].C1C=CC=[C-]1.C1C=CC=[C-]1 IMYJOYAAVSFZMM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(=O)OCC JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035510 distribution Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 201000011275 epicondylitis Diseases 0.000 description 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- NTPRXBZLNRHUHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-5-phenylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(=O)CC1=CC=CC=C1 NTPRXBZLNRHUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFLDTEIDAGWEEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)O1 ZFLDTEIDAGWEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKFSYQZPLXJBLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-[(2-chlorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=C(N)N1CC1=CC=CC=C1Cl HKFSYQZPLXJBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 201000009846 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001096 hypoplastic Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 200000000010 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic Effects 0.000 description 1
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-M meclofenamic acid(1-) Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 201000009906 meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFKYUMYFILZJGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethyl-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C=O XFKYUMYFILZJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)Br PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIIFQFGYNHHOP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-6-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1F ZSIIFQFGYNHHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPJQSOTWWRUKR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methoxyphenyl)-2,4-dioxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1OC JCPJQSOTWWRUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBPPBRBWLJXTK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)CC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 WFBPPBRBWLJXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006462 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 myositis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 230000007524 negative regulation of DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 201000008859 olfactory neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic Effects 0.000 description 1
- 230000036220 oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- DZDXQYOMYPRXBA-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1COC1 DZDXQYOMYPRXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 201000007052 paranasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000005702 pertussis Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 201000007100 pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical compound [O-][P]([O-])=O NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008199 pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic Effects 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000113 radiomimetic Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 230000001718 repressive Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000011056 retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001743 silencing Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate monohydrate Chemical compound O.[Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- CHIBHAOESMLHPV-YQVAFVGVSA-M sodium;[(2R)-3-hexadecanoyloxy-2-[(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoyl]oxypropyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC CHIBHAOESMLHPV-YQVAFVGVSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- LYFHIDOIJPOKKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O LYFHIDOIJPOKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamoyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(N)=O UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 108010078548 tocilizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- QQILXENAYPUNEA-UHFFFAOYSA-M tolmetin sodium dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC([O-])=O)N1C QQILXENAYPUNEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 201000005485 toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-M trichloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005423 trihalomethanesulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZLZKLMROPIZSR-UHFFFAOYSA-N triphenylsilicon Chemical group C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BZLZKLMROPIZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035513 volume of distribution Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- DSDCDMKASWVZHI-UHFFFAOYSA-M zinc;2-methanidylpropane;bromide Chemical compound Br[Zn+].CC(C)[CH2-] DSDCDMKASWVZHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Abstract
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент Соединенных Штатов №62/433113, поданной 12 декабря 2016 г., содержание которой включено посредством ссылки, как если бы оно было написано в данном документе во всей своей полноте.This application claims priority over United States Provisional Application No. 62/433113, filed December 12, 2016, the contents of which are incorporated by reference as if written herein in its entirety.
В данном документе раскрыты новые гетероциклические соединения и композиции и их применение в качестве фармацевтических препаратов для лечения заболевания. Также предусмотрены способы подавления активности МСТ4 у субъекта-человека или субъекта-животного для лечения заболеваний, таких как рак.This document discloses new heterocyclic compounds and compositions and their use as pharmaceuticals for the treatment of disease. Also provided are methods for suppressing MCT4 activity in a human or animal subject for the treatment of diseases such as cancer.
Выведение молочной кислоты из гликолитических клеток, как правило, опосредовано монокарбоксилат-транспортером МСТ4. МСТ4 проявляет слабую аффинность в отношении лактата (Km=28 мМ), связанную с высокой скоростью обмена, обеспечивая быстрое выведение больших количеств молочной кислоты. Экспрессия МСТ4 обычно ограничена высокогликолитическими тканями, такими как белые мышечные волокна, лимфоциты, астроциты и клетки Сертоли. Несмотря на то, что МСТ4 отсутствует в большинстве нормальных тканей, экспрессия МСТ4 в высокой степени повышена и коррелирует с низкой выживаемостью при множестве показаний рака, в том числе колоректальном раке, глиоме, раке головы и шеи, трижды негативном раке молочной железы, раке предстательной железы, KRAS-мутантном раке легкого, раке печени и раке почки.The excretion of lactic acid from glycolytic cells is usually mediated by the monocarboxylate transporter MCT4. MCT4 exhibits a low affinity for lactate (K m =28 mM) associated with a high metabolic rate, allowing for rapid excretion of large amounts of lactic acid. MCT4 expression is usually limited to highly glycolytic tissues such as white muscle fibers, lymphocytes, astrocytes, and Sertoli cells. Although MCT4 is absent in most normal tissues, MCT4 expression is highly elevated and correlates with poor survival in multiple cancer indications, including colorectal cancer, glioma, head and neck cancer, triple-negative breast cancer, and prostate cancer. , KRAS mutant lung cancer, liver cancer, and kidney cancer.
Корреляция экспрессии МСТ4 и плохого исхода при раке, по-видимому, является значительным функциональным следствием во множестве моделей рака. Стабильная экспрессия МСТ4 является в высокой степени онкогенной в ксенотрансплантатной модели Ras-трансформированных фибробластов с нарушенным дыханием. Напротив, сайленсинг МСТ4 обеспечивает замедление или устранение роста опухоли в ксенотрансплантатных моделях рака молочной железы, колоректального рака и глиомы. Экспрессия МСТ4 необходима для опосредованного воспалительным цитокином IL-8 ангиогенеза в ксенотрансплантатных моделях рака молочной железы и толстой кишки. Также показано, что МСТ4 играет важные роли в миграции раковых клеток, инвазии и разных аспектах эффекта Варбурга (например, пролиферация на глюкозе, внеклеточное окисление и секреция лактата).The correlation of MCT4 expression and poor cancer outcome appears to be a significant functional consequence in a variety of cancer models. Stable expression of MCT4 is highly oncogenic in a xenograft model of Ras-transformed respiratory-impaired fibroblasts. In contrast, MCT4 silencing provides slowing or elimination of tumor growth in xenograft models of breast cancer, colorectal cancer, and glioma. MCT4 expression is required for inflammatory cytokine IL-8 mediated angiogenesis in xenograft models of breast and colon cancer. MCT4 has also been shown to play important roles in cancer cell migration, invasion, and various aspects of the Warburg effect (eg, proliferation on glucose, extracellular oxidation, and lactate secretion).
Подавление опосредованного МСТ4 выведения молочной кислоты может представлять собой эффективную стратегию нарушения эффекта Варбурга при раке. К сожалению, эффективных и селективных ингибиторов МСТ4 описано не было. Известны от умеренных до слабых ингибиторы МСТ4 (например, флоретин и α-CN-4-ОН-циннамат); однако такие соединения случайным образом подавляют ряд других транспортеров, в том числе МСТ1.Suppression of MCT4-mediated lactic acid clearance may represent an effective strategy for disrupting the Warburg effect in cancer. Unfortunately, effective and selective MCT4 inhibitors have not been described. Moderate to weak inhibitors of MCT4 are known (eg, phloretin and α-CN-4-OH-cinnamate); however, such compounds randomly repress a number of other transporters, including MCT1.
Таким образом, существует необходимость в эффективных и селективных ингибиторах МСТ4 для применения в лечении или предупреждении рака.Thus, there is a need for effective and selective MCT4 inhibitors for use in the treatment or prevention of cancer.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION
Были открыты новые соединения и фармацевтические композиции, некоторые из которых, как было обнаружено, подавляют МСТ4, вместе со способами синтеза и с применением соединений, включая способы лечения заболеваний, опосредованных МСТ4, у пациента посредством введения соединений.New compounds and pharmaceutical compositions have been discovered, some of which have been found to inhibit MCT4, along with methods of synthesis and use of the compounds, including methods of treating MCT4 mediated diseases in a patient by administering the compounds.
Предусмотрено соединение структурной формулы IA compound of structural formula I is provided
или его соль, гдеor its salt, where
А1, А2 и А3 независимо выбраны из N и С, где по меньшей мере один из А1, А2 и А3 представляет собой N;A 1 , A 2 and A 3 are independently selected from N and C, where at least one of A 1 , A 2 and A 3 is N;
L выбран из связи, метилена и этилена;L is selected from bond, methylene and ethylene;
W выбран из W selected from
X представляет собой Н или отсутствует, или выбран из алкениламино, алкила, аминоалкенила и аминоалкила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R1;X is H or absent or selected from alkenylamino, alkyl, aminoalkenyl and aminoalkyl, any of which is optionally substituted with one to three R 1 groups;
Y выбран из алкенила, алкениламино, алкила, аминоалкенила, аминоалкила, арила, арилметила, ариламино, арилокси, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R2, илиY is selected from alkenyl, alkenylamino, alkyl, aminoalkenyl, aminoalkyl, aryl, arylmethyl, arylamino, aryloxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 2 groups, or
X и Y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкильное кольцо, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R7; иX and Y together with the atoms to which they are attached may form an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, any of which is optionally substituted with one to three R 7 groups; and
Z выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3;Z is selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups;
каждая R1 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, арила, гетероарила;each R 1 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, amino, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl;
каждая R2 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтио, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, гетероциклоалкилметокси, амино, аминоалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, илиeach R 2 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, heterocycloalkylmethoxy, amino, aminoalkyl, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, or
две R2 вместе с промежуточными атомами образуют 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;two R 2 together with intermediate atoms form a 5-7-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring;
каждая R3 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, амино, аминоалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и необязательно замещена одной - тремя группами R8, илиeach R 3 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, amino, aminoalkyl, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, and is optionally substituted with one to three R 8 groups, or
две R3 вместе с промежуточными атомами образуют 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;two R 3 together with intermediate atoms form a 5-7-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring;
R4 и R5 независимо выбраны из Н и C1-С6алкила, где R4 и R5 вместе содержат не более 6 атомов углерода, илиR 4 and R 5 are independently selected from H and C 1 -C 6 alkyl, where R 4 and R 5 together contain no more than 6 carbon atoms, or
R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 3-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring;
R6 выбран из Н и С1-С4алкила;R 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl;
каждая R7 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, арила и гетероарила; иeach R 7 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, amino, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, aryl, and heteroaryl; and
каждая R8 независимо выбрана из циано, галогена, гидрокси и оксо.each R 8 is independently selected from cyano, halo, hydroxy and oxo.
Некоторые соединения, раскрытые в данном документе, могут обладать полезной активностью подавления МСТ4 и могут применяться в лечении или профилактике заболевания или состояния, в которых МСТ4 играет активную роль. Таким образом, в широком аспекте определенные варианты осуществления также предусматривают фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений, раскрытых в данном документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, а также способы получения и применения соединений и композиций. Определенные варианты осуществления предусматривают способы подавления МСТ4. Другие варианты осуществления предусматривают способы лечения нарушения, опосредованного МСТ4, у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции по настоящему изобретению. Также предусмотрено применение определенных соединений, раскрытых в данном документе, для применения в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для лечения заболевания или состояния, которые облегчаются посредством подавления МСТ4.Certain compounds disclosed herein may have useful MCT4 inhibitory activity and may be useful in the treatment or prevention of a disease or condition in which MCT4 plays an active role. Thus, in broad terms, certain embodiments also provide pharmaceutical compositions comprising one or more of the compounds disclosed herein together with a pharmaceutically acceptable carrier, as well as methods for making and using the compounds and compositions. Certain embodiments provide methods for suppressing MCT4. Other embodiments provide methods for treating an MCT4 mediated disorder in a patient in need of such treatment, comprising administering to said patient a therapeutically effective amount of a compound or composition of the present invention. Also contemplated is the use of certain compounds disclosed herein for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition that is ameliorated by suppression of MCT4.
В некоторых вариантах осуществления X выбран из алкениламино, алкила, аминоалкенила, аминоалкила и Н; и Y выбран из алкенила, алкениламино, алкила, аминоалкенила, аминоалкила, арила, циклоалкила и гетероарила.In some embodiments, X is selected from alkenylamino, alkyl, aminoalkenyl, aminoalkyl, and H; and Y is selected from alkenyl, alkenylamino, alkyl, aminoalkenyl, aminoalkyl, aryl, cycloalkyl, and heteroaryl.
В некоторых вариантах осуществления X и Y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкильное кольцо.In some embodiments, X and Y, together with the atoms to which they are attached, may form an aryl, cycloalkyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl ring.
В некоторых вариантах осуществления точно два из А1, А2 и А3 представляют собой N.In some embodiments, exactly two of A 1 , A 2 and A 3 are N.
В некоторых вариантах осуществления точно один из А1, А2 и А3 представляет собой N.In some embodiments, exactly one of A 1 , A 2 and A 3 is N.
В некоторых вариантах осуществления А1 и А2 представляют собой С; и А3 представляет собой N.In some embodiments, A 1 and A 2 are C; and A 3 is N.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой водород.In some embodiments, X is hydrogen.
В некоторых вариантах осуществления W выбран из .In some embodiments, W is selected from .
В некоторых вариантах осуществления W выбран из In some embodiments, W is selected from
В некоторых вариантах осуществления W представляет собой In some embodiments, W is
В некоторых вариантах осуществления Y выбран из арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R2.In some embodiments, Y is selected from aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 2 groups.
В некоторых вариантах осуществления Y выбран из фенила, тиенила, тиазолила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, индазолила и индолила.In some embodiments, Y is selected from phenyl, thienyl, thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, indazolyl, and indolyl.
В некоторых вариантах осуществления Y выбран из хинолинила, изохинолинила, циннолинила, индазолила и индолила.In some embodiments, Y is selected from quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, indazolyl, and indolyl.
В некоторых вариантах осуществления Y выбран из фенила, тиенила и тиазолила.In some embodiments, Y is selected from phenyl, thienyl, and thiazolyl.
В некоторых вариантах осуществления Z выбран из фенила, пиридинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, индазолила и индолила.In some embodiments, Z is selected from phenyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, indazolyl, and indolyl.
В некоторых вариантах осуществления Z выбран из фенила и пиридинила.In some embodiments, Z is selected from phenyl and pyridinyl.
В некоторых вариантах осуществления каждая R2 независимо выбрана из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, циклоалкокси, циклоалкилметокси, галогеналкокси, алкила, арила, галогена, гетероарила и галогеналкила.In some embodiments, each R 2 is independently selected from alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, haloalkoxy, alkyl, aryl, halogen, heteroaryl, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления каждая R2 независимо выбрана из алкокси, алкоксиалкила, циклоалкокси, циклоалкилметокси, галогеналкокси, алкила, галогена и галогеналкила.In some embodiments, each R 2 is independently selected from alkoxy, alkoxyalkyl, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, haloalkoxy, alkyl, halogen, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления две R2 вместе с промежуточными атомами образуют 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо.In some embodiments, the two R 2 together with intermediate atoms form a 5-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring.
В некоторых вариантах осуществления каждая R3 независимо выбрана из алкенила, алкокси, алкила, арила, галогена, гетероарила и галогеналкила.In some embodiments, each R 3 is independently selected from alkenyl, alkoxy, alkyl, aryl, halogen, heteroaryl, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления каждая R3 независимо выбрана из алкокси, алкила, арила и гетероарила.In some embodiments, each R 3 is independently selected from alkoxy, alkyl, aryl, and heteroaryl.
В некоторых вариантах осуществления две R3 вместе с промежуточными атомами образуют 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо.In some embodiments, the two R 3 together with intermediate atoms form a 5-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring.
В некоторых вариантах осуществления каждая R3 представляет собой алкокси.In some embodiments, each R 3 is alkoxy.
В некоторых вариантах осуществления каждая R3 представляет собой метокси.In some embodiments, each R 3 is methoxy.
В некоторых вариантах осуществления каждая R3 представляет собой галоген.In some embodiments, each R 3 is halo.
В некоторых вариантах осуществления каждая R3 независимо выбрана из F, Br и I.In some embodiments, each R 3 is independently selected from F, Br, and I.
В некоторых вариантах осуществления каждая R3 представляет собой F.In some embodiments, each R 3 is F.
В некоторых вариантах осуществления R4 и R5 независимо выбраны из Н и C1-С2алкила.In some embodiments, R 4 and R 5 are independently selected from H and C 1 -C 2 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления R4 и R5 независимо выбраны из Н и метила.In some embodiments, R 4 and R 5 are independently selected from H and methyl.
В некоторых вариантах осуществления R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо.In some embodiments, R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 3-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring.
В некоторых вариантах осуществления R6 выбран из Н и C1-С2алкила.In some embodiments, R 6 is selected from H and C 1 -C 2 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления R6 выбран из Н и метила.In some embodiments, R 6 is selected from H and methyl.
В некоторых вариантах осуществления каждая R7 независимо выбрана из алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, карбоксамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, арила и гетероарила.In some embodiments, each R 7 is independently selected from alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, amino, carboxamido, halo, cyano, hydroxy, cycloalkyl, aryl, and heteroaryl.
В некоторых вариантах осуществления каждая R7 независимо выбрана из алкила и алкокси.In some embodiments, each R 7 is independently selected from alkyl and alkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой Ia:In some embodiments, the compounds are characterized by structural formula Ia:
или соответствующими ей солью или таутомером, гдеor its corresponding salt or tautomer, where
А5 выбран из С-Х и N;A 5 is selected from C-X and N;
А6 выбран из C-Y и N;And 6 is selected from CY and N;
и А7 и А8 выбраны из следующих комбинаций:and A 7 and A 8 are selected from the following combinations:
А7 представляет собой С, и А8 представляет собой NH; илиA 7 is C and A 8 is NH; or
А7 представляет собой N, и А8 представляет собой N;A 7 is N and A 8 is N;
где по меньшей мере один из А5, А6 и А7 представляет собой N;where at least one of A 5 , A 6 and A 7 is N;
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
W выбран из W selected from
X представляет собой Н или выбран из алкениламино, алкила, аминоалкенила и аминоалкила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R1;X is H or selected from alkenylamino, alkyl, aminoalkenyl and aminoalkyl, any of which is optionally substituted with one to three R 1 groups;
Y выбран из алкенила, алкениламино, алкила, аминоалкенила, аминоалкила, арила, циклоалкила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной -тремя группами R2, илиY is selected from alkenyl, alkenylamino, alkyl, aminoalkenyl, aminoalkyl, aryl, cycloalkyl, and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 2 groups, or
X и Y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкильное кольцо, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R7; иX and Y together with the atoms to which they are attached may form an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, any of which is optionally substituted with one to three R 7 groups; and
Z выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3;Z is selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups;
каждая R1 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, арила, гетероарила;each R 1 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, amino, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl;
каждая R2 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, амино, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, арила и гетероарила;each R 2 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, amino, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, aryl, and heteroaryl;
каждая R3 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, арила и гетероарила;each R 3 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, amino, carboxamido, sulfonamido, halo, cyano, hydroxy, cycloalkyl, aryl, and heteroaryl;
R4 и R5 независимо выбраны из Н и C1-С6алкила, где R4 и R5 вместе содержат не более 6 атомов углерода;R 4 and R 5 are independently selected from H and C 1 -C 6 alkyl, where R 4 and R 5 together contain no more than 6 carbon atoms;
R6 выбран из Н и С1-С4алкила; иR 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl; and
каждая R7 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, арила и гетероарила.each R 7 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, amino, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, aryl, and heteroaryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой II:In some embodiments, the compounds are characterized by structural formula II:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
W выбран из W selected from
Y выбран из арила, арилметила, ариламино, арилокси, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R2;Y is selected from aryl, arylmethyl, arylamino, aryloxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 2 groups;
Z выбран из арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3;Z is selected from aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups;
каждая R2 независимо выбрана из алкила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтио, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, гетероциклоалкилметокси, амино, аминоалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, илиeach R 2 is independently selected from alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, heterocycloalkylmethoxy, amino, aminoalkyl, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, or
две R2 вместе с промежуточными атомами образуют 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;two R 2 together with intermediate atoms form a 5-7-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring;
каждая R3 независимо выбрана из алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, амино, аминоалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и необязательно замещена одной - тремя группами R8, илиeach R 3 is independently selected from alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, amino, aminoalkyl, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, and is optionally substituted with one to three R 8 groups, or
две R3 вместе с промежуточными атомами образуют 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;two R 3 together with intermediate atoms form a 5-7-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring;
R4 и R5 независимо выбраны из Н и C1-С6алкила, где R4 и R5 вместе содержат не более 6 атомов углерода, и где по меньшей мере один из R4 и R5 представляет собой C1-С6алкил, илиR 4 and R 5 are independently selected from H and C 1 -C 6 alkyl, where R 4 and R 5 together contain no more than 6 carbon atoms, and where at least one of R 4 and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or
R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 3-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring;
R6 выбран из Н и С1-С4алкила; иR 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl; and
каждая R8 независимо выбрана из циано, галогена, гидрокси и оксо.each R 8 is independently selected from cyano, halo, hydroxy and oxo.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIn some embodiments of structural formula II
L представляет собой связь; иL is a bond; and
каждая R2 выбрана из алкенила, С2-С6алкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, галогеналкокси, алкила, арила, галогена, гетероарила и галогеналкила.each R 2 is selected from alkenyl, C 2 -C 6 alkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, haloalkoxy, alkyl, aryl, halogen, heteroaryl, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIn some embodiments of structural formula II
Z выбран из арила и гетероарила, любой из которых замещен одной - тремя группами R3;Z is selected from aryl and heteroaryl, either of which is substituted with one to three R 3 groups;
каждая R2 выбрана из алкенила, С2-С6алкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, галогеналкокси, алкила, арила, гетероарила и галогеналкила; иeach R 2 is selected from alkenyl, C 2 -C 6 alkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, haloalkoxy, alkyl, aryl, heteroaryl, and haloalkyl; and
каждая R3 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, карбоксамидо, сульфонамидо, циклоалкила, арила и гетероарила.each R 3 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, amino, carboxamido, sulfonamido, cycloalkyl, aryl, and heteroaryl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIn some embodiments of structural formula II
Y представляет собой гетероарил и замещен одной - тремя группами R2; иY is heteroaryl and is substituted with one to three R 2 groups; and
каждая R2 выбрана из алкенила, С2-С6алкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, галогеналкокси, алкила, арила, галогена, гетероарила и галогеналкила.each R 2 is selected from alkenyl, C 2 -C 6 alkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, haloalkoxy, alkyl, aryl, halogen, heteroaryl, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIn some embodiments of structural formula II
Y выбран из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, имидазолила и оксазолила, любой из который замещен одной - тремя группами R2; иY is selected from the group consisting of furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl and oxazolyl, any of which is substituted with one to three R 2 groups; and
каждая R2 выбрана из алкенила, С2-С6алкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, галогеналкокси, алкила, арила, галогена, гетероарила и галогеналкила.each R 2 is selected from alkenyl, C 2 -C 6 alkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, haloalkoxy, alkyl, aryl, halogen, heteroaryl, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы II по меньшей мере один из R4 и R5 представляет собой Н.In some embodiments of structural formula II, at least one of R 4 and R 5 is H.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы II точно один из R4 и R5 представляет собой Н.In some embodiments of structural formula II, exactly one of R 4 and R 5 is H.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой III:In some embodiments, the compounds are characterized by structural formula III:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
Z выбран из арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной или двумя группами R3;Z is selected from aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one or two R 3 groups;
R2a и R2b независимо выбраны из H, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, галогена, циклоалкила и гетероциклоалкила;R 2a and R 2b are independently selected from H, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, halo, cycloalkyl, and heterocycloalkyl;
каждая R3 независимо выбрана из алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, аминоалкила, карбоксамидо, галогена, циано, гидрокси и циклоалкила и необязательно замещена одной или двумя группами R8;each R 3 is independently selected from alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, amino, aminoalkyl, carboxamido, halogen, cyano, hydroxy, and cycloalkyl, and is optionally substituted with one or two R 8 groups;
R4 и R5 независимо выбраны из Н и C1-С6алкила, где R4 и R5 вместе содержат не более 6 атомов углерода, и где по меньшей мере один из R4 и R5 представляет собой C1-С6алкил, илиR 4 and R 5 are independently selected from H and C 1 -C 6 alkyl, where R 4 and R 5 together contain no more than 6 carbon atoms, and where at least one of R 4 and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, or
R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 3-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring;
R6 выбран из Н и метила; иR 6 is selected from H and methyl; and
каждая R8 независимо выбрана из циано, галогена, гидрокси и оксо.each R 8 is independently selected from cyano, halo, hydroxy and oxo.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIIn some embodiments of structural formula III
Z выбран из хинолинила, изохинолинила, циннолинила, индазолила и индолила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3; иZ is selected from quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, indazolyl and indolyl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups; and
каждая R3 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, арила и гетероарила.each R 3 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, amino, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, aryl, and heteroaryl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы III Z выбран из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3.In some embodiments of structural formula III, Z is selected from alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы III R2 выбран из алкенила, С2-С6алкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, галогеналкокси, алкила, арила, галогена, гетероарила и галогеналкила.In some embodiments of structural formula III, R 2 is selected from alkenyl, C 2 -C 6 alkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, haloalkoxy, alkyl, aryl, halogen, heteroaryl, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы III R2 выбран из алкокси, алкила, галогена, галогеналкила и галогеналкокси.In some embodiments of structural formula III, R 2 is selected from alkoxy, alkyl, halogen, haloalkyl, and haloalkoxy.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы III каждая R3 независимо выбрана из алкенила, алкокси, алкила, амино, арила, галогена, гетероарила и галогеналкила; иIn some embodiments of structural formula III, each R 3 is independently selected from alkenyl, alkoxy, alkyl, amino, aryl, halogen, heteroaryl, and haloalkyl; and
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы III Z выбран из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3.In some embodiments of structural formula III, Z is selected from alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIIn some embodiments of structural formula III
L представляет собой связь;L is a bond;
Z выбран из арила и гетероарила, любой из которых замещен одной - тремя группами R3; иZ is selected from aryl and heteroaryl, either of which is substituted with one to three R 3 groups; and
каждая R3 независимо выбрана из алкенила, алкокси, алкила, амино, фтора, брома и йода.each R 3 is independently selected from alkenyl, alkoxy, alkyl, amino, fluorine, bromine and iodine.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIIn some embodiments of structural formula III
L представляет собой метилен;L is methylene;
Z выбран из арила и гетероарила, любой из которых замещен одной - тремя группами R3; иZ is selected from aryl and heteroaryl, either of which is substituted with one to three R 3 groups; and
каждая R3 независимо выбрана из алкенила, С2-С6алкокси, С4-С8алкила, арила и йода.each R 3 is independently selected from alkenyl, C 2 -C 6 alkoxy, C 4 -C 8 alkyl, aryl, and iodine.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIIn some embodiments of structural formula III
L представляет собой связь; иL is a bond; and
Z выбран из пиридин-3-ила и пиридин-4-ила и необязательно замещен одной - тремя группами R3.Z is selected from pyridin-3-yl and pyridin-4-yl and is optionally substituted with one to three R 3 groups.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIIn some embodiments of structural formula III
L представляет собой метилен; иL is methylene; and
Z представляет собой пиридил и необязательно замещен одной - тремя группами R3.Z is pyridyl and is optionally substituted with one to three R 3 groups.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIIn some embodiments of structural formula III
L представляет собой метилен; иL is methylene; and
Z представляет собой пиридил и необязательно замещен двумя или тремя группами R3.Z is pyridyl and is optionally substituted with two or three R 3 groups.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой IV:In some embodiments, the compounds are characterized by structural formula IV:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
W выбран из W selected from
Z выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3;Z is selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups;
каждая R3 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, арила и гетероарила;each R 3 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, amino, carboxamido, sulfonamido, halo, cyano, hydroxy, cycloalkyl, aryl, and heteroaryl;
R4 и R5 независимо выбраны из Н и C1-С6алкила, где R4 и R5 вместе содержат не более 6 атомов углерода;R 4 and R 5 are independently selected from H and C 1 -C 6 alkyl, where R 4 and R 5 together contain no more than 6 carbon atoms;
R6 выбран из Н и С1-С4алкила; иR 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl; and
n выбран из 1, 2 и 3.n is selected from 1, 2 and 3.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой V:In some embodiments, the compounds are characterized by the structural formula V:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
Y выбран из фенила, тиенила, фурила, тиазолила и оксазолила, любой из которых необязательно замещен одной или двумя группами R2, илиY is selected from phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl and oxazolyl, any of which is optionally substituted with one or two R 2 groups, or
каждая R2 независимо выбрана из алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, гетероциклоалкилметокси и галогена;each R 2 is independently selected from alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, heterocycloalkylmethoxy, and halogen;
R3a выбран из Н, алкокси, галогеналкокси, циклоалкокси, амино и галогена;R 3a is selected from H, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkoxy, amino and halogen;
R4 и R5 независимо выбраны из C1-С3алкила, илиR 4 and R 5 are independently selected from C 1 -C 3 alkyl, or
R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо; иR 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 3-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring; and
R6 выбран из Н и С1-С4алкила.R 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой VI:In some embodiments, the compounds are characterized by structural formula VI:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
R2a выбран из алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, гетероциклоалкилметокси и галогена;R 2a is selected from alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, heterocycloalkylmethoxy and halogen;
R3a выбран из Н, алкокси, галогеналкокси, циклоалкокси, амино и галогена;R 3a is selected from H, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkoxy, amino and halogen;
R4 и R5 независимо выбраны из C1-С3алкила, илиR 4 and R 5 are independently selected from C 1 -C 3 alkyl, or
R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо; иR 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a 3-7 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring; and
R6 выбран из Н и С1-С4алкила.R 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой VII:In some embodiments, the compounds are characterized by structural formula VII:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
Y выбран из арила, арилметила, ариламино, арилокси, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной -тремя группами R2, илиY is selected from aryl, arylmethyl, arylamino, aryloxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 2 groups, or
Z выбран из арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3;Z is selected from aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups;
каждая R2 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтио, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, гетероциклоалкилметокси, амино, аминоалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, илиeach R 2 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, heterocycloalkylmethoxy, amino, aminoalkyl, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, or
две R2 вместе с промежуточными атомами образуют 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;two R 2 together with intermediate atoms form a 5-7-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring;
каждая R3 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, амино, аминоалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и необязательно замещена одной - тремя группами R8, илиeach R 3 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, amino, aminoalkyl, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, and is optionally substituted with one to three R 8 groups, or
две R3 вместе с промежуточными атомами образуют 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;two R 3 together with intermediate atoms form a 5-7-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring;
R4 и R5 независимо выбраны из C1-С6алкила, где точно один из R4 и R5 представляет собой метил;R 4 and R 5 are independently selected from C 1 -C 6 alkyl, where exactly one of R 4 and R 5 is methyl;
R6 выбран из Н и С1-С4алкила; иR 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl; and
каждая R8 независимо выбрана из циано, галогена, гидрокси и оксо.each R 8 is independently selected from cyano, halo, hydroxy and oxo.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой VII:In some embodiments, the compounds are characterized by structural formula VII:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
W выбран из W selected from
Y выбран из алкенила, алкениламино, алкила, аминоалкенила, аминоалкила, арила, арилметила, ариламино, арилокси, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R2;Y is selected from alkenyl, alkenylamino, alkyl, aminoalkenyl, aminoalkyl, aryl, arylmethyl, arylamino, aryloxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 2 groups;
каждая R2 независимо выбрана из алкила, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтио, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, гетероциклоалкилметокси, амино, аминоалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;each R 2 is independently selected from alkyl, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, heterocycloalkylmethoxy, amino, aminoalkyl, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;
n равняется 1 или 2 (с образованием азетидин-1-ила или пирролидин-1-ила);n is 1 or 2 (to form azetidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl);
R4 и R5 независимо выбраны из C1-С3алкила; иR 4 and R 5 are independently selected from C 1 -C 3 alkyl; and
R6 выбран из Н и С1-С4алкила.R 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VII Y выбран из арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R2.In some embodiments of structural formula VII, Y is selected from aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 2 groups.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VII каждая R2 независимо выбрана из алкокси, циклоалкокси, галогеналкокси, алкила, галогена и галогеналкила.In some embodiments of structural formula VII, each R 2 is independently selected from alkoxy, cycloalkoxy, haloalkoxy, alkyl, halogen, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VII W представляет собой In some embodiments of structural formula VII, W is
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VII n равняется 1 с образованием азетидин-1-ила.In some embodiments of structural formula VII, n is 1 to form azetidin-1-yl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VII L представляет собой связь.In some embodiments of structural formula VII, L is a bond.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой VIII:In some embodiments, the compounds are characterized by structural formula VIII:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
Y выбран из фенила, индазолила, тиенила, индазолила и индолила, любой из которых необязательно замещен одной или двумя группами R2;Y is selected from phenyl, indazolyl, thienyl, indazolyl and indolyl, any of which is optionally substituted with one or two R 2 groups;
n равняется 1 или 2 (с образованием азетидин-1-ила или пирролидин-1-ила);n is 1 or 2 (to form azetidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl);
каждая R2 независимо выбрана из алкила, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, гетероциклоалкилметокси и галогена;each R 2 is independently selected from alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, heterocycloalkylmethoxy, and halogen;
R4 и R5 независимо выбраны из C1-С3алкила; иR 4 and R 5 are independently selected from C 1 -C 3 alkyl; and
R6 выбран из Н и С1-С4алкила.R 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VIII Y выбран из фенила и индазолила, любой из которых необязательно замещен одной или двумя группами R2.In some embodiments of structural formula VIII, Y is selected from phenyl and indazolyl, any of which is optionally substituted with one or two R 2 groups.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VIII каждая R2 независимо выбрана из алкокси, циклоалкокси, галогеналкокси, алкила, галогена и галогеналкила.In some embodiments of structural formula VIII, each R 2 is independently selected from alkoxy, cycloalkoxy, haloalkoxy, alkyl, halogen, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VIII n равняется 1 с образованием азетидин-1-ила.In some embodiments of structural formula VIII, n is 1 to form azetidin-1-yl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VIII L представляет собой связь.In some embodiments of structural formula VIII, L is a bond.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VIII Y представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами R2, независимо выбранными из алкокси, циклоалкокси, галогеналкокси, алкила, галогена и галогеналкила.In some embodiments of structural formula VIII, Y is phenyl substituted with one or two R 2 groups independently selected from alkoxy, cycloalkoxy, haloalkoxy, alkyl, halo, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VIII каждая R2 независимо выбрана из С1-С4алкокси, циклопропокси, циклобутокси и C1-С3алкила.In some embodiments of structural formula VIII, each R 2 is independently selected from C 1 -C 4 alkoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, and C 1 -C 3 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VIII Y представляет собой индазолил, замещенный группами R2, выбранными из метила, этила и пропила.In some embodiments of structural formula VIII, Y is indazolyl substituted with R 2 groups selected from methyl, ethyl, and propyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы VIII Y выбран изIn some embodiments of structural formula VIII, Y is selected from
R2c выбран из С1-С4алкокси и С1-С4циклоалкокси;R 2c is selected from C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 4 cycloalkoxy;
R2d отсутствует или выбран из С1-С4алкокси; иR 2d is absent or selected from C 1 -C 4 alkoxy; and
R2e представляет собой С1-С4алкил.R 2e is C 1 -C 4 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой IX:In some embodiments, the compounds are characterized by structural formula IX:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
W выбран из W selected from
Y выбран из арила, арилметила, ариламино, арилокси, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной -тремя группами R2;Y is selected from aryl, arylmethyl, arylamino, aryloxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 2 groups;
Z выбран из арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3;Z is selected from aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups;
каждая R2 независимо выбрана из алкила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтио, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, циклоалкилметокси, гетероциклоалкилметокси, амино, аминоалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;each R 2 is independently selected from alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, cycloalkylmethoxy, heterocycloalkylmethoxy, amino, aminoalkyl, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;
R4 и R5 независимо выбраны из C1-С3алкила; иR 4 and R 5 are independently selected from C 1 -C 3 alkyl; and
R6 выбран из Н и С1-С4алкила.R 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IX Y выбран из арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R2.In some embodiments of structural formula IX, Y is selected from aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 2 groups.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IX каждая R2 независимо выбрана из алкокси, циклоалкокси, галогеналкокси, алкила, галогена и галогеналкила.In some embodiments of structural formula IX, each R 2 is independently selected from alkoxy, cycloalkoxy, haloalkoxy, alkyl, halogen, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IX W представляет собой In some embodiments of structural formula IX, W is
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IX L представляет собой связь.In some embodiments of structural formula IX, L is a bond.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IX Y представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами R2, независимо выбранными из алкокси, циклоалкокси, галогеналкокси, алкила, галогена и галогеналкила.In some embodiments of structural formula IX, Y is phenyl substituted with one or two R 2 groups independently selected from alkoxy, cycloalkoxy, haloalkoxy, alkyl, halogen, and haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IX каждая R2 независимо выбрана из С1-С4алкокси, циклопропокси, циклобутокси и C1-С3алкила.In some embodiments of structural formula IX, each R 2 is independently selected from C 1 -C 4 alkoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, and C 1 -C 3 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой X:In some embodiments, the compounds are characterized by the structural formula X:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
W выбран из W selected from
R2e представляет собой С1-С4алкил;R 2e is C 1 -C 4 alkyl;
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
Z выбран из арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3;Z is selected from aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups;
каждая R3 независимо выбрана из алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, амино, аминоалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и необязательно замещена одной - тремя группами R8, илиeach R 3 is independently selected from alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, amino, aminoalkyl, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, and is optionally substituted with one to three R 8 groups, or
две R3 вместе с промежуточными атомами образуют 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;two R 3 together with intermediate atoms form a 5-7-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring;
R4 и R5 независимо выбраны из C1-С3алкила;R 4 and R 5 are independently selected from C 1 -C 3 alkyl;
R6 выбран из Н и С1-С4алкила; иR 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl; and
каждая R8 независимо выбрана из циано, галогена, гидрокси и оксо.each R 8 is independently selected from cyano, halo, hydroxy and oxo.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы X W представляет собой In some embodiments of the structural formula, XW is
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы X L представляет собой связь.In some embodiments of the structural formula X L is a bond.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы X Z выбран из фенила и индазолила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3.In some embodiments of the structural formula XZ is selected from phenyl and indazolyl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы X Z выбран изIn some embodiments of the structural formula X Z is selected from
n равняется 1 или 2 (с образованием азетидин-1-ила или пирролидин-1-ила);n is 1 or 2 (to form azetidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl);
R4 и R5 независимо выбраны из C1-С3алкила;R 4 and R 5 are independently selected from C 1 -C 3 alkyl;
R6 выбран из Н и С1-С4алкила; иR 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl; and
R9 выбран из галогена, амино и С1-С4алкокси.R 9 is selected from halogen, amino and C 1 -C 4 alkoxy.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы X R9 выбран из хлора, диметиламино и этокси.In some embodiments of the structural formula XR 9 is selected from chlorine, dimethylamino and ethoxy.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы X R9 выбран из хлора и этокси.In some embodiments of the structural formula XR 9 is selected from chlorine and ethoxy.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы X n равняется 1 с образованием азетидин-1-ила.In some embodiments of the structural formula, X n is 1 to form azetidin-1-yl.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой XI:In some embodiments, the compounds are characterized by structural formula XI:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
W выбран из W selected from
n равняется 1, 2 или 3 (с образованием циклопропила, циклобутила или циклопентила);n is 1, 2 or 3 (to form cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl);
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
Z выбран из арила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3;Z is selected from aryl and heteroaryl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups;
каждая R3 независимо выбрана из алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкокси, амино, аминоалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и необязательно замещена одной - тремя группами R8, илиeach R 3 is independently selected from alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkoxy, amino, aminoalkyl, carboxamido, sulfonamido, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, and is optionally substituted with one to three R 8 groups, or
две R3 вместе с промежуточными атомами образуют 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;two R 3 together with intermediate atoms form a 5-7-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl ring;
R4 и R5 независимо выбраны из C1-С3алкила;R 4 and R 5 are independently selected from C 1 -C 3 alkyl;
R6 выбран из Н и С1-С4алкила; иR 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl; and
каждая R8 независимо выбрана из циано, галогена, гидрокси и оксо.each R 8 is independently selected from cyano, halo, hydroxy and oxo.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы XI W представляет собой In some embodiments of structural formula XI, W is
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы XI L представляет собой связь.In some embodiments of structural formula XI, L is a bond.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы XI Z выбран из фенила и индазолила, любой из которых необязательно замещен одной - тремя группами R3.In some embodiments of structural formula XI, Z is selected from phenyl and indazolyl, any of which is optionally substituted with one to three R 3 groups.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы XI Z выбран из In some embodiments of the structural formula XI Z is selected from
n равняется 1 или 2 (с образованием азетидин-1-ила или пирролидин-1-ила);n is 1 or 2 (to form azetidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl);
R4 и R5 независимо выбраны из C1-С3алкила;R 4 and R 5 are independently selected from C 1 -C 3 alkyl;
R6 выбран из Н и С1-С4алкила; иR 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl; and
R9 выбран из галогена, амино и С1-С4алкокси.R 9 is selected from halogen, amino and C 1 -C 4 alkoxy.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы XI R9 выбран из хлора, диметиламино и этокси.In some embodiments of structural formula XI, R 9 is selected from chlorine, dimethylamino, and ethoxy.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы XI R9 выбран из хлора и этокси.In some embodiments of structural formula XI, R 9 is selected from chlorine and ethoxy.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы XI n равняется 1 с образованием азетидин-1-ила.In some embodiments of structural formula XI, n is 1 to form azetidin-1-yl.
В некоторых вариантах осуществления соединения характеризуются структурной формулой II:In some embodiments, the compounds are characterized by structural formula II:
или соответствующей ей солью, гдеor its corresponding salt, where
L выбран из связи и метилена;L is selected from bond and methylene;
W выбран из W selected from
Y выбран изY is selected from
R2e представляет собой С1-С4алкил;R 2e is C 1 -C 4 alkyl;
Z выбран изZ is selected from
n равняется 1 или 2 (с образованием азетидин-1-ила или пирролидин-1-ила);n is 1 or 2 (to form azetidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl);
R4 и R5 независимо выбраны из C1-С3алкила;R 4 and R 5 are independently selected from C 1 -C 3 alkyl;
R6 выбран из Н и С1-С4алкила; иR 6 is selected from H and C 1 -C 4 alkyl; and
R9 выбран из галогена и С1-С4алкокси.R 9 is selected from halogen and C 1 -C 4 alkoxy.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы II W представляет собой In some embodiments of structural formula II, W is
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы II R9 выбран из хлора и этокси.In some embodiments of structural formula II, R 9 is selected from chlorine and ethoxy.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы II L представляет собой связь.In some embodiments of structural formula II, L is a bond.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIn some embodiments of structural formula II
Y представляет собой Y represents
R2c выбран из С1-С4алкокси и С1-С4циклоалкокси; иR 2c is selected from C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 4 cycloalkoxy; and
R2d отсутствует или выбран из С1-С4алкокси.R 2d is absent or selected from C 1 -C 4 alkoxy.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIn some embodiments of structural formula II
R2c выбран из метокси, метилпропокси, циклопропокси и циклобутокси; иR 2c is selected from methoxy, methylpropoxy, cyclopropoxy and cyclobutoxy; and
R2d отсутствует или выбран из метокси.R 2d is absent or selected from methoxy.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы IIIn some embodiments of structural formula II
Y представляет собой иY represents and
R2e представляет собой С1-С4алкил.R 2e is C 1 -C 4 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы II R2e выбран из этила и пропила.In some embodiments of structural formula II, R 2e is selected from ethyl and propyl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы II Z представляет собой In some embodiments of structural formula II, Z is
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы II n равняется 1 с образованием азетидин-1-ила.In some embodiments of structural formula II, n is 1 to form azetidin-1-yl.
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы II Z представляет собой In some embodiments of structural formula II, Z is
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы II Z представляет собой In some embodiments of structural formula II, Z is
В некоторых вариантах осуществления структурной формулы II R9 выбран из хлора и этокси.In some embodiments of structural formula II, R 9 is selected from chlorine and ethoxy.
Также предусмотрены варианты осуществления, где любой вариант осуществления, представленный выше, может быть объединен с любым одним или несколькими из таких вариантов осуществления, при условии, что комбинация не является взаимоисключающей.Embodiments are also contemplated where any embodiment presented above may be combined with any one or more of such embodiments, provided that the combination is not mutually exclusive.
Как применяется в данном документе, два варианта осуществления являются "взаимоисключающими", когда один определен как являющийся отличным от другого. Например, вариант осуществления, где две группы объединяют с образованием циклоалкила, является взаимоисключающим с вариантом осуществления, в котором одна группа представляет собой этил, а другая группа представляет собой водород. Аналогично, вариант осуществления, где одна группа представляет собой СН2, является взаимоисключающим с вариантом осуществления, где та же группа представляет собой NH.As used herein, two embodiments are "mutually exclusive" when one is defined as being different from the other. For example, an embodiment where two groups are combined to form a cycloalkyl is mutually exclusive with an embodiment where one group is ethyl and the other group is hydrogen. Similarly, an embodiment where one group is CH2 is mutually exclusive with an embodiment where the same group is NH.
Также предусмотрено соединение, выбранное из примеров, раскрытых в данном документе.Also provided is a compound selected from the examples disclosed herein.
Настоящее изобретение также относится к способу подавления по меньшей мере одной функции МСТ4, включающему стадию приведения МСТ4 в контакт с соединением, описанным в данном документе. Можно осуществлять контроль фенотипа клетки, пролиферации клетки, активности МСТ4, изменения биохимического выхода, получаемого с помощью активной МСТ4, экспрессии МСТ4 или связывания МСТ4 с естественным партнером по связыванию. Такие способы могут представлять собой способы лечения заболевания, биологические анализы, клеточные анализы, биохимические анализы или т.п.The present invention also relates to a method for inhibiting at least one function of MCT4, comprising the step of bringing MCT4 into contact with a compound described herein. Cell phenotype, cell proliferation, MCT4 activity, change in biochemical yield obtained by active MCT4, expression of MCT4, or binding of MCT4 to a natural binding partner can be controlled. Such methods may be methods of treating a disease, biological assays, cellular assays, biochemical assays, or the like.
Также в данном документе предусмотрен способ лечения заболевания, опосредованного МСТ4, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе, или его соли, пациенту, нуждающемуся в этом.Also provided herein is a method for treating an MCT4 mediated disease comprising administering a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein, or a salt thereof, to a patient in need thereof.
В некоторых вариантах осуществления заболевание выбрано из пролиферативных воспалительных заболеваний.In some embodiments, the disease is selected from proliferative inflammatory diseases.
В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой метаболическое заболевание.In some embodiments, the disease is a metabolic disease.
В некоторых вариантах осуществления указанное метаболическое заболевание выбрано из метаболического синдрома, диабета, дислипидемии, жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, ожирения и резистентности к инсулину.In some embodiments, said metabolic disease is selected from metabolic syndrome, diabetes, dyslipidemia, fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, obesity, and insulin resistance.
В некоторых вариантах осуществления указанный диабет представляет собой диабет II типа.In some embodiments, said diabetes is type II diabetes.
В некоторых вариантах осуществления, указанная дислипидемия представляет собой гиперлипидемию.In some embodiments, said dyslipidemia is hyperlipidemia.
Кроме того, предусмотрен способ достижения эффекта у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого выше, пациенту, где эффект выбран из группы, состоящей из снижения уровня триглицеридов, снижения уровня холестерина и снижения уровня гемоглобина А1с.Further provided is a method for achieving an effect in a patient, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound disclosed above to the patient, wherein the effect is selected from the group consisting of lowering triglycerides, lowering cholesterol, and lowering hemoglobin A1c.
Дополнительно предусмотрен способ, раскрытый выше, где указанный холестерин выбран из холестерина LDL и VLDL.Additionally provided is the method disclosed above, wherein said cholesterol is selected from LDL and VLDL cholesterol.
Кроме того, предусмотрен способ, раскрытый выше, где указанные триглицериды выбраны из триглицеридов плазмы крови и триглицеридов печени.Further provided is the method disclosed above, wherein said triglycerides are selected from blood plasma triglycerides and liver triglycerides.
Также в данном документе предусмотрено соединение, раскрытое в данном документе, для применения в качестве лекарственного препарата.Also provided herein is a compound disclosed herein for use as a drug.
Также в данном документе предусмотрено соединение, раскрытое в данном документе, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения заболевания, опосредованного МСТ4.Also provided herein is a compound disclosed herein for use as a drug for the treatment of a disease mediated by MCT4.
Также предусмотрено применение соединения, раскрытого в данном документе, в качестве лекарственного препарата.Also contemplated is the use of the compound disclosed herein as a drug.
Также предусмотрено применение соединения, раскрытого в данном документе, в качестве лекарственного препарата для лечения заболевания, опосредованного МСТ4.Also contemplated is the use of a compound disclosed herein as a drug for the treatment of a disease mediated by MCT4.
Также предусмотрено соединение, раскрытое в данном документе, для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, опосредованного МСТ4.Also provided is a compound disclosed herein for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease mediated by MCT4.
Также предусмотрено применение соединения, раскрытого в данном документе, для лечения заболевания, опосредованного МСТ4.Also contemplated is the use of a compound disclosed herein for the treatment of a disease mediated by MCT4.
Также в данном документе предусмотрен способ подавления МСТ4, предусматривающий приведение МСТ4 в контакт с соединением, раскрытым в данном документе, или его солью.Also provided herein is a method for inhibiting MCT4, which involves bringing MCT4 into contact with a compound disclosed herein, or a salt thereof.
Также в данном документе предусмотрен способ достижения эффекта у пациента, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе, или его соли, пациенту, где эффект выбран из усиления когнитивных функций.Also provided herein is a method for achieving an effect in a patient, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein, or a salt thereof, to a patient, wherein the effect is selected from cognitive enhancement.
В некоторых вариантах осуществления заболевание, опосредованное МСТ4, выбрано из пролиферативных воспалительных заболеваний.In some embodiments, the MCT4 mediated disease is selected from proliferative inflammatory diseases.
Также предусмотрен способ модуляции функции, опосредованной МСТ4, у субъекта, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе.Also provided is a method for modulating MCT4 mediated function in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein.
Также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, раскрытое в данном документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.Also provided is a pharmaceutical composition containing a compound disclosed herein together with a pharmaceutically acceptable carrier.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального введения.In certain embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for oral administration.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция для перорального применения выбрана из таблетки и капсулы.In certain embodiments, the oral pharmaceutical composition is selected from a tablet and a capsule.
Сокращения и определенияAbbreviations and definitions
С целью облегчения понимания настоящего изобретения ряд терминов и сокращений, применяемых в данном документе, определен ниже следующим образом.In order to facilitate understanding of the present invention, a number of terms and abbreviations used in this document are defined below as follows.
Подразумевается, что при введении элементов согласно настоящему изобретению или его предпочтительному(-ым) варианту(-ам) осуществления формы существительного единственного числа и "указанный" обозначают один или несколько элементов. Термины "содержащий", "включающий" и "имеющий" подразумеваются как включительные и означают то, что могут быть дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов.When introducing elements according to the present invention or its preferred embodiment(s), the singular noun form and "specified" are intended to denote one or more elements. The terms "comprising", "including" and "having" are intended to be inclusive and mean that there may be additional elements other than the listed elements.
Термин "и/или" при применении в перечне из двух или более пунктов означает, что любой один из перечисленных пунктов может применяться сам по себе или в комбинации с любым одним или несколькими из перечисленных пунктов. Например, подразумевается, что экспрессия "А и/или В" означает любое из или оба из А и В, т.е. А отдельно, В отдельно или А и В в комбинации. Подразумевается, что экспрессия "А, В и/или С" означает А отдельно, В отдельно, С отдельно, А и В в комбинации, А и С в комбинации, В и С в комбинации или А, В и С в комбинации.The term "and/or" when used in a list of two or more items means that any one of the listed items may be used alone or in combination with any one or more of the listed items. For example, the expression "A and/or B" is intended to mean either or both of A and B, ie. A alone, B alone, or A and B in combination. The expression "A, B and/or C" is meant to mean A alone, B alone, C alone, A and B in combination, A and C in combination, B and C in combination, or A, B and C in combination.
При раскрытии диапазонов значений и применении обозначения "n1-n2" или "от n1 … до n2", где n1 и n2 представляют собой числа, если не указано иное, то данное обозначение предназначено для включения самих чисел и диапазона между ними. Данный диапазон может состоять из целых чисел или непрерывного ряда значений и включать конечные значения. В качестве примера диапазон "от 2 до 6 атомов углерода" предназначен для включения двух, трех, четырех, пяти и шести атомов углерода, поскольку атомы углерода существуют в виде целых единиц. При сравнении, в качестве примера, диапазон "от 1 до 3 мкМ (микромолярный)", который предназначен для включения 1 мкМ, 3 мкМ и всех значений между любыми числами значащих цифр (например, 1,255 мкМ, 2,1 мкМ, 2,9999 мкМ и т.д.).When disclosing ranges of values and using the designation "n 1 -n 2 " or "from n 1 ... to n 2 ", where n 1 and n 2 are numbers, unless otherwise indicated, then this designation is intended to include the numbers themselves and the range between them. This range may consist of integers or a continuous range of values and include finite values. By way of example, the "2 to 6 carbons" range is intended to include two, three, four, five, and six carbons, since carbons exist as whole units. When comparing, as an example, the range is "1 to 3 µM (micromolar)", which is intended to include 1 µM, 3 µM, and all values between any number of significant figures (e.g., 1.255 µM, 2.1 µM, 2.9999 µM, etc.).
Термин "приблизительно", используемый в данном документе, предназначен для количественного определения численных значений, которые он модифицирует, обозначая такое значение как переменную в пределах ошибки. Если не указаны конкретные пределы ошибки, такие как стандартное отклонение от среднего значения, приведенные на графике или в таблице данных, то следует понимать, что термин "приблизительно" обозначает диапазон, который бы охватывал указанное значение и диапазон, который был бы включен при округлении до данной цифры, учитывая значащие цифры.The term "approximately" as used herein is intended to quantify the numerical values it modifies, designating such a value as a variable within error. Unless specific margins of error are specified, such as the standard deviation from the mean, shown on a graph or in a data table, the term "approximately" should be understood to mean the range that would cover the indicated value and the range that would be included when rounded up to given figure, taking into account significant figures.
Термин "ацил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к карбонилу, присоединенному к алкенилу, алкилу, арилу, циклоалкилу, гетероарилу, гетероциклу или любому другому фрагменту, в котором атом, присоединенный к карбонилу, представляет собой углерод. "Ацетильная" группа относится к группе -С(O)СН3. "Алкилкарбонильная" или "алканоильная" группы относятся к алкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Примеры таких групп включают метилкарбонил и этилкарбонил. Примеры ацильных групп включают формил, алканоил и ароил.The term "acyl", used alone or in combination herein, refers to a carbonyl attached to an alkenyl, alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycle, or any other moiety in which the atom attached to the carbonyl is carbon. An "acetyl" group refers to a -C(O)CH 3 group. "Alkylcarbonyl" or "alkanoyl" groups refer to an alkyl group attached to the parent molecular moiety via a carbonyl group. Examples of such groups include methylcarbonyl and ethylcarbonyl. Examples of acyl groups include formyl, alkanoyl and aroyl.
Термин "алкенил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к прямоцепочечному или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему одну или несколько двойных связей и содержащему от 2 до 20 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления указанный алкенил будет содержать от 2 до 6 атомов углерода. Термин "алкенилен" относится к системе углерод-углеродной двойной связи, присоединенной в двух или более положениях, такой как этенилен [(-СН=СН-), (-С::С-)]. Примеры подходящих алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, 2-метилпропенил, 1,4-бутадиенил и т.п. Если не указано иное, термин "алкенил" может включать "алкениленовые" группы.The term "alkenyl", as used herein alone or in combination, refers to a straight chain or branched hydrocarbon radical having one or more double bonds and containing from 2 to 20 carbon atoms. In certain embodiments, the implementation of the specified alkenyl will contain from 2 to 6 carbon atoms. The term "alkenylene" refers to a carbon-carbon double bond system attached at two or more positions, such as ethenylene [(-CH=CH-), (-C::C-)]. Examples of suitable alkenyl radicals include ethenyl, propenyl, 2-methylpropenyl, 1,4-butadienyl, and the like. Unless otherwise indicated, the term "alkenyl" may include "alkenylene" groups.
Термин "алкокси", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к алкилэфирному радикалу, где термин алкил является таким, как определено ниже. Примеры подходящих алкилэфирных радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.The term "alkoxy", as used herein alone or in combination, refers to an alkyl ether radical, where the term alkyl is as defined below. Examples of suitable alkyl ether radicals include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, and the like.
Термин "алкил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к прямоцепочечному или разветвленному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 20 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления указанный алкил будет содержать от 1 до 10 атомов углерода. В дополнительных вариантах осуществления указанный алкил будет содержать от 1 до 8 атомов углерода. Алкильные группы могут быть необязательно замещенными, как определено в данном документе. Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил, нонил и т.п. Термин "алкилен", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к насыщенной алифатической группе, полученной из насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, присоединенного в двух или более положениях, такого как метиленThe term "alkyl", as used herein alone or in combination, refers to a straight chain or branched alkyl radical containing from 1 to 20 carbon atoms. In certain embodiments, the implementation of the specified alkyl will contain from 1 to 10 carbon atoms. In additional embodiments, the implementation of the specified alkyl will contain from 1 to 8 carbon atoms. Alkyl groups may be optionally substituted as defined herein. Examples of alkyl radicals include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isoamyl, hexyl, octyl, nonyl, and the like. The term "alkylene", used alone or in combination herein, refers to a saturated aliphatic group derived from a straight or branched chain saturated hydrocarbon attached at two or more positions, such as methylene
(-СН2-) и этилен (-СН2СН2-). Если не указано иное, термин "алкил" может включать "алкиленовые" группы.(-CH 2 -) and ethylene (-CH 2 CH 2 -). Unless otherwise indicated, the term "alkyl" may include "alkylene" groups.
Термин "алкиламино", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством аминогруппы. Подходящие алкиламиногруппы могут быть моно- или диалкилированными, образуя такие группы как, например, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-этилметиламино и т.п.The term "alkylamino" as used herein, alone or in combination, refers to an alkyl group attached to the parent molecular moiety via an amino group. Suitable alkylamino groups may be mono- or dialkylated, forming groups such as, for example, N-methylamino, N-ethylamino, N,N-dimethylamino, N,N-ethylmethylamino, and the like.
Термин "алкилиден", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к алкенильной группе, в которой один атом углерода углерод-углеродной двойной связи принадлежит фрагменту, к которому присоединена алкенильная группа.The term "alkylidene", as used herein alone or in combination, refers to an alkenyl group in which one carbon atom of the carbon-carbon double bond belongs to the moiety to which the alkenyl group is attached.
Термин "алкилтио", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к алкилтиоэфирному (R-S-) радикалу, где термин алкил является таким, как определено выше, и где сера может быть однократно или двукратно окислена. Примеры подходящих алкилтиоэфирных радикалов включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, метансульфонил, этансульфинил и т.п.The term "alkylthio", used alone or in combination herein, refers to an alkylthioether (R-S-) radical, where the term alkyl is as defined above, and where sulfur can be singly or doubly oxidized. Examples of suitable alkylthioether radicals include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t-butylthio, methanesulfonyl, ethanesulfinyl, and the like.
Термин "алкинил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к прямоцепочечному или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему одну или несколько тройных связей и содержащему от 2 до 20 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления указанный алкинил содержит от 2 до 6 атомов углерода. В дополнительных вариантах осуществления указанный алкинил содержит от 2 до 4 атомов углерода. Термин "алкинилен" относится к углерод-углеродной тройной связи, присоединенной в двух положениях, такой как этинилен (-С:::С-,The term "alkynyl", used alone or in combination herein, refers to a straight chain or branched hydrocarbon radical having one or more triple bonds and containing from 2 to 20 carbon atoms. In certain embodiments, said alkynyl contains from 2 to 6 carbon atoms. In further embodiments, said alkynyl contains 2 to 4 carbon atoms. The term "alkynylene" refers to a carbon-carbon triple bond attached at two positions, such as ethynylene (-C:::C-,
-С≡С-). Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, гидроксипропинил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, 3-метилбутин-1-ил, гексин-2-ил и т.п. Если не указано иное, термин "алкинил" может включать "алкиниленовые" группы.-С≡С-). Examples of alkynyl radicals include ethynyl, propynyl, hydroxypropynyl, butyn-1-yl, butyn-2-yl, pentyn-1-yl, 3-methylbutyn-1-yl, hexyn-2-yl, and the like. Unless otherwise indicated, the term "alkynyl" may include "alkynylene" groups.
Термины "амидо", "карбоксамидо" и "карбамоил", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к аминогруппе, описанной ниже, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы или наоборот. Термин "С-амидо", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к группе -C(O)N(RR') с R и R', определенными в данном документе, или как определено с помощью конкретно пронумерованных групп, обозначенных "R". Термин "N-амидо", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к группе RC(O)N(R')- с R и R', определенными в данном документе, или как определено с помощью конкретно пронумерованных групп, обозначенных "R". Термин "ациламино", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, охватывает ацильную группу, присоединенную к исходному фрагменту посредством аминогруппы. Пример "ациламино-" группы представляет собой ацетиламино (CH3C(O)NH-).The terms "amido", "carboxamido", and "carbamoyl", used alone or in combination herein, refer to an amino group, as described below, attached to the parent molecular moiety via a carbonyl group, or vice versa. The term "C-amido" as used herein, alone or in combination, refers to the -C(O)N(RR') group with R and R' as defined herein, or as defined by the specifically numbered groups denoted "R". The term "N-amido" as used herein, alone or in combination, refers to the group RC(O)N(R')-- with R and R' as defined herein, or as defined by the specifically numbered groups denoted "R". The term "acylamino", used alone or in combination herein, embraces an acyl group attached to the parent moiety via an amino group. An example of an "acylamino-" group is acetylamino (CH 3 C(O)NH-).
Термин "амино", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода, алкила, ацила, гетероалкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен. Кроме того, R и R' могут объединяться с образованием гетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещенным.The term "amino" as used herein alone or in combination refers to -NRR', where R and R' are independently selected from hydrogen, alkyl, acyl, heteroalkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, and heterocycloalkyl, any of which may optionally be replaced. In addition, R and R' may combine to form heterocycloalkyl, any of which may be optionally substituted.
Термин "арил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, где такие полициклические кольцевые системы конденсированы вместе. Термин "арил" охватывает ароматические группы, такие как фенил, нафтил, антраценил и фенантрил.The term "aryl", used herein alone or in combination, means a carbocyclic aromatic system containing one, two or three rings, where such polycyclic ring systems are fused together. The term "aryl" embraces aromatic groups such as phenyl, naphthyl, anthracenyl and phenanthryl.
Термины "арилалкенил" или "аралкенил", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством алкенильной группы.The terms "arylalkenyl" or "aralkenyl", used alone or in combination herein, refer to an aryl group attached to the parent molecular moiety via an alkenyl group.
Термины "арилалкокси" или "аралкокси", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством алкоксигруппы.The terms "arylalkoxy" or "aralkoxy", used alone or in combination herein, refer to an aryl group attached to the parent molecular moiety via an alkoxy group.
Термины "арилалкил" или "аралкил", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы.The terms "arylalkyl" or "aralkyl", used alone or in combination herein, refer to an aryl group attached to the parent molecular moiety via an alkyl group.
Термины "арилалкинил" или "аралкинил", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством алкинильной группы.The terms "arylalkynyl" or "aralkynyl", used alone or in combination herein, refer to an aryl group attached to the parent molecular moiety via an alkynyl group.
Термины "арилалканоил", или "аралканоил", или "ароил", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к ацильному радикалу, полученному из арилзамещенной алканкарбоновой кислоты, такому как бензоил, нафтоил, фенилацетил, 3-фенилпропионил (гидроциннамоил), 4-фенилбутирил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлоргидроциннамоил и т.п.The terms "arylalkanoyl" or "aralkanoyl" or "aroyl", used alone or in combination herein, refer to an acyl radical derived from an aryl-substituted alkanecarboxylic acid such as benzoyl, naphthoyl, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl (hydrocinnamoyl), 4-phenylbutyryl, (2-naphthyl)acetyl, 4-chlorohydrocinnamoyl, and the like.
Термин арилокси, используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством окси.The term aryloxy, used alone or in combination herein, refers to an aryl group attached to the parent molecular moiety via an oxy.
Термины "бензо" и "бенз", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к двухвалентному радикалу С6Н4=, полученному из бензола. Примеры включают бензотиофен и бензимидазол.The terms "benzo" and "benz", used alone or in combination herein, refer to the divalent radical C6H4= derived from benzene. Examples include benzothiophene and benzimidazole.
Термин "карбамат", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к сложному эфиру карбаминовой кислоты (-NHCOO-), который может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту либо с азотного конца, либо с кислотного конца, и который необязательно может быть замещенным, как определено в данном документе.The term "carbamate", as used herein alone or in combination, refers to a carbamic acid ester (-NHCOO-) which may be attached to the parent molecular moiety either at the nitrogen end or the acid end, and which may optionally be substituted , as defined in this document.
Термин "О-карбамил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к группе -OC(O)NRR' с R и R', определенными в данном документе.The term "O-carbamyl" as used herein, alone or in combination, refers to the group -OC(O)NRR' with R and R' as defined herein.
Термин "N-карбамил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к группе ROC(O)NR'- с R и R', определенными в данном документе.The term "N-carbamyl", as used herein alone or in combination, refers to the group ROC(O)NR'- with R and R' as defined herein.
Термин "карбонил", используемый в данном документе, при использовании отдельно включает формил [-С(O)Н], а в комбинации представляет собой группу -С(О)-.The term "carbonyl" as used herein, when used alone, includes formyl [-C(O)H], and in combination is a -C(O)- group.
Термины "карбоксил" или "карбокси", используемые в данном документе, относятся к -С(O)ОН или соответствующему "карбоксилатному" аниону, такому как анион в составе соли карбоновой кислоты. Группа "О-карбокси" относится к группе RC(O)O-, где R является таким, как определено в данном документе. Группа "С-карбокси" относится к группе -C(O)OR, где R является таким, как определено в данном документе.The terms "carboxyl" or "carboxy" as used herein refer to -C(O)OH or the corresponding "carboxylate" anion, such as the anion in a carboxylic acid salt. An "O-carboxy" group refers to an RC(O)O- group, where R is as defined herein. The "C-carboxy" group refers to the -C(O)OR group, where R is as defined herein.
Термин "циано", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к -CN.The term "cyano", used alone or in combination herein, refers to -CN.
Термины "циклоалкил" или, в качестве альтернативы, "карбоцикл", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к насыщенной или частично насыщенной моноциклической, бициклической или трициклической алкильной группе, где каждый циклический фрагмент содержит от 3 до 12 атомов углерода в качестве членов кольца и которая может необязательно представлять собой бензоконденсированную кольцевую систему, которая необязательно замещена, как определено в данном документе. В определенных вариантах осуществления указанный циклоалкил будет содержать от 5 до 7 атомов углерода. Примеры таких циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидронафтил, инданил, октагидронафтил, 2,3-дигидро-1H-инденил, адамантил и т.п. Подразумевается, что "бициклический" и "трициклический", применяемые в данном документе, включают обе конденсированные кольцевые системы, такие как декагидронафталин, октагидронафталин, а также полициклический (многоцентровый) насыщенный или частично ненасыщенный тип. В целом, примерами последнего типа изомера являются бицикло[1,1,1]пентан, камфора, адамантан и бицикло[3,2,1]октан.The terms "cycloalkyl" or, alternatively, "carbocycle", used alone or in combination herein, refer to a saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic alkyl group, where each cyclic fragment contains from 3 to 12 carbon atoms as ring members and which may optionally be a benzo-fused ring system which is optionally substituted as defined herein. In certain embodiments, the implementation of the specified cycloalkyl will contain from 5 to 7 carbon atoms. Examples of such cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, octahydronaphthyl, 2,3-dihydro-1H-indenyl, adamantyl, and the like. "Bicyclic" and "tricyclic" as used herein are meant to include both fused ring systems such as decahydronaphthalene, octahydronaphthalene, as well as the polycyclic (multi-center) saturated or partially unsaturated type. In general, examples of the latter type of isomer are bicyclo[1,1,1]pentane, camphor, adamantane, and bicyclo[3,2,1]octane.
Термин "сложный эфир", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к карбоксильной группе, соединяющей два фрагмента, связанных по атомам углерода.The term "ester", as used herein alone or in combination, refers to a carboxyl group connecting two carbon-linked moieties.
Термин "эфир", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к оксигруппе, соединяющей два фрагмента, связанных по атомам углерода.The term "ether" as used herein, alone or in combination, refers to an hydroxy group connecting two carbon-linked moieties.
Термины "галогено" или "галоген", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к фтору, хлору, брому или йоду.The terms "halo" or "halogen", used alone or in combination herein, refer to fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
Термин "галогеналкокси", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к галогеналкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода.The term "haloalkoxy", used alone or in combination herein, refers to a haloalkyl group attached to the parent molecular moiety via an oxygen atom.
Термин "галогеналкил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к алкильному радикалу, имеющему значение, определенное выше, где один или несколько атомов водорода заменены галогеном. Конкретно охватываются моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы. Моногалогеналкильный радикал, в качестве одного примера, может содержать атом йода, брома, хлора или фтора в радикале. Дигалогеновые и полигалогеналкильные радикалы могут содержать два или более таких же атомов галогена или комбинацию различных галогеновых радикалов. Примеры галогеналкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. "Галогеналкилен" относится к галогеналкильной группе, присоединенной в двух или более положениях. Примеры включают фторметилен (-CFH-), дифторметилен (-CF2-), хлорметилен (-CHCl-) и т.п.The term "haloalkyl", as used herein alone or in combination, refers to an alkyl radical as defined above, wherein one or more hydrogen atoms have been replaced by a halogen. Monohaloalkyl, dihaloalkyl and polyhaloalkyl radicals are specifically covered. The monohaloalkyl radical, as one example, may contain an iodine, bromine, chlorine or fluorine atom in the radical. The dihalogen and polyhaloalkyl radicals may contain two or more of the same halogen atoms, or a combination of different halogen radicals. Examples of haloalkyl radicals include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and dichloropropyl. "Haloalkylene" refers to a haloalkyl group attached at two or more positions. Examples include fluoromethylene (-CFH-), difluoromethylene (-CF2-), chloromethylene (-CHCl-) and the like.
Термин "гетероалкил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к устойчивой прямой или разветвленной цепи или их комбинациям, полностью насыщенной или содержащей от 1 до 3 степеней ненасыщенности, состоящей из указанного числа атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О и S, и где атомы N и S могут быть необязательно окислены и гетероатом N может быть необязательно кватернизован. Гетероатом(гетероатомы) может(могут) быть размещен(размещены) в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Не более двух гетероатомов могут быть последовательными, такие как, например, -CH2-NH-OCH3.The term "heteroalkyl", as used herein alone or in combination, refers to a stable straight or branched chain or combinations thereof, fully saturated or containing from 1 to 3 degrees of unsaturation, consisting of the specified number of carbon atoms and from one to three heteroatoms, selected of N, O and S, and wherein the N and S atoms may be optionally oxidized and the N heteroatom may be optionally quaternized. The heteroatom(s) may be placed at any internal position of the heteroalkyl group. No more than two heteroatoms may be consecutive, such as, for example, -CH2-NH-OCH3.
Термин "гетероарил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к 3-15-членному ненасыщенному гетеромоноциклическому кольцу или конденсированной моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которая содержит по меньшей мере один атом, выбранный из N, О и S. В определенных вариантах осуществления указанный гетероарил будет содержать от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца. В дополнительных вариантах осуществления указанный гетероарил будет содержать от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца. В определенных вариантах осуществления указанный гетероарил будет содержать от 5 до 7 атомов. Термин также охватывает конденсированные полициклические группы, где гетероциклические кольца конденсированы с арильными кольцами, где гетероарильные кольца конденсированы с другими гетероарильными кольцами, где гетероарильные кольца конденсированы с гетероциклоалкильными кольцами или где гетероарильные кольца конденсированы с циклоалкильными кольцами. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, пиранил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, индазолил, бензотриазолил, бензодиоксолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, бензотиенил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, тетрагидрохинолинил, тетразолопиридазинил, тетрагидроизохинолинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил и т.п. Иллюстративные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, дибензофуранил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.The term "heteroaryl", as used herein alone or in combination, refers to a 3-15 membered unsaturated heteromonocyclic ring or a fused monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring system in which at least one of the fused rings is aromatic, which contains at least at least one atom selected from N, O, and S. In certain embodiments, said heteroaryl will contain from 1 to 4 heteroatoms as ring members. In further embodiments, said heteroaryl will contain 1 to 2 heteroatoms as ring members. In certain embodiments, the implementation of the specified heteroaryl will contain from 5 to 7 atoms. The term also encompasses fused polycyclic groups where heterocyclic rings are fused to aryl rings, where heteroaryl rings are fused to other heteroaryl rings, where heteroaryl rings are fused to heterocycloalkyl rings, or where heteroaryl rings are fused to cycloalkyl rings. Examples of heteroaryl groups include pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, pyranyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, индазолил, бензотриазолил, бензодиоксолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, бензотиенил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, тетрагидрохинолинил, тетразолопиридазинил, тетрагидроизохинолинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил и т.п. Illustrative tricyclic heterocyclic groups include carbazolyl, benzidolyl, phenanthrolinyl, dibenzofuranyl, acridinyl, phenanthridinyl, xanthenyl, and the like.
Каждый из терминов "гетероциклоалкил" и "гетероцикл", взаимозаменяемо используемых в данном документе отдельно или в комбинации, относится к насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной (но неароматической) моноциклической, бициклической или трициклической гетероциклической группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца, где каждый указанный гетероатом может быть независимо выбран из азота, кислорода и серы. В определенных вариантах осуществления указанный гетероциклоалкил будет содержать от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца. В дополнительных вариантах осуществления указанный гетероциклоалкил будет содержать от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца. В определенных вариантах осуществления указанный гетероциклоалкил будет содержать от 3 до 8 членов кольца в каждом кольце. В дополнительных вариантах осуществления указанный гетероциклоалкил будет содержать от 3 до 7 членов кольца в каждом кольце. В еще дополнительных вариантах осуществления указанный гетероциклоалкил будет содержать от 5 до 6 членов кольца в каждом кольце. "Гетероциклоалкил" и "гетероцикл" предназначены для включения сульфонов, сульфоксидов, N-оксидов с третичными атомами азота в кольце и карбоциклических конденсированных и бензо-конденсированных кольцевых систем; кроме того, оба термина также включают системы, где гетероциклическое кольцо конденсировано с арильной группой, определенной в данном документе, или с дополнительной гетероциклической группой. Примеры гетероциклических групп включают азиридинил, азетидинил, 1,3-бензодиоксолил, дигидроизоиндолил, дигидроизохинолинил, дигидроциннолинил, дигидробензодиоксинил, дигидро[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридинил, бензотиазолил, дигидроиндолил, дигидропиридинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, изоиндолинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, тиоморфолинил и т.п. Гетероциклические группы могут быть необязательно замещены, если это конкретно не запрещено.The terms "heterocycloalkyl" and "heterocycle", used interchangeably herein alone or in combination, each refer to a saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated (but non-aromatic) monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocyclic group containing at least one heteroatom as ring member, where each specified heteroatom can be independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In certain embodiments, said heterocycloalkyl will contain from 1 to 4 heteroatoms as ring members. In further embodiments, said heterocycloalkyl will contain 1 to 2 heteroatoms as ring members. In certain embodiments, said heterocycloalkyl will contain 3 to 8 ring members in each ring. In additional embodiments, the implementation of the specified heterocycloalkyl will contain from 3 to 7 ring members in each ring. In still additional embodiments, the implementation of the specified heterocycloalkyl will contain from 5 to 6 ring members in each ring. "Heterocycloalkyl" and "heterocycle" are intended to include sulfones, sulfoxides, N-oxides with tertiary nitrogen atoms in the ring, and carbocyclic fused and benzo-fused ring systems; in addition, both terms also include systems where the heterocyclic ring is fused to an aryl group as defined herein or to an additional heterocyclic group. Examples of heterocyclic groups include aziridinyl, azetidinyl, 1,3-benzodioxolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, dihydrocinnolinyl, dihydrobenzodioxinyl, dihydro[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridinyl, benzothiazolyl, dihydroindolyl, dihydropyridinyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, isoindolinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyridinyl, piperidinyl, thiomorpholinyl, and the like. Heterocyclic groups may be optionally substituted unless specifically prohibited.
Термин "гидразинил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к двум аминогруппам, соединенным посредством одинарной связи, т.е. -N-N-.The term "hydrazinyl", as used herein alone or in combination, refers to two amino groups connected via a single bond, i.e. -N-N-.
Термин "гидрокси", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к -ОН.The term "hydroxy", used alone or in combination herein, refers to -OH.
Термин "гидроксиалкил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к гидроксигруппе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту посредством алкильной группы.The term "hydroxyalkyl", used alone or in combination herein, refers to a hydroxy group attached to the parent molecular moiety via an alkyl group.
Термин "имино", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к =N-.The term "imino", used alone or in combination herein, refers to =N-.
Термин "иминогидрокси", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к =N(OH) и =N-O-.The term "iminohydroxy", used alone or in combination herein, refers to =N(OH) and =N-O-.
Фраза "в основной цепи" относится к наиболее длинной непрерывной или смежной цепи атомов углерода, начинающейся в точке присоединения группы к соединениям любой из формул, раскрытых в данном документе.The phrase "in the backbone" refers to the longest continuous or contiguous chain of carbon atoms beginning at the point of attachment of a group to compounds of any of the formulas disclosed herein.
Термин "изоцианато" относится к группе -NCO.The term "isocyanato" refers to the -NCO group.
Термин "изотиоцианато" относится к группе -NCS.The term "isothiocyanato" refers to the -NCS group.
Фраза "линейная цепь атомов" относится к наиболее длинной прямой цепи атомов, независимо выбранных из углерода, азота, кислорода и серы.The phrase "linear chain of atoms" refers to the longest straight chain of atoms independently selected from carbon, nitrogen, oxygen and sulfur.
Термин "низший", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, где конкретно не определено иное, означает содержащий от 1 до и включительно 6 атомов углерода (т.е. С1-С6алкил).The term "lower", used herein alone or in combination, where not specifically defined otherwise, means containing from 1 to and including 6 carbon atoms (ie, C 1 -C 6 alkyl).
Термин "низший арил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, означает фенил или нафтил, любой из которых может быть необязательно замещенным, как предусмотрено.The term "lower aryl" as used herein alone or in combination means phenyl or naphthyl, any of which may be optionally substituted as provided.
Термин "низший гетероарил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, означает либо 1) моноциклический гетероарил, содержащий пять или шесть членов кольца, в котором от одного до четырех указанных членов могут являться гетероатомами, выбранными из N, О и S, или 2) бициклический гетероарил, где каждое из конденсированных колец содержит пять или шесть членов кольца, содержащих между ними от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S.The term "lower heteroaryl", as used herein alone or in combination, means either 1) a monocyclic heteroaryl containing five or six ring members, wherein one to four of said members may be heteroatoms selected from N, O, and S, or 2) bicyclic heteroaryl, where each of the fused rings contains five or six ring members containing between them from one to four heteroatoms selected from N, O and S.
Термин "низший циклоалкил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, означает моноциклический циклоалкил, содержащий от трех до шести членов кольца (т.е. С3-С6циклоалкил). Низшие циклоалкилы могут быть ненасыщенными. Примеры низшего циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.The term "lower cycloalkyl", as used herein alone or in combination, means a monocyclic cycloalkyl containing three to six ring members (ie, C3-C6 cycloalkyl). The lower cycloalkyls may be unsaturated. Examples of lower cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Термин "низший гетероциклоалкил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, означает моноциклический гетероциклоалкил, содержащий от трех до шести членов кольца, в котором от одного до четырех членов могут являться гетероатомами, выбранными из N, О и S (т.е. С3-С6гетероциклоалкил). Примеры низших гетероциклоалкилов включают пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил. Низшие гетероциклоалкилы могут быть ненасыщенными.The term "lower heterocycloalkyl", as used herein alone or in combination, means a monocyclic heterocycloalkyl containing three to six ring members, in which one to four members may be heteroatoms selected from N, O and S (i.e. C3-C6 heterocycloalkyl). Examples of lower heterocycloalkyls include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl. The lower heterocycloalkyls may be unsaturated.
Термин "низший амино", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится кThe term "lower amino", used alone or in combination herein, refers to
-NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода и низшего алкила, любой из которых может быть необязательно замещенным.-NRR', where R and R' are independently selected from hydrogen and lower alkyl, any of which may be optionally substituted.
Термин "меркаптил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к группе RS-, где R является таким, как определено в данном документе.The term "mercaptyl", as used herein alone or in combination, refers to the group RS-, where R is as defined herein.
Термин "нитро", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к -NO2.The term "nitro", used alone or in combination herein, refers to -NO2.
Термины "окси" или "окса", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к -О-.The terms "oxy" or "oxa", used alone or in combination herein, refer to -O-.
Термин "оксо", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к =O.The term "oxo", used alone or in combination herein, refers to ═O.
Термин "пергалогеналкокси" относится к алкоксигруппе, где все атомы водорода заменены атомами галогена.The term "perhaloalkoxy" refers to an alkoxy group where all hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms.
Термин "пергалогеналкил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе, где все атомы водорода заменены атомами галогена.The term "perhaloalkyl", used alone or in combination herein, refers to an alkyl group where all hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms.
Термины "сульфонат", "сульфоновая кислота" и "сульфоновый", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к группе -SO3H и ее аниону, поскольку сульфоновую кислоту применяют в солеобразовании.The terms "sulfonate", "sulfonic acid", and "sulfonic", used alone or in combination herein, refer to the -SO3H group and its anion, since sulfonic acid is used in salt formation.
Термин "сульфанил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к -S-.The term "sulfanil", used alone or in combination herein, refers to -S-.
Термин "сульфинил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к -S(O)-.The term "sulfinyl", used alone or in combination herein, refers to -S(O)-.
Термин "сульфонил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к -S(O)2-The term "sulfonyl", as used herein alone or in combination, refers to -S(O)2-
Термин "N-сульфонамидо" относится к группе RS(=O)2NR'- с R и R', определенными в данном документе.The term "N-sulfonamido" refers to the group RS(=O)2NR'- with R and R' as defined herein.
Термин "S-сульфонамидо" относится к группе -S(O)2NRR' с R и R', определенными в данном документе.The term "S-sulfonamido" refers to the group -S(O)2NRR' with R and R' as defined herein.
Термин "сульфонамидо" охватывает обе группы N-сульфонамидо и S-сульфонамидо.The term "sulfonamido" embraces both N-sulfonamido and S-sulfonamido groups.
Термины "тиа" и "тио", используемые в данном документе отдельно или в комбинации, относятся к группе -S- или эфиру, где кислород заменен серой. Окисленные производные тиогруппы, а именно сульфинил и сульфонил, включены в определение тиа и тио.The terms "thia" and "thio", used alone or in combination herein, refer to the group -S- or ether, where oxygen is replaced by sulfur. Oxidized derivatives of the thio group, namely sulfinyl and sulfonyl, are included in the definition of thia and thio.
Термин "тиол", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к группе -SH.The term "thiol", used alone or in combination herein, refers to the -SH group.
Термин "тиокарбонил", используемый в данном документе, при использовании отдельно включает тиоформил -C(S)H, а в комбинации представляет собой группу -C(S)-.The term "thiocarbonyl" as used herein, when used alone, includes thioformyl -C(S)H, and in combination is a -C(S)- group.
Термин "N-тиокарбамил" относится к группе ROC(S)NR- с R и R', определенными в данном документе.The term "N-thiocarbamyl" refers to the group ROC(S)NR- with R and R' as defined herein.
Термин "О-тиокарбамил" относится к группе -OC(S)NRR' с R и R, определенными в данном документе.The term "O-thiocarbamyl" refers to the group -OC(S)NRR' with R and R as defined herein.
Термин "тиоцианато" относится к группе -CNS.The term "thiocyanato" refers to the -CNS group.
Термин "тригалогенметансульфонамидо" относится к группе X3CS(O)2NR-, где X представляет собой галоген, и R является таким, как определено в данном документе.The term "trihalomethanesulfonamido" refers to the group X3CS(O)2NR-, where X is halogen and R is as defined herein.
Термин "тригалогенметансульфонил" относится к группе X3CS(O)2-, где X представляет собой галоген.The term "trihalomethanesulfonyl" refers to the group X3CS(O)2-, where X is halogen.
Термин "тригалогенметокси" относится к группе Х3СО-, где X представляет собой галоген.The term "trihalomethoxy" refers to the group X3CO-, where X is halogen.
Термин "тризамещенный силил", используемый в данном документе отдельно или в комбинации, относится к силиконовой группе, замещенной по ее трем свободным валентностям группами, перечисленными в данном документе, как определено для замещенного амино. Примеры включают триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трифенилсилил и т.п.The term "trisubstituted silyl", as used herein alone or in combination, refers to a silicone group substituted in its three free valences by the groups listed herein, as defined for substituted amino. Examples include trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triphenylsilyl, and the like.
Любое определение в данном документе можно использовать в комбинации с любым другим определением для описания сложной структурной группы. По определению замыкающий элемент любого такого определения представляет собой элемент, который присоединяется к исходному фрагменту. Например, сложная группа алкиламидо будет представлять собой алкильную группу, присоединенную к исходной молекуле посредством амидогруппы, и термин алкоксиалкил будет представлять собой алкоксигруппу, присоединенную к исходной молекуле посредством алкильной группы.Any definition herein can be used in combination with any other definition to describe a complex structural group. By definition, the trailing element of any such definition is the element that is attached to the original fragment. For example, an alkylamido complex group will be an alkyl group attached to the parent molecule via an amido group, and the term alkoxyalkyl will be an alkoxy group attached to the parent molecule via an alkyl group.
Когда группа определена как "нулевая", это означает, что указанная группа отсутствует.When a group is defined as "null", it means that the specified group does not exist.
Термин "необязательно замещенный" означает, что предшествующая группа может быть замещенной или незамещенной. Будучи замещенными заместители "необязательно замещенной" группы могут включать без ограничения один или несколько заместителей, независимо выбранных из следующих групп или конкретно обозначенных наборов групп отдельно или в комбинации: низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший алканоил, низший гетероалкил, низший гетероциклоалкил, низший галогеналкил, низший галогеналкенил, низший галогеналкинил, низший пергалогеналкил, низший пергалогеналкокси, низший циклоалкил, фенил, арил, арилокси, низший алкокси, низший галогеналкокси, оксо, низший ацилокси, карбонил, карбоксил, низший алкилкарбонил, низший карбоксиловый сложный эфир, низший карбоксамидо, циано, водород, галоген, гидрокси, амино, низший алкиламино, ариламино, амидо, нитро, тиол, низший алкилтио, низший галогеналкилтио, низший пергалогеналкилтио, арилтио, сульфонат, сульфоновая кислота, тризамещенный силил, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, пиридинил, тиофен, фуранил, низший карбамат и низшая мочевина. Там, где это является структурно возможным, два заместителя могут быть соединены вместе с образованием конденсированного пяти-, шести- или семичленного карбоциклического или гетероциклического кольца, состоящего из нуля - трех гетероатомов, например, образуя метилендиокси или этилендиокси. Необязательно замещенная группа может быть незамещенной (например, -СН2СНЗ), полностью замещенной (например, -CF2CF3), монозамещенной (например, -CH2CH2F) или замещенной на уровне где-либо между полностью замещенной и монозамещенной (например, -CH2CF3). В тех случаях, когда заместители указываются без уточнения в отношении замещения, охватываются как замещенные, так и незамещенные формы. В тех случаях, когда заместитель определен как "замещенный", конкретно подразумевается замещенная форма. Кроме того, в случае необходимости могут быть определены различные наборы необязательных заместителей для конкретного фрагмента; в таких случаях необязательное замещение будет таким, как определено, часто непосредственно следующее за фразой "необязательно замещен".The term "optionally substituted" means that the preceding group may be substituted or unsubstituted. When substituted, substituents of an "optionally substituted" group may include, without limitation, one or more substituents independently selected from the following groups or specifically designated sets of groups alone or in combination: lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkanoyl, lower heteroalkyl, lower heterocycloalkyl, lower haloalkyl, lower haloalkenyl, lower haloalkynyl, lower perhaloalkyl, lower perhaloalkoxy, lower cycloalkyl, phenyl, aryl, aryloxy, lower alkoxy, lower haloalkoxy, oxo, lower acyloxy, carbonyl, carboxyl, lower alkylcarbonyl, lower carboxyl ester, lower carboxamido, cyano, hydrogen, halogen, hydroxy, amino, lower alkylamino, arylamino, amido, nitro, thiol, lower alkylthio, lower haloalkylthio, lower perhaloalkylthio, arylthio, sulfonate, sulfonic acid, trisubstituted silyl, N3, SH, SCH3, C(O) CH3, CO2CH3, CO2H, pyridinyl, thiophene, furanyl, lower carbamate and lower urea. Where structurally possible, two substituents may be joined together to form a fused five-, six-, or seven-membered carbocyclic or heterocyclic ring of zero to three heteroatoms, for example, to form methylenedioxy or ethylenedioxy. An optionally substituted group may be unsubstituted (eg, -CH2CH3), fully substituted (eg, -CF2CF3), monosubstituted (eg, -CH2CH2F), or substituted at a level between fully substituted and monosubstituted (eg, -CH2CF3). Where substituents are indicated without qualification for substitution, both substituted and unsubstituted forms are encompassed. Where a substituent is defined as "substituted", the substituted form is specifically meant. In addition, different sets of optional substituents for a particular moiety can be defined as needed; in such cases, the optional substitution will be as defined, often immediately following the phrase "optionally substituted".
Термин R или термин R', встречающиеся сами по себе и без числового обозначения, если не указано иное, относятся к фрагменту, выбранному из водорода, алкила, циклоалкила, гетероалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещенным. Такие группы R и R' следует понимать как необязательно замещенные, как определено в данном документе. Независимо от того, имеет ли группа R числовое обозначение или нет, каждую группу R, включая R, R' и Rn, где n=(1, 2, 3, … n), каждый заместитель и каждый элемент следует понимать, как независимые от любых других в отношении выбора из группы. Если какая-либо переменная, заместитель или элемент (например, арил, гетероцикл, R и т.д.) встречаются в формуле или общей структуре более одного раза, их определение в каждом случае является независимым от определения в каждом другом случае. Специалистам в данной области техники также будет понятно, что некоторые группы могут быть присоединены к исходной молекуле или могут занимать положение в цепи элементов с любого конца, как написано. Например, асимметрическая группа, такая как -C(O)N(R)-, может быть присоединена к исходному фрагменту либо посредством углерода, либо посредством азота.The term R or the term R', occurring alone and without a numerical designation, unless otherwise indicated, refers to a fragment selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl and heterocycloalkyl, any of which may be optionally substituted. Such R and R' groups are to be understood as being optionally substituted as defined herein. Whether the group R has a numerical designation or not, each group R, including R, R' and Rn, where n=(1, 2, 3, ... n), each substituent and each element should be understood as independent of any others regarding selection from the group. If any variable, substituent, or element (eg, aryl, heterocycle, R, etc.) occurs more than once in a formula or general structure, its definition in each occurrence is independent of the definition in every other occurrence. Those skilled in the art will also appreciate that some groups may be attached to the parent molecule, or may occupy a position in the chain of elements at either end, as written. For example, an asymmetric group such as -C(O)N(R)- may be attached to the parent moiety either via carbon or nitrogen.
В раскрытых в данном документе соединениях присутствуют центры асимметрии. Такие центры обозначены с помощью символов "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все стереохимические изомерные формы, в том числе диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также d-изомеры и 1-изомеры и их смеси. Отдельные стереоизомеры соединений могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат хиральные центры, или посредством получения смесей энантиомерных продуктов с последующим разделением, таким как превращение в смесь диастереомеров с последующим разделением или перекристаллизацией, с помощью хроматографической методики, прямого разделения энантиомеров на хиральных хроматографических колонках или любого другого подходящего способа, известного из уровня техники. Исходные соединения с конкретной стереохимией являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены и выделены с помощью методик, известных из уровня техники. Кроме того, раскрытые в данном документе соединения могут существовать в виде геометрических изомеров. Настоящее изобретение включает все цис-, транс-, син-, анти-, entgegen- (Е) и zusammen- (Z) изомеры, а также их соответствующие смеси. Кроме того, соединения могут существовать в виде таутомеров; все таутомерные изомеры предусмотрены в настоящем изобретении. Кроме того, раскрытые в данном документе соединения могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В целом, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.Centers of asymmetry are present in the compounds disclosed herein. Such centers are designated using the symbols "R" or "S" depending on the configuration of the substituents around the chiral carbon atom. It should be understood that the present invention covers all stereochemical isomeric forms, including diastereomeric, enantiomeric and epimeric forms, as well as d-isomers and 1-isomers and mixtures thereof. Individual stereoisomers of compounds can be obtained synthetically from commercially available starting materials that contain chiral centers, or by obtaining mixtures of enantiomeric products followed by separation, such as conversion to a mixture of diastereomers followed by separation or recrystallization, using chromatographic techniques, direct separation of enantiomers into chiral chromatographic columns or any other suitable method known from the prior art. Starting compounds with specific stereochemistry are either commercially available or can be obtained and isolated using techniques known in the art. In addition, the compounds disclosed herein may exist as geometric isomers. The present invention includes all cis-, trans-, syn-, anti-, entgegen- (E) and zusammen- (Z) isomers, as well as their respective mixtures. In addition, the compounds may exist as tautomers; all tautomeric isomers are provided for in the present invention. In addition, the compounds disclosed herein may exist in unsolvated as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms.
Термин "связь" относится к ковалентной связи между двумя атомами или двумя фрагментами, где атомы, соединенные посредством связи, считаются частью большей субструктуры. Связь может быть одинарной, двойной или тройной, если не указано иное. Пунктирная линия между двумя атомами на рисунке молекулы указывает на то, что дополнительная связь может присутствовать или отсутствовать в этом положении.The term "bond" refers to a covalent bond between two atoms or two fragments, where the atoms connected through the bond are considered part of a larger substructure. The bond may be single, double or triple unless otherwise indicated. A dotted line between two atoms in a molecule design indicates that an additional bond may or may not be present at that position.
Подразумевается, что термин "заболевание", используемый в данном документе, является в целом синонимичным и используется взаимозаменяемо с терминами "нарушение", "синдром" и "состояние" (т.е. медицинское состояние) в том, что все они отражают аномальное состояние организма человека или животного или одной из его частей, что ухудшает его нормальное функционирование, при этом оно обычно проявляется посредством отличительных признаков и симптомов и приводит к сокращению продолжительности или ухудшению качества жизни у человека или животного.The term "disease" as used herein is intended to be generally synonymous with and used interchangeably with the terms "disorder", "syndrome", and "condition" (i.e., medical condition) in that they all reflect an abnormal condition. of the human or animal body, or one of its parts, which impairs its normal functioning, usually manifesting itself through distinctive signs and symptoms, and resulting in a reduction in the duration or quality of life of the human or animal.
Термин "комбинированная терапия" означает введение двух или более терапевтических средств для лечения терапевтического состояния или нарушения, описанных в настоящем изобретении. Такое введение охватывает совместное введение таких терапевтических средство фактически одновременно, как, например, в одной капсуле, содержащей фиксированное соотношение активных ингредиентов, или в нескольких отдельных капсулах для каждого активного ингредиента. Кроме того, такое введение также охватывает применение каждого типа терапевтического средства последовательным образом. В обоих случаях схема лечения обеспечит благоприятные эффекты комбинации лекарственных средств в лечении состояний или нарушений, описанных в данном документе.The term "combination therapy" means the administration of two or more therapeutic agents for the treatment of a therapeutic condition or disorder described in the present invention. Such administration encompasses the co-administration of such therapeutic agents virtually simultaneously, such as in one capsule containing a fixed ratio of active ingredients, or in several separate capsules for each active ingredient. In addition, such administration also encompasses the use of each type of therapeutic agent in a sequential manner. In both cases, the treatment regimen will provide the beneficial effects of the drug combination in the treatment of the conditions or disorders described herein.
Термин "ингибитор МСТ4" применяется в данном документе для обозначения соединения, которое проявляет IC50 по отношению к активности МСТ4, составляющую не более приблизительно 100 мкМ и, более часто, не более приблизительно 50 мкМ, как измерено с помощью ферментного анализа МСТ4, описанного в общих чертах в данном документе ниже. IC50 представляет собой такую концентрацию ингибитора, которая обеспечивает снижение активности фермента (например, МСТ4) до полумаксимального уровня. Было обнаружено, что некоторые соединения, раскрытые в данном документе, характеризуются подавлением в отношении МСТ4. В некоторых вариантах осуществления соединения будут характеризоваться IC50 по отношению к МСТ4, составляющей не более приблизительно 10 мкМ; в дополнительных вариантах осуществления соединения будут характеризоваться IC50 по отношению к МСТ4, составляющей не более приблизительно 5 мкМ; в еще дополнительных вариантах осуществления соединения будут характеризоваться IC50 по отношению к МСТ4, составляющей не более приблизительно 1 мкМ; в еще дополнительных вариантах осуществления соединения будут характеризоваться IC50 по отношению к МСТ4, составляющей не более приблизительно 200 нМ, как измерено в анализе связывания МСТ4, описанном в данном документе.The term "MCT4 inhibitor" is used herein to refer to a compound that exhibits an IC50 for MCT4 activity of no more than about 100 μM, and more often no more than about 50 μM, as measured by the MCT4 enzyme assay described in General outlined in this document below. The IC50 is the concentration of the inhibitor that results in a reduction in the activity of the enzyme (eg, MCT4) to a half-maximal level. It was found that some of the compounds disclosed in this document, characterized by suppression against MCT4. In some embodiments, the compounds will have an IC50 to MCT4 of no greater than about 10 μM; in additional embodiments, the compounds will have an IC50 to MCT4 of no greater than about 5 μM; in still further embodiments, the compounds will have an IC50 to MCT4 of no greater than about 1 μM; in yet further embodiments, the compounds will have an IC50 to MCT4 of no greater than about 200 nM, as measured in the MCT4 binding assay described herein.
Фраза "терапевтически эффективный" предназначена для количественного определения количества активных ингредиентов, применяемых в лечении заболевания или нарушения или при влиянии на клинический конечный результат.The phrase "therapeutically effective" is intended to quantify the amount of active ingredients used in the treatment of a disease or disorder or influencing a clinical end result.
Термин "терапевтически приемлемый" относится к таким соединениям (или солям, пролекарствам, таутомерам, цвиттер-ионным формам и т.д.), которые являются подходящими для применения в контакте с тканями пациентов без нежелательных токсичности, раздражения и аллергического ответа, являются соизмеримыми с обоснованным соотношением благоприятный эффект/риск и являются эффективными в отношении их предполагаемого применения.The term "therapeutically acceptable" refers to those compounds (or salts, prodrugs, tautomers, zwitterionic forms, etc.) that are suitable for use in contact with patient tissues without undesirable toxicity, irritation and allergic response, are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio and are effective in relation to their intended use.
Как применяется в данном документе, ссылка на "лечение" пациента предназначена для включения профилактики. Лечение также может быть упреждающим по природе, т.е. оно может включать предупреждение заболевания. Предупреждение заболевания может включать полную защиту от заболевания, например, как в случае предупреждения инфекции патогеном, или может включать предупреждение прогрессирования заболевания. Например, предупреждение заболевания может не означать полное окончание действия какого-либо эффекта, относящегося к заболеваниям на любом уровне, но вместо этого может означать предупреждение симптомов заболевания до клинически значимого или выявляемого уровня. Предупреждение заболеваний также может означать предупреждение прогрессирования заболевания до следующей стадии заболевания.As used herein, reference to "treating" a patient is intended to include prophylaxis. Treatment may also be proactive in nature, ie. it may include disease prevention. Prevention of a disease may include complete protection against the disease, such as in the case of preventing infection by a pathogen, or may include preventing the progression of the disease. For example, the prevention of a disease may not mean the complete end of any effect related to diseases at any level, but may instead mean the prevention of disease symptoms to a clinically significant or detectable level. Disease prevention can also mean preventing disease progression to the next stage of the disease.
Термин "пациент" в целом является синонимичным термину "субъект" и включает всех млекопитающих, в том числе людей. Примеры пациентов включают людей, домашний скот, такой как коровы, козы, овцы, свиньи и кролики, и домашних животных, таких как собаки, кошки, кролики и лошади. Предпочтительно пациент представляет собой человека.The term "patient" is generally synonymous with the term "subject" and includes all mammals, including humans. Examples of patients include humans, livestock such as cows, goats, sheep, pigs and rabbits, and domestic animals such as dogs, cats, rabbits and horses. Preferably the patient is a human.
Термин "пролекарство" относится к соединению, которое становится более активным in vivo. Некоторые соединения, раскрытые в данном документе, также могут существовать в виде пролекарств, как описано в Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003). Пролекарства на основе соединений, описанных в данном документе, представляют собой структурно модифицированные формы соединения, которые быстро претерпевают химические изменения в физиологических условиях с обеспечением соединения. Кроме того, пролекарства можно превращать в соединение посредством химических или биохимических способов в среде ex vivo. Например, пролекарства могут быть медленно превращены в соединение при помещении в резервуар трансдермального пластыря с помощью подходящего фермента или химического реагента. Пролекарства часто являются пригодными, поскольку в некоторых ситуациях их можно вводить легче, чем соединение или исходное лекарственное средство. Они могут, например, являться биодоступными при пероральном введении, при этом исходное лекарственное средство нет. Пролекарства также могут обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Широкое разнообразие производных пролекарств известно из уровня техники, например, пролекарства, которые зависят от гидролитического расщепления или окислительной активации пролекарства. Примером пролекарства без ограничения будет соединение, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарство"), но затем оно метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного вещества. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединения.The term "prodrug" refers to a compound that becomes more active in vivo. Some of the compounds disclosed herein may also exist as prodrugs as described in Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003) . Prodrugs based on the compounds described herein are structurally modified forms of the compound that rapidly undergo chemical changes under physiological conditions to provide the compound. In addition, prodrugs can be converted into a compound by chemical or biochemical methods in an ex vivo environment. For example, prodrugs can be slowly converted to the compound when placed in a transdermal patch reservoir using a suitable enzyme or chemical. Prodrugs are often useful because in some situations they can be administered more easily than the compound or parent drug. They may, for example, be orally bioavailable while the parent drug is not. Prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions compared to the parent drug. A wide variety of prodrug derivatives are known in the art, such as prodrugs that depend on hydrolytic cleavage or oxidative activation of the prodrug. A non-limiting example of a prodrug would be a compound that is administered as an ester ("prodrug") but is then metabolically hydrolyzed to a carboxylic acid, the active substance. Additional examples include peptidyl derivatives of the compound.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут существовать в виде терапевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение включает соединения, перечисленные выше, в форме солей, включая соли присоединения кислоты. Подходящие соли включают соли, образованные как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Такие соли присоединения кислоты обычно будут являться фармацевтически приемлемыми. Однако соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми солями, могут применяться при получении и очистке рассматриваемого соединения. Соли присоединения основания также могут образовываться, и они могут являться фармацевтически приемлемыми. Для более полного обсуждения получения и выбора солей, см. Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002).The compounds disclosed herein may exist as therapeutically acceptable salts. The present invention includes the compounds listed above in the form of salts, including acid addition salts. Suitable salts include salts formed with both organic and inorganic acids. Such acid addition salts will generally be pharmaceutically acceptable. However, salts that are not pharmaceutically acceptable salts may be used in the preparation and purification of the compound in question. Base addition salts may also be formed and may be pharmaceutically acceptable. For a fuller discussion of salt preparation and selection, see Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002).
Термин "терапевтически приемлемая соль", используемый в данном документе, представляет собой соли или цвиттер-ионные формы соединений, раскрытых в данном документе, которые способны к растворению или диспергированию в воде или масле и являются терапевтически приемлемыми, как определено в данном документе. Соли могут быть получены в ходе конечного выделения и очистки соединений или отдельно посредством осуществления реакции соответствующего соединения в форме свободного основания с подходящей кислотой. Иллюстративные соли присоединения кислоты включают ацетат, адипат, альгинат, L-аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, диглюконат, формиат, фумарат, гентизат, глутарат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, малонат, DL-манделат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафталинсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпопионат, фосфонат, пикрат, пивалат, пропионат, пироглутамат, сукцинат, сульфонат, тартрат, L-тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат (п-тозилат) и ундеканоат. Также основные группы в соединениях, раскрытых в данном документе могут быть кватернизированными с метил-, этил-, пропил- и бутилхлоридами, бромидами и йодидами; диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатами; децил-, лаурил-, миристил- и стерилхлоридами, бромидами и йодидами; и бензил- и фенэтилбромидами. Примеры кислот, которые могут быть использованы для образования терапевтически приемлемых солей присоединения, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Соли также могут образовываться посредством образования координационной связи соединений с ионом щелочного металла или щелочноземельного металла. Следовательно, в настоящем изобретении рассматриваются соли натрия, калия, магния и кальция с соединениями, раскрытыми в данном документе, и т.п.The term "therapeutically acceptable salt" as used herein is salts or zwitterionic forms of the compounds disclosed herein that are capable of being dissolved or dispersed in water or oil and are therapeutically acceptable as defined herein. Salts may be obtained during the final isolation and purification of the compounds, or separately by reacting the corresponding compound in free base form with the appropriate acid. Exemplary acid addition salts include acetate, adipate, alginate, L-ascorbate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, digluconate, formate, fumarate, gentisate, glutarate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate (isethionate), lactate, maleate, malonate, DL-mandelate, mesitylene sulfonate, methanesulfonate, naphthalenesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3 -phenylpopionate, phosphonate, picrate, pivalate, propionate, pyroglutamate, succinate, sulfonate, tartrate, L-tartrate, trichloroacetate, trifluoroacetate, phosphate, glutamate, bicarbonate, p-toluenesulfonate (p-tosylate) and undecanoate. Also, the base groups in the compounds disclosed herein may be quaternized with methyl, ethyl, propyl, and butyl chlorides, bromides, and iodides; dimethyl-, diethyl-, dibutyl- and diamyl sulfates; decyl-, lauryl-, myristyl- and sterile chlorides, bromides and iodides; and benzyl and phenethyl bromides. Examples of acids that can be used to form therapeutically acceptable addition salts include inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric, and organic acids such as oxalic, maleic, succinic and citric. Salts can also be formed by coordinating the compounds with an alkali metal or alkaline earth metal ion. Therefore, the present invention contemplates sodium, potassium, magnesium and calcium salts with the compounds disclosed herein, and the like.
Соли присоединения основания могут быть получены во время конечного выделения и очистки соединений посредством осуществления реакции карбоксильной группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичный амином. Катионы терапевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, а также нетоксичные катионы четвертичных аминов, такие как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N,N-дибензилфенэтиламин, 1-эфенамин N,N'-дибензилэтилендиамин. Другие иллюстративные органические амины, пригодные для образования солей присоединения основания, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.Base addition salts can be obtained during the final isolation and purification of compounds by reacting the carboxyl group with a suitable base such as a metal cation hydroxide, carbonate or bicarbonate, or with ammonia or an organic primary, secondary or tertiary amine. Cations of therapeutically acceptable salts include lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum, as well as non-toxic quaternary amine cations such as ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, diethylamine, ethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N,N-dibenzylphenethylamine, 1-ephenamine N,N'-dibenzylethylenediamine. Other illustrative organic amines suitable for forming base addition salts include ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperidine, and piperazine.
Хотя можно вводить соединения по настоящему изобретению в виде исходного химического вещества, также можно предоставить их в виде фармацевтического состава. Соответственно, в данном документе предусмотрены фармацевтические составы, которые содержат одно или несколько определенных соединений, раскрытых в данном документе, или одну или несколько их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, пролекарств, амидов или сольватов вместе с одним или несколькими их фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно одним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(носители) должен(должны) быть "приемлемым(приемлемыми)", в смысле должен(должны) являться совместимым(совместимыми) с другими ингредиентами состава и не являться вредным(вредными) для его получателя. Надлежащий состав зависит от выбранного пути введения. Можно применять любые хорошо известные методики, носители и наполнители как подходящие и известные из уровня техники. Фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, могут быть изготовленными любым образом, известным из уровня техники, например, с помощью способов традиционного смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, заключения или прессования.While it is possible to administer the compounds of the present invention as the starting chemical, it is also possible to provide them as a pharmaceutical formulation. Accordingly, provided herein are pharmaceutical compositions that comprise one or more of the specific compounds disclosed herein, or one or more pharmaceutically acceptable salts, esters, prodrugs, amides, or solvates thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers thereof, and optionally one or more other therapeutic ingredients. The carrier(s) must(should) be "acceptable(s)", in the sense must(should) be compatible(s) with the other ingredients of the composition and not be harmful(harmful) to its recipient. The proper composition depends on the chosen route of administration. Any well known techniques, carriers and excipients may be used as appropriate and known in the art. The pharmaceutical compositions disclosed herein may be prepared in any manner known in the art, for example, by conventional mixing, dissolving, granulating, drageeing, triturating, emulsifying, encapsulating, encapsulating, or compressing methods.
Составы включают составы, подходящие для перорального, парентерального (в том числе подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного и внутримозгового), внутрибрюшинного, трансмукозального, трансдермального, ректального и местного (в том числе дермального, буккального, сублингвального и внутриглазного) введения, хотя наиболее подходящий путь может зависеть, например, от состояния и нарушения получателя. Составы могут быть удобным образом представлены в единичной лекарственной форме и могут быть получены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Как правило, такие способы включают стадию объединения соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, пролекарства или сольвата ("активного ингредиента") с носителем, который состоит из одного или нескольких дополнительных ингредиентов. В целом, составы получают посредством равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или ими обоими, и затем, при необходимости, придания продукту формы необходимого состава.Formulations include those suitable for oral, parenteral (including subcutaneous, intradermal, intramuscular, intravenous, intraarticular, and intracerebral), intraperitoneal, transmucosal, transdermal, rectal, and topical (including dermal, buccal, sublingual, and intraocular) administration, although the most appropriate path may depend, for example, on the state and impairment of the recipient. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art. Typically, such methods include the step of bringing into association a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide, prodrug or solvate ("active ingredient") thereof, with a carrier which constitutes one or more accessory ingredients. In general, formulations are prepared by uniformly and intimately bringing the active ingredient into association with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired formulation.
Составы соединений, раскрытых в данном документе, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водном растворе или неводном растворе; или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде или в виде жидкой эмульсии типа вода в масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.Formulations of the compounds disclosed herein suitable for oral administration may be presented as discrete units such as capsules, sachets or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient; in the form of powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous solution or non-aqueous solution; or as an oil-in-water liquid emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. The active ingredient may also be presented as a bolus, electuary or paste.
Фармацевтические препараты, который могут использоваться перорально, включают таблетки, твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие, запаянные капсулы, изготовленные из желатина, и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Таблетки могут быть получены посредством прессования или формования, необязательно с одним или несколькими дополнительным ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены посредством прессования в подходящей установке активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно посредством смешивания со связующими веществами, инертными разбавителями или смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими веществами. Формованные таблетки могут быть получены посредством формования в подходящей установке смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть необязательно покрыты или иметь линию разлома и могут быть составлены так, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента. Все составы для перорального введения должны быть в дозировках, подходящих для такого введения. Твердая капсула может содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующие вещества, такие как виды крахмала, и/или смазочные средства, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Ядра драже обеспечены подходящими покрытиями. Для этой цели могут применяться концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты можно добавлять к покрытиям таблеток или драже для идентификации или определения характеристик различных комбинаций доз активного соединения.Pharmaceutical preparations that can be used orally include tablets, hard capsules made from gelatin, as well as soft, sealed capsules made from gelatin, and a plasticizer such as glycerol or sorbitol. Tablets can be obtained by compression or molding, optionally with one or more additional ingredients. Compressed tablets can be obtained by compressing in a suitable machine the active ingredient in free flowing form such as powder or granules, optionally by mixing with binders, inert diluents or lubricants, surfactants or dispersants. Molded tablets can be prepared by molding in a suitable machine a mixture of a powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Tablets may optionally be coated or have a break line and may be formulated to provide slow or controlled release of the active ingredient from them. All formulations for oral administration should be in dosages suitable for such administration. The hard capsule may contain the active ingredients in admixture with an excipient such as lactose, binders such as starches and/or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optional stabilizers. In soft capsules, the active compounds may be dissolved or suspended in suitable liquids such as fatty oils, liquid paraffin or liquid polyethylene glycols. In addition, stabilizers may be added. The dragee cores are provided with suitable coatings. For this purpose, concentrated sugar solutions may be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol and/or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable organic solvents or solvent mixtures. Dyes or pigments can be added to tablet or dragee coatings to identify or characterize different combinations of active compound doses.
Соединения могут быть составлены для парентерального введения посредством инъекции, например, посредством болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекции могут быть представлены в единичной лекарственной форме, например, в ампулах или в многодозных контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах-носителях и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Составы могут быть представлены в однодозных или многодозных контейнерах, например, запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в форме порошка или в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, солевого раствора или стерильной апирогенной воды непосредственно перед применением. Экстемпоральные инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа.The compounds may be formulated for parenteral administration by injection, for example by bolus injection or continuous infusion. Compositions for injection may be presented in unit dosage form, for example, in ampoules or in multi-dose containers, with an added preservative. The compositions may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain adjuvants such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. Formulations may be presented in single-dose or multi-dose containers, such as sealed ampoules and vials, and may be stored in powder form or in a freeze-dried (lyophilized) state requiring only the addition of a sterile liquid carrier, such as saline or sterile pyrogen-free water, immediately prior to use. Extemporaneous injection solutions and suspensions can be prepared from sterile powders, granules and tablets of the type previously described.
Составы для парентерального введения включают водные и неводные (масляные) стерильные растворы активных соединений для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные компоненты, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого получателя; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений, что позволяет получать высококонцентрированные растворы.Formulations for parenteral administration include aqueous and non-aqueous (oily) sterile injectable solutions of the active compounds, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, and solutes that render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may include suspending agents and thickeners. Suitable lipophilic solvents or carriers include fatty oils such as sesame oil, or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides, or liposomes. Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol or dextran. Optionally, the suspension may also contain suitable stabilizers or agents which increase the solubility of the compounds, thereby allowing highly concentrated solutions to be obtained.
В дополнение к составам, описанным ранее, соединения также могут быть составлены в виде депо-препаратов. Данные долгодействующие составы можно вводить посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.In addition to the formulations previously described, the compounds may also be formulated as depot formulations. These long acting formulations may be administered by implantation (eg subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, compounds can be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (eg, as an emulsion in a suitable oil) or ion exchange resins, or as sparingly soluble derivatives, eg, as a sparingly soluble salt.
Для буккального или сублингвального введения композиции могут находиться в форме таблеток, таблеток для рассасывания, пастилок или гелей, составленных традиционным образом. Такие композиции могут содержать активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант.For buccal or sublingual administration, the compositions may be in the form of tablets, lozenges, lozenges or gels formulated in the conventional manner. Such compositions may contain the active ingredient in a flavored base such as sucrose and acacia or tragacanth.
Соединения также могут быть составлены в композиции для ректального применения, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао, полиэтиленгликоль или другие глицериды.The compounds may also be formulated into rectal compositions such as suppositories or retention enemas, for example containing traditional suppository bases such as cocoa butter, polyethylene glycol or other glycerides.
Некоторые соединения, раскрытые в данном документе, можно вводить местно, то есть посредством несистемного введения. Это включает применение соединения, раскрытого в данном документе, внешне в отношении эпидермиса или полости рта, и инсталляцию такого соединения в ухо, глаз и нос, так, чтобы соединение не попадало в значительной степени в кровоток. Напротив, системное введение относится к пероральному, внутривенному, внутрибрюшинному и внутримышечному введению.Some of the compounds disclosed herein can be administered topically, ie via non-systemic administration. This includes applying a compound disclosed herein externally to the epidermis or oral cavity, and inserting such compound into the ear, eye, and nose such that the compound does not enter the bloodstream to a significant extent. In contrast, systemic administration refers to oral, intravenous, intraperitoneal and intramuscular administration.
Составы, подходящие для местного введения, включают жидкие или полужидкие препараты, подходящие для проникновения через кожу к очагу воспаления, такие как гели, жидкие мази, лосьоны, кремы, мази или пасты, и капли, подходящие для введения в глаз, ухо или нос. Активный ингредиент для местного введения может составлять, например, от 0,001% до 10% вес/вес (по весу) состава. В определенных вариантах осуществления активный ингредиент может составлять не более 10% вес/вес. В других вариантах осуществления он может составлять менее 5% вес/вес. В определенных вариантах осуществления активный ингредиент может составлять от 2% вес/вес до 5% вес/вес. В других вариантах осуществления он может составлять от 0,1% до 1% вес/вес состава.Formulations suitable for topical administration include liquid or semi-liquid preparations suitable for penetration through the skin to the site of inflammation, such as gels, liquid ointments, lotions, creams, ointments or pastes, and drops suitable for administration to the eye, ear or nose. The active ingredient for topical administration may comprise, for example, 0.001% to 10% w/w (by weight) of the composition. In certain embodiments, the active ingredient may comprise no more than 10% w/w. In other embodiments, it may be less than 5% w/w. In certain embodiments, the active ingredient may be from 2% w/w to 5% w/w. In other embodiments, it may be from 0.1% to 1% w/w of the formulation.
Для введения посредством ингаляции соединения можно удобно доставлять из инсуффлятора, аэрозольных баллонов, находящихся под давлением, или других удобных средств доставки аэрозоля. Аэрозольные баллоны могут содержать подходящий газ-вытеснитель, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае находящегося под давлением аэрозоля единицу дозирования можно определить посредством обеспечения клапана для доставки дозированного количества. В качестве альтернативы, для введения посредством ингаляции или инсуффляции соединения в соответствии с настоящим изобретением могут принимать форму сухой порошкообразной композиции, например, порошкообразной смеси соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. Порошкообразная композиция может быть представлена в единичной лекарственной форме, например, в капсулах, картриджах, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора или инсуффлятора.For administration by inhalation, the compounds can be conveniently delivered from an insufflator, pressurized aerosol cans, or other convenient means of aerosol delivery. Aerosol cans may contain a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide, or other suitable gas. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined by providing a valve to deliver a metered amount. Alternatively, for administration by inhalation or insufflation, the compounds of the present invention may take the form of a dry powder formulation, for example a powder mixture of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch. The powder composition can be presented in unit dosage form, for example, in capsules, cartridges, gelatin or blister packs, from which the powder can be administered using an inhaler or insufflator.
Предпочтительные единичные дозированные составы представляют собой составы, содержащие эффективную дозу, указанную в данном документе ниже, или ее соответствующую часть активного ингредиента.Preferred unit dosage formulations are formulations containing the effective dose set forth herein below, or the appropriate portion of the active ingredient thereof.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно указанным выше, составы, описанные выше, могут включать другие средства, общепринятые в данной области техники, с учетом типа рассматриваемого состава, например, те, которые подходят для перорального введения, могут включать ароматизирующие средства.It should be understood that, in addition to the ingredients specifically mentioned above, the formulations described above may include other agents conventional in the art, taking into account the type of formulation in question, for example, those suitable for oral administration may include flavoring agents.
Соединения можно вводить перорально или с помощью инъекции в дозе от 0,1 до 500 мг/кг в день. Диапазон доз для взрослых людей в целом составляет от 5 мг до 2 г/день. Таблетки или другие формы выпуска, предусмотренные в дискретных единицах, для удобства могут содержать количество одного или нескольких соединений, которые являются эффективными в такой дозе или кратной ей, например, единицы, содержащие от 5 мг до 500 мг, обычно от около 10 мг до 200 мг.The compounds can be administered orally or by injection at a dose of 0.1 to 500 mg/kg per day. The dosage range for adults generally ranges from 5 mg to 2 g/day. Tablets or other dosage forms provided in discrete units may, for convenience, contain an amount of one or more compounds that are effective at that dosage or multiple of it, for example, units containing from 5 mg to 500 mg, typically from about 10 mg to 200 mg.
Количество активного ингредиента, которое можно объединить с материалами-носителями для получения одной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, лечение которого осуществляют, и конкретного способа введения.The amount of active ingredient that can be combined with carrier materials to form a single dosage form will vary depending on the patient being treated and the particular route of administration.
Соединения можно вводить с помощью различных способов, например, перорально, местно или с помощью инъекции. Точное количество соединения, вводимого пациенту, будет находиться в пределах ответственности лечащего врача. Конкретный уровень дозы для какого-либо конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, рационов, времени введения, пути введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, конкретного нарушения, лечение которого осуществляют, и тяжести показания или состояния, лечение которых осуществляют. Кроме того, путь введения может изменяться в зависимости от состояния и его тяжести.The compounds can be administered by various means, for example, orally, topically or by injection. The exact amount of compound administered to a patient will be within the responsibility of the attending physician. The specific dosage level for any particular patient will depend on a number of factors, including the potency of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, diets, time of administration, route of administration, rate of elimination, combination of drugs, particular the disorder being treated and the severity of the indication or condition being treated. In addition, the route of administration may vary depending on the condition and its severity.
В некоторых случаях может быть целесообразно вводить по меньшей мере одно из соединений, описанных в данном документе (или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство) в комбинации с другим терапевтическим средством. Только в качестве примера, если одним из побочных эффектов, испытываемых пациентом при получении одного из соединений, описанных в данном документе, является гипертензия, может быть целесообразно вводить антигипертензивное средство в комбинации с исходным терапевтическим средством. Или только в качестве примера, терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных в данном документе, может быть увеличена посредством введения вспомогательного средства (т.е. само по себе вспомогательное средство может иметь только минимальный терапевтический благоприятный эффект, но в комбинации с другим терапевтическим средством общий терапевтический благоприятный эффект в отношении пациента является увеличенным). Или только в качестве примера, благоприятный эффект, испытываемый пациентом, может быть увеличен посредством введения одного из соединений, описанных в данном документе, с другим терапевтическим средством (что также включает терапевтическую схему), которое также обладает терапевтическим благоприятным эффектом. Только в качестве примера, в лечении диабета, предусматривающем введение одного из соединений, описанных в данном документе, увеличение терапевтического благоприятного эффекта может также происходить в результате обеспечения пациента другим терапевтическим средством для лечения диабета. В любом случае, независимо от заболевания, нарушения или состояния, подлежащих лечению, общий благоприятный эффект, испытываемый пациентом, может являться просто аддитивным для двух терапевтических средств или пациент может испытывать синергетический благоприятный эффект.In some instances, it may be appropriate to administer at least one of the compounds described herein (or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof) in combination with another therapeutic agent. By way of example only, if one of the side effects experienced by a patient upon receiving one of the compounds described herein is hypertension, it may be appropriate to administer an antihypertensive agent in combination with the parent therapeutic agent. Or, by way of example only, the therapeutic efficacy of one of the compounds described herein can be enhanced by the administration of an adjuvant (i.e., the adjuvant alone may have only minimal therapeutic benefit, but in combination with another therapeutic agent, overall the therapeutic benefit to the patient is increased). Or, by way of example only, the benefit experienced by a patient can be increased by administering one of the compounds described herein with another therapeutic agent (which also includes a therapeutic regimen) that also has a therapeutic benefit. By way of example only, in the treatment of diabetes involving the administration of one of the compounds described herein, an increase in therapeutic benefit may also result from providing the patient with another therapeutic agent for diabetes. In any case, regardless of the disease, disorder, or condition being treated, the overall beneficial effect experienced by the patient may be simply additive for the two therapeutic agents, or the patient may experience a synergistic beneficial effect.
Таким образом, в другом аспекте некоторые варианты осуществления предусматривают способы лечения нарушений, опосредованных МСТ4, у субъекта-человека или субъекта-животного, нуждающихся в таком лечении, предусматривающие введение указанному субъекту количества соединения, раскрытого в данном документе, эффективного для уменьшения тяжести или предупреждения указанного нарушения у субъекта, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным средством для лечения указанного нарушения, которое известно из уровня техники. В связанном аспекте некоторые варианты осуществления предусматривают терапевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, раскрытое в данном документе, в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами для лечения нарушений, опосредованных МСТ4.Thus, in another aspect, some embodiments provide methods for treating MCT4 mediated disorders in a human or animal subject in need of such treatment, comprising administering to said subject an amount of a compound disclosed herein effective to reduce the severity or prevent said disorder in the subject, in combination with at least one additional agent for the treatment of said disorder, which is known in the art. In a related aspect, some embodiments provide therapeutic compositions comprising at least one compound disclosed herein in combination with one or more additional agents for the treatment of disorders mediated by MCT4.
Также в данном документе предусмотрен способ лечения нарушения, опосредованного монокарбоксилат-транспортером МСТ4, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий последовательное или совместное введение соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли и другого терапевтического средства.Also provided herein is a method of treating a disorder mediated by the MCT4 monocarboxylate transporter in a subject in need thereof, comprising sequential or co-administration of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and another therapeutic agent.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой ингибитор протеинкиназы.In some embodiments, the therapeutic agent is a protein kinase inhibitor.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор протеинкиназы выбран из ингибиторов Aurora В, EGFR, PLK-1, CDK.In some embodiments, the protein kinase inhibitor is selected from Aurora B, EGFR, PLK-1, CDK inhibitors.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство выбрано из антиметаболита, ингибитора bcr-abl, средства, повреждающего ДНК, ингибитора EGFR, ингибитора, стабилизирующего микротрубочки, ингибитора блокировки митоза, ингибитора S-фазы и таксана.In some embodiments, the therapeutic agent is selected from an antimetabolite, a bcr-abl inhibitor, a DNA damaging agent, an EGFR inhibitor, a microtubule stabilizing inhibitor, a mitosis blocking inhibitor, an S-phase inhibitor, and a taxane.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой средство, разрушающее ДНК, выбранное из алкилирующего средства, антрациклина, антиметаболитного средства, сшивающего средства, ингибитора репликации ДНК, интеркалятора, средства, разрушающего микротрубочки, ингибитора PARP, радиомиметического средства, радиосенсибилизирующего средства, средства, разрывающего нити, и ингибитора топоизомеразы II.In some embodiments, the therapeutic agent is a DNA disruptor selected from an alkylating agent, an anthracycline, an antimetabolite agent, a crosslinker, a DNA replication inhibitor, an intercalator, a microtubule disruptor, a PARP inhibitor, a radiomimetic agent, a radiosensitizer, a strand breaker , and a topoisomerase II inhibitor.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство выбрано из аминоглутетимида, амсакрина, анастрозола, аспарагиназы, барасертиба, bcg, бикалутамида, блеомицина, бусерелина, бусульфана, камптотецина, капецитабина, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, хлорохина, цисплатина, кладрибина, клодроната, колхицина, циклофосфамида, ципротерона, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, даунорубицина, деметоксивиридина, дихлорацетата, диенестрола, диэтилстильбэстрола, доцетаксела, доксорубицина, эпирубицина, эстрадиола, эстрамустина, этопозида, эверолимуса, эксеместана, филграстима, флударабина, флудрокортизона, фторурацила, флуоксиместерона, флутамида, гемцитабина, генистеина, гозерелина, гидроксимочевины, идарубицина, ифосфамида, иматиниба, интерферона, иринотекана, иронотекана, летрозола, лейковорина, лейпролида, левамизола, ломустина, лонидамина, мехлорэтамина, медроксипрогестерона, мегестрола, мелфалана, меркаптопурина, месны, метформина, метотрексата, митомицина, митотана, митоксантрона, нилутамида, нокодазола, олапариба, октреотида, оксалиплатина, паклитаксела, памидроната, пентостатина, перифозина, пликамицина, порфимера, прокарбазина, ралтитрексида, ритуксимаба, сорафениба, стрептозоцина, сунитиниба, сурамина, тамоксифена, темозоломида, темсиролимуса, тенипозида, тестостерона, тиогуанина, тиотепы, титаноцена дихлорида, топотекана, трастузумаба, третиноина, винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина.In some embodiments, the therapeutic agent is selected from aminoglutethimide, amsacrine, anastrozole, asparaginase, barasertib, bcg, bicalutamide, bleomycin, buserelin, busulfan, camptothecin, capecitabine, carboplatin, carmustine, chlorambucil, chloroquine, cisplatin, cladribine, clodronate, cyclophosphamide, ципротерона, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, даунорубицина, деметоксивиридина, дихлорацетата, диенестрола, диэтилстильбэстрола, доцетаксела, доксорубицина, эпирубицина, эстрадиола, эстрамустина, этопозида, эверолимуса, эксеместана, филграстима, флударабина, флудрокортизона, фторурацила, флуоксиместерона, флутамида, гемцитабина, генистеина, goserelin, hydroxyurea, idarubicin, ifosfamide, imatinib, interferon, irinotecan, ironotecan, letrozole, leucovorin, leuprolide, levamisole, lomustine, lonidamine, mechlorethamine, medroxyprogesterone, megestrol, melphalan, mercaptopurine, mesna, metformin, methotrexate, mitotrexate santhrone, nilutamide, nocodazole, olaparib, octreotide, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronate, pentostatin, perifosine, plicamycin, porfimer, procarbazine, raltitrexide, rituximab, sorafenib, streptozocin, sunitinib, suramin, tamoxifen, temozolomide, temsirolimus, testosterone thiotepa, titanocene dichloride, topotecan, trastuzumab, tretinoin, vinblastine, vincristine, vindesine and vinorelbine.
Для применения при раке и неопластических заболеваниях ингибитор МСТ4 оптимально можно применять вместе с одним или несколькими из следующих неограничивающих примеров противораковых средств: (1) алкилирующие средства, включая без ограничения цисплатин (PLATIN), карбоплатин (PARAPLATIN), оксалиплатин (ELOXATIN), стрептозоцин (ZANOSAR), бусульфан (MYLERAN) и циклофосфамид (ENDOXAN); (2) антиметаболиты, включая без ограничения меркаптопурин (PIIRINETHOL), тиогуанин, пентостатин (NIPENT), цитозина арабинозид (ARA-C), гемцитабин (GEMZAR), фторурацил (CARAC), лейковорин (FUSILEV) и метотрексат (RHEUMATREX); (3) растительные алкалоиды и терпеноиды, включая без ограничения винкристин (ONCOVIN), винбластин и паклитаксел (TAXOL); (4) ингибиторы топоизомеразы, включая без ограничения иринотекан (CAMPTOSAR), топотекан (HYCAMTIN) и этопозид (EPOSIN); (5) цитотоксические антибиотики, включая без ограничения актиномицин D (COSMEGEN), доксорубицин (ADRIAMYCIN), блеомицин (BLENOXANE) и митомицин (MITOSOL); (6) ингибиторы ангиогенеза, включая без ограничения сунитиниб (SUTENT) и бевацизумаб (AVASTEST); и (7) ингибиторы тирозинкиназы, включая без ограничения иматиниб (GLEEVEC), эрлотиниб (TARCEVA), лапатиниб (TYKERB) и акситиниб (JNLYTA).For use in cancer and neoplastic diseases, an MCT4 inhibitor can optimally be used in conjunction with one or more of the following non-limiting examples of anticancer agents: (1) alkylating agents including, but not limited to, cisplatin (PLATIN), carboplatin (PARAPLATIN), oxaliplatin (ELOXATIN), streptozocin ( ZANOSAR), busulfan (MYLERAN) and cyclophosphamide (ENDOXAN); (2) antimetabolites, including, without limitation, mercaptopurine (PIIRINETHOL), thioguanine, pentostatin (NIPENT), cytosine arabinoside (ARA-C), gemcitabine (GEMZAR), fluorouracil (CARAC), leucovorin (FUSILEV), and methotrexate (RHEUMATREX); (3) plant alkaloids and terpenoids, including, but not limited to, vincristine (ONCOVIN), vinblastine, and paclitaxel (TAXOL); (4) topoisomerase inhibitors including, but not limited to, irinotecan (CAMPTOSAR), topotecan (HYCAMTIN), and etoposide (EPOSIN); (5) cytotoxic antibiotics including, but not limited to actinomycin D (COSMEGEN), doxorubicin (ADRIAMYCIN), bleomycin (BLENOXANE), and mitomycin (MITOSOL); (6) angiogenesis inhibitors including, but not limited to, sunitinib (SUTENT) and bevacizumab (AVASTEST); and (7) tyrosine kinase inhibitors including, but not limited to, imatinib (GLEEVEC), erlotinib (TARCEVA), lapatinib (TYKERB), and axitinib (JNLYTA).
Если субъект страдает воспалительным состоянием или имеет риск его развития, соединение, представляющее собой ингибитор МСТ4, описанное в данном документе, необязательно применяют вместе с одним или несколькими средствами или способами для лечения воспалительного состояния в любой комбинации. Терапевтические средства/средства лечения для лечения аутоиммунного и/или воспалительного состояния включают без ограничения любой из следующих примеров: (1) кортикостероиды, включая без ограничения кортизон, дексаметазон и метилпреднизолон; (2) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), включая без ограничения ибупрофен, напроксен, ацетаминофен, аспирин, фенопрофен (NALFON), флурбипрофен (ANSAID), кетопрофен, оксапрозин (DAYPRO), диклофенак натрия (VOLTAREN), диклофенак калия (CATAFLAM), этодолак (LODINE), индометацин (INDOCIN), кеторолак (TORADOL), сулиндак (CLINORIL), толметин (TOLECTIN), меклофенамат (MECLOMEN), мефенаминовую кислоту (PONSTEL), набуметон (RELAFEN) и пироксикам (FELDENE); (3) иммуносупрессанты, включая без ограничения метотрексат (RHEUMATREX), лефлуномид (ARAVA), азатиоприн (IMURAN), циклоспорин (NEORAL, SANDIMMUNE), такролимус и циклофосфамид (CYTOXAN); (4) блокаторы CD20, включая без ограничения ритуксимаб (RITUXAN); (5) блокаторы фактора некроза опухоли (TNF), включая без ограничения этанерцепт (ENBREL), инфликсимаб (REMICADE) и адалимумаб (HUMIRA); (6) антагонисты рецепторов интерлейкина-1, включая без ограничения анакинру (KINERET); (7) ингибиторы интерлейкина-6, включая без ограничения тоцилизумаб (ACTEMRA); (8) ингибиторы интерлейкина-17, включая без ограничения AIN457; (9) ингибиторы Янус-киназы, включая без ограничения тазоцитиниб; и (10) ингибиторы syk, включая без ограничения фостаматиниб.If the subject is suffering from or at risk of developing an inflammatory condition, the MCT4 inhibitor compound described herein is optionally used in conjunction with one or more agents or methods for treating the inflammatory condition in any combination. Therapeutic agents/treatments for treating an autoimmune and/or inflammatory condition include, without limitation, any of the following examples: (1) corticosteroids, including, without limitation, cortisone, dexamethasone, and methylprednisolone; (2) non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including but not limited to ibuprofen, naproxen, acetaminophen, aspirin, fenoprofen (NALFON), flurbiprofen (ANSAID), ketoprofen, oxaprozin (DAYPRO), diclofenac sodium (VOLTAREN), diclofenac potassium (CATAFLAM) , etodolac (LODINE), indomethacin (INDOCIN), ketorolac (TORADOL), sulindac (CLINORIL), tolmetin (TOLECTIN), meclofenamate (MECLOMEN), mefenamic acid (PONSTEL), nabumetone (RELAFEN), and piroxicam (FELDENE); (3) immunosuppressants, including, but not limited to, methotrexate (RHEUMATREX), leflunomide (ARAVA), azathioprine (IMURAN), cyclosporine (NEORAL, SANDIMMUNE), tacrolimus, and cyclophosphamide (CYTOXAN); (4) CD20 blockers, including but not limited to rituximab (RITUXAN); (5) tumor necrosis factor (TNF) blockers including, but not limited to, etanercept (ENBREL), infliximab (REMICADE), and adalimumab (HUMIRA); (6) interleukin-1 receptor antagonists, including, without limitation, anakinra (KINERET); (7) interleukin-6 inhibitors, including, without limitation, tocilizumab (ACTEMRA); (8) inhibitors of interleukin-17, including without limitation AIN457; (9) Janus kinase inhibitors, including without limitation tazocytinib; and (10) syk inhibitors, including but not limited to fostamatinib.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает осуществление способов лечения рака, не относящихся к химиотерапевтическим.In some embodiments, the method further comprises performing non-chemotherapeutic methods of treating cancer.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает осуществление лучевой терапии.In some embodiments, the implementation of the method further includes the implementation of radiation therapy.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает осуществление хирургического вмешательства, термоабляции, терапии фокусированным ультразвуком, криотерапии или любой их комбинации.In some embodiments, the method further comprises performing surgery, thermal ablation, focused ultrasound therapy, cryotherapy, or any combination thereof.
В любом случае, несколько терапевтических средств (по меньшей мере одно из которых представляет собой соединение, раскрытое в данном документе) можно вводить в любом порядке или даже одновременно. При одновременном введении несколько терапевтических средств могут быть представлены в одной единой форме, или в нескольких формах (только в качестве примера, либо в виде одной пилюли, либо в виде двух отдельных пилюль). Одно из терапевтических средств может быть предоставлено в нескольких дозах, или оба средства могут быть предоставлены в нескольких дозах. При не одновременном введении период времени между введением нескольких доз может быть любой продолжительности, находящейся в диапазоне от нескольких минут до четырех недель.In any event, multiple therapeutic agents (at least one of which is a compound disclosed herein) may be administered in any order, or even simultaneously. When administered simultaneously, several therapeutic agents may be presented in one single form, or in several forms (by way of example only, either as a single pill or as two separate pills). One of the therapeutic agents may be provided in multiple doses, or both agents may be provided in multiple doses. When administered non-simultaneously, the time period between multiple doses may be of any length ranging from a few minutes to four weeks.
Таким образом, в другом аспекте некоторые варианты осуществления предусматривают способы лечения нарушений, опосредованных МСТ4, у субъекта-человека или субъекта-животного, нуждающихся в таком лечении, предусматривающие введение указанному субъекту количества соединения, раскрытого в данном документе, эффективного для уменьшения тяжести или предупреждения указанного нарушения у субъекта, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным средством для лечения указанного нарушения, которое известно из уровня техники. В связанном аспекте некоторые варианты осуществления предусматривают терапевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, раскрытое в данном документе, в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами для лечения нарушений, опосредованных МСТ4.Thus, in another aspect, some embodiments provide methods for treating MCT4 mediated disorders in a human or animal subject in need of such treatment, comprising administering to said subject an amount of a compound disclosed herein effective to reduce the severity or prevent said disorder in the subject, in combination with at least one additional agent for the treatment of said disorder, which is known in the art. In a related aspect, some embodiments provide therapeutic compositions comprising at least one compound disclosed herein in combination with one or more additional agents for the treatment of disorders mediated by MCT4.
Настоящее изобретение предусматривает соединения и фармацевтические композиции, которые подавляют глутаминазную активность, в частности, активность МСТ4, и, таким образом, пригодны в лечении или предупреждении нарушений, связанных с МСТ4. Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению селективно модулируют МСТ4 и, таким образом, пригодны в лечении или предупреждении ряда нарушений, связанных с МСТ4, и включают без ограничения пролиферативные и воспалительные заболевания.The present invention provides compounds and pharmaceutical compositions that inhibit glutaminase activity, in particular MCT4 activity, and are thus useful in the treatment or prevention of MCT4 related disorders. The compounds and pharmaceutical compositions of the present invention selectively modulate MCT4 and are thus useful in the treatment or prevention of a number of disorders associated with MCT4 and include, without limitation, proliferative and inflammatory diseases.
Соответственно, в данном документе предусмотрен способ подавления активности монокарбоксилат-транспортера МСТ4 или его мутанта в биологическом образце, включающий стадию приведения указанного биологического образца в контакт с соединением, раскрытым в данном документе, или его солью.Accordingly, provided herein is a method for inhibiting the activity of the MCT4 monocarboxylate transporter or a mutant thereof in a biological sample, comprising the step of contacting said biological sample with a compound disclosed herein or a salt thereof.
Также в данном документе предусмотрен способ подавления активности монокарбоксилат-транспортера МСТ4 или его мутанта у пациента, включающий стадию введения пациенту соединения, раскрытого в данном документе, или его соли.Also provided herein is a method for inhibiting the activity of the MCT4 monocarboxylate transporter or a mutant thereof in a patient, comprising the step of administering to the patient a compound disclosed herein or a salt thereof.
Также в данном документе предусмотрен способ избирательного подавления активности монокарбоксилат-транспортера МСТ4 или его мутанта относительно монокарбоксилат-транспортера МСТ1 или его мутанта у пациента, включающий стадию введения пациенту соединения, раскрытого в данном документе, или его соли.Also provided herein is a method for selectively inhibiting the activity of the MCT4 monocarboxylate transporter or a mutant thereof relative to the MCT1 monocarboxylate transporter or a mutant thereof in a patient, comprising the step of administering to the patient a compound disclosed herein or a salt thereof.
В некоторых вариантах осуществления подавление является избирательным по меньшей мере в 100 раз в отношении МСТ4 по сравнению с МСТ1.In some embodiments, suppression is at least 100-fold selective for MCT4 over MCT1.
В некоторых вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть пригодны в лечении или предупреждении рака.In some embodiments, the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention may be useful in the treatment or prevention of cancer.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут применяться для предупреждения или лечения рака, где рак представляет собой одно из или вариант острого лимфобластного лейкоза (ALL), острого миелоидного лейкоза (AML), адренокортикальной карциномы, СПИД-ассоциированных видов рака (саркома Капоши и лимфома), рака анального канала, рака аппендикса, атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли, базальноклеточной карциномы, рака желчного протока (включая внепеченочный), рака мочевого пузыря, рака кости (включая остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому), опухоли головного мозга (такой как астроцитомы, опухоли головного мозга и спинного мозга, глиома ствола головного мозга, атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль центральной нервной системы, эмбриональные опухоли центральной нервной системы, краниофарингиома, эпендимобластома, эпендимома, медуллобластома, медуллоэпителиома, опухоли паренхимы шишковидной железы промежуточной дифференцировки, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли и пинеобластома), рака молочной железы, бронхиальных опухолей, лимфомы Беркитта, карциноидной опухоли, карциномы с неизвестной первичной локализацией, центральной нервной системы (такого как атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль, эмбриональные опухоли и лимфома), рака шейки матки, видов детского рака, хордомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронических миелопролиферативных нарушений, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, Т-клеточной лимфомы кожи (грибовидная гранулема и синдром Сезари), желчного протока (внепеченочный), протоковой карциномы in situ (DCIS), эмбриональных опухолей (центральной нервной системы), рака эндометрия, эпендимобластомы, эпендимомы, рака пищевода, эстезионейробластомы, опухолей семейства саркомы Юинга, экстракраниальной герминогенной опухоли, внегонадной герминогенной опухоли, рака внепеченочного желчного протока, рака глаза (такого интраокулярная меланома, ретинобластома), фиброзной гистиоцитомы кости (включая злокачествленную и остеосаркому), рака желчного пузыря, рака желудка (желудочный), желудочно-кишечной карциноидной опухоли, желудочно-кишечных стромальных опухолей (GIST), герминогенной опухоли (экстракраниальной, внегонадной, яичников), гестационной трофобластической опухоли, глиомы, лейкоза ворсистых клеток, рака головы и шеи, рака сердца, гепатоцеллюлярного рака (печени), гистиоцитоза, клеток Лангерганса, лимфомы Ходжкина, гипофарингеального рака, интраокулярной меланомы, опухолей островковых клеток (эндокринная, поджелудочной железы), саркомы Капоши, почки (включая почечно-клеточный), гистиоцитоза клеток Лангерганса, рака гортани, лейкоза (включая острый лимфобластный (ALL), острый миелоидный (AML), хронический лимфоцитарный (CLL), хронический миелогенный (CML), волосистых клеток), рака губ и ротовой полости, рака печени (первичного), лобулярной карциномы in situ (LCIS), рака легкого (немелкоклеточного и мелкоклеточного), лимфомы (СПИД-ассоциированной, Беркитта, кожной Т-клеточной (грибовидная гранулема и синдром Сезари), Ходжкина, неходжкинской, первичного центральной нервной системы (CNS), макроглобулинемии, Вальденстрема, рака молочной железы у мужчин, злокачественной фиброзной гистиостомы кости и остеосаркомы, медуллобластомы, медуллоэпителиомы, меланомы (включая интраокулярную (глаза)), карциномы клеток Меркеля, мезотелиомы (злокачественной), метастатического плоскоклеточного рака шеи со скрытым первичным источником, карциномы срединного тракта, в которой участвует ген NUT, рака рта, синдромов множественной эндокринной неоплазии, множественной миеломы/плазмоклеточного новообразования, грибовидного микоза, миелодиспластических синдромов, миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований, миелогенного лейкоза, хронического (CML), миелоидного лейкоза, острого (AML), миеломы и множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений (хронических), рака носовой полости и околоносовых пазух, назофарингеального рака, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, немелкоклеточногог рак легкого, рака полости рта, рака ротовой полости, губ и, орофарингеального рака, остеосаркомы и злокачественной фиброзной гистиоцитомы кости, рака яичника (такого как эпителиальный, герминогенная опухоль и опухоль с низким злокачественным потенциалом), рака поджелудочной железы (включая опухоли островковых клеток), папилломатоза, параганглиомы, рака околоносовых пазух и носовой полости, рака паращитовидной железы, рака полового члена, фарингеального рака, феохромоцитомы, опухолей паренхимы шишковидной железы промежуточной дифференцировки, пинеобластомы и супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей, опухоли гипофиза, плазмоклеточных новообразований/множественной миеломы, плевролегочной бластомы, рака молочной железы во время беременности, первичной лимфомы центральной нервной системы (CNS), рака предстательной железы, рака прямой кишки, почечно-клеточного рака (почки), почечной лоханки и мочеточника, переходноклеточного рака, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнной железы, саркомы (такой как опухоли семейства саркомы Юинга, Капоши, мягких тканей, матки), синдрома Сезари, рака кожи (такого как меланома, карцинома из клеток Меркеля, немеланома), мелкоклеточного рака легкого, рака тонкой кишки, саркомы мягких тканей, плоскоклеточной карциномы, плоскоклеточного рака шеи со скрытым первичным источником, метастатического, рака желудка (желудочного), супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей, Т-клеточной лимфомы (кожной, грибовидного микоза и синдрома Сезари), рака яичка, рака горла, тимомы и карциномы вилочковой железы, рака щитовидной железы, переходноклеточного рака почечной лоханки и мочеточника, трофобластической опухоли (гестационной), с неизвестным первичным источником, атипичных видов рака у детей, мочеточника и почечной лоханки, переходноклеточного рака, рака уретры, рака матки, эндометрия, саркомы матки, макроглобулинемии Вальденстрема или опухоли Вильмса.In some embodiments, the compounds of the present invention may be used to prevent or treat cancer, where the cancer is one or a variant of acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), adrenocortical carcinoma, AIDS-associated cancers (Kaposi's sarcoma and lymphoma), anal cancer, appendix cancer, atypical teratoid/rhabdoid tumor, basal cell carcinoma, bile duct cancer (including extrahepatic), bladder cancer, bone cancer (including osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma), brain tumors (such as astrocytomas, brain and spinal cord tumors, brainstem glioma, atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system, embryonic tumors of the central nervous system, craniopharyngioma, ependymoblastoma, ependymoma, medulloblastoma, medulloepithelioma, tumors of the pineal gland parenchyma of intermediate differentiation, supratentory primitive neuroectodermal tumors and pineoblastoma), breast cancer, bronchial tumors, Burkitt's lymphoma, carcinoid tumor, carcinoma of unknown primary site, central nervous system (such as atypical teratoid/rhabdoid tumor, fetal tumors and lymphoma), cervical cancer, species childhood cancer, chordoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic myelogenous leukemia (CML), chronic myeloproliferative disorders, colon cancer, colorectal cancer, craniopharyngioma, skin T-cell lymphoma (granuloma fungoides and Sezari syndrome), bile duct (extrahepatic) , ductal carcinoma in situ (DCIS), embryonic tumors (central nervous system), endometrial cancer, ependymoblastoma, ependymoma, esophageal cancer, esthesioneuroblastoma, Ewing's sarcoma family tumors, extracranial germ cell tumor, extragonadal germ cell tumor, extrahepatic bile duct cancer, eye cancer ( such an intraok malignant melanoma, retinoblastoma), fibrous histiocytoma of bone (including malignant and osteosarcoma), gallbladder cancer, gastric (gastric) cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumor (GIST), germ cell tumor (extracranial, extragonadal, ovarian) , gestational trophoblastic tumor, glioma, hairy cell leukemia, head and neck cancer, heart cancer, hepatocellular cancer (liver), histiocytosis, Langerhans cells, Hodgkin's lymphoma, hypopharyngeal cancer, intraocular melanoma, islet cell tumors (endocrine, pancreatic), sarcomas Kaposi, kidney (including renal cell), Langerhans cell histiocytosis, laryngeal cancer, leukemia (including acute lymphoblastic (ALL), acute myeloid (AML), chronic lymphocytic (CLL), chronic myelogenous (CML), hairy cell), lip cancer and oral cavity, liver cancer (primary), lobular carcinoma in situ (LCIS), lung cancer (non-small cell and small cellular), lymphoma (AIDS-associated, Burkitt, cutaneous T-cell (granuloma fungoides and Cesari's syndrome), Hodgkin's, non-Hodgkin's, primary central nervous system (CNS), macroglobulinemia, Waldenström, male breast cancer, malignant fibrous histiostomy of bone, and osteosarcomas, medulloblastomas, medulloepitheliomas, melanomas (including intraocular (eye)), Merkel cell carcinomas, mesothelioma (malignant), metastatic squamous cell carcinoma of the neck with a hidden primary source, median tract carcinoma involving the NUT gene, cancer of the mouth, multiple endocrine neoplasia syndromes , multiple myeloma/plasma cell neoplasm, mycosis fungoides, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, myelogenous leukemia, chronic (CML), myeloid leukemia, acute (AML), myeloma and multiple myeloma, myeloproliferative disorders (chronic), cancer of the nasal cavity and paranasal P sinus, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer, oral cavity cancer, oral cavity, lip and oropharyngeal cancer, osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma of bone, ovarian cancer (such as epithelial, germ cell tumor and tumor with low malignant potential ), pancreatic cancer (including islet cell tumors), papillomatosis, paraganglioma, paranasal sinus and nasal cavity cancer, parathyroid cancer, penile cancer, pharyngeal cancer, pheochromocytoma, intermediate differentiation pineal parenchymal tumors, pineoblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors, pituitary tumors, plasma cell neoplasms/multiple myeloma, pleuropulmonary blastoma, breast cancer during pregnancy, primary central nervous system (CNS) lymphoma, prostate cancer, colorectal cancer, renal cell carcinoma (kidney), kidney cancer anchi and ureter, transitional cell carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma (such as tumors of the Ewing's sarcoma family, Kaposi's, soft tissue, uterus), Cesari syndrome, skin cancer (such as melanoma, Merkel cell carcinoma, non-melanoma), small cell lung cancer, small bowel cancer, soft tissue sarcoma, squamous cell carcinoma, neck squamous cell carcinoma with an occult primary source, metastatic, gastric (gastric) cancer, supratentorial primitive neuroectodermal tumors, T-cell lymphoma (skin, mycosis fungoides and Cesari's syndrome), testicular cancer, throat cancer, thymoma and carcinoma of the thymus, thyroid cancer, transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter, trophoblastic tumor (gestational), with unknown primary source, atypical cancers in children, ureter and renal pelvis, transitional cell carcinoma, urethral cancer , cancer of the uterus, endometrium, uterine sarcoma, Waldenström's macroglobulinemia or Wilms tumor.
В некоторых вариантах осуществления рак, подлежащий лечению, представляет собой рак, специфический по отношению к Т-клеткам, такой как Т-клеточная лимфома и лимфобластный Т-клеточный лейкоз.In some embodiments, the cancer to be treated is a T cell specific cancer such as T cell lymphoma and T cell lymphoblastic leukemia.
В некоторых вариантах осуществления применяют способы, описанные в данном документе, для лечения патологического состояния, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где состояние представляет собой рак, при котором развилась устойчивость к химиотерапевтическим лекарственным средствам и/или ионизирующему излучению.In some embodiments, the methods described herein are used to treat a condition comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the condition is cancer in which resistance to chemotherapeutic drugs has developed. means and/or ionizing radiation.
В некоторых вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть пригодны в лечении или предупреждении воспалительного заболевания.In some embodiments, the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention may be useful in the treatment or prevention of an inflammatory disease.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут применяться для предупреждения или лечения воспалительного заболевания, где воспалительное заболевание представляет собой одно из или вариант вызванного кислотой повреждения легких, акне (PAPA), синдрома острой дыхательной недостаточности, болезни Аддисона, гиперплазии надпочечников, недостаточности коры надпочечников, старения, СПИД, алкогольного гепатита, алкогольного заболевания печени, аллерген-индуцированной астмы, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, аллергического конъюнктивита, облысения, болезни Альцгеймера, амилоидоза, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, ангионевротического отека, ангидротической эктодермальной дисплазии (например, с иммуннодефицитом), анкилозирующего спондилита, воспаления переднего сегмента, антифосфолипидного синдрома, афтозного стоматита, аппендицита, астмы, атеросклероза, атопического дерматита, аутоиммунных заболеваний, аутоиммунного гепатита, индуцированного укусом пчелы воспаления, болезни Бехчета, паралича Белла, бериллиоза, синдрома Блау, боли в костях, бронхиолита, ожогов, бурсита, гипертрофии сердца, синдрома канала запястья, катаболических нарушений, видов катаракты, аневризмы сосудов головного мозга, индуцированного химическим раздражителем воспаления, хориоретинита, хронической сердечной недостаточности, хронического заболевания легких при незрелости, хронического обструктивного заболевания легких, колита, комплексного регионарногог болевого синдрома, заболевания соединительных тканей, язвы роговицы, болезни Крона, криопирин-ассоциированных периодических синдромов, криптококкоза, кистозного фиброза, дефицита антагониста рецептора интерлейкина-1, дерматита, дерматита с эндотоксемией, дерматомиозита, эндометриоза, эндотоксемии, эпикондилита, эритробластопении, семейной амилоидотической полинейропатии, семейной холодовой крапивницы, семейной средиземноморской лихорадки, задержки развития плода, глаукомы, гломерулярной болезни, гломерулонефрита, подагры, подагрического артрита, реакции трансплантата против хозяина, заболеваний кишечника, повреждения головы, головной боли, потери слуха, заболевания сердца, гемолитической анемии, болезни Шенлейна-Геноха, гепатита, наследственного синдрома перемежающейся лихорадки, опоясывающего и простого герпеса, HIV-1, болезни Гентингтона, синдрома гиалиновых мембран, гипераммониемии, гиперкальцемии, гиперхолестеринемии, гипериммуноглобулинемии D с возвратной лихорадкой, гипопластической и других видов анемии, идиопатического легочного фиброза, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, недержания пигмента, инфекционного мононуклеоза, воспалительного заболевания кишечника, воспалительного заболевания легких, воспалительной нейропатии, воспалительной боли, вызванного укусом насекомого воспаления, ирита, ишемии/реперфузии, ювенильного ревматоидного артрита, кератита, заболевания почек, повреждения почек, обусловленного паразитарными инфекциями, профилактики отторжения трансплантированной почки, лептоспироза, эндокардита Леффлера, повреждения легких, волчанки, волчаночного нефрита, менингита, мезотелиомы, смешанного заболевания соединительных тканей, синдрома Макла-Уэлса (крапивница-глухота-амилоидоз), рассеянного склероза, мышечной атрофии, мышечной дистрофии, злокачественной миастении, миокардита, грибовидного микоза, миелодиспластического синдрома, миозита, назального синусита, некротического энтероколита, мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста (NOMID), нефротического синдрома, неврита, нейропатологических заболеваний, индуцированной отличными от аллергии факторами астмы, ожирения, аллергических заболеваний глаз, неврита зрительного нерва, трансплантации органов, остеоартрита, отита среднего уха, болезни Паджета, боли, панкреатита, болезни Паркинсона, пузырчатки, перикардита, перемежающейся лихорадки, периодонтита, коклюша, промежностного или перитонеального эндометриоза, фарингита и аденита (синдром PFAPA), индуцированного растительным раздражителем воспаления, плазмоклеточной инфекции, пневмонии, пневмонита, индуцированного сумахом/урушиоловым маслом воспаления, нодозного полиартериита, полихондрита, поликистозного заболевания почек, полимиозита, псориаза, заболевания, вызванного психологическим стрессом, заболевания легких, фиброза легких, легочной гипертензии, гангренозной приодермии, пиогенного стерильного артрита, заболевания почек, заболевания сетчатки глаза, ревматоидного заболевания, ревматоидного артрита, ревматического кардита, саркоидоза, себореи, сепсиса, сильной боли, серповидного эритроцита, серповидноклеточной анемии, индуцированных диоксидом кремния заболеваний, синдрома Шегрена, заболеваний кожи, апноэ во сне, повреждения спинного мозга, синдрома Стивенса-Джонсона, инсульта, субарахноидального кровоизлияния, солнечного ожога, системного склероза (склеродермии), темпорального артериита, теносиновита, тромбоцитопении, тиреоидита, трансплантации тканей, ассоциированного с рецептором TNF периодического синдрома (TRAPS), токсоплазмоза, трансплантации, травматического повреждения головного мозга, туберкулеза, диабета 1 типа, диабета 2 типа, язвенного колита, крапивницы, увеита, гранулематоза Вегенера и потери веса.In some embodiments, the compounds of the present invention may be used to prevent or treat an inflammatory disease, wherein the inflammatory disease is one or a variant of acid-induced lung injury, acne (PAPA), acute respiratory distress syndrome, Addison's disease, adrenal hyperplasia, adrenal insufficiency , aging, AIDS, alcoholic hepatitis, alcoholic liver disease, allergen-induced asthma, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic conjunctivitis, alopecia, Alzheimer's disease, amyloidosis, amyotrophic lateral sclerosis, angina pectoris, angioedema, anhydrotic ectodermal dysplasia (for example, with immunodeficiency), ankylosing spondylitis, anterior segment inflammation, antiphospholipid syndrome, aphthous stomatitis, appendicitis, asthma, atherosclerosis, atopic dermatitis, autoimmune diseases, autoimmune hepatitis, induced inflammation, Behcet's disease, Bell's palsy, berylliosis, Blau's syndrome, bone pain, bronchiolitis, burns, bursitis, cardiac hypertrophy, carpal tunnel syndrome, catabolic disorders, cataract types, cerebral aneurysm, chemical stimulus-induced inflammation, chorioretinitis , chronic heart failure, chronic lung disease in immaturity, chronic obstructive pulmonary disease, colitis, complex regional pain syndrome, connective tissue disease, corneal ulcer, Crohn's disease, cryopyrin-associated periodic syndromes, cryptococcosis, cystic fibrosis, interleukin-1 receptor antagonist deficiency , dermatitis, dermatitis with endotoxemia, dermatomyositis, endometriosis, endotoxemia, epicondylitis, erythroblastopenia, familial amyloidotic polyneuropathy, familial cold urticaria, familial Mediterranean fever, fetal growth retardation, glaucoma, glomerular disease, hl omerulonephritis, gout, gouty arthritis, graft-versus-host disease, bowel disease, head injury, headache, hearing loss, heart disease, hemolytic anemia, Henoch-Schonlein disease, hepatitis, hereditary intermittent fever syndrome, herpes zoster and simplex, HIV-1 , Huntington's disease, hyaline membrane syndrome, hyperammonemia, hypercalcemia, hypercholesterolemia, hyperimmunoglobulinemia D with recurrent fever, hypoplastic and other types of anemia, idiopathic pulmonary fibrosis, idiopathic thrombocytopenic purpura, pigment incontinence, infectious mononucleosis, inflammatory bowel disease, inflammatory lung disease, inflammatory neuropathy , inflammatory pain caused by insect sting inflammation, iritis, ischemia/reperfusion, juvenile rheumatoid arthritis, keratitis, kidney disease, kidney injury due to parasitic infections, prevention of transplant rejection leptospirosis, Loeffler's endocarditis, lung injury, lupus, lupus nephritis, meningitis, mesothelioma, mixed connective tissue disease, Muckle-Wells syndrome (urticaria-deafness-amyloidosis), multiple sclerosis, muscular atrophy, muscular dystrophy, myasthenia gravis, myocarditis , mycosis fungoides, myelodysplastic syndrome, myositis, nasal sinusitis, necrotizing enterocolitis, multisystem inflammatory disease of neonatal age (NOMID), nephrotic syndrome, neuritis, neuropathological diseases, non-allergy-induced asthma, obesity, allergic eye diseases, optic neuritis, transplantation organs, osteoarthritis, otitis media, Paget's disease, pain, pancreatitis, Parkinson's disease, pemphigus, pericarditis, intermittent fever, periodontitis, whooping cough, perineal or peritoneal endometriosis, pharyngitis and adenitis (PFAPA syndrome), induced by races inflammation, plasma cell infection, pneumonia, pneumonitis, sumac/urushiol oil-induced inflammation, polyarteritis nodosa, polychondritis, polycystic kidney disease, polymyositis, psoriasis, psychological stress disorder, pulmonary disease, pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, prioderma gangrenosum, pyogenic sterile arthritis, kidney disease, retinal disease, rheumatoid disease, rheumatoid arthritis, rheumatic carditis, sarcoidosis, seborrhea, sepsis, severe pain, sickle cell disease, sickle cell anemia, silica-induced disease, Sjögren's syndrome, skin disease, sleep apnea, injury spinal cord, Stevens-Johnson syndrome, stroke, subarachnoid hemorrhage, sunburn, systemic sclerosis (scleroderma), temporal arteritis, tenosynovitis, thrombocytopenia, thyroiditis, tissue transplantation, TNF receptor-associated period syndrome (TRAPS), toxoplasmosis, transplantation, traumatic brain injury, tuberculosis, type 1 diabetes, type 2 diabetes, ulcerative colitis, urticaria, uveitis, Wegener's granulomatosis, and weight loss.
Таким образом, в другом аспекте в некоторых вариантах осуществления предусмотрены способы лечения опосредованного монокарбоксилат-транспортером МСТ4 нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающие стадию введения указанному пациенту соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.Thus, in another aspect, some embodiments provide methods for treating an MCT4 monocarboxylate transporter-mediated disorder in a subject in need thereof, comprising the step of administering to said patient a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека.In some embodiments, the subject is a human.
В некоторых вариантах осуществления опосредованное монокарбоксилат-транспортером МСТ4 нарушение выбрано из воспалительного нарушения и пролиферативного нарушения.In some embodiments, the MCT4 monocarboxylate transporter-mediated disorder is selected from an inflammatory disorder and a proliferative disorder.
В некоторых вариантах осуществления опосредованное монокарбоксилат-транспортером МСТ4 нарушение представляет собой пролиферативное нарушение.In some embodiments, the MCT4 monocarboxylate transporter-mediated disorder is a proliferative disorder.
В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение представляет собой рак.In some embodiments, the proliferative disorder is cancer.
В некоторых вариантах осуществления рак выбран из аденокарциномы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы у взрослого, рака мочевого пузыря, бластомы, рака кости, рака молочной железы, рака головного мозга, карциномы, миелоидной саркомы, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, глиомы, рака желчного пузыря, рака желудка, рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака кишечника, рака почки, рака гортани, лейкоза, рака легкого, лимфомы, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, мезотелиомы, множественной миеломы, рака глаза, опухоли зрительного нерва, рака полости рта, рака яичника, опухоли гипофиза, первичной лимфомы центральной нервной системы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, фарингеального рака, почечноклеточной карциномы, рака прямой кишки, саркомы, рака кожи, опухоли спинного мозга, рака тонкой кишки, рака желудка, Т-клеточной лимфомы, рака яичка, рака щитовидной железы, рака горла, рака органов мочеполовой системы, уротелиальной карциномы, рака матки, рака влагалища и опухоли Вильмса.In some embodiments, the cancer is selected from adenocarcinoma, adult T-cell leukemia/lymphoma, bladder cancer, blastoma, bone cancer, breast cancer, brain cancer, carcinoma, myeloid sarcoma, cervical cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, gastrointestinal cancer, glioblastoma multiforme, glioma, gallbladder cancer, stomach cancer, head and neck cancer, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, colon cancer, kidney cancer, laryngeal cancer, leukemia, lung cancer, lymphoma, liver cancer, small cell cancer lung, non-small cell lung cancer, mesothelioma, multiple myeloma, eye cancer, optic nerve tumor, oral cancer, ovarian cancer, pituitary tumor, primary central nervous system lymphoma, prostate cancer, pancreatic cancer, pharyngeal cancer, renal cell carcinoma, rectal cancer colon, sarcoma, skin cancer, spinal cord tumor, small intestine cancer, gastric cancer, T-cell lymphoma, testicular cancer, thyroid cancer, throat cancer, genitourinary cancer, urothelial carcinoma, uterine cancer, vaginal cancer and Wilms tumor.
В некоторых вариантах осуществления опосредованное монокарбоксилат-транспортером МСТ4 нарушение представляет собой воспалительное нарушение.In some embodiments, the MCT4 monocarboxylate transporter-mediated disorder is an inflammatory disorder.
В некоторых вариантах осуществления воспалительное нарушение выбрано из болезни Крона, язвенного колита, идиопатического легочного фиброза, мышечной дистрофии, ревматоидного артрита и системного склероза (склеродермии).In some embodiments, the inflammatory disorder is selected from Crohn's disease, ulcerative colitis, idiopathic pulmonary fibrosis, muscular dystrophy, rheumatoid arthritis, and systemic sclerosis (scleroderma).
Также в данном документе предусмотрено соединение, раскрытое в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии человека.Also provided herein is a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in human therapy.
Также в данном документе предусмотрено соединение, раскрытое в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении опосредованного монокарбоксилат-транспортером МСТ4 нарушения, например, как раскрыто в любом из вышеуказанных вариантов осуществления и абзацев, которые относятся к способам лечения.Also provided herein is a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of an MCT4 monocarboxylate transporter-mediated disorder, for example, as disclosed in any of the above embodiments and paragraphs that relate to methods of treatment.
Также в данном документе предусмотрено применение соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения опосредованного монокарбоксилат-транспортером МСТ4 нарушения, например, как раскрыто в любом из вышеуказанных вариантов осуществления и абзацев, которые относятся к способам лечения.Also contemplated herein is the use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of an MCT4 monocarboxylate transporter-mediated disorder, for example, as disclosed in any of the above embodiments and paragraphs that relate to methods. treatment.
Метаболический синдром (также известный как метаболический синдром X) характеризуется наличием по меньшей мере трех из следующих симптомов: резистентность к инсулину; абдоминальный жир - у мужчин он определяется как обхват талии 40 дюймов или больше, у женщин - 35 дюймов или больше; высокие уровни сахара в крови - по меньшей мере 110 миллиграмм на децилитр (мг/дл) после голодания; высокий уровень триглицеридов - по меньшей мере 150 мг/дл в кровотоке; низкий уровень HDL - менее 40 мг/дл; протромботическое состояние (например, высокий уровень фибриногена или ингибитора активатора плазминогена в крови); или кровяное давление, составляющее 130/85 мм рт.ст. или выше. Была обнаружена взаимосвязь между метаболическим синдромом и другими состояниями, такими как ожирение, высокое кровяное давление и высокие уровни холестерина LDL, все из которых представляют собой факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Например, была показана повышенная связь между метаболическим синдромом и атеросклерозом. Люди с метаболическим синдром также имеют большую склонность к развитию диабета 2 типа, а также PCOS (синдром поликистоза яичников) у женщин и рака предстательной железы у мужчин.Metabolic syndrome (also known as metabolic syndrome X) is characterized by the presence of at least three of the following symptoms: insulin resistance; abdominal fat - in men it is defined as a waist circumference of 40 inches or more, in women - 35 inches or more; high blood sugar levels - at least 110 milligrams per deciliter (mg/dL) after fasting; high triglycerides - at least 150 mg/dl in the bloodstream; low HDL - less than 40 mg / dl; prothrombotic state (for example, high levels of fibrinogen or plasminogen activator inhibitor in the blood); or blood pressure of 130/85 mm Hg. or higher. An association has been found between metabolic syndrome and other conditions such as obesity, high blood pressure, and high levels of LDL cholesterol, all of which are risk factors for cardiovascular disease. For example, an increased association has been shown between metabolic syndrome and atherosclerosis. People with metabolic syndrome are also more likely to develop type 2 diabetes, as well as PCOS (polycystic ovarian syndrome) in women and prostate cancer in men.
Как описано выше, резистентность к инсулину может проявляться несколькими путями, включая диабет 2 типа. Диабет 2 типа является состоянием, наиболее явно связанным с резистентностью к инсулину. Компенсаторная гиперинсулинемия помогает поддерживать нормальные уровни глюкозы, часто в течение десятилетий, до того, как разовьется явный диабет. В конце концов, бета-клетки поджелудочной железы становятся не способны преодолеть резистентность к инсулину посредством гиперсекреции. Уровни глюкозы повышаются, и можно поставить диагноз диабета. У пациентов с диабетом 2 типа сохраняется гиперинсулинемия, пока у них не развивается поздняя стадия заболевания. Как описано выше, резистентность к инсулину также может коррелировать с гипертензией. Одна половина пациентов с существенной гипертензией характеризуется резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией, и это является фактом того, что кровяное давление связано со степенью резистентности к инсулину. Гиперлипидемия также ассоциирована с резистентностью к инсулину. Липидный профиль пациентов с диабетом 2 типа включает повышенные уровни холестерина липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов в сыворотке крови и иногда повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. Резистентность к инсулину была обнаружена у людей с очень низкими уровнями липопротеина высокой плотности. Уровни инсулина также были связаны с синтезом липопротеина очень низкой плотности и уровнями триглицеридов в плазме крови.As described above, insulin resistance can manifest itself in several ways, including type 2 diabetes. Type 2 diabetes is the condition most clearly associated with insulin resistance. Compensatory hyperinsulinemia helps maintain normal glucose levels, often for decades, before overt diabetes develops. Eventually, pancreatic beta cells become unable to overcome insulin resistance through hypersecretion. Glucose levels rise and a diagnosis of diabetes can be made. Patients with type 2 diabetes remain hyperinsulinaemic until they develop advanced disease. As described above, insulin resistance can also be correlated with hypertension. One half of patients with significant hypertension is characterized by insulin resistance and hyperinsulinemia, and it is a fact that blood pressure is associated with the degree of insulin resistance. Hyperlipidemia is also associated with insulin resistance. The lipid profile of patients with type 2 diabetes includes elevated levels of very-low-density lipoprotein cholesterol and serum triglycerides, and sometimes elevated levels of low-density lipoprotein cholesterol. Insulin resistance has been found in people with very low HDL levels. Insulin levels have also been associated with VLDL synthesis and plasma triglyceride levels.
Соответственно, также раскрыты способы лечения резистентности к инсулину у субъекта, включающие выбор субъекта, нуждающегося в лечении в отношении резистентности к инсулину; и введение субъекту эффективного количества соединения, которое обеспечивает подавление МСТ4.Accordingly, methods for treating insulin resistance in a subject are also disclosed, comprising selecting a subject in need of treatment for insulin resistance; and administering to the subject an effective amount of a compound that provides suppression of MCT4.
Конкретные заболевания, подлежащие лечению с помощью соединений, композиций и способов, раскрытых в данном документе, представляют собой заболевания, опосредованные по меньшей мере частично МСТ4. Соответственно, в данном документе раскрыты способы уменьшения накопления гликогена у субъекта; повышения уровней HDL или HDLc, понижения уровней LDL или LDLc, сдвига размера частиц LDL от низкой плотности к нормальным LDL, понижения уровней VLDL, понижения уровней триглицеридов или подавления всасывания холестерина у субъекта; уменьшения резистентности к инсулину, улучшения в отношении усвоения глюкозы или снижения кровяного давления у субъекта; уменьшения висцерального жира у субъекта; снижения уровней трансаминаз в сыворотке крови у субъекта; или лечения заболевания; при этом все включают введение терапевтического количества соединения, описанного в данном документе, пациенту, нуждающемуся в этом. В дополнительных вариантах осуществления заболевание, подлежащее лечению, может представлять собой метаболическое заболевание. В дополнительном варианте осуществления метаболическое заболевание может быть выбрано из группы, состоящей из ожирения, сахарного диабета, в частности, диабета 2 типа, гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе, метаболического синдрома X, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии и стеатоза печени. В других вариантах осуществления заболевание, подлежащее лечению, может быть выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе сосудистого заболевания, атеросклероза, коронарной болезни сердца, цереброваскулярного заболевания, сердечной недостаточности и заболевания периферических сосудов. В предпочтительных вариантах осуществления вышеупомянутые способы не приводят в результате к индукции или поддержанию гипогликемического состояния.Specific diseases to be treated with the compounds, compositions and methods disclosed herein are diseases mediated at least in part by MCT4. Accordingly, disclosed herein are methods for reducing glycogen storage in a subject; raising HDL or HDLc levels, lowering LDL or LDLc levels, shifting LDL particle size from low density to normal LDL, lowering VLDL levels, lowering triglyceride levels, or suppressing cholesterol absorption in a subject; reducing insulin resistance, improving glucose uptake, or lowering blood pressure in a subject; reducing visceral fat in a subject; reducing serum transaminase levels in the subject; or treatment of a disease; all of which involve administering a therapeutic amount of a compound described herein to a patient in need thereof. In additional embodiments, the disease being treated may be a metabolic disease. In a further embodiment, the metabolic disease may be selected from the group consisting of obesity, diabetes mellitus, in particular type 2 diabetes, hyperinsulinemia, glucose intolerance, metabolic syndrome X, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, and hepatic steatosis. In other embodiments, the disease being treated may be selected from the group consisting of cardiovascular diseases, including vascular disease, atherosclerosis, coronary heart disease, cerebrovascular disease, heart failure, and peripheral vascular disease. In preferred embodiments, the above methods do not result in the induction or maintenance of a hypoglycemic state.
Кроме того, что они являются пригодными для лечения человека, некоторые соединения и составы, раскрытые в данном документе, также могут быть пригодны для ветеринарного лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек. Список сокращенийIn addition to being useful in human therapy, some of the compounds and compositions disclosed herein may also be useful in the veterinary treatment of pets, exotic animals, and farm animals, including mammals, rodents, and the like. More preferred animals include horses, dogs and cats. List of abbreviations
Ас2О = уксусный ангидрид; AcCl = ацетилхлорид; АсОН = уксусная кислота; AIBN = азобисизобутиронитрил; водн. = водный; Ar = ароматическая группа; BAST = трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры; BCECF = 2',7'-бис(карбоксиэтил)-5(6)-карбоксифлюоресцеин; Bu = бутил; Bu3SnH = гидрид трибутилолова; CD3OD = дейтерированный метанол; CDCl3 = дейтерированный хлороформ; CDI = 1,1'-карбонилдиимидазол; DAST = трифторид (диэтиламино)серы; dba = дибензилиденацетон; DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DCM = дихлорметан; DEAD = диэтилазодикарбоксилат; DIAD = диизопропилазодикарбоксилат; DIBAL-H = гидрид диизобутилалюминия; DIEA = DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин; DMAP = 4-диметиламинопиридин; DMF = N,N-диметилформамид; DMSO-d6 = дейтерированный диметилсульфоксид; DMSO = диметилсульфоксид; DPPA = дифенилфосфорилазид; dppf = 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; EDC⋅HCl = EDCI⋅HCl = гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; Et = этил; Et2O = диэтиловый эфир; EtOAc = этилацетат; EtOH = этанол; ч. = час; HATU = 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия; HMDS = гексаметилдисилазан; НОВТ = 1-гидроксибензотриазол; i-Pr = изопропил = 2-пропил; i-PrOH = изопропанол; LAH = алюмогидрид лития; LDA = диизопропиламид лития; LiHMDS = бис(триметилсилил)амид лития; MeCN = ацетонитрил; MeI = йодистый метил; МеОН = МеОН; MP-карбонатная смола = макропористая карбонатная смола на основе триэтиламмония-метилполистирола; MsCl = мезилхлорид; МТВЕ = метил-трет-бутиловый эфир; n-BuLi = н-бутиллитий; NaHMDS = бис(триметилсилил)амид натрия; NaOEt = этоксид натрия; NaOMe = метоксид натрия; NaOtBu = трет-бутоксид натрия; NBS = N-бромсукцинимид; NCS = N-хлорсукцинимид; NIS = N-йодсукцинимид; NMP = N-метил-2-пирролидон; Pd(PPh3)4 = тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); Pd2(dba)3 = трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0); PdCl2(PPh3)2 = дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II); PG = защитная группа; Ph = фенил; prep-HPLC = препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография; РМВ = пара-метоксибензил; PMBCl = пара-метоксибензилхлорид; РМВОН = пара-метоксибензиловый спирт; PyBop = гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония; Pyr = пиридин; к.т. = комнатная температура; RuPhos = 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил; насыщ. = насыщенный; ss = насыщенный раствор; tBu = t-Bu = трет-бутил = 1,1-диметилэтил; TBAF = фторид тетрабутиламмония; TBDPS = трет-бутилдифенилсилил; t-BuOH = трет-бутанол; Т3Р = пропилфосфоновый ангидрид; TEA = Et3N = триэтиламин; TFA = трифторуксусная кислота; TFAA = трифторуксусный ангидрид; THF = тетрагидрофуран; TIPS = триизопропилсилил; Tol = толуол; TsCl = тозилхлорид; Trt = тритил = (трифенил)метил; Xantphos = 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен; XPhos = 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил.Ac2O = acetic anhydride; AcCl = acetyl chloride; AcOH = acetic acid; AIBN = azobisisobutyronitrile; aq. = water; Ar = aromatic group; BAST=bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride; BCECF = 2',7'-bis(carboxyethyl)-5(6)-carboxyfluorescein; Bu = butyl; Bu 3 SnH = tributyltin hydride; CD 3 OD = deuterated methanol; CDCl 3 = deuterated chloroform; CDI=1,1'-carbonyldiimidazole; DAST = (diethylamino)sulfur trifluoride; dba=dibenzylideneacetone; DBU = 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene; DCM = dichloromethane; DEAD = diethyl azodicarboxylate; DIAD = diisopropyl azodicarboxylate; DIBAL-H = diisobutylaluminum hydride; DIEA = DIPEA = N,N-diisopropylethylamine; DMAP = 4-dimethylaminopyridine; DMF=N,N-dimethylformamide; DMSO-d6 = deuterated dimethyl sulfoxide; DMSO = dimethyl sulfoxide; DPPA = diphenylphosphoryl azide; dppf = 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene; EDC⋅HCl = EDCI⋅HCl = 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride; Et = ethyl; Et 2 O = diethyl ether; EtOAc = ethyl acetate; EtOH = ethanol; h = hour; HATU = 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium methanamine hexafluorophosphate; HMDS = hexamethyldisilazane; HOBT = 1-hydroxybenzotriazole; i-Pr = isopropyl = 2-propyl; i-PrOH = isopropanol; LAH = lithium aluminum hydride; LDA = lithium diisopropylamide; LiHMDS=lithium bis(trimethylsilyl)amide; MeCN = acetonitrile; MeI = methyl iodide; MeOH = MeOH; MP-carbonate resin = macroporous carbonate resin based on triethylammonium-methylpolystyrene; MsCl = mesyl chloride; MTBE = methyl tert-butyl ether; n-BuLi = n-butyllithium; NaHMDS = sodium bis(trimethylsilyl)amide; NaOEt = sodium ethoxide; NaOMe = sodium methoxide; NaOtBu = sodium tert-butoxide; NBS = N-bromosuccinimide; NCS = N-chlorosuccinimide; NIS=N-iodosuccinimide; NMP = N-methyl-2-pyrrolidone; Pd(PPh 3 ) 4 = tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0); Pd 2 (dba) 3 = tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0); PdCl 2 (PPh 3 ) 2 = bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride; PG = protecting group; Ph=phenyl; prep-HPLC = Preparative High Performance Liquid Chromatography; PMB = para-methoxybenzyl; PMBCl = p-methoxybenzyl chloride; PMBOH = p-methoxybenzyl alcohol; PyBop = (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate; Pyr = pyridine; k.t. = room temperature; RuPhos = 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl; sat. = saturated; ss = saturated solution; tBu = t-Bu = tert-butyl = 1,1-dimethylethyl; TBAF = tetrabutylammonium fluoride; TBDPS=tert-butyldiphenylsilyl; t-BuOH=tert-butanol; T3P = propylphosphonic anhydride; TEA = Et 3 N = triethylamine; TFA = trifluoroacetic acid; TFAA = trifluoroacetic anhydride; THF = tetrahydrofuran; TIPS = triisopropylsilyl; Tol = toluene; TsCl = tosyl chloride; Trt=trityl=(triphenyl)methyl; Xantphos = 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene; XPhos = 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl.
Общие синтетические способы получения соединенийGeneral synthetic methods for the preparation of compounds
Следующие схемы можно применять для осуществления на практике настоящего изобретения.The following schemes can be used to practice the present invention.
Схема IScheme I
В целом, не будучи предназначенной для ограничения, схема синтеза для примеров в данном изобретении изображена на схеме I. Осуществляют реакцию подходящим образом замещенного сложного эфира 2,4-дикетобутановой кислоты с замещенным гидразином с образованием пиразольного ядра. Восстановление сложного эфира приводит к получению гидроксиметильного соединения. Боковая цепь может быть завершена с помощью прямого алкилирования с помощью сложного эфира, содержащего галоген в 2-положении, как показано в пути (а). В качестве альтернативы гидроксиметильную функциональную группу превращают в галогенметильную группу, которая может претерпевать замещение с помощью сложного 2-гидроксиэфира, как показано в пути (b), или трансформироваться посредством химической реакции Виттига, как показано в пути (с), с получением алкена.In general, without being intended to be limiting, the synthetic scheme for the examples in this invention is depicted in Scheme I. A suitably substituted 2,4-diketobutanoic acid ester is reacted with a substituted hydrazine to form a pyrazole ring. Reduction of the ester results in a hydroxymethyl compound. The side chain can be completed by direct alkylation with an ester containing a halogen at the 2-position, as shown in path (a). Alternatively, the hydroxymethyl functionality is converted to a halomethyl group, which can be substituted with a 2-hydroxy ester as shown in route (b) or transformed via a Wittig chemical reaction as shown in route (c) to give an alkene.
Схема IIScheme II
Схема II, изображенная выше, может применяться для получения некоторых примеров, раскрытых в данном документе. На стадии (а) органогалогенид 201 превращают в органолитий с последующей конденсацией с помощью замещенного ацетамида с получением ацетильного функционализированного соединения 202. Осуществляют реакцию этого соединения на стадии (b) при условиях реакции Клайзена со сложным эфиром щавелевой кислоты с получением сложного 2,4-дикетоэфира 203, который затем вводят в реакцию с замещенным гидразином на стадии (с) с конструированием пиразольного ядра 204. Функциональную группу сложного эфира восстанавливают на стадии (d), а на стадии (е) полученный спирт 205 алкилируют с подходящим сложным эфиром галогенуксусной кислоты с получением эфира 206. Наконец, сложный эфир гидролизуют на стадии (f) при основных условиях с получением карбоновой кислоты 207. На изображенной схеме R100-R103, как будет понятно специалисту в данной области техники, представляют собой любую подходящую группу. Например, в некоторых вариантах осуществления R100 и R101 могут быть независимо выбраны из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила, любой из которых необязательно замещен. Подобным образом, в некоторых вариантах осуществления R102 и R103 могут быть независимо выбраны из водорода, алкила и галогена. R100-R103 также могут соответствовать группам, определенным в формулах I, II, или любой другой формуле, раскрытой в данном документе. Наконец, данную схему можно присоединять в любой точке путем использования подходящего промежуточного соединения, показанного в данном документе, которое доступно либо из коммерческих источников, либо посредством замещающих способов синтеза.Scheme II, depicted above, can be used to obtain some of the examples disclosed in this document. In step (a), the organohalide 201 is converted to organolithium, followed by condensation with a substituted acetamide to give an acetyl functionalized compound 202. This compound is reacted in step (b) under Claisen reaction conditions with an oxalic acid ester to give a 2,4-diketoester 203, which is then reacted with a substituted hydrazine in step (c) to construct the pyrazole core 204. The ester functionality is reduced in step (d), and in step (e), the resulting alcohol 205 is alkylated with the appropriate haloacetic acid ester to give ester 206. Finally, the ester is hydrolyzed in step (f) under basic conditions to give the carboxylic acid 207. In the depicted scheme, R 100 -R 103 will be understood by one of skill in the art to represent any suitable group. For example, in some embodiments, R 100 and R 101 may be independently selected from aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl, any of which is optionally substituted. Similarly, in some embodiments, R 102 and R 103 may be independently selected from hydrogen, alkyl, and halo. R 100 -R 103 may also correspond to the groups defined in formulas I, II, or any other formula disclosed in this document. Finally, this scheme can be attached at any point by using the appropriate intermediate shown in this document, which is available either from commercial sources or through replacement methods of synthesis.
Схема IIIScheme III
Схема III, изображенная выше, может применяться для получения некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Стадии (а)-(d) из схемы I применяют для получения пиразолметанола 301, который затем превращают в бромметильное соединение 302 на стадии (е) с применением одной из различных методик, доступных для данного преобразования. Затем осуществляют реакцию алкилгалогенида 302 при условиях реакции синтеза простых эфиров Вильямсона со сложным гидроксиэфиром на стадии (f) с получением 303. Синтез затем завершают на стадии (g) гидролизом сложного эфира с получением 304.Scheme III, depicted above, can be used to obtain some of the illustrative compounds disclosed in this document. Steps (a)-(d) of Scheme I are used to prepare pyrazolemethanol 301, which is then converted to bromomethyl compound 302 in step (e) using one of the various techniques available for this conversion. The alkyl halide 302 is then reacted under the Williamson ether synthesis reaction conditions with the hydroxyester in step (f) to give 303. The synthesis is then completed in step (g) by hydrolysis of the ester to give 304.
Схема IVScheme IV
Схема IV, изображенная выше, может применяться для получения некоторый иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Стадии (а)-(d) из схемы I применяют с получением пиразолметанола 401, который алкилируют с получением сложного tBu-эфира 402. Расщепление сложного эфира осуществляют при кислотных условиях с получением кислоты 403.Scheme IV, depicted above, can be used to obtain some of the illustrative compounds disclosed in this document. Steps (a)-(d) of Scheme I are used to give pyrazolemethanol 401 which is alkylated to give tBu ester 402. Ester cleavage is carried out under acidic conditions to give acid 403.
Схема VScheme V
Схема V, изображенная выше, может применяться для получения некоторый иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Стадии (а)-(е) из схемы III применяют с получением (бромметил)пиразола 501. Реакция со сложным гидроксиэфиром при основных условиях приводит к получению сложного tBu-эфира 502. Расщепление сложного эфира осуществляют при кислотных условиях с получением кислоты 503.Scheme V, depicted above, can be used to obtain some of the illustrative compounds disclosed in this document. Steps (a)-(e) of Scheme III are used to give (bromomethyl)pyrazole 501. Reaction with the hydroxyester under basic conditions gives the tBu ester 502. Ester cleavage is carried out under acidic conditions to give acid 503.
Схема VIScheme VI
Схема VI, изображенная выше, может применяться для получения некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Фенилацетон конденсируют со сложным эфиром щавелевой кислоты с получением сложного эфира 5-фенилпентановой кислоты 601. Конденсация с помощью замещенного гидразина обеспечивает образование пиразольного ядра 602. Восстановление сложного эфира, алкилирование спирта и гидролиз сложного эфира продолжаются, как указано ранее. Синтез кислоты 603 завершают с применением либо стадий (d)-(f) из схемы II, либо стадий (d)-(g) из схемы III.Scheme VI, depicted above, can be used to obtain some of the illustrative compounds disclosed in this document. Phenylacetone is condensed with an oxalic acid ester to give 5-phenylpentanoic acid ester 601. Condensation with a substituted hydrazine provides a pyrazole ring 602. Ester reduction, alcohol alkylation, and ester hydrolysis proceed as before. Synthesis of acid 603 is completed using either steps (d)-(f) from Scheme II or steps (d)-(g) from Scheme III.
Схема VIIScheme VII
Схема VII, изображенная выше, может применяться для получения некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Ацетилированное гидроксиарильное соединение 701 вступает в реакцию при условиях реакции синтеза простых эфиров Вильямсона с алкилгалогенидом или сходным соединением с получением алкоксиарильного соединения 702. Конденсация со сложным эфиром щавелевой кислоты приводит к получению сложного 2,4-дикетоэфира 703, как на схеме II. Синтез завершают с применением либо стадий (d)-(f) из схемы II, либо стадий (d)-g) из схемы III.Scheme VII, depicted above, can be used to obtain some of the illustrative compounds disclosed in this document. The acetylated hydroxyaryl compound 701 reacts under Williamson ether synthesis reaction conditions with an alkyl halide or similar compound to give an alkoxyaryl compound 702. Condensation with an oxalic acid ester gives 2,4-diketoester 703 as in Scheme II. The synthesis is completed using either steps (d)-(f) from Scheme II or steps (d)-g) from Scheme III.
Схема VIIIScheme VIII
Схема VIII, изображенная выше, может применяться для синтеза некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Бромарильное соединение 801 превращают в метоксиарильное соединение 802 в присутствии подходящего металлического катализатора в присутствии основания. Метиловый эфир расщепляют с помощью кислоты Льюиса. Полученное гидроксильное соединение вводят в реакцию при условиях реакции синтеза простых эфиров Вильямсона с получением алкоксиарильного соединения 803. В качестве альтернативы, осуществляют непосредственную реакцию бромарильного соединения со спиртом, представляющим интерес, с получением необходимого эфира 803 напрямую. На изображенной схеме R100-R106, как будет понятно специалисту в данной области техники, представляют собой любую подходящую группу. Синтез 804 завершают с применением либо стадий (с)-(f) из схемы II, либо стадий (с)-(g) из схемы III.Scheme VIII, depicted above, can be used to synthesize some of the illustrative compounds disclosed in this document. The bromaryl compound 801 is converted to the methoxyaryl compound 802 in the presence of a suitable metal catalyst in the presence of a base. The methyl ester is cleaved with a Lewis acid. The resulting hydroxyl compound is reacted under Williamson ether synthesis reaction conditions to give the alkoxyaryl compound 803. Alternatively, the bromaryl compound is directly reacted with the alcohol of interest to obtain the required ester 803 directly. In the depicted scheme, R 100 -R 106 , as will be understood by a person skilled in the art, represent any suitable group. Synthesis 804 is completed using either steps (c)-(f) from Scheme II or steps (c)-(g) from Scheme III.
Схема IXScheme IX
Схема IX, изображенная выше, может применяться для синтеза некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Бромарильное соединение 901 превращают в (бромметил)пиразол 904. Осуществляют реакцию соединения при условиях реакции синтеза простых эфиров Вильямсона с подходящим сложным гликолевым эфиром с получением эфира 905. После переэтерификации со сложным метиловым эфиром 905 следует замещение арилбромида с применением подходящего катализатора Pd0. Синтез завершают с помощью щелочного гидролиза сложного метилового эфира с получением кислоты 906.Scheme IX, depicted above, can be used to synthesize some of the illustrative compounds disclosed in this document. The bromaryl compound 901 is converted to (bromomethyl)pyrazole 904. The compound is reacted under Williamson ether synthesis reaction conditions with a suitable glycol ether to give ester 905. Transesterification with methyl ester 905 is followed by displacement of the aryl bromide using a suitable Pd 0 catalyst. The synthesis is completed by alkaline hydrolysis of the methyl ester to give acid 906.
Схема XScheme X
Схема X, изображенная выше, может применяться для синтеза некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Сложный эфир хлорарилкарбоновой кислоты 1001 сочетают с органоцинковым реагентом в присутствии йодида меди(1) с получением 1002. Функциональную группу сложного эфира превращают в метилкетон 1003. Конденсация с диэтилоксалатом обеспечивает получение соединения, представляющего собой β-дикетон. Синтез 1004 завершают с применением либо стадий (с)-(f) из схемы II, либо стадий (с)-(g) из схемы III.Scheme X, depicted above, can be used to synthesize some of the illustrative compounds disclosed in this document. Chlorarylcarboxylic acid ester 1001 is coupled with an organozinc reagent in the presence of copper(1) iodide to give 1002. The ester functionality is converted to methyl ketone 1003. Condensation with diethyl oxalate provides a β-diketone compound. Synthesis 1004 is completed using either steps (c)-(f) from Scheme II or steps (c)-(g) from Scheme III.
Схема XIScheme XI
Схема XI, изображенная выше, может применяться для синтеза некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Сложный пиразольный эфир 1101 получают посредством стадий (а)-(с) схемы II. Соединение при условиях реакции Мицунобу сочетают с подходящим спиртом с получением алкилированного продукта 1102. Синтез кислоты 1103 завершают с применением либо стадий (d) - (f) из схемы II, либо стадий (d) - (g) из схемы III.Scheme XI, depicted above, can be used to synthesize some of the illustrative compounds disclosed in this document. The pyrazole ester 1101 is obtained via steps (a)-(c) of Scheme II. The compound under Mitsunobu reaction conditions is coupled with the appropriate alcohol to give the alkylated product 1102. Synthesis of acid 1103 is completed using either steps (d)-(f) from Scheme II or steps (d)-(g) from Scheme III.
Схема XII, изображенная выше, может применяться для синтеза некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Сложный пиразольный эфир 1201 получают посредством стадий (а) - (с) схемы II. Соединение сочетают с алкилгалогенидом в присутствии основания с получением 1202. Синтез кислоты 1203 завершают с применением либо стадий (d) - (f) из схемы II, либо стадий (d) - (g) из схемы III.Scheme XII, depicted above, can be used to synthesize some of the illustrative compounds disclosed in this document. The pyrazole ester 1201 is obtained by steps (a) to (c) of scheme II. The compound is coupled with an alkyl halide in the presence of a base to give 1202. Synthesis of acid 1203 is completed using either steps (d)-(f) from Scheme II or steps (d)-(g) from Scheme III.
Схема XIII, изображенная выше, может применяться для получения определенных иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Сложный 2,4-дикетоэфир конденсируют с нитроароматическим соединением, таким как 4-нитроанилин, с получением пиразольного фрагмента 1301. После восстановления нитрогруппы следует восстановительное аминирование с получением (диалкил)аминосоединения 1302. Синтез кислоты 1303 завершают с применением либо стадий (d) - (f) из схемы II, либо стадий (d) - (g) из схемы III.Scheme XIII, depicted above, can be used to obtain certain illustrative compounds disclosed in this document. The 2,4-diketoester is condensed with a nitroaromatic compound such as 4-nitroaniline to give the pyrazole moiety 1301. Reduction of the nitro group is followed by reductive amination to give the (dialkyl)amino compound 1302. The synthesis of acid 1303 is completed using either steps (d) - ( f) from scheme II, or steps (d) - (g) from scheme III.
Схема XIV, изображенная выше, может применяться для синтеза некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Сложный 2,4-дикетоэфир конденсируют с гидразином с образованием пиразола 1401, который затем алкилируют с помощью замещенного бензилбромида с получением 1402. После восстановления до амина следует восстановительное алкилирование с получением замещенного амина 1403. Синтез кислоты 1404 завершают с применением либо стадий (d) - (f) из схемы II, либо стадий (d) - (g) из схемы III.Scheme XIV, depicted above, can be used to synthesize some of the illustrative compounds disclosed in this document. The 2,4-diketoester is condensed with hydrazine to give pyrazole 1401, which is then alkylated with a substituted benzyl bromide to give 1402. Reduction to an amine is followed by reductive alkylation to give a substituted amine 1403. Synthesis of acid 1404 is completed using either steps (d) - (f) from scheme II, or steps (d) - (g) from scheme III.
Схема XV, изображенная выше, может применяться для синтеза некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. (Бромметил)пиразол 1501, полученный посредством стадий (а) - (е) схемы II, превращают в соль фосфония 1502. Обработка с помощью основания обеспечивает образование фосфоранилида 1503; реакция Виттига с подходящим альдегидом обеспечивает получение алкена 1504. Алкен может быть необязательно гидрогенизирован с получением алкана 1506. Синтез завершают гидролизом сложного эфира с получением алкена 1505 или алкана 1507, соответственно.Scheme XV, depicted above, can be used to synthesize some of the illustrative compounds disclosed in this document. The (bromomethyl)pyrazole 1501 obtained by steps (a)-(e) of Scheme II is converted to the phosphonium salt 1502. Treatment with a base provides the formation of phosphoranilide 1503; Wittig reaction with an appropriate aldehyde provides alkene 1504. The alkene can optionally be hydrogenated to give alkane 1506. The synthesis is completed by hydrolysis of the ester to give alkene 1505 or alkane 1507, respectively.
Схема XVI, изображенная выше, может применяться для получения некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Ацетонитрил конденсируют со сложным эфиром щавелевой кислоты с получением продукта, представляющего собой сложный кетоэфир, который может быть выделен в виде его соли 1601. После нейтрализации соли следует конденсация с замещенным гидразином с получением 5-аминопиразольного соединения 1602. Затем функциональную аминогруппу замещают посредством реакции с органогалогенидом в опосредованной палладием (0) реакции с получением 1603, а затем вводят защитную группу в виде его Вос-карбамата 1604. Восстановление сложного эфира, алкилирование спирта и гидролиз сложного эфира продолжаются, как указано ранее, с получением кислоты 1605. Защитную Вос-группу удаляют в кислотных условиях с получением 1606.Scheme XVI, depicted above, can be used to obtain some of the illustrative compounds disclosed in this document. Acetonitrile is condensed with an oxalic acid ester to give the ketoester product, which can be isolated as its salt 1601. After neutralization of the salt, condensation follows with a substituted hydrazine to give the 5-aminopyrazole compound 1602. The amino functionality is then displaced by reaction with an organohalide in a palladium(0) mediated reaction to give 1603 and then introduce a protecting group in the form of its Boc-carbamate 1604. Ester reduction, alcohol alkylation and ester hydrolysis proceed as before to give acid 1605. The Boc protecting group is removed under acidic conditions to give 1606.
Схема XVII, изображенная выше, может применяться для получения некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Сложный эфир 2-кетоянтарной кислоты конденсируют с замещенным гидразином с получением 5-гидроксипиразольного соединения 1701, показанного в данном документе в виде его кетотаутомера. Гидроксигруппу алкилируют с помощью электрофильного арена, такого как 2-фторнитробензол, с получением эфира 1702. Функциональную нитрогруппу удаляют путем поэтапного восстановления с цинком(0) до амина 1703 с последующим дезаминированием с помощью алкилнитрита с получением 1704. Синтез кислоты 1705 завершают с применением либо стадий (d) - (f) из схемы II, либо стадий (d) - (g) из схемы III.Scheme XVII, depicted above, can be used to obtain some of the illustrative compounds disclosed in this document. The 2-ketosuccinic acid ester is condensed with a substituted hydrazine to give the 5-hydroxypyrazole compound 1701, shown herein as its ketoautomer. The hydroxy group is alkylated with an electrophilic arene such as 2-fluoronitrobenzene to give the ester 1702. The nitro functionality is removed by stepwise reduction with zinc(0) to amine 1703 followed by deamination with alkyl nitrite to give 1704. The synthesis of acid 1705 is completed using either steps (d) - (f) from scheme II, or steps (d) - (g) from scheme III.
Схема XVIII, изображенная выше, может применяться для получения некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Осуществляют реакцию нитроацетофенона 1801 при условиях реакции Клайзена со сложным эфиром щавелевой кислоты с получением сложного 2,4-дикетоэфира 1802, который затем вводят в реакцию с замещенным гидразином на стадии (с) с конструированием пиразольного ядра 1803, которое алкилируют с получением 1804. Функциональную группу сложного эфира восстанавливают до спирта (не показано) и алкилируют с получением сложного эфира 1805. В данной точке нитрогруппу восстанавливают с помощью цинка с получением амина 1806 и ацилируют с применением стандартных реагентов для реакции сочетания с получением амида 1807. Синтез завершают основным гидролизом сложного эфира с получением карбоновой кислоты 1808.Scheme XVIII, depicted above, can be used to obtain some of the illustrative compounds disclosed in this document. Nitroacetophenone 1801 is reacted under Claisen reaction conditions with an oxalic acid ester to give 2,4-diketoester 1802, which is then reacted with a substituted hydrazine in step (c) to construct a pyrazole core 1803, which is alkylated to give 1804. Functional group ester is reduced to an alcohol (not shown) and alkylated to give ester 1805. At this point, the nitro group is reduced with zinc to give amine 1806 and acylated using standard coupling reagents to give amide 1807. The synthesis is completed by basic hydrolysis of the ester with obtaining carboxylic acid 1808.
Схема XIX, изображенная выше, может применяться для получения некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. В пути (а) амин 1806, полученный с применением способа схемы XVIII, обрабатывают органонитритом в присутствии дисульфида с получением тиоэфира, который окисляют до сульфона 1901. В пути (b) амин 1806 вводят в реакцию с сульфонилхлоридом с получением сульфонамида 1903. В пути (с) амин 1806 обрабатывают альдегидом при условиях восстановительного аминирования с получением амина 1905. В путях (а), (b) и (с) синтез завершают основным гидролизом сложного эфира с получением карбоновой кислоты 1902, 1904 и 1906 соответственно.Scheme XIX, depicted above, can be used to obtain some of the illustrative compounds disclosed in this document. In route (a), amine 1806 prepared using the method of Scheme XVIII is treated with organonitrile in the presence of disulfide to give a thioether, which is oxidized to sulfone 1901. In route (b), amine 1806 is reacted with sulfonyl chloride to give sulfonamide 1903. In route ( c) amine 1806 is treated with aldehyde under reductive amination conditions to give amine 1905. In routes (a), (b) and (c), the synthesis is completed by basic hydrolysis of the ester to give carboxylic acid 1902, 1904 and 1906, respectively.
Схема XX, изображенная выше, может применяться для получения некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Бензиловый эфир 206 получают с применением стадий (а) - (е) схемы II. Обработка кислотой обеспечивает расщепление как эфирной группы, так и сложного метилового эфира с получением кислоты 2001. При необходимости, синтез может быть продолжен с помощью реакции этерификации Фишера до 2002, алкилированием фенола при основных условиях и гидролизом сложного метилового эфира с получением кислоты 2003.Scheme XX, depicted above, can be used to obtain some of the illustrative compounds disclosed in this document. Benzyl ether 206 is obtained using steps (a)-(e) of Scheme II. Treatment with acid provides cleavage of both the ester group and the methyl ester to give acid 2001. If necessary, the synthesis can be continued with a Fischer esterification reaction until 2002, alkylation of the phenol under basic conditions, and hydrolysis of the methyl ester to give acid 2003.
Схема XXI, изображенная выше, может применяться для получения некоторых иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Карбоновую кислоту 207 получают с применением стадий (а) - (f) схемы II. Обработка кислоты алкилсульфонамидом обеспечивает получение сложного эфира 2101.Scheme XXI, depicted above, can be used to obtain some of the illustrative compounds disclosed in this document. The carboxylic acid 207 is obtained using steps (a)-(f) of Scheme II. Treatment of the acid with an alkylsulfonamide provides ester 2101.
Схема XXII, изображенная выше, может применяться для получения определенных иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Ариллитий 2201, полученный литированием, обменом галоген-металл или другими способами, которые доступны в области техники, вводят в реакцию с N-метил-N-метоксиацетамидом, что обеспечивает получение ацетильного соединения 2202, которое может быть превращено в необходимый продукт посредством любой из предыдущих схем.Scheme XXII, depicted above, can be used to obtain certain illustrative compounds disclosed in this document. Aryllithium 2201, obtained by lithiation, halogen-metal exchange, or other methods that are available in the art, is reacted with N-methyl-N-methoxyacetamide, which provides an acetyl compound 2202, which can be converted to the desired product by any of the previous schemes.
Схема XXIII, изображенная выше, может применяться для получения определенных иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Карбоновую кислоту 2301 превращают в соответствующий алкоксиамид 2302 с применением стандартных процедур образования амидов. Алкоксиамид затем вводят в реакцию с подходящим органолитиевым реагентом, что обеспечивает получение кетонного соединения 2303, которое может быть превращено в необходимый продукт посредством любой из предыдущих схем.Scheme XXIII, depicted above, can be used to obtain certain illustrative compounds disclosed in this document. The carboxylic acid 2301 is converted to the corresponding alkoxyamide 2302 using standard amide formation procedures. The alkoxyamide is then reacted with a suitable organolithium reagent to provide the ketone compound 2303, which can be converted to the desired product by any of the previous schemes.
Схема XXIV, изображенная выше, может применяться для получения определенных иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Арилгалогенид 2401, полученный с применением любого из способов, раскрытых в данном документе, превращают в соответствующий ариламин 2402. Данное преобразование можно осуществить с помощью катализатора на основе меди или других методик, известных из уровня техники. Синтез затем может быть завершен с применением способов, раскрытых в данном документе.Scheme XXIV, depicted above, can be used to obtain certain illustrative compounds disclosed in this document. The aryl halide 2401 obtained using any of the methods disclosed herein is converted to the corresponding arylamine 2402. This conversion can be carried out using a copper-based catalyst or other techniques known in the art. The synthesis can then be completed using the methods disclosed herein.
Схема XXV, изображенная выше, может применяться для получения определенных иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Арилгалогенид 2501, полученный с применением любого из способов, раскрытых в данном документе, превращают в соответствующий ариламид 2502. Данное преобразование можно осуществить с помощью катализатора на основе меди или других методик, известных из уровня техники. Синтез затем может быть завершен с применением способов, раскрытых в данном документе.Scheme XXV, depicted above, can be used to obtain certain exemplary compounds disclosed in this document. The aryl halide 2501 obtained using any of the methods disclosed herein is converted to the corresponding arylamide 2502. This conversion can be carried out using a copper-based catalyst or other techniques known in the art. The synthesis can then be completed using the methods disclosed herein.
Схема XXVI, изображенная выше, может применяться для получения определенных иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Арилгалогенид 2601, полученный с применением любого из способов, раскрытых в данном документе, превращают в соответствующий арилнитрил 2602. Данное преобразование можно осуществить с помощью катализатора на основе Pd или других методик, известных из уровня техники. Синтез затем может быть завершен с применением способов, раскрытых в данном документе.Scheme XXVI, depicted above, can be used to obtain certain illustrative compounds disclosed in this document. An aryl halide 2601 prepared using any of the methods disclosed herein is converted to the corresponding aryl nitrile 2602. This conversion can be accomplished using a Pd-based catalyst or other techniques known in the art. The synthesis can then be completed using the methods disclosed herein.
Схема XXVII, изображенная выше, может применяться для получения определенных иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Карбоновую кислоту 2701, полученную с применением любого из способов, раскрытых в данном документе, превращают в соответствующий карбоксилатную соль 2702. Данное преобразование можно осуществлять с помощью гидроксида металла или оксида металла. Металл может быть выбран из щелочных металлов, щелочноземельных металлов или других металлов.Scheme XXVII, depicted above, can be used to obtain certain illustrative compounds disclosed in this document. The carboxylic acid 2701 obtained using any of the methods disclosed herein is converted to the corresponding carboxylate salt 2702. This conversion can be performed using a metal hydroxide or metal oxide. The metal may be selected from alkali metals, alkaline earth metals, or other metals.
Схема XXVIII, изображенная выше, может применяться для получения определенных иллюстративных соединений, раскрытых в данном документе. Ар ильный или гетероарильный галогенид 2801 превращают в соответствующий гидразин 2802. Синтез пиразольного ядра проводят посредством конденсации с подходящим карбонильным соединением, как раскрыто в данном документе. Функциональная аминогруппа в арильном или гетероарильном фрагменте 2801 может быть защищена с помощью присоединения подходящей защитной группы, такой как защитная SEM-группа. Защитную группа можно удалить в удобной точке синтеза с применением способов, известных из уровня техники.Scheme XXVIII, depicted above, can be used to obtain certain illustrative compounds disclosed in this document. The aryl or heteroaryl halide 2801 is converted to the corresponding hydrazine 2802. Synthesis of the pyrazole core is carried out by condensation with the appropriate carbonyl compound as disclosed herein. The amino functionality on the aryl or heteroaryl moiety 2801 may be protected by attaching a suitable protecting group, such as a SEM protecting group. The protecting group can be removed at a convenient point in the synthesis using methods known in the art.
Промежуточные соединенияIntermediates
Следующие промежуточные соединения синтезировали для применения в получении соединений по настоящему изобретению.The following intermediates have been synthesized for use in the preparation of the compounds of the present invention.
Промежуточное соединение А-1: 1-(1-метил-1Н-индол-6-ил)этан-1-онIntermediate A-1: 1-(1-methyl-1H-indol-6-yl)ethan-1-one
6-Бром-1-метил-1H-индол. Смесь 6-бром-1H-индола (5 г, 25,50 ммоль, 1,00 эквив.), K2CO3 (7 г, 50,65 ммоль, 2,00 эквив.) и CH3I (7,3 г, 51,43 ммоль, 2,00 эквив.) в ацетоне (100 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 55°С, затем охлаждали до к. т., разбавляли с помощью 100 мл Н2О и экстрагировали с помощью 2×200 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 100 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:10) с получением 3,4 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 208. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,69 (dt, J=1,6, 0,7 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,4, 0,6 Гц, 1H), 7,34 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,43 (dd, J=3,1, 0,9 Гц, 1H), 3,77 (s, 3Н).6-Bromo-1-methyl-1H-indole. A mixture of 6-bromo-1H-indole (5 g, 25.50 mmol, 1.00 equiv.), K 2 CO 3 (7 g, 50.65 mmol, 2.00 equiv.) and CH 3 I (7, 3 g, 51.43 mmol, 2.00 equiv.) in acetone (100 ml) was stirred for 16 hours at 55°C, then cooled to rt, diluted with 100 ml H 2 O and extracted with with 2×200 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with 100 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:10) to give 3.4 g (63%) of the title in the compound header as a yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 208. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (dt, J=1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.4, 0.6Hz, 1H), 7.34 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 6.43 (dd, J=3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
1-(1-Метил-1H-индол-6-ил)этан-1-он. К раствору 6-бром-1-метил-1H-индола (3,4 г, 16,19 ммоль, 1,00эквив.) в THF (100 мл) добавляли BuLi (12 мл, 2,00 эквив., 2,5 М) по каплям с перемешиванием при -78°С. Раствор перемешивали в течение 1 ч., затем добавляли по каплям N-метокси-N-метилацетамид (4,1 г, 39,76 ммоль, 2,50 эквив.) с перемешиванием при -78°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин., затем нагревали до к. т. и перемешивали дополнительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем реакцию останавливали посредством добавления 1 М HCl и экстрагировали с помощью 2×200 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 100 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролеиного эфира (1:5) с получением 1,9 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 173. 1Н ЯМР: (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,12 (dt, J=1,5, 0,8 Гц, 1H), 7,70-7,59 (m, 2Н), 7,57 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,51 (dd, J=3,0, 0,9 Гц, 1H), 3,88 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н).1-(1-Methyl-1H-indol-6-yl)ethan-1-one. To a solution of 6-bromo-1-methyl-1H-indole (3.4 g, 16.19 mmol, 1.00 equiv) in THF (100 ml) was added BuLi (12 ml, 2.00 equiv, M) dropwise with stirring at -78°C. The solution was stirred for 1 hour, then N-methoxy-N-methylacetamide (4.1 g, 39.76 mmol, 2.50 equiv.) was added dropwise with stirring at -78°C. The solution was stirred for 30 minutes, then warmed to rt and stirred an additional 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0°C, then the reaction was stopped by adding 1 M HCl and was extracted with 2×200 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with 100 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:5) to give 1.9 g (68%) of the title in the title compound as a yellow solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 173. 1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (dt, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7, 70-7.59 (m, 2H), 7.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=3.0, 0.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
Промежуточное соединение А-2: 1-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)этан-1-онIntermediate A-2: 1-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)ethan-1-one
1-(1-Метил-1H-индазол-6-ил)этан-1-он. К раствору 6-бром-1-метил-1H-индазола (2,5 г, 11,85 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (50 мл) в атмосфере N2 при -78°С добавляли по каплям n-BuLi (10 мл, 2,00 эквив.) с перемешиванием. Раствор перемешивали в течение 60 мин. при данной температуре, затем добавляли N-метокси-N-метилацетамид (3 г, 29,09 ммоль, 2,50 эквив.) и раствор перемешивали в течение дополнительных 60 мин. при данной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к. т., охлаждали до 0°С, реакцию останавливали посредством добавления HCl (1 М) и экстрагировали с помощью 2×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 50 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролеиного эфира (1:10) с получением 1,5 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 174. 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (q, J=1,1 Гц, 1H), 8,16 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,86 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,5, 1,4 Гц, 1H), 4,16 (s, 3Н), 2,70 (s, 3Н).1-(1-Methyl-1H-indazol-6-yl)ethan-1-one. n- BuLi (10 ml, 2.00 equiv.) with stirring. The solution was stirred for 60 minutes. at this temperature, then N-methoxy-N-methylacetamide (3 g, 29.09 mmol, 2.50 equiv.) was added and the solution was stirred for an additional 60 minutes. at this temperature. The resulting solution was stirred for 1 h at RT, cooled to 0°C, the reaction was stopped by adding HCl (1 M) and was extracted with 2×100 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with 50 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:10) to give 1.5 g (73%) of the title in the compound header as a yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 174. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (q, J=1.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.5, 0.8Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 1.4Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
Следующие ацетиларены получали посредством сходных способов.The following acetylarenes were prepared by similar methods.
Следующие промежуточные соединения, представляющие собой ацетиларены, получали посредством схемы XXII.The following acetylarene intermediates were prepared by Scheme XXII.
Промежуточное соединение А-9: 1-(3-циклобутоксифенил)этан-1-онIntermediate A-9: 1-(3-cyclobutoxyphenyl)ethan-1-one
К смеси 1-(3-гидроксифенил)этан-1-она (4,5 г, 33,05 ммоль, 1,00эквив.) и Cs2CO3 (10,78 г, 33,09 ммоль, 1,00эквив.) в DMA (50 мл) добавляли по каплям бромциклобутан (9,0 г, 66,67 ммоль, 2,00 эквив.) с перемешиванием при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 130°С, затем охлаждали и разбавляли с помощью 200 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 2×200 мл Н2О и 2×200 мл солевого раствора, затем высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:10) с получением 5,0 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР: (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,53 (ddd, J=7,6, 1,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,41 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (dd, J=2,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,10 (ddd, J=8,1, 2,7, 1,0 Гц, 1H), 4,83-4,67 (m, 1H), 2,55 (s, 3Н), 2,47-2,31 (m, 2Н), 2,14-1,94 (m, 2Н), 1,88-1,72 (m, 1H), 1,72-1,56 (m, 1H).To a mixture of 1-(3-hydroxyphenyl)ethan-1-one (4.5 g, 33.05 mmol, 1.00 equiv.) and Cs 2 CO 3 (10.78 g, 33.09 mmol, 1.00 equiv.) ) in DMA (50 ml) was added dropwise bromocyclobutane (9.0 g, 66.67 mmol, 2.00 equiv.) with stirring at rt. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 130°C, then cooled and diluted with 200 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with 2×200 ml H 2 O and 2×200 ml brine, then dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:10) to give 5.0 g (80%) of the title compound as a colorless oil. 1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (ddd, J=7.6, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.9 Hz , 1H), 7.32 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J=8.1, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 4, 83-4.67 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 2H), 1.88- 1.72(m, 1H), 1.72-1.56(m, 1H).
Промежуточное соединение А-10: 1-[3-(оксетан-3-илметокси)фенил]этан-1-онIntermediate A-10: 1-[3-(oxetan-3-ylmethoxy)phenyl]ethan-1-one
В колбе в атмосфере N2 объединяли раствор оксетан-3-илметанола (3,24 г, 36,77 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (100 мл), 1-(3-гидроксифенил)этан-1-он (5 г, 36,72 ммоль, 1,00 эквив.) и PPh3 (14,5 г, 1,50 эквив.) с последующим добавлением по каплям DEAD (8,3 г, 47,66 ммоль, 1,30 эквив.) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при к. т., затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (0-20%) с получением 4,4 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 206,90. Н-ЯМР: δH (300 МГц, DMSO-d6) 7,56 (1Н, ddd, J=7,6, 1,6, 1,0 Гц), 7,45 (2Н, m), 7,23 (1Н, ddd, J=8,2, 2,7, 1,1 Гц), 4,71 (2Н, dd, J=7,9, 6,0 Гц), 4,44 (2Н, t, J=6,0, 6,0 Гц), 4,26 (2Н, d, J=6,7 Гц), 3,39 (1Н, m), 2,57 (3Н, s).In a flask under N 2 was combined a solution of oxetan-3-ylmethanol (3.24 g, 36.77 mmol, 1.00 equiv.) in THF (100 mL), 1-(3-hydroxyphenyl)ethan-1-one ( 5 g, 36.72 mmol, 1.00 equiv.) and PPh 3 (14.5 g, 1.50 equiv.) followed by DEAD (8.3 g, 47.66 mmol, 1.30 equiv.) .) with stirring at 0°C. The resulting solution was stirred for 12 hours at rt, then extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (0-20%) to give 4.4 g (58%) of the title compound as light yellow oils. LC-MS: (ES, mass/charge): 206.90. H-NMR: δ H (300 MHz, DMSO-d 6 ) 7.56 (1H, ddd, J=7.6, 1.6, 1.0 Hz), 7.45 (2H, m), 7, 23 (1H, ddd, J=8.2, 2.7, 1.1 Hz), 4.71 (2H, dd, J=7.9, 6.0 Hz), 4.44 (2H, t, J=6.0, 6.0 Hz), 4.26(2H, d, J=6.7 Hz), 3.39(1H, m), 2.57(3H, s).
Следующие алкилированные соединения получали в результате реакции синтеза 3-гидроксиацетофенона по Вильямсону.The following alkylated compounds were obtained from the Williamson synthesis of 3-hydroxyacetophenone.
Промежуточное соединение А-19: 1-(3,5-диметоксифенил)этан-1-онIntermediate A-19: 1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethan-1-one
В колбе объединяли 1-(3,5-дигидроксифенил)этан-1-он (2 г, 13,15 ммоль, 1,00 эквив.), йодметан (6,5 г, 45,79 ммоль, 4,00 эквив.), K2CO3 (3,6 г, 25,86 ммоль, 2,00 эквив.) и ацетон (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 56°С, затем охлаждали до к. т., разбавляли с помощью 100 мл воды и экстрагировали с помощью 2×50 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 20 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:10) с получением 2 г (84%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 181. 1H ЯМР: (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,07 (d, J=2,3 Гц, 2Н), 6,77 (t, J=2,3 Гц, 1H), 3,89-3,71 (m, 6Н), 2,56 (s, 3Н).In a flask were combined 1-(3,5-dihydroxyphenyl)ethan-1-one (2 g, 13.15 mmol, 1.00 equiv.), iodomethane (6.5 g, 45.79 mmol, 4.00 equiv.). ), K 2 CO 3 (3.6 g, 25.86 mmol, 2.00 equiv.) and acetone (40 ml). The resulting mixture was stirred for 16 hours at 56° C., then cooled to rt, diluted with 100 ml of water and extracted with 2×50 ml of EtOAc. The combined organic layers were washed with 20 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:10) to give 2 g (84%) of the title product as a colorless oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 181. 1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.77 (t, J=2.3 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 6H), 2.56 (s, 3H).
Промежуточное соединение А-20: 1-(3,5-диэтоксифенил)этан-1-онIntermediate A-20: 1-(3,5-diethoxyphenyl)ethan-1-one
В колбе объединяли 1-(3,5-дигидроксифенил)этан-1-он (5 г, 32,86 ммоль, 1,00 эквив.), йодэтан (20 г, 128,23 ммоль, 4,00 эквив.), K2CO3 (18 г, 130,43 ммоль, 4,00 эквив.) и ацетон (100 мл). Полученную смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение ночи, затем охлаждали до к. т.и экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 6 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 208,95.In a flask were combined 1-(3,5-dihydroxyphenyl)ethan-1-one (5 g, 32.86 mmol, 1.00 equiv.), iodoethane (20 g, 128.23 mmol, 4.00 equiv.), K 2 CO 3 (18 g, 130.43 mmol, 4.00 equiv.) and acetone (100 ml). The resulting mixture was heated to reflux temperature overnight, then cooled to rt and extracted with 3×100 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 6 g (88%) of the title compound as a brown solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 208.95.
Промежуточное соединение А-21: 1-(3-этокси-5-метоксифенил)этан-1-онIntermediate A-21: 1-(3-ethoxy-5-methoxyphenyl)ethan-1-one
1-(3-Гидрокси-5-метоксифенил)этан-1-он. К смеси 1-(3,5-дигидроксифенил)этан-1-она (5,0 г, 32,86 ммоль, 1,00 эквив.), K2CO3 (6,85 г, 49,56 ммоль, 1,50 эквив.) и ацетона (100 мл) добавляли по каплям MeI (4.67 г, 32,89 ммоль, 1,00 эквив.) с перемешиванием при к. т. Полученный раствор нагревали до температуры возврата флегмы в течение 2 ч., концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:3) с получением 2 г (37%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 167.1-(3-Hydroxy-5-methoxyphenyl)ethan-1-one. To a mixture of 1-(3,5-dihydroxyphenyl)ethan-1-one (5.0 g, 32.86 mmol, 1.00 equiv.), K 2 CO 3 (6.85 g, 49.56 mmol, 1 50 equiv.) and acetone (100 mL) were added dropwise MeI (4.67 g, 32.89 mmol, 1.00 equiv.) with stirring at rt. The resulting solution was heated to reflux temperature for 2 hours, concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:3) to give 2 g (37%) of the title compound as a white solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 167.
1-(3-Этокси-5-метоксифенил)этан-1-он. К смеси 1-(3-гидрокси-5-метоксифенил)этан-1-она (2 г, 12,04 ммоль, 1,00 эквив.), K2CO3 (2,5 г, 18,09 ммоль, 1,50 эквив.) и DMF (50 мл) добавляли по каплям EtI (2,8 г, 17,95 ммоль, 1,00 эквив.) с перемешиванием при к. т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 90°С, разбавляли с помощью 100 мл EtOAc, промывали с помощью 1×100 мл воды и 1×100 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:5) с получением 950 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 195. 1H-ЯМР: (DMSO, ppm): δ: 7,06 (dq, J=2,9, 1,4 Гц, 2Н), 6,75 (t, J=2,3 Гц, 1H), 4,07 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,56 (s, 3Н), 1,34 (t, J=6,9 Гц, 3Н).1-(3-Ethoxy-5-methoxyphenyl)ethan-1-one. To a mixture of 1-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)ethan-1-one (2 g, 12.04 mmol, 1.00 equiv.), K 2 CO 3 (2.5 g, 18.09 mmol, 1 50 equiv.) and DMF (50 ml) were added dropwise with EtI (2.8 g, 17.95 mmol, 1.00 equiv.) with stirring at RT. The resulting solution was stirred for 16 hours at 90° C, diluted with 100 ml EtOAc, washed with 1×100 ml water and 1×100 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1 :5) to give 950 mg (41%) of the title compound as a colorless oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 195. 1 H-NMR: (DMSO, ppm): δ: 7.06 (dq, J=2.9, 1.4 Hz, 2H), 6.75 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.34 (t, J=6.9 Hz , 3H).
Промежуточное соединение А-22: 1-[2-(пропан-2-илокси)-1,3-оксазол-5-ил]этан-1-онIntermediate A-22: 1-[2-(propan-2-yloxy)-1,3-oxazol-5-yl]ethan-1-one
2-Гидрокси-1,3-оксазол-5-карбоновая кислота. Раствор этил-2-хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилата (3 г, 17,09 ммоль, 1,00 эквив.) и LiOH (1,7 г, 70,98 ммоль, 4,00 эквив.) в THF/H2O (60/15 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 30°С. Затем уровень рН доводили до 4 с помощью 1 М HCl и полученный раствор экстрагировали с помощью 4×50 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 2 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 129.2-Hydroxy-1,3-oxazole-5-carboxylic acid. A solution of ethyl 2-chloro-1,3-oxazole-5-carboxylate (3 g, 17.09 mmol, 1.00 equiv) and LiOH (1.7 g, 70.98 mmol, 4.00 equiv) in THF/H 2 O (60/15 ml) was stirred for 16 hours at 30°C. Then the pH was adjusted to 4 with 1 M HCl and the resulting solution was extracted with 4×50 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 2 g (91%) of the title compound as a yellow solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 129.
2-Гидрокси-N-метокси-N-метил-1,3-оксазол-5-карбоксамид. Раствор N-метокси-N-метиламина гидрохлорида (1,8 г, 18,45 ммоль, 1,20 эквив.), HATU (7,6 г, 20,54 ммоль, 1,30 эквив.), DIEA (6 г, 46,43 ммоль, 3,00 эквив.) и 2-гидрокси-1,3-оксазол-5-карбоновой кислоты (2 г, 15,50 ммоль, 1,00 эквив.) в DMF (60 мл) перемешивали в течение 5 ч. при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением CH2Cl2/МеОН (50:1) с получением 1,3 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 173.2-Hydroxy-N-methoxy-N-methyl-1,3-oxazole-5-carboxamide. N-methoxy-N-methylamine hydrochloride solution (1.8 g, 18.45 mmol, 1.20 equiv.), HATU (7.6 g, 20.54 mmol, 1.30 equiv.), DIEA (6 g , 46.43 mmol, 3.00 equiv.) and 2-hydroxy-1,3-oxazole-5-carboxylic acid (2 g, 15.50 mmol, 1.00 equiv.) in DMF (60 ml) were stirred in for 5 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using CH 2 Cl 2 /MeOH (50:1) to give 1.3 g (49%) of the title compound as a yellow solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 173.
N-метокси-N-метил-2-(пропан-2-илокси)-1,3-оксазол-5-карбоксамид. Смесь 2-гидрокси-N-метокси-N-метил-1,3-оксазол-5-карбоксамида (1,8 г, 10,46 ммоль, 1,00 эквив.), 2-йодпропана (3,6 г, 2,00 эквив.), K2CO3 (2,9 г, 2,00 эквив.) и DMF (15 мл) в 20-мл герметизированной пробирке перемешивали в течение 16 ч. при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли с помощью 20 мл Н2О и экстрагировали с помощью 4×20 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением CH2Cl2/МеОН (100:1) с получением 1,5 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 214.N-methoxy-N-methyl-2-(propan-2-yloxy)-1,3-oxazole-5-carboxamide. A mixture of 2-hydroxy-N-methoxy-N-methyl-1,3-oxazole-5-carboxamide (1.8 g, 10.46 mmol, 1.00 equiv.), 2-iodopropane (3.6 g, 2 00 equiv.), K 2 CO 3 (2.9 g, 2.00 equiv.) and DMF (15 ml) in a 20 ml sealed tube were stirred for 16 hours at 90°C. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with 20 ml H 2 O and extracted with 4×20 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using CH 2 Cl 2 /MeOH (100:1) to give 1.5 g (67%) of the title compound as yellow solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 214.
1-[2-(Пропан-2-илокси)-1,3-оксазол-5-ил]этан-1-он. К раствору N-метокси-N-метил-2-(пропан-2-илокси)-1,3-оксазол-5-карбоксамида (1,5 г, 7,00 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (40 мл) в атмосфере N2 при -78°С добавляли частями MeMgBr (21 мл, 3,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к. т., охлаждали до 0°С, реакцию останавливали посредством добавления HCl (1 М) и экстрагировали с помощью 2x50 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 30 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:10) с получением 670 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 169.1-[2-(Propan-2-yloxy)-1,3-oxazol-5-yl]ethan-1-one. To a solution of N-methoxy-N-methyl-2-(propan-2-yloxy)-1,3-oxazole-5-carboxamide (1.5 g, 7.00 mmol, 1.00 equiv.) in THF (40 ml) under N 2 at -78° C. was added in portions of MeMgBr (21 ml, 3.00 equiv.). The resulting solution was stirred for 2 hours at rt, cooled to 0°C, the reaction was stopped by adding HCl (1 M) and was extracted with 2x50 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with 30 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:10) to give 670 mg (57%) of the title compound as a yellow solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 169.
Промежуточное соединение А-23: 1-[1,3-диметил-1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-ил]этан-1-онIntermediate A-23: 1-[1,3-dimethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl]ethan-1-one
N-метокси-N,1,3-триметил-1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид. Раствор 1,3-диметил-1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (2 г, 10,19 ммоль, 1,00 эквив.) метокси(метил)амина гидрохлорида (1,06 г, 10,87 ммоль, 1,10 эквив.), DIEA (4 г, 30,95 ммоль, 3,00 эквив.) и HATU (5,8 г, 15,26 ммоль, 1,50 эквив.) в DMF (30 мл) перемешивали в течение 2 ч. при к. т., разбавляли с помощью 100 мл воды и экстрагировали с помощью 2×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 100 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:3) с получением 2,2 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 240.N-methoxy-N,1,3-trimethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamide. Solution of 1,3-dimethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxylic acid (2 g, 10.19 mmol, 1.00 equiv.) methoxy(methyl)amine hydrochloride (1.06 g, 10.87 mmol, 1.10 equiv.), DIEA (4 g, 30.95 mmol, 3.00 equiv.) and HATU (5.8 g, 15.26 mmol, 1.50 equiv.) in DMF ( 30 ml) was stirred for 2 hours at RT, diluted with 100 ml of water and extracted with 2×100 ml of EtOAc. The combined organic layers were washed with 100 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:3) to give 2.2 g (90%) of the indicated in the title compound as a yellow solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 240.
1-[1,3-Диметил-1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-ил]этан-1-он. К раствору продукта из предыдущей стадии (2,2 г, 9,19 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (50 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавляли по каплям бромид метилмагния (1,0 М в THF, 29 мл, 3,00 эквив.) с перемешиванием. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре, затем охлаждали до 0°С и затем реакцию останавливали с помощью добавления водн. HCl. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл Н2О и экстрагировали с помощью 2×200 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 50 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:3) с получением 1,4 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.1-[1,3-Dimethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-yl]ethan-1-one. Methylmagnesium bromide (1.0 M in THF , 29 ml, 3.00 equiv.) with stirring. The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature, then cooled to 0°C and then the reaction was stopped by adding aq. HCl. The resulting solution was diluted with 100 ml H 2 O and extracted with 2×200 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with 50 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:3) to give 1.4 g (78% ) of the title compound as a white solid.
LC-MS: (ES, масса/заряд): 195. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 3,86 (s, 3Н), 2,52 (s, 4Н), 2,39 (s, 3Н).LC-MS: (ES, mass/charge): 195. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.52 (s , 4H), 2.39 (s, 3H).
Промежуточное соединение А-24: 1-(5-метокситиен-2-ил)этан-1-онIntermediate A-24: 1-(5-methoxythien-2-yl)ethan-1-one
Смесь 1-(5-хлортиен-2-ил)-1-этанона (11 г, 96,35 ммоль, 1,00 эквив.), Cs2CO3 (22 г, 1,20 эквив.) и Brettphos Pd G3 (550 мг) в МеОН (60 мл) нагревали в герметизированной пробирке в течение 1 ч. при 100°С с помощью микроволнового излучения. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, затем экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1/50) с получением 5 г (33%) указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества.Mixture of 1-(5-chlorothien-2-yl)-1-ethanone (11 g, 96.35 mmol, 1.00 equiv.), Cs 2 CO 3 (22 g, 1.20 equiv.) and Brettphos Pd G3 (550 mg) in MeOH (60 ml) was heated in a sealed test tube for 1 hour at 100°C using microwave radiation. The resulting mixture was concentrated in vacuo, then extracted with 3×100 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1/50) to give 5 g (33%) of the title product as a yellow solid.
Промежуточное соединение А-25: 1-[2-(2-метилпропокси)-1,3-тиазол-5-ил]этан-1-онIntermediate A-25: 1-[2-(2-methylpropoxy)-1,3-thiazol-5-yl]ethan-1-one
К раствору 1-(2-бром-1,3-тиазол-5-ил)этан-1-она (2 г, 9,71 ммоль, 1,00 эквив.) в 2-метилпропан-1-оле (15 мл) в герметизированной пробирке объемом 40 мл в атмосфере N2 добавляли последовательно Cs2CO3 (6,4 г, 19,64 ммоль, 2,00 эквив.) и Brettphos Pd G3 (440 мг, 0,49 ммоль, 0,05 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 90°С. Раствор охлаждали, разбавляли с помощью 50 мл Н2О и экстрагировали с помощью 2×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 50 мл водн. раствора NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колонки с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:10) с получением 550 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.To a solution of 1-(2-bromo-1,3-thiazol-5-yl)ethan-1-one (2 g, 9.71 mmol, 1.00 equiv.) in 2-methylpropan-1-ol (15 ml ) in a sealed 40 ml tube under N 2 were added successively Cs 2 CO 3 (6.4 g, 19.64 mmol, 2.00 equiv.) and Brettphos Pd G3 (440 mg, 0.49 mmol, 0.05 equiv.). The resulting solution was stirred for 1 hour at 90°C. The solution was cooled, diluted with 50 ml H 2 O and extracted with 2×100 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with 50 ml aq. NaCl solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:10) to give 550 mg (28%) of the title compound as a yellow oil.
Промежуточное соединение А-26: 1-[5-(2-метилпропокси)тиен-2-ил]этан-1-онIntermediate A-26: 1-[5-(2-methylpropoxy)thien-2-yl]ethan-1-one
1-(5-Гидрокситиен-2-ил)этан-1-он. К раствору 1-(5-метокси-тиен-2-ил)этан-1-она добавляли по каплям BBr3 (180 мл) с перемешиванием при к. т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней при 35°С. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани с водой/льдом. Затем в реакционной смеси реакцию останавливали посредством добавления 500 мл воды/льда. Полученный раствор разбавляли с помощью 500 мл CH2Cl2. Значение рН раствора доводили до 7-8 с помощью (насыщ.) NaHCO3 (водн.) (500 моль/л). Смесь высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:10). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде красного масла (5,0 г, 61%).1-(5-Hydroxythien-2-yl)ethan-1-one. BBr 3 (180 ml) was added dropwise to a solution of 1-(5-methoxy-thien-2-yl)ethan-1-one with stirring at RT. The resulting solution was stirred for 2 days at 35°C. The reaction mixture was cooled with a water/ice bath. Then, in the reaction mixture, the reaction was stopped by adding 500 ml of water/ice. The resulting solution was diluted with 500 ml CH 2 Cl 2 . The pH of the solution was adjusted to 7-8 with (sat.) NaHCO 3 (aq.) (500 mol/l). The mixture was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:10). This gave the title compound as a red oil (5.0 g, 61%).
1-[5-(2-Метилпропокси)тиен-2-ил]этан-1-он. К раствору продукта из предыдущей стадии (800 мг, 5,63 ммоль, 1,00 эквив.) в DMF (20 мл) добавляли Cs2CO3 (3,67 г, 11,26 ммоль, 2,00 эквив.) с последующим добавлением по каплям 1-йод-2-метилпропана (2,07 г, 11,25 ммоль, 2,00 эквив.) с перемешиванием при к. т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 90°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл EtOAc, затем промывали с помощью 2×100 мл воды и 2×100 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:10). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (600 мг, 54%).1-[5-(2-Methylpropoxy)thien-2-yl]ethan-1-one. To a solution of the product from the previous step (800 mg, 5.63 mmol, 1.00 equiv.) in DMF (20 ml) was added Cs 2 CO 3 (3.67 g, 11.26 mmol, 2.00 equiv.) with followed by dropwise addition of 1-iodo-2-methylpropane (2.07 g, 11.25 mmol, 2.00 equiv.) with stirring at rt. The resulting solution was stirred for 16 hours at 90°C. The resulting solution was diluted with 100 ml EtOAc, then washed with 2×100 ml water and 2×100 ml brine. The mixture was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:10). This gave the title compound as a yellow oil (600 mg, 54%).
Промежуточное соединение А-27: 1-(4-метокситиен-2-ил)этан-1-онIntermediate A-27: 1-(4-methoxythien-2-yl)ethan-1-one
К раствору 1-(4-бромтиен-2-ил)этан-1-она (3,0 г, 14,63 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (25 мл) добавляли NaOMe (5,4 мл, 2,00 эквив., 5,4 М) при комнатной температуре, а затем добавляли CuBr (627 мг, 4,38 ммоль, 0,30 эквив.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 100°С, затем разбавляли с помощью 100 мл EtOAc, промывали с помощью 2×100 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:20) с получением 700 мг (31%) указанного в заголовке продукта в виде желтого масла.NaOMe (5.4 ml, 2 .00 equiv., 5.4 M) at room temperature and then CuBr (627 mg, 4.38 mmol, 0.30 equiv.) was added at room temperature. The resulting solution was stirred for 16 hours at 100° C., then diluted with 100 ml EtOAc, washed with 2×100 ml brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:20) to give 700 mg (31%) of the title product as a yellow oil.
Промежуточное соединение А-28: 1-[2-(2-метилпропил)-1,3-оксазол-5-ил]этан-1-онIntermediate A-28: 1-[2-(2-methylpropyl)-1,3-oxazol-5-yl]ethan-1-one
Этил-2-(2-метилпропил)-1,3-оксазол-5-карбоксилат. К раствору этил-2-хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилата (3 г, 17,09 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (45 мл) в атмосфере N2 добавляли йодид меди(I) (1,5 г, 7,88 ммоль, 0,50 эквив.). За этим следовало добавление бром(2-метилпропил)цинка (15 мл, 2,00 эквив.) при -5°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре. Затем в реакционной смеси реакцию останавливали посредством добавления водн. 1 М HCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×100 мл EtOAc и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:5). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде красного масла (1,3 г, 39%).Ethyl 2-(2-methylpropyl)-1,3-oxazole-5-carboxylate. Copper(I) iodide ( 1 .5 g, 7.88 mmol, 0.50 equiv.). This was followed by the addition of bromo(2-methylpropyl)zinc (15 ml, 2.00 equiv.) at -5°C. The resulting solution was stirred for 3 hours at room temperature. Then, in the reaction mixture, the reaction was stopped by adding aq. 1 M HCl. The resulting solution was extracted with 2×100 ml EtOAc and the organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:5). This gave the title compound as a red oil (1.3 g, 39%).
2-(2-Метилпропил)-1,3-оксазол-5-карбоновая кислота. К раствору продукта из предыдущей стадии (1,3 г, 6,59 ммоль, 1,00 эквив.) в THF/H2O (20/5 мл) добавляли LiOH (600 мг, 25,05 ммоль, 4,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани с водой/льдом. Значение рН раствора доводили до 1 с помощью водн. 1 М HCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×50 мл EtOAc и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде красного твердого вещества (1 г, 90%).2-(2-Methylpropyl)-1,3-oxazole-5-carboxylic acid. To a solution of the product from the previous step (1.3 g, 6.59 mmol, 1.00 equiv.) in THF/H 2 O (20/5 ml) was added LiOH (600 mg, 25.05 mmol, 4.00 equiv. .). The resulting solution was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was cooled with a water/ice bath. The pH of the solution was adjusted to 1 with aq. 1 M HCl. The resulting solution was extracted with 2×50 ml EtOAc and the organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. This gave the title compound as a red solid (1 g, 90%).
1-[2-(2-Метилпропил)-1,3-оксазол-5-ил]этан-1-он. К раствору продукта из предыдущей стадии (1 г, 5,91 ммоль, 1,00 эквив.) в Et2O (30 мл) в атмосфере N2 добавляли MeLi (7,4 мл, 2,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 0°С в бане с водой/льдом. Затем в реакционной смеси реакцию останавливали посредством добавления водн. HCl (1 М). Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×50 мл EtOAc и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:5). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде красного масла (800 мг, 81%).1-[2-(2-Methylpropyl)-1,3-oxazol-5-yl]ethan-1-one. To a solution of the product from the previous step (1 g, 5.91 mmol, 1.00 equiv.) in Et 2 O (30 ml) under N 2 was added MeLi (7.4 ml, 2.00 equiv.). The resulting solution was stirred for 3 hours at 0° C. in a water/ice bath. Then, in the reaction mixture, the reaction was stopped by adding aq. HCl (1 M). The resulting solution was extracted with 2×50 ml EtOAc and the organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:5). This gave the title compound as a red oil (800 mg, 81%).
Промежуточное соединение А-29: 1-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)этан-1-онIntermediate A-29: 1-(1-methyl-1H-1,3-benzodiazol-6-yl)ethan-1-one
N-метокси-N,1-диметил-1H-1,3-бензодиазол-6-карбоксамид. К раствору 1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-карбоновой кислоты (5,0 г, 28,38 ммоль, 1,00 эквив.) в CH2Cl2 (100 мл) добавляли метокси(метил)амина гидрохлорид (2,78 г, 28,50 ммоль, 1,00 эквив.), EDC (6,54 г, 42,13 ммоль, 1,20 эквив.) с последующим добавлением DMAP (3,46 г, 28,32 ммоль, 1,00 эквив.) частями при к. т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч., концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением CH2Cl2/МеОН (100:1) с получением 4,0 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): [М+1] = 220.N-methoxy-N,1-dimethyl-1H-1,3-benzodiazol-6-carboxamide. Methoxy ( methyl )amine hydrochloride (2.78 g, 28.50 mmol, 1.00 equiv), EDC (6.54 g, 42.13 mmol, 1.20 equiv) followed by DMAP (3.46 g, 28.32 mmol, 1.00 equiv.) parts at rt. The resulting solution was stirred for 16 hours, concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using CH 2 Cl 2 /MeOH (100:1) to give 4, 0 g (64%) of the title compound as a yellow solid. LC-MS: (ES, mass/charge): [M+1] = 220.
1-(1-Метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)этан-1-он. К раствору продукта из предыдущей стадии (2,0 г, 9,12 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (60 мл) в атмосфере N2 добавляли по каплям MeMgBr (9,1 мл, 3,00 эквив.) с перемешиванием при -60°С. Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин., обеспечивали нагревание до к. т., затем перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Затем в реакционной смеси реакцию останавливали посредством добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 100 мл EtOAc, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением CH2Cl2/МеОН (50:1) с получением 1,3 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.1-(1-Methyl-1H-1,3-benzodiazol-6-yl)ethan-1-one. To a solution of the product from the previous step ( 2.0 g, 9.12 mmol, 1.00 equiv.) in THF (60 mL) under N stirring at -60°C. The resulting mixture was stirred at this temperature for 30 minutes, warmed to rt, then stirred for 2 h at rt. The reaction mixture was then quenched by adding water/ice. The resulting solution was extracted with 100 ml EtOAc, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using CH 2 Cl 2 /MeOH (50:1) to give 1.3 g (82%) of the indicated in the title compound as a yellow solid.
Промежуточное соединение А-30: 3-ацетил-N-(пропан-2-ил)бензамидIntermediate A-30: 3-acetyl-N-(propan-2-yl)benzamide
К суспензии 3-ацетилбензойной кислоты (10 г, 60,92 ммоль), HATU (20 г, 52,60 ммоль,) и пропан-2-амина (4 г, 67,67 ммоль) в DMF (180 мл) при -5°С добавляли по каплям DIEA. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. в атмосфере N2, затем выливали в 100 мл Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью 300 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Это приводило к получению 11 г (88%) указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества.To a suspension of 3-acetylbenzoic acid (10 g, 60.92 mmol), HATU (20 g, 52.60 mmol) and propane-2-amine (4 g, 67.67 mmol) in DMF (180 ml) at - 5°C was added dropwise DIEA. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours under N 2 then poured into 100 ml H 2 O and extracted with EtOAc (3×100 ml). The combined organic layers were washed with 300 ml brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. This resulted in 11 g (88%) of the title product as a yellow solid.
Следующие 2,4-диоксобутаноатные сложные эфиры синтезировали для применения в получении соединений по настоящему изобретению, включая без ограничения применение в схеме I.The following 2,4-dioxobutanoate esters have been synthesized for use in preparing the compounds of the present invention, including but not limited to use in Scheme I.
Промежуточное соединение В-1: метил-4-(2-метоксифенил)-2,4-диоксобутаноатIntermediate B-1: methyl 4-(2-methoxyphenyl)-2,4-dioxobutanoate
К раствору 1-(2-метоксифенил)этан-1-она (1 г, 6,66 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (20 мл) добавляли последовательно диметилоксалат (2,36 г, 19,99 ммоль, 3,00 эквив.), затем добавляли MeONa (3,7 мл, 3,00 эквив., 5,4 М). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 30°С, затем реакцию останавливали с помощью добавления воды/льда. Значение рН раствора доводили до 5 с помощью водн. 1 М HCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/гексана (1/4). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 76%).Dimethyl oxalate (2.36 g, 19.99 mmol, 3 .00 equiv.), then MeONa (3.7 ml, 3.00 equiv., 5.4 M) was added. The resulting solution was stirred overnight at 30°C, then the reaction was stopped by adding water/ice. The pH of the solution was adjusted to 5 with aq. 1 M HCl. The resulting solution was extracted with 3×50 ml EtOAc and the organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/hexane (1/4). This gave the title compound as a yellow solid (1.2 g, 76%).
Промежуточное соединение B-2: метил-4-(3-метоксифенил)-2,4-диоксобутаноатIntermediate B-2: methyl 4-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxobutanoate
К раствору 1-(3-метоксифенил)этан-1-она (10 г, 66,59 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (200 мл) добавляли последовательно NaOMe (30 мл) и диметилоксалат (10,2 г, 86,38 ммоль, 1,3 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 8 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью бани с водой/льдом. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл EtOAc. Значение рН раствора доводили до 3 с помощью водн. HCl (3 моль/л). Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×300 мл EtOAc и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (11 г, 70%).NaOMe (30 ml) and dimethyl oxalate (10.2 g, 86.38 mmol, 1.3 equiv.). The resulting solution was stirred for 8 hours at room temperature. The reaction mixture was cooled to 0° C. with a water/ice bath. The resulting solution was diluted with 200 ml EtOAc. The pH of the solution was adjusted to 3 with aq. HCl (3 mol/l). The resulting solution was extracted with 2×300 ml EtOAc and the organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. This gave the title compound as a yellow solid (11 g, 70%).
Промежуточное соединение В-3: метил-4-[3-(оксетан-3-илметокси)фенил]-2,4-диоксобутаноатIntermediate B-3: methyl 4-[3-(oxetan-3-ylmethoxy)phenyl]-2,4-dioxobutanoate
В 100-мл колбе объединяли раствор 1-[3-(оксетан-3-илметокси)фенил]этан-1-она (пром. соед. А-10, 3 г, 14,55 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (40 мл), диметилоксалат (3,42 г, 28,96 ммоль, 2,00 эквив.) и раствор MeONa (2,36 г, 43,70 ммоль, 3,00 эквив.) в МеОН (8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при к. т., затем выливали в лед/воду. Уровень рН доводили до 3 с помощью HCl. Твердые вещества, которые образовывались, собирали посредством фильтрации с получением 3,2 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS:(ES, масса/заряд): 293,0. 1H-ЯМР: δH (300 МГц, DMSO-d6) 7,68 (1Н, d, J=7,7 Гц), 7,53 (2Н, m), 7,30 (1Н, m), 7,14 (1Н, s), 4,72 (2Н, dd, J=7,9, 6,0 Гц), 4,45 (2Н, t, J 6,0, 6,0 Гц), 4,30 (2Н, d, J=6,7 Гц), 3,86 (3Н, s), 3,40 (1H, tt, J=8,0, 8,0, 6,3, 6,3 Гц).In a 100 ml flask was combined a solution of 1-[3-(oxetan-3-ylmethoxy)phenyl]ethan-1-one (prom. Comp. A-10, 3 g, 14.55 mmol, 1.00 equiv.) in MeOH (40 ml), dimethyl oxalate (3.42 g, 28.96 mmol, 2.00 equiv.) and a solution of MeONa (2.36 g, 43.70 mmol, 3.00 equiv.) in MeOH (8 ml) . The resulting solution was stirred for 12 hours at rt, then poured into ice/water. The pH was adjusted to 3 with HCl. The solids that formed were collected by filtration to give 3.2 g (75%) of the title compound as a light yellow solid. LC-MS:(ES, mass/charge): 293.0. 1 H-NMR: δ H (300 MHz, DMSO-d 6 ) 7.68 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.53 (2H, m), 7.30 (1H, m), 7.14 (1H, s), 4.72 (2H, dd, J=7.9, 6.0 Hz), 4.45 (2H, t, J 6.0, 6.0 Hz), 4. 30 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.86 (3H, s), 3.40 (1H, tt, J=8.0, 8.0, 6.3, 6.3 Hz) .
Следующие замещенные 4-арил-2,4-диоксобутаноатные сложные эфиры получали в результате реакции конденсации Клайзена 1-арилэтанона со сложным эфиром щавелевой кислоты.The following substituted 4-aryl-2,4-dioxobutanoate esters were prepared by the Claisen condensation reaction of 1-arylethanone with an oxalic acid ester.
Промежуточное соединение B-39: этил-4-[2-(2-метилпропокси)-1,3-тиазол-5-ил]-2,4-диоксобутаноатIntermediate B-39: ethyl 4-[2-(2-methylpropoxy)-1,3-thiazol-5-yl]-2,4-dioxobutanoate
К раствору пром. соед. А-25 (500 мг, 2,51 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (10 мл) добавляли последовательно диэтилоксалат (1100 мг, 7,53 ммоль, 2,00 эквив.) и t-BuOK (850 мг, 7,58 ммоль, 3,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при комнатной температуре с последующим разбавлением с помощью 20 мл Н2О, экстракцией с помощью 2×30 мл EtOAc, а органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:4). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (400 мг, 53%).To a solution of prom. conn. A-25 (500 mg, 2.51 mmol, 1.00 equiv.) in THF (10 ml) was added successively diethyl oxalate (1100 mg, 7.53 mmol, 2.00 equiv.) and t-BuOK (850 mg, 7.58 mmol, 3.00 equiv.). The resulting solution was stirred for 4 hours at room temperature followed by dilution with 20 ml H 2 O, extraction with 2×30 ml EtOAc, and the organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:4). This gave the title compound as a yellow solid (400 mg, 53%).
Промежуточное соединение B-40: этил-2,4-диоксо-5-фенилпентаноатIntermediate B-40: ethyl 2,4-dioxo-5-phenylpentanoate
К раствору 1-фенил-2-пропанона (1 г, 8,32 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (25 мл) добавляли частями NaH (269 мг, 11,21 ммоль, 1,50 эквив.) при 0°С в течение 30 мин. с последующим добавлением диэтилоксалата (1,64 г, 11,22 ммоль, 1,50 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре, затем охлаждали до 0°С. Затем в реакционной смеси реакцию останавливали посредством добавления 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc и объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:40) с получением 700 мг (36%) указанного в заголовке продукта в виде желтой жидкости.To a solution of 1-phenyl-2-propanone (1 g, 8.32 mmol, 1.00 equiv.) in THF (25 ml) was added portions of NaH (269 mg, 11.21 mmol, 1.50 equiv.) at 0 °C for 30 min. followed by the addition of diethyl oxalate (1.64 g, 11.22 mmol, 1.50 equiv.). The resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature, then cooled to 0°C. Then, in the reaction mixture, the reaction was stopped by adding 20 ml of water. The resulting solution was extracted with 3×50 ml EtOAc and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:40) to give 700 mg (36% ) of the title product as a yellow liquid.
Следующие замещенные сложные кетоэфиры также применяли в синтезе пиразолов.The following substituted ketoesters have also been used in the synthesis of pyrazoles.
Промежуточное соединение В-41: метил-2,4-диоксо-4-(1-пропил-1Н-индазол-6-ил)бутаноатIntermediate B-41: methyl 2,4-dioxo-4-(1-propyl-1H-indazol-6-yl)butanoate
Промежуточное соединение В-42: метил-4-(3-циклобутоксифенил)-2,4-диоксобутаноатIntermediate B-42: methyl 4-(3-cyclobutoxyphenyl)-2,4-dioxobutanoate
Следующие промежуточные соединения, представляющие собой арилгидразин, синтезировали для применения в получении соединений по настоящему изобретению, включая без ограничения применение в схеме I.The following arylhydrazine intermediates have been synthesized for use in the preparation of the compounds of the present invention, including but not limited to use in Scheme I.
Промежуточное соединение С-1: 2-(дифторметокси)фенил]гидразина трифторацетатIntermediate C-1: 2-(difluoromethoxy)phenyl]hydrazine trifluoroacetate
Вос-защищенный 2-(дифторметокси)фенил]гидразин. К раствору 1-бром-2-(дифторметокси)бензола (8,0 г, 35,87 ммоль, 1,00 эквив.), (трет-бутокси)карбогидразида (5,68 г, 42,98 ммоль, 1,20 эквив.) и BrettPhos Pd G3 (1,74 г, 1,92 ммоль, 0,05 эквив.) в диоксане (60 мл) в атмосфере N2 добавляли частями Cs2CO3 (11,70 г, 35,91 ммоль, 1,00 эквив.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 100°С, затем разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 200 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:5) с получением 8,0 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 275. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,07 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 6,80-6,68 (m, 2Н), 1,42 (s, 9Н).Boc-protected 2-(difluoromethoxy)phenyl]hydrazine. To a solution of 1-bromo-2-(difluoromethoxy)benzene (8.0 g, 35.87 mmol, 1.00 equiv), (tert-butoxy) carbohydrazide (5.68 g, 42.98 mmol, 1.20 equiv.) and BrettPhos Pd G3 (1.74 g, 1.92 mmol, 0.05 equiv.) in dioxane (60 ml) under N 2 were added in portions of Cs 2 CO 3 (11.70 g, 35.91 mmol , 1.00 equiv.) at room temperature. The resulting solution was stirred for 16 hours at 100°C, then diluted with 200 ml EtOAc, washed with 200 ml brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:5) to give 8.0 g (81%) of the title compound as an orange solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 275. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7 .07 (q, J=7.7 Hz, 2H), 6.80-6.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
2-(Дифторметокси)фенил] гидразина трифторацетат. Раствор продукта из предыдущей стадии (2,0 г, 7,29 ммоль, 1,00 эквив.) и TFA (10 мл) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом с получением 1,0 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 175.2-(Difluoromethoxy)phenyl]hydrazine trifluoroacetate. A solution of the product from the previous step (2.0 g, 7.29 mmol, 1.00 equiv.) and TFA (10 ml) in CH 2 Cl 2 (20 ml) was stirred for 2 hours at room temperature, then concentrated under vacuo to give 1.0 g (48%) of the title compound as a brown oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 175.
Следующие арилгидразины синтезировали из соответствующих арилгалогенидов с применением сходных процедур.The following arylhydrazines were synthesized from the corresponding aryl halides using similar procedures.
Сначала обеспечивали защиту свободных аминогрупп следующих реагирующих веществ с помощью SEM-групп (NaH; SEM-Cl). Обработка присоединяющегося продукта с помощью TFA для удаления Вос-групп также обеспечивала удаление защитных SEM-групп.First, the free amino groups of the following reactants were protected with SEM groups (NaH; SEM-Cl). Treatment of the coupled product with TFA to remove the Boc groups also removed the SEM protecting groups.
Промежуточное соединение С-12: 7-гидразинил-1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазола трифторацетатIntermediate C-12: 7-hydrazinyl-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazole trifluoroacetate
2-Бром-N-метил-6-нитроанилин. Смесь 1-бром-2-фтор-3-нитробензола (7 г, 31,82 ммоль, 1,00 эквив.), K2CO3 (8,8 г, 63,21 ммоль, 2,00 эквив.) и CH3NH2 (10 мл, 33%) в CH2Cl2 (50 мл) перемешивали 16 ч. при к. т., затем разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×200 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали с помощью 50 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 7 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде красного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 230. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (ddd, J=9,8, 8,0, 1,6 Гц, 2Н), 6,70 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,43-6,19 (m, 1H), 2,71 (d, J=5,3 Гц, 3Н).2-Bromo-N-methyl-6-nitroaniline. A mixture of 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzene (7 g, 31.82 mmol, 1.00 equiv.), K 2 CO 3 (8.8 g, 63.21 mmol, 2.00 equiv.) and CH 3 NH 2 (10 ml, 33%) in CH 2 Cl 2 (50 ml) was stirred for 16 hours at rt, then diluted with 100 ml of water. The resulting solution was extracted with 2×200 ml CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were washed with 50 ml brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 7 g (95%) of the title compound as a red oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 230. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (ddd, J=9.8, 8.0, 1.6 Hz, 2H) , 6.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.43-6.19 (m, 1H), 2.71 (d, J=5.3 Hz, 3H).
6-Бром-1-N-метилбензол-1,2-диамин. Смесь продукта из предыдущей стадии (8 г, 34,62 ммоль, 1,00 эквив.) и Zn (4 г, 62,50 ммоль, 2,00 эквив.) в АсОН (120 мл) перемешивали в течение 16 ч. при к. т. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 300 мл CH2Cl2, промывали с помощью 100 мл NaHCO3, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 4 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде черного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 201.6-Bromo-1-N-methylbenzene-1,2-diamine. A mixture of the product from the previous step (8 g, 34.62 mmol, 1.00 equiv.) and Zn (4 g, 62.50 mmol, 2.00 equiv.) in AcOH (120 mL) was stirred for 16 hours at k.t. The solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 300 ml CH 2 Cl 2 , washed with 100 ml NaHCO 3 , dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 4 g (57%) of the title compound as a black oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 201.
7-Бром-1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол. К раствору продукта из предыдущей стадии (4 г, 19,89 ммоль, 1,00 эквив.) в HBr/Н2О (60 мл) при 5°С добавляли по каплям раствор NaNO2 (2,07 г, 1,50 эквив.) в H2O (10 мл) с перемешиванием. Раствор перемешивали в течение 4 ч. при 15-20°С. Уровень рН доводили до 8 с помощью NaHCO3 (3 моль/л). Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×200 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 100 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:5) с получением 4 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде черного твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 212. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,06 (dd, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 7,84-7,73 (m, 1H), 7,31 (dd, J=8,4, 7,5 Гц, 1H), 4,51 (s, 3Н).7-Bromo-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazole. To a solution of the product from the previous step (4 g, 19.89 mmol, 1.00 equiv.) in HBr/H 2 O (60 ml) at 5°C was added dropwise a solution of NaNO 2 (2.07 g, 1.50 equiv.) in H 2 O (10 ml) with stirring. The solution was stirred for 4 hours at 15-20°C. The pH was adjusted to 8 with NaHCO 3 (3 mol/l). The resulting solution was extracted with 2×200 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with 100 ml brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:5) to give 4 g (95%) of the indicated the title compound as a black solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 212. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.84 -7.73 (m, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 7.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H).
7-Гидразинил-1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазола трифторацетат получали из предыдущего соединения с применением процедуры С-1. LC-MS: (ES, масса/заряд): 163.7-Hydrazinyl-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazole trifluoroacetate was prepared from the previous compound using procedure C-1. LC-MS: (ES, mass/charge): 163.
Промежуточное соединение С-13: [(2-хлорфенил)метил]гидразина дигидрохлоридIntermediate C-13: [(2-chlorophenyl)methyl]hydrazine dihydrochloride
К раствору гидрата гидразина (85%) (31 г, 8,50 эквив.) в EtOH (100 мл) добавляли по каплям раствор 1-хлор-2-(хлорметил)бензола (10 г, 62,10 ммоль, 1,00 эквив.) в EtOH (50 мл) на протяжении 1 ч. при 70°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 70°С, концентрировали под вакуумом, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc три раза. Объединенные органические слои охлаждали до 0°С, затем добавляли 4 н. раствор HCl в диоксане. Твердые вещества, которые образовывались, собирали посредством фильтрации с получением 6,1 г (63%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества.To a solution of hydrazine hydrate (85%) (31 g, 8.50 equiv.) in EtOH (100 ml) was added dropwise a solution of 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene (10 g, 62.10 mmol, 1.00 equiv.) in EtOH (50 ml) for 1 hour at 70°C. The resulting solution was stirred for 1 hour at 70° C., concentrated in vacuo, diluted with water and extracted with EtOAc three times. The combined organic layers were cooled to 0°C, then added 4N. HCl solution in dioxane. The solids that formed were collected by filtration to give 6.1 g (63%) of the title product as a white solid.
Промежуточное соединение D-1: этил-5-[[(трет-бутокси)карбонил](фенил)амино]-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-1: Ethyl 5-[[(tert-butoxy)carbonyl](phenyl)amino]-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate
Этил-3-циано-2-(калийокси)проп-2-еноат. К раствору диэтилоксалата (5,06 г, 34,62 ммоль, 1,00 эквив.) в CH3CN (20 мл) добавляли t-BuOK (3,90 г, 34,76 ммоль, 1,12 эквив.) частями при к. т. Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч. при к. т. Твердые вещества, которые образовывались, собирали посредством фильтрации. Это приводило к получению 5,09 г (82%) указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества.Ethyl 3-cyano-2-(potassiumoxy)prop-2-enoate. To a solution of diethyl oxalate (5.06 g, 34.62 mmol, 1.00 equiv.) in CH 3 CN (20 ml) was added t-BuOK (3.90 g, 34.76 mmol, 1.12 equiv.) in parts at rt. The resulting solution was stirred for 1.5 hours at rt. The solids that formed were collected by filtration. This gave 5.09 g (82%) of the title product as a yellow solid.
Этил-5-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат. К раствору продукта из предыдущей стадии (2,0 г, 11,16 ммоль, 1,00 эквив.) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли по каплям TFA (2 мл) с перемешиванием при к. т. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. К ней добавляли частями пром. соед. С-13 (2,0 г, 12,77 ммоль, 1,15 эквив.) при к. т. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к. т., затем разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 2×200 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:3) с получением 1,8 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.Ethyl 5-amino-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate. To a solution of the product from the previous step (2.0 g, 11.16 mmol, 1.00 equiv.) in 1,4-dioxane (20 mL) was added dropwise TFA (2 mL) with stirring at rt. stirred at room temperature for 30 min. Prom was added to it in parts. conn. C-13 (2.0 g, 12.77 mmol, 1.15 equiv.) at rt The resulting solution was stirred overnight at rt, then diluted with 200 ml EtOAc, washed with 2× 200 ml brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:3) to give 1.8 g (58%) of the title compound as yellow oils.
Этил-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(фениламино)-1Н-пиразол-3-карбоксилат.Ethyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(phenylamino)-1H-pyrazole-3-carboxylate.
Обеспечивали раствор продукта из предыдущей стадии (1,0 г, 3,57 ммоль, 1,00 эквив.), йодбензола (768 мг, 3,76 ммоль, 1,05 эквив.), предкатализатора Brettphos Pd G3 (326 мг, 0,36 ммоль, 0,10 эквив.) и Cs2CO3 (1,4 г, 4,30 ммоль, 1,20 эквив.) в 1,4-диоксане (20 мл). Полученный раствор перемешивали в герметизированной пробирке в атмосфере N2 при 90°С в течение 3 ч. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 2×200 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением петролейного эфира: EtOAc:DCM (3:1:0,1) с получением 1,3 г (102%) указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества.Provide a solution of the product from the previous step (1.0 g, 3.57 mmol, 1.00 equiv), iodobenzene (768 mg, 3.76 mmol, 1.05 equiv), Brettphos Pd G3 precatalyst (326 mg, 0 .36 mmol, 0.10 equiv.) and Cs 2 CO 3 (1.4 g, 4.30 mmol, 1.20 equiv.) in 1,4-dioxane (20 ml). The resulting solution was stirred in a sealed tube under N 2 atmosphere at 90° C. for 3 hours. The resulting solution was diluted with 200 ml EtOAc, washed with 2×200 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using petroleum ether: EtOAc:DCM (3:1:0.1) to give 1.3 g (102%) of the title product as a yellow solid.
Этил-5-[[(трет-бутокси)карбонил](фенил)амино]-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат. К раствору продукта из предыдущей стадии (800 мг, 2,25 ммоль, 1,00 эквив.) и DMAP (548 мг, 4,49 ммоль, 2,00 эквив.) в толуоле (20 мл) добавляли частями ди-трет-бутилдикарбонат (980 мг, 4,49 ммоль, 2,00 эквив.) при к. т. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 2×100 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:3) с получением 1,0 г (101%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.Ethyl 5-[[(tert-butoxy)carbonyl](phenyl)amino]-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate. Di-tert- butyl dicarbonate (980 mg, 4.49 mmol, 2.00 equiv.) at rt. The resulting solution was refluxed overnight. The resulting solution was diluted with 200 ml EtOAc, washed with 2x100 ml brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:3) to give 1.0 g (101%) of the title product as a colorless oil.
Промежуточное соединение D-2: метил-5-(3-циклопропоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-2: methyl 5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
Раствор пром. соед. В-22 (2 г, 7,63 ммоль, 1,00 эквив.) и гидрата гидразина (540 мг, 10,00 ммоль, 1,30 эквив.) в АсОН (20 мл) перемешивали в течение 2 ч. при 100°С, затем охлаждали. Значение рН доводили до 7 с помощью насыщ. NaHCO3 и полученный раствор экстрагировали посредством 3×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/гексана (1/1) с получением 1,5 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 259. 1Н ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,35 (m, 3Н), 7,13 (d, J=21,3 Гц, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 3,84 (dp, J=6,4, 3,0, 3,0, 2,9, 2,9 Гц, 1H), 0,82 (m, 2Н), 0,72 (m, 2Н).Solution prom. conn. B-22 (2 g, 7.63 mmol, 1.00 equiv.) and hydrazine hydrate (540 mg, 10.00 mmol, 1.30 equiv.) in AcOH (20 ml) were stirred for 2 hours at 100 °C, then cooled. The pH was adjusted to 7 with sat. NaHCO 3 and the resulting solution was extracted with 3×100 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/hexane (1/1) to give 1.5 g (76%) of the title compound as a light yellow solid substances. LC-MS: (ES, mass/charge): 259. 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.35 (m, 3H), 7.13 (d, J=21.3 Hz, 2H), 3 .92 (s, 3H), 3.84 (dp, J=6.4, 3.0, 3.0, 2.9, 2.9 Hz, 1H), 0.82 (m, 2H), 0 .72 (m, 2H).
Следующие замещенные сложные эфиры 3-пиразолкарбоновой кислоты получали в результате конденсации метил-4-(арил)-2,4-диоксобутаноата с гидразином.The following substituted esters of 3-pyrazolecarboxylic acid were obtained by the condensation of methyl 4-(aryl)-2,4-dioxobutanoate with hydrazine.
Промежуточное соединение D-27: метил-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-(пропан-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-27: methyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-(propan-2-yl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
Раствор пром. соед. В-13 (1,0 г, 4,03 ммоль, 1,00 эквив.) и пром. соед. С-13 (1,38 г, 6,01 ммоль, 1,50 эквив.) в АсОН (20 мл) перемешивали в течение 2 ч. при 100°С, затем концентрировали под вакуумом, разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 2×100 мл насыщ. NaHCO3, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:5) с получением 1,05 г (71%) указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества.Solution prom. conn. B-13 (1.0 g, 4.03 mmol, 1.00 equiv.) and prom. conn. C-13 (1.38 g, 6.01 mmol, 1.50 equiv.) in AcOH (20 ml) was stirred for 2 hours at 100°C, then concentrated in vacuo, diluted with 200 ml EtOAc, washed with 2×100 ml sat. NaHCO 3 , dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:5) to give 1.05 g (71%) of the title product as a yellow solid.
Промежуточное соединение D-28: метил-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-28: methyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
К раствору пром. соед. В-2 (3,8 г, 16,09 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (80 мл) добавляли пром. соед. С-13 (4,8 г, 20,91 ммоль, 1,30 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 65°С, затем концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,5 г, 96%).To a solution of prom. conn. Prom. B-2 (3.8 g, 16.09 mmol, 1.00 equiv.) in MeOH (80 ml) was added. conn. C-13 (4.8 g, 20.91 mmol, 1.30 equiv). The resulting solution was stirred for 3 hours at 65° C., then concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:2) to give the title compound as a white solid (5.5 g, 96%).
Следующие замещенные сложные эфиры 3-пиразолкарбоновой кислоты получали в результате конденсации метил-4-(арил)-2,4-диоксобутаноата с различными замещенными гидразинами.The following substituted esters of 3-pyrazolecarboxylic acid were obtained from the condensation of methyl 4-(aryl)-2,4-dioxobutanoate with various substituted hydrazines.
Следующие замещенные сложные эфиры 3-пиразолкарбоновой кислоты получали в результате конденсации различных метил-4-арил-2,4-диоксобутаноатов с (2-хлорфенил)гидразином.The following substituted 3-pyrazolecarboxylic acid esters have been prepared by the condensation of various methyl 4-aryl-2,4-dioxobutanoates with (2-chlorophenyl)hydrazine.
Следующие замещенные сложные эфиры 3-пиразолкарбоновой кислоты получали в результате конденсации пром. соед. В-22 с различными замещенными гидразинами.The following substituted 3-pyrazolecarboxylic acid esters were obtained from the condensation of Prom. conn. B-22 with various substituted hydrazines.
Промежуточное соединение Е-1: 1-(бромметил)-2-этоксибензолIntermediate E-1: 1-(bromomethyl)-2-ethoxybenzene
К раствору (2-этоксифенил)метанола (15,2 г, 99,87 ммоль, 1,00 эквив.) и CBr4 (50,1 г, 150,00 ммоль, 1,50 эквив.) в CH2Cl (200 мл) добавляли частями PPh3 (39,45 г, 150,41 ммоль, 1,50 эквив.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т., концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:10) с получением 14 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР: (CDCl3, ppm): δ: 7,51-7,25 (m, 1H), 7,06-6,86 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,16 (q, J=7,0 Гц, 1Н), 1,53 (t, J=7,0 Гц, 1Н).To a solution of (2-ethoxyphenyl)methanol (15.2 g, 99.87 mmol, 1.00 equiv.) and CBr 4 (50.1 g, 150.00 mmol, 1.50 equiv.) in CH 2 Cl ( 200 ml) was added in portions of PPh 3 (39.45 g, 150.41 mmol, 1.50 equiv.) at 0°C. The resulting solution was stirred for 16 h at rt, concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:10) to give 14 g (65%) of the title compound as a colorless oils. 1 H-NMR: (CDCl 3 , ppm): δ: 7.51-7.25 (m, 1H), 7.06-6.86 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4 .16 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.53 (t, J=7.0 Hz, 1H).
Промежуточное соединение Е-2: 1-(бромметил)-2-циклопропоксибензолIntermediate E-2: 1-(bromomethyl)-2-cyclopropoxybenzene
Метил-2-циклопропоксибензоат. К смеси метил-2-гидроксибензоата (5,0 г, 32,86 ммоль, 1,00эквив.), Cs2CO3 (32 г, 98,21 ммоль, 3,00 эквив.) в DMA (100 мл) добавляли по каплям бромциклопропан (39,8 г, 328,99 ммоль, 10,00 эквив.) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 130°С, охлаждали, разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 2×200 мл воды и 2×200 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:6) с получением 1,6 г (25%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 193. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (ddd, J=8,9, 7,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,38 (dd, J=8,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,01 (td, J=7,5, 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 3,89 (s, 3H), 3,83 (tt, J=5,9, 5,9, 3,2, 3,2 Гц, 1Н), 0,86 (m, 4H).Methyl 2-cyclopropoxybenzoate. To a mixture of methyl 2-hydroxybenzoate (5.0 g, 32.86 mmol, 1.00 equiv.), Cs 2 CO 3 (32 g, 98.21 mmol, 3.00 equiv.) in DMA (100 ml) was added bromocyclopropane (39.8 g, 328.99 mmol, 10.00 equiv.) dropwise with stirring at rt. The resulting solution was stirred for 16 hours at 130°C, cooled, diluted with 200 ml EtOAc, washed with 2×200 ml water and 2×200 ml brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:6) to give 1.6 g (25%) of the title compound as a yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 193. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.80 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.9, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (td, J=7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (tt, J=5.9, 5.9, 3.2, 3.2 Hz, 1H), 0 .86 (m, 4H).
(2-Циклопропоксифенил)метанол. К раствору метил-2-циклопропоксибензоата (1,5 г, 7,80 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (100 мл) добавляли частями LiAlH4 (594 мг, 15,65 ммоль, 2,00 эквив.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 0°С на бане со льдом/солью, затем реакцию останавливали посредством добавления Na2SO4/10 Н2О. Твердые вещества удаляли посредством фильтрации. Полученный раствор концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:5) с получением 750 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 187. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 7,30 (m, 3H), 6,98 (tdd, J=7,5, 7,5, 3,7, 1,5 Гц, 1Н), 4,65 (s, 2H), 3,80 (m, 1Н), 0,82 (m, 4H).(2-Cyclopropoxyphenyl)methanol. To a solution of methyl 2-cyclopropoxybenzoate (1.5 g, 7.80 mmol, 1.00 equiv.) in THF (100 mL) was added in portions of LiAlH 4 (594 mg, 15.65 mmol, 2.00 equiv.) at 0°C. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 0° C. in an ice/salt bath, then the reaction was stopped by adding Na 2 SO 4 /10 H 2 O. Solids were removed by filtration. The resulting solution was concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:5) to give 750 mg (59%) of the title compound as a yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 187. 1 H NMR: (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30 (m, 3H), 6.98 (tdd, J=7.5, 7.5 , 3.7, 1.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 0.82 (m, 4H).
1-(Бромметил)-2-циклопропоксибензол. К раствору (2-циклопропоксифенил)метанола (750 мг, 4,57 ммоль, 1,00 эквив.) и CBr4 (3,06 г, 9,16 ммоль, 2,00 эквив.) в CH2Cl (30 мл) добавляли частями PPh3 (2,40 г, 9,15 ммоль, 2,00 эквив.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:5) с получением 1,0 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,30 (m, 3Н), 6,96 (dt, J=7,6, 1,8, 1,8 Гц, 1Н), 4,52 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 0,83 (m, 4H).1-(Bromomethyl)-2-cyclopropoxybenzene. To a solution of (2-cyclopropoxyphenyl)methanol (750 mg, 4.57 mmol, 1.00 equiv.) and CBr 4 (3.06 g, 9.16 mmol, 2.00 equiv.) in CH 2 Cl (30 ml ) was added in portions of PPh 3 (2.40 g, 9.15 mmol, 2.00 equiv.) at 0°C. The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature, concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:5) to give 1.0 g (96%) of the title compound as a colorless oils. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 3H), 6.96 (dt, J=7.6, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H ), 3.84 (m, 1H), 0.83 (m, 4H).
Промежуточное соединение Е-3: 2-(бромметил)-1-этокси-3-фторбензолIntermediate E-3: 2-(bromomethyl)-1-ethoxy-3-fluorobenzene
Метил-2-этокси-6-фторбензоат. Смесь метил-2-фтор-6-гидроксибензоата (500 мг, 2,94 ммоль, 1,00 эквив.), K2CO3 (811 мг, 5,87 ммоль, 2,00 эквив.), EtI (911 мг, 5,84 ммоль, 2,00 эквив.) в DMF (15 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С, охлаждали до к.т. и экстрагировали с помощью 3×20 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 500 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.Methyl 2-ethoxy-6-fluorobenzoate. Methyl 2-fluoro-6-hydroxybenzoate mixture (500 mg, 2.94 mmol, 1.00 equiv.), K 2 CO 3 (811 mg, 5.87 mmol, 2.00 equiv.), EtI (911 mg , 5.84 mmol, 2.00 equiv.) in DMF (15 mL) was stirred overnight at 80° C., cooled to rt. and extracted with 3×20 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 500 mg (86%) of the title compound as a light yellow oil.
LC-MS: (ES, масса/заряд): 199,3. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,29 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 4,08 (q, J=7,0, 7,0, 7,0 Гц, 2H), 3,92 (s, 3Н), 1,40 (t, J=7,0, 7,0 Гц, 3Н).LC-MS: (ES, mass/charge): 199.3. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.08 (q, J=7.0, 7.0, 7.0 Hz, 2H ), 3.92 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.0, 7.0 Hz, 3H).
2-Этокси-6-фторбензойная кислота. Раствор продукта из предыдущей стадии (2,6 г, 13,12 ммоль, 1,00 эквив.) и NaOH (2 г, 50,00 ммоль, 4,00 эквив.) в МеОН/H2O (20/10 мл) перемешивали в течение ночи при 40°С. Значение рН раствора доводили до 5 с помощью 1 M HCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 1,9 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.2-Ethoxy-6-fluorobenzoic acid. Solution of the product from the previous step (2.6 g, 13.12 mmol, 1.00 equiv.) and NaOH (2 g, 50.00 mmol, 4.00 equiv.) in MeOH/H 2 O (20/10 ml ) was stirred overnight at 40°C. The pH of the solution was adjusted to 5 with 1 M HCl. The resulting solution was extracted with 3×50 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 1.9 g (79%) of the title compound as a colorless oil.
LC-MS: (ES, масса/заряд): 185,3.LC-MS: (ES, mass/charge): 185.3.
(2-Этокси-6-фторфенил)метанол. К раствору продукта из предыдущей стадии (1,9 г, 10,32 ммоль, 1,00 эквив.) и изобутилхлорформиата (2,1 г, 15,38 ммоль, 1,50 эквив.) в THF (50 мл) при 0°С добавляли TEA (4,5 мл, 3,00 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 0°С, затем фильтровали. К фильтрату добавляли NaBH4 (780 мг, 20,62 ммоль, 2,00 эквив.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре. Затем в реакционной смеси реакцию останавливали с помощью добавления 10 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (2/1) с получением 0,7 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.(2-Ethoxy-6-fluorophenyl)methanol. To a solution of the product from the previous step (1.9 g, 10.32 mmol, 1.00 equiv.) and isobutyl chloroformate (2.1 g, 15.38 mmol, 1.50 equiv.) in THF (50 ml) at 0 °C TEA (4.5 ml, 3.00 equiv.) was added. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 0° C., then filtered. NaBH 4 (780 mg, 20.62 mmol, 2.00 equiv.) was added to the filtrate at 0°C. The resulting solution was stirred for 3 hours at room temperature. Then, in the reaction mixture, the reaction was stopped by adding 10 ml of water/ice. The resulting solution was extracted with 3×50 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (2/1) to give 0.7 g (40%) of the title compound as light yellow oils.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,27 (td, J=8,3, 8,3, 7,0 Гц, 1Н), 6,77 (m, 2H), 4,75 (t, J=5,5, 5,5 Гц, 1Н), 4,48 (dd, J=5,5, 1,9 Гц, 2H), 4,06 (q, J=7,0, 7,0, 7,0 Гц, 2H), 1,35 (t, J=6,9, 6,9 Гц, 3Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.27 (td, J=8.3, 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.75 (t, J =5.5, 5.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=5.5, 1.9 Hz, 2H), 4.06 (q, J=7.0, 7.0, 7 .0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=6.9, 6.9 Hz, 3H).
2-(Бромметил)-1-этокси-3-фторбензол. Раствор продукта из предыдущей стадии (700 мг, 4,11 ммоль, 1,00 эквив.), PPh3 (2,16 г, 8,24 ммоль, 2,00 эквив.) и CBr4 (2,7 г, 2,00 эквив.) в CH2Cl2 (30 мл) перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (5/1) с получением 0,4 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.2-(Bromomethyl)-1-ethoxy-3-fluorobenzene. A solution of the product from the previous step (700 mg, 4.11 mmol, 1.00 equiv.), PPh 3 (2.16 g, 8.24 mmol, 2.00 equiv.) and CBr 4 (2.7 g, 2.00 equiv.) 00 equiv.) in CH 2 Cl 2 (30 ml) was stirred for 2 hours at rt. The resulting solution was extracted with 3×30 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (5/1) to give 0.4 g (42%) of the title compound as a light yellow oil .
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,24 (m, 1Н), 6,69 (m, 2H), 4,67 (dd, J=32,8, 1,5 Гц, 2H), 4,13 (qd, J=7,0, 7,0, 7,0, 2,5 Гц, 2H), 1,48 (td, J=7,0, 6,9, 3,2 Гц, 3Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.24 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 4.67 (dd, J=32.8, 1.5 Hz, 2H), 4 .13 (qd, J=7.0, 7.0, 7.0, 2.5 Hz, 2H), 1.48 (td, J=7.0, 6.9, 3.2 Hz, 3H) .
Промежуточное соединение Е-4: 1-(бромметил)-2-(пропан-2-илокси)бензолIntermediate E-4: 1-(bromomethyl)-2-(propan-2-yloxy)benzene
[2-(Пропан-2-илокси)фенил] метанол. К раствору 2-(гидроксиметил)фенола (2 г, 16,11 ммоль, 1,00 эквив.) в DMF (10 мл) добавляли последовательно 2-йодпропан (5,48 г, 32,24 ммоль, 2,00 эквив.) затем Cs2CO3 (10,5 г, 32,23 ммоль, 2,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 85°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc и органические слои объединяли, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/гексана (1/4). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (2,1 г, 78%).[2-(Propan-2-yloxy)phenyl]methanol. To a solution of 2-(hydroxymethyl)phenol (2 g, 16.11 mmol, 1.00 equiv.) in DMF (10 mL) was added successively 2-iodopropane (5.48 g, 32.24 mmol, 2.00 equiv.). ) then Cs 2 CO 3 (10.5 g, 32.23 mmol, 2.00 equiv.). The resulting solution was stirred overnight at 85°C. The reaction mixture was cooled to room temperature. The resulting solution was extracted with 3×50 ml EtOAc and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/hexane (1/4). This gave the title compound as a light yellow oil (2.1 g, 78%).
1-(Бромметил)-2-(пропан-2-илокси)бензол. К раствору продукта из предыдущей стадии (3 г, 18,05 ммоль, 1,00 эквив.) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли последовательно CBr4 (12,84 г, 36,17 ммоль, 2,00 эквив.) и PPh3 (9,48 г, 36,14 ммоль, 2,00 эквив.) на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл CH2Cl2 и органические слои объединяли, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/гексана (1/4). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (1,6 г, 39%).1-(Bromomethyl)-2-(propan-2-yloxy)benzene. To a solution of the product from the previous step (3 g, 18.05 mmol, 1.00 equiv.) in CH 2 Cl 2 (50 ml) was added successively CBr 4 (12.84 g, 36.17 mmol, 2.00 equiv. ) and PPh 3 (9.48 g, 36.14 mmol, 2.00 equiv.) in an ice bath. The resulting solution was stirred for 5 hours at room temperature. The resulting solution was extracted with 3×100 ml CH 2 Cl 2 and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/hexane (1/4). This gave the title compound as a light yellow oil (1.6 g, 39%).
Следующие алкилирующие средства вводили в реакцию с пиразолами, как раскрыто ниже.The following alkylating agents were reacted with the pyrazoles as disclosed below.
Промежуточное соединение Е-5 1-(хлорметил)-2-нитробензолIntermediate E-5 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene
Промежуточное соединение Е-6 1-бром-2-(бромметил)-бензолIntermediate E-6 1-bromo-2-(bromomethyl)-benzene
Промежуточное соединение Е-7 1-(бромметил)-2-хлорбензолIntermediate E-7 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene
Промежуточное соединение Е-8 2-(бромметил)-1-фтор-3-нитробензолIntermediate E-8 2-(bromomethyl)-1-fluoro-3-nitrobenzene
Промежуточное соединение Е-9 (2-бромэтил)бензолIntermediate E-9 (2-bromoethyl)benzene
Промежуточное соединение Е-10 1-(хлорметил)-2-хлорбензолIntermediate E-10 1-(chloromethyl)-2-chlorobenzene
Промежуточное соединение Е-11 2-(бромметил)пиридинIntermediate E-11 2-(bromomethyl)pyridine
Промежуточное соединение Е-12 7-(бромметил)-1-метил-lH-индазолIntermediate E-12 7-(bromomethyl)-1-methyl-lH-indazole
Промежуточное соединение Е-13 1-бром-2-метилпропанIntermediate E-13 1-bromo-2-methylpropane
Промежуточное соединение Е-14 4-(бромметил)тетрагидропиранIntermediate E-14 4-(bromomethyl)tetrahydropyran
Промежуточное соединение D-98: метил-1-[(3-хлорфенил)метил]-5-фенил-1H-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-98: methyl 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate
К суспензии метил-5-фенил-lH-пиразол-3-карбоксилата (1) (1,0 г, 4,94 ммоль) в толуоле добавляли порциями NaH (60%) (0,394 г, 9,88 ммоль) в атмосфере N2 при комнатной температуре и продолжали перемешивание в течение 30 мин. К вышеуказанной смеси добавляли по каплям раствор 3-хлорбензилбромида (0,96 мл, 7,42 ммоль) в толуоле (3 мл) при 60°С. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали с помощью водн. раствора NH4Cl. Смесь разделяли с помощью EtOAc (100 мл) и отделяли органический слой. Слой EtOAc промывали с помощью солевого раствора (2×25 мл) и высушивали над Na2SO4 и растворитель выпаривали. Остаток подвергали хроматографии над SiO2 (ISCO CombiFlash® Rƒ 200) с применением 0-50% градиента EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 75%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,95 (s, 3Н), 5,36 (s, 2H), 6,85-6,92 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,17-7,29 (m, 4H). 7,35-7,48 (m, 3Н).To a suspension of methyl 5-phenyl-lH-pyrazole-3-carboxylate (1) (1.0 g, 4.94 mmol) in toluene was added portionwise NaH (60%) (0.394 g, 9.88 mmol) under N 2 at room temperature and continued stirring for 30 minutes. To the above mixture was added dropwise a solution of 3-chlorobenzyl bromide (0.96 ml, 7.42 mmol) in toluene (3 ml) at 60°C. The reaction mixture was stirred at 110° C. for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature and the reaction was stopped with aq. NH 4 Cl solution. The mixture was separated with EtOAc (100 ml) and the organic layer was separated. The EtOAc layer was washed with brine (2×25 ml) and dried over Na 2 SO 4 and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed over SiO 2 (ISCO CombiFlash® Rƒ 200) using a 0-50% gradient of EtOAc in hexanes to give the title compound (1.2 g, 75%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.95-6.99 ( m, 1H), 7.17-7.29 (m, 4H). 7.35-7.48 (m, 3H).
Промежуточное соединение D-99: метил-1-[(2-циклопропоксифенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-99: methyl 1-[(2-cyclopropoxyphenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
К раствору пром. соед. D-3 (793 мг, 3,41 ммоль, 1,00 эквив.) в толуоле (10 мл) добавляли NaH (164 мг, 6,83 ммоль, 2,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 30 мин., затем нагревали до 60°С. К нему добавляли раствор пром. соед. Е-2 (1 г, 4,40 ммоль, 1,30 эквив.) в толуоле (10 мл). Полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 1 ч., затем раствор нагревали до 110°С и перемешивали в течение 6 ч. при данной температуре. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т., реакцию останавливали с помощью добавления 10 мл воды/льда и экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, и концентрировали под вакуумом, и очищали с помощью колонки с силикагелем с применением EtOAc/гексана (1/3) с получением 1 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 379.To a solution of prom. conn. D-3 (793 mg, 3.41 mmol, 1.00 equiv.) in toluene (10 mL) NaH (164 mg, 6.83 mmol, 2.00 equiv.) was added. The resulting solution was stirred at room temperature. for 30 min., then heated to 60°C. To it was added a solution of prom. conn. E-2 (1 g, 4.40 mmol, 1.30 equiv.) in toluene (10 ml). The resulting solution was stirred at 60°C for 1 hour, then the solution was heated to 110°C and stirred for 6 hours at this temperature. The reaction mixture was then cooled to rt, the reaction was stopped by adding 10 ml of water/ice and was extracted with 3×100 ml of EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo and purified by silica gel column using EtOAc/hexane (1/3) to give 1 g (77%) of the title compound as a yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 379.
Промежуточное соединение D-100: метил-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-100: methyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
К раствору метильного пром. соед. D-21 (1,0 г, 3,81 ммоль, 1,00 эквив.) в толуоле (50 мл) добавляли частями NaH (304 мг, 7,60 ммоль, 2,00 эквив.) при к. т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин., затем добавляли по каплям пром. соед. Е-7 (1,56 г, 7,59 ммоль, 2,00 эквив.) с перемешиванием при 60°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 60°С, затем нагревали до 110°С и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. В реакционной смеси затем реакцию останавливали посредством добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 200 мл EtOAc и объединенные органические слои промывали с помощью 2×100 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:3) с получением 800 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 387. 1H-ЯМР: (CDCl3, ppm): δ: 7,42-7,29 (m, 1H), 7,29-7,13 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,77-6,67 (m, 1H), 6,42 (dd, J=30,5, 2,3 Гц, 3Н), 5,55 (s, 2H), 3,97 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 3,69-3,60 (m, 6H).To a solution of methyl prom. conn. D-21 (1.0 g, 3.81 mmol, 1.00 equiv.) in toluene (50 mL) was added in portions of NaH (304 mg, 7.60 mmol, 2.00 equiv.) at rt. stirred at rt. for 30 min., then added dropwise prom. conn. E-7 (1.56 g, 7.59 mmol, 2.00 equiv.) with stirring at 60°C. The resulting solution was stirred for 1 hour at 60° C., then heated to 110° C. and stirred for an additional 3 hours. The reaction mixture was then quenched by addition of water/ice. The resulting solution was extracted with 200 ml EtOAc and the combined organic layers were washed with 2×100 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:3) with obtaining 800 mg (54%) of the title compound as a colorless oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 387. 1 H-NMR: (CDCl 3 , ppm): δ: 7.42-7.29 (m, 1H), 7.29-7.13 (m , 2H), 6.97 (s, 1H), 6.77-6.67 (m, 1H), 6.42 (dd, J=30.5, 2.3 Hz, 3H), 5.55 ( s, 2H), 3.97 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.69-3.60 (m, 6H).
Следующие замещенные пиразолы получали в результате алкилирования с использованием алкилгалогенида.The following substituted pyrazoles were obtained by alkylation using an alkyl halide.
Промежуточное соединение D-139: метил-1-[(2,6-диметоксифенил)метил]-5-[3-(2-метилпропокси)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-139: methyl 1-[(2,6-dimethoxyphenyl)methyl]-5-[3-(2-methylpropoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate
К раствору пром. соед. D-20 (1,37 г, 4,99 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (50 мл) в атмосфере N2 при 0°С добавляли (2,6-диметоксифенил)метанол (1,26 г, 7,49 ммоль, 1,50 эквив.), а затем добавляли PPh3 (1,81 г, 6,90 ммоль, 1,30 эквив.). Затем добавляли по каплям DIAD (1,75 г, 8,65 ммоль, 1,50 эквив.) и полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 25°С. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с использованием EtOAc/петролейного эфира (1:19). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (890 мг, 42%).To a solution of prom. conn. (2,6-dimethoxyphenyl)methanol (1.26 g, 7 .49 mmol, 1.50 equiv) and then PPh 3 (1.81 g, 6.90 mmol, 1.30 equiv) was added. Then DIAD (1.75 g, 8.65 mmol, 1.50 equiv.) was added dropwise and the resulting solution was stirred for 16 hours at 25°C. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:19). This gave the title compound as a yellow solid (890 mg, 42%).
Промежуточное соединение D-140: метил-1-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-140: methyl 1-[(3-chloropyridin-2-yl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
(3-Хлорпиридин-2-ил)метанол. К раствору 3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (2,1 г, 13,33 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (40 мл) добавляли Et3N (2,7 г, 26,68 ммоль, 2,00 эквив.) с последующим добавлением по каплям хлор(пропан-2-илокси)метанона (2,45 г, 19,99 ммоль, 1,50 эквив.) с перемешиванием при 0°С. Раствор перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Твердое вещество удаляли с помощью фильтрации. К фильтрату добавляли NaBH4 (1,53 г, 40,44 ммоль, 3,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т., затем разбавляли с помощью 50 мл Н2О и экстрагировали с помощью 2×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 50 мл насыщенного NaCl, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:6) с получением 0,9 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.(3-Chloropyridin-2-yl)methanol. To a solution of 3-chloropyridine-2-carboxylic acid (2.1 g, 13.33 mmol, 1.00 equiv) in THF (40 ml) was added Et 3 N (2.7 g, 26.68 mmol, 2. 00 equiv.) followed by dropwise addition of chloro(propan-2-yloxy)methanone (2.45 g, 19.99 mmol, 1.50 equiv.) with stirring at 0°C. The solution was stirred for 1 hour at room temperature. The solid was removed by filtration. NaBH 4 (1.53 g, 40.44 mmol, 3.00 equiv.) was added to the filtrate. The resulting solution was stirred for 2 hours at rt, then diluted with 50 ml H 2 O and extracted with 2×100 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with 50 ml saturated NaCl, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:6) to give 0.9 g (47%) of the indicated in the title compound as a colorless oil.
Метил-1-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат. К раствору продукта из предыдущей стадии (850 мг, 5,92 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (8,5 мл), в атмосфере N2 добавляли пром. соед. D-3 (1,4 г, 6,03 ммоль, 1,00 эквив.) и Ph3P (3,1 г, 11,82 ммоль, 2,00 эквив.) с последующим добавлением по каплям DIAD (1,8 г, 8,91 ммоль, 1,50 эквив.) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при к.т., разбавляли с помощью 30 мл Н2О и экстрагировали с помощью 2×50 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 20 мл насыщенного NaCl, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:10) с получением 1,7 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 8,35 (dd, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1H), 7,45 (dt, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 6,91 (ddd, J=8,2, 2,7, 1,0 Гц, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).Methyl 1-[(3-chloropyridin-2-yl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate. Prom . conn. D-3 (1.4 g, 6.03 mmol, 1.00 equiv.) and Ph 3 P (3.1 g, 11.82 mmol, 2.00 equiv.) followed by DIAD (1.00 equiv.) 8 g, 8.91 mmol, 1.50 equiv.) with stirring at 0°C. The resulting solution was stirred for 5 hours at RT, diluted with 30 ml H 2 O and extracted with 2×50 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with 20 ml sat. NaCl, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:10) to give 1.7 g (80%) of the indicated the title compound as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.35 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J =8.1, 1.5Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.45(dt, J=7.7, 1.2Hz, 1H), 7.41(dd, J= 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.91 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 5 .99 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
Промежуточное соединение D-141: метил-1-[[4-(диметиламино)фенил]метил]-5-[3-(2-метилпропокси)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-141: methyl 1-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-5-[3-(2-methylpropoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate
Метил-1-[(4-аминофенил)метил]-5-[3-(2-метилпропокси)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат. К раствору пром. соед. D-58 (2 г, 4,88 ммоль, 1,00 эквив.) в АсОН/Н2О (100/40 мл) добавляли Zn (1 г, 15,29 ммоль, 3,00 эквив.) и полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при 25°С. Твердые вещества собирали посредством фильтрации. Значение рН раствора доводили до 7 с помощью (насыщ.) NaHCO3 (водн.) и полученный раствор экстрагировали с помощью 200 мл EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением 1,5 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.Methyl 1-[(4-aminophenyl)methyl]-5-[3-(2-methylpropoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate. To a solution of prom. conn. D-58 (2 g, 4.88 mmol, 1.00 equiv.) in AcOH/H 2 O (100/40 ml) Zn (1 g, 15.29 mmol, 3.00 equiv.) was added and the resulting solution stirred for 5 hours at 25°C. Solids were collected by filtration. The pH of the solution was adjusted to 7 with (sat.) NaHCO 3 (aq.) and the resulting solution was extracted with 200 ml of EtOAc. The combined organic layers were concentrated in vacuo to give 1.5 g (81%) of the title compound as a yellow oil.
Метил-1-[[4-(диметиламино)фенил]метил]-5-[3-(2-метилпропокси)фенил]-1H-пиразол-3-карбоксилат. К раствору продукта из предыдущей стадии (1,35 г, 3,56 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (50 мл) добавляли формальдегид (5 мл, 1,50 эквив.) в течение 30 мин. К нему добавляли NaCNBH3 (800 мг, 12,73 ммоль, 3,00 эквив.) и полученный раствор перемешивали в течение 5 мин. при 25°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 200 мл EtOAc и объединенные органические слои очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:7) с получением 810 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости.Methyl 1-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-5-[3-(2-methylpropoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate. To a solution of the product from the previous step (1.35 g, 3.56 mmol, 1.00 equiv) in MeOH (50 mL) was added formaldehyde (5 mL, 1.50 equiv) over 30 minutes. NaCNBH 3 (800 mg, 12.73 mmol, 3.00 equiv.) was added thereto and the resulting solution was stirred for 5 minutes. at 25°C. The resulting solution was extracted with 200 ml EtOAc and the combined organic layers were purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:7) to give 810 mg (56%) of the title compound as a yellow liquid.
Промежуточное соединение D-142: метил-1-[[2-(диметиламино)-6-фторфенил]метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-142: methyl 1-[[2-(dimethylamino)-6-fluorophenyl]methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
Промежуточное соединение D-142 получали из пром. соед. D-133 посредством выполнения последовательности восстановления с помощью цинка/восстановительного аминирования, сходной с таковой, применяемой для получения пром. соед. D-141.Intermediate D-142 was obtained from prom. conn. D-133 by performing a restoration sequence using zinc/reductive amination similar to that used to obtain prom. conn. D-141.
Промежуточное соединение D-143: метил-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-[3-(оксетан-3-илметокси)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-143: methyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-[3-(oxetan-3-ylmethoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate
1-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота. Раствор пром. соед. D-122 (3,2 г, 7,39 ммоль, 1,00 эквив.) в АсОН/HCl (15/5 мл) перемешивали в течение 2 ч. при 90°С, затем охлаждали, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (2/1) с получением 2 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 329,0. 1Н ЯМР: (300 МГц, DMSO) δ 12,83 (s, 1Н), 9,72 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,29 (m, 3H), 6,81 (m, 5H), 5,48 (s, 2H).1-[(2-Chlorophenyl)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid. Solution prom. conn. D-122 (3.2 g, 7.39 mmol, 1.00 equiv.) in AcOH/HCl (15/5 ml) was stirred for 2 hours at 90°C, then cooled, concentrated in vacuo and purified with chromatography on silica gel using EtOAc/petroleum ether (2/1) to give 2 g (82%) of the title compound as a light yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 329.0. 1 H NMR: (300 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 6.81 (m, 5H), 5.48 (s, 2H).
Метил-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-гидроксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксилат. Раствор продукта из предыдущей стадии (2 г, 6,08 ммоль, 1,00 эквив.) и H2SO4 (1 мл) в МеОН (20 мл) перемешивали в течение 2 ч. при 65°С. Значение рН доводили до 7 с помощью насыщенного NaHCO3. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc и объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (2/1) с получением 1,7 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 343,1. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO) δ 9,74 (s, 1Н), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 6,93 (s, 1Н), 6,83 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).Methyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate. A solution of the product from the previous step (2 g, 6.08 mmol, 1.00 equiv.) and H 2 SO 4 (1 ml) in MeOH (20 ml) was stirred for 2 hours at 65°C. The pH was adjusted to 7 with saturated NaHCO 3 . The resulting solution was extracted with 3×30 ml EtOAc and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (2/1) to give 1.7 g (82% ) of the title compound as a white solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 343.1. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.83 ( m, 4H), 5.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
Метил-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-[3-(оксетан-3-илметокси)фенил]-1H-пиразол-3-карбоксилат. К раствору продукта из предыдущей стадии (1,7 г, 4,96 ммоль, 1,00 эквив.), PPh3 (2,62 г, 9,99 ммоль, 2,00 эквив.) и (оксетан-3-ил)метанола (870 мг, 9,87 ммоль, 2,00 эквив.) в THF (30 мл) при -10°С в атмосфере N2 добавляли DTAD (1,82 г, 9,01 ммоль, 1,80 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. и экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1/3) с получением 1,1 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 413,1.Methyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-[3-(oxetan-3-ylmethoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate. To a solution of the product from the previous step (1.7 g, 4.96 mmol, 1.00 equiv.), PPh 3 (2.62 g, 9.99 mmol, 2.00 equiv.) and (oxetan-3-yl )methanol (870 mg, 9.87 mmol, 2.00 equiv.) in THF (30 ml) at -10°C under N 2 atmosphere was added DTAD (1.82 g, 9.01 mmol, 1.80 equiv. ). The resulting solution was stirred overnight at rt. and extracted with 3×30 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1/3) to give 1.1 g (54%) of the title compound as a white solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 413.1.
Промежуточное соединение D-144: метил-5-(3-циклопропоксифенил)-1-(1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-7-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-144: methyl 5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1H-indazol-7-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
К раствору пром. соед. D-95 (600 мг, 1,60 ммоль, 1,00 эквив.) в CH2Cl2 (15 мл) добавляли NaH (128 мг, 5,33 ммоль, 2,00 эквив.). Раствор перемешивали в течение 10 мин., затем добавляли SEMCl (664 мг, 2,50 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т., затем реакцию останавливали посредством добавления воды и экстрагировали с помощью 2×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 100 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колонки с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:2) с получением 300 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 504.To a solution of prom. conn. D-95 (600 mg, 1.60 mmol, 1.00 equiv.) in CH 2 Cl 2 (15 ml) was added NaH (128 mg, 5.33 mmol, 2.00 equiv.). The solution was stirred for 10 minutes, then SEMCl (664 mg, 2.50 equiv.) was added. The resulting solution was stirred for 16 hours at rt, then the reaction was stopped by adding water and was extracted with 2×100 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with 100 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified via a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:2) to give 300 mg (37%) of the title compounds in the form of a yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 504.
Промежуточное соединение D-145: метил-5-(3-циклопропоксифенил)-1-(1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-145: methyl 5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
К раствору пром. соед. D-94 (460 мг, 1,23 ммоль, 1,00 эквив.) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли NaH (57,5 мг, 2,40 ммоль, 2,00 эквив.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин., затем добавляли SEMC1 (253 мг, 0,69 ммоль, 1,30 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при к.т., затем реакцию останавливали с помощью Н2О и экстрагировали с помощью 3×20 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1/3) с получением 300 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 505,1.To a solution of prom. conn. D-94 (460 mg, 1.23 mmol, 1.00 equiv.) in CH 2 Cl 2 (10 ml) was added NaH (57.5 mg, 2.40 mmol, 2.00 equiv.) at 0°C . The resulting solution was stirred for 30 minutes, then SEMC1 (253 mg, 0.69 mmol, 1.30 equiv.) was added. The resulting solution was stirred for 5 hours at RT, then the reaction was stopped with H 2 O and was extracted with 3×20 ml of EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1/3) to give 300 mg (48%) of the title compound as a colorless oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 505.1.
Промежуточное соединение D-146: метил-5-(3-циклопропоксифенил)-1-(3-метил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-146: methyl-5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1-(3-methyl-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazol- 3-carboxylate
К раствору пром. соед. D-96 (500 мг, 1,29 ммоль, 1,00 эквив.) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли NaH (62 мг, 2,58 ммоль, 2,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°С, затем добавляли [2-(хлорметокси)этил]триметилсилан (278 мг, 1,67 ммоль, 1,30 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при к.т., затем реакцию останавливали с помощью Н2О и экстрагировали с помощью 3×20 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством Prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1/3) с получением 250 мг (36%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 519,40.To a solution of prom. conn. D-96 (500 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv.) in CH 2 Cl 2 (10 ml) was added NaH (62 mg, 2.58 mmol, 2.00 equiv.). The resulting solution was stirred for 30 minutes. at 0° C., then [2-(chloromethoxy)ethyl]trimethylsilane (278 mg, 1.67 mmol, 1.30 equiv.) was added. The resulting solution was stirred for 5 hours at RT, then the reaction was stopped with H 2 O and was extracted with 3×20 ml of CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by Prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1/3) to give 250 mg (36%) of the title compound as a colorless oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 519.40.
Промежуточное соединение D-147: этил-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-фенокси-1H-пиразол-3-карбоксилатIntermediate D-147: ethyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-phenoxy-1H-pyrazole-3-carboxylate
Этил-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоксилат. Раствор пром. соед. С-13 (4 г, 17,54 ммоль, 1,00 эквив.) и 1,4-диэтил-2-оксобутандиоата (0 мг, 1,30 эквив.) в EtOH (120 мл) нагревали до температуры возврата флегмы в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:20~1:5) с получением 2,8 г (57%) указанного в заголовке продукта в виде желтого сиропа.Ethyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxylate. Solution prom. conn. C-13 (4 g, 17.54 mmol, 1.00 equiv.) and 1,4-diethyl-2-oxobutanedioate (0 mg, 1.30 equiv.) in EtOH (120 mL) were heated to reflux in overnight, then concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:20~1:5) to give 2.8 g (57%) of the title product as a yellow syrup.
Этил-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2-нитрофенокси)-1Н-пиразол-3-карбоксилат. Раствор продукта из предыдущей стадии (2,8 г, 9,97 ммоль, 1,00 эквив.), 1-фтор-2-нитробензола (2,8 г, 19,84 ммоль, 2,00 эквив.) и K2CO3 (2,7 г, 19,57 ммоль, 2,00 эквив.) в DMF (20 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Полученный раствор разбавляли с помощью EtOAc, промывали с помощью воды и солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:50-1:10) с получением 0,8 г (20%) указанного в заголовке продукта в виде желтого масла.Ethyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(2-nitrophenoxy)-1H-pyrazole-3-carboxylate. A solution of the product from the previous step (2.8 g, 9.97 mmol, 1.00 equiv.), 1-fluoro-2-nitrobenzene (2.8 g, 19.84 mmol, 2.00 equiv.) and K 2 CO 3 (2.7 g, 19.57 mmol, 2.00 equiv.) in DMF (20 ml) was stirred overnight at 90°C. The resulting solution was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:50-1:10) to give 0.8 g (20%) of the title product as a yellow oil.
Этил-5-(2-аминофенокси)-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-3-карбоксилат. Раствор продукта из предыдущей стадии (800 мг, 1,99 ммоль, 1,00 эквив.) в АсОН/Н2О (3:1) (8 мл) перемешивали над Zn (600 мг, 9,38 ммоль, 5,00 эквив.) в течение 3 ч. при 60°С. Твердые вещества удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле с применением EtOAc/петролейного эфира (1:30~1:5) с получением 540 мг (73%) указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества.Ethyl 5-(2-aminophenoxy)-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate. A solution of the product from the previous step (800 mg, 1.99 mmol, 1.00 equiv.) in AcOH/H 2 O (3:1) (8 ml) was stirred over Zn (600 mg, 9.38 mmol, 5.00 equiv.) for 3 hours at 60°C. Solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography using EtOAc/petroleum ether (1:30~1:5) to give 540 mg (73%) of the title product as a yellow solid.
Этил-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-фенокси-1Н-пиразол-3-карбоксилат. К раствору продукта из предыдущей стадии (540 мг, 1,45 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (15 мл) добавляли трет-бутиловыи нитрит (450 мг, 4,36 ммоль, 3,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 60°С, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством Prep-TLC (EtOAc:PE=1:3) с получением 220 мг (42%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества.Ethyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-phenoxy-1H-pyrazole-3-carboxylate. To a solution of the product from the previous step (540 mg, 1.45 mmol, 1.00 equiv.) in THF (15 ml) was added tert-butyl nitrite (450 mg, 4.36 mmol, 3.00 equiv.). The resulting solution was stirred for 30 minutes. at 60°C, then concentrated under vacuum. The residue was purified with Prep-TLC (EtOAc:PE=1:3) to give 220 mg (42%) of the title product as a solid.
Промежуточное соединение F-1: [1-[(3-хлорфенил)метил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метанолIntermediate F-1: [1-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl]methanol
Раствор пром. соед. D-98 (0,80 г, 2,45 ммоль) в безводном THF охлаждали до 0°С. К вышеуказанной смеси добавляли порциями LiAlH4 (0,14 г, 3,67 ммоль) и продолжали перемешивание при 0°С в течение 1,30 ч. В смеси реакцию останавливали с помощью воды (0,15 мл) и 30% води. раствора NaOH (0,3 мл) при 0°С и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали с помощью THF (2х 10 мл) и фильтраты объединяли и выпаривали до сухого состояния. Остаток подвергали хроматографии над SiO2 (ISCO CombiFlash® Rƒ 200) с применением 0-40% градиента EtOAc в DCM с получением указанного в заголовке продукта (0,58 г, 79%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,64-4,81 (d, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,39-7,46 (m 3H).Solution prom. conn. D-98 (0.80 g, 2.45 mmol) in anhydrous THF was cooled to 0°C. LiAlH 4 (0.14 g, 3.67 mmol) was added portionwise to the above mixture and stirring was continued at 0° C. for 1.30 hours. The mixture was quenched with water (0.15 ml) and 30% water. NaOH solution (0.3 ml) at 0°C and continued stirring for 30 minutes. The reaction mixture was filtered, the filter cake was washed with THF (2×10 ml) and the filtrates were combined and evaporated to dryness. The residue was chromatographed over SiO 2 (ISCO CombiFlash® Rƒ 200) using a 0-40% gradient of EtOAc in DCM to give the title product (0.58 g, 79%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 4.64-4.81 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.86-6.94 ( m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.39-7, 46 (m 3H).
Следующие замещенные 3-(гидроксиметил)пиразолы получали в результате восстановления LiAlH4 соответствующих сложных метиловых эфиров.The following substituted 3-(hydroxymethyl)pyrazoles were obtained by LiAlH 4 reduction of the corresponding methyl esters.
Промежуточное соединение F-8: [1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метанолIntermediate F-8: [1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methanol
(iii) К раствору пром. соед. D-28 (5,5 г, 15,41 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (100 мл) добавляли по каплям LiBH4 (20 мл) с перемешиванием при 0°С в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при комнатной температуре. В реакционной смеси затем реакцию останавливали посредством добавления 5 мл воды, разбавляли с помощью 200 мл Н2О, экстрагировали с помощью 2×200 мл EtOAc и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 1×100 мл солевого раствора, затем высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:8). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,3 г, 85%).(iii) To a solution of prom. conn. D-28 (5.5 g, 15.41 mmol, 1.00 equiv.) in THF (100 ml) was added dropwise with LiBH 4 (20 ml) with stirring at 0° C. for 5 minutes. The resulting solution was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was then stopped by adding 5 ml of water, diluted with 200 ml of H 2 O, extracted with 2×200 ml of EtOAc and the organic layers were combined. The resulting mixture was washed with 1×100 ml of saline, then dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:8). This gave the title compound as a white solid (4.3 g, 85%).
Следующие замещенные 3-(гидроксиметил)пиразолы получали в результате восстановления соответствующих сложных метиловых эфиров с использованием LiBH4.The following substituted 3-(hydroxymethyl)pyrazoles were obtained by reduction of the corresponding methyl esters using LiBH 4 .
Промежуточное соединение F-116: [5-(3-циклопропоксифенил)-1-[[2-(диметиламино)фенил]метил]-1Н-пиразол-3-ил]метанолIntermediate F-116: [5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1-[[2-(dimethylamino)phenyl]methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methanol
[1-[(2-Аминофенил)метил]-5-(3-циклопропоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]метанол. В 25-мл колбе объединяли пром. соед. F-74 [5-(3-циклопропоксифенил)-1-[(2-нитрофенил)метил]-1H-пиразол-3-ил]метанол (350 мг, 0,96 ммоль, 1,00 эквив.), АсОН (7,5 мл), Н2О (2,5 мл) и Zn (350 мг, 5,38 ммоль, 5,60 эквив.). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Твердые вещества удаляли. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 300 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. LC-MS (ES, масса/заряд): 336.[1-[(2-Aminophenyl)methyl]-5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methanol. In a 25 ml flask, prom. conn. F-74 [5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1-[(2-nitrophenyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methanol (350 mg, 0.96 mmol, 1.00 equiv), AcOH ( 7.5 ml), H 2 O (2.5 ml) and Zn (350 mg, 5.38 mmol, 5.60 equiv.). The resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The solids were removed. The resulting solution was extracted with 3×30 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 300 mg (93%) of the title compound as a yellow oil. LC-MS (ES, mass/charge): 336.
[5-(3-Циклопропоксифенил)-1-[[2-(диметиламино)фенил]метил]-1Н-пиразол-3-ил]метанол. В 15-мл колбе объединяли продукт из предыдущей стадии (300 мг, 0,89 ммоль, 1,00 эквив.) МеОН (5 мл), АсОН (0,25 мл), НСНО (358 мг, 11,92 ммоль, 4,00 эквив.) и NaCNBH3 (225 мг, 3,57 ммоль, 4,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 40°С, реакцию останавливали с помощью добавления 5 мл воды/льда и экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством Prep-TLC с применением EtOAc/гексана (1/1) с получением 300 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 365. 1H ЯМР: (300 МГц, DMSO) δ 7,30 (dd, J=8,8, 7,6 Гц, 1H), 7,22 (td, J=7,6, 7,2, 1,6 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 7,00 (m, 2Н), 6,88 (dd, J=6,9, 1,5 Гц, 2Н), 6,73 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,35 (s, 2Н), 4,46 (s, 2Н), 3,67 (dt, J=5,9, 3,1, 3,1 Гц, 1H), 2,55 (s, 6Н), 0,62 (ddd, J=5,9, 3,5, 1,3 Гц, 2Н), 0,57 (m, 2Н).[5-(3-Cyclopropoxyphenyl)-1-[[2-(dimethylamino)phenyl]methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methanol. In a 15 ml flask, combine the product from the previous step (300 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv.) MeOH (5 ml), AcOH (0.25 ml), HCHO (358 mg, 11.92 mmol, 4 .00 equiv.) and NaCNBH 3 (225 mg, 3.57 mmol, 4.00 equiv.). The resulting solution was stirred for 2 hours at 40°C, the reaction was stopped by adding 5 ml of water/ice and was extracted with 3×30 ml of EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by Prep-TLC using EtOAc/hexane (1/1) to give 300 mg (92%) of the title compound as a yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 365. 1 H NMR: (300 MHz, DMSO) δ 7.30 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (td , J=7.6, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6, 88 (dd, J=6.9, 1.5 Hz, 2H), 6.73 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.67 (dt, J=5.9, 3.1, 3.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 0, 62 (ddd, J=5.9, 3.5, 1.3 Hz, 2H), 0.57 (m, 2H).
Следующие соединения получали посредством выполнения сходной последовательности восстановления с помощью цинка/алкилирования.The following compounds were prepared by performing a similar reduction sequence with zinc/alkylation.
Промежуточное соединение G-1: 3-(бромметил)-1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1H-пиразолIntermediate G-1: 3-(bromomethyl)-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole
К раствору пром. соед. F-8 (4,3 г, 13,08 ммоль, 1,00 эквив.) в CH2Cl2 (100 мл) добавляли CBr4 (6,5 г, 1,50 эквив.). За этим следовало добавление по каплям раствора PPh3 (7 г, 26,69 ммоль, 2,00 эквив.) в CH2Cl2 (10 мл) с перемешиванием при 0°С в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:5). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (3,5 г, 68%).To a solution of prom. conn. F-8 (4.3 g, 13.08 mmol, 1.00 equiv.) in CH 2 Cl 2 (100 ml) was added CBr 4 (6.5 g, 1.50 equiv.). This was followed by the dropwise addition of a solution of PPh 3 (7 g, 26.69 mmol, 2.00 equiv.) in CH 2 Cl 2 (10 ml) with stirring at 0° C. for 5 minutes. The resulting solution was stirred for 4 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:5). This gave the title compound as a yellow oil (3.5 g, 68%).
Следующие замещенные 3-(бромметил)пиразолы получали в результате реакции соответствующего (гидроксиметил)пиразола с PPh3/CBr4.The following substituted 3-(bromomethyl)pyrazoles were prepared by reacting the corresponding (hydroxymethyl)pyrazole with PPh 3 /CBr 4 .
Промежуточное соединение Н-1: метил-2-([1-[(3-хлорфенил)метил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил/метокси)-2-метилпропаноатIntermediate H-1: methyl 2-([1-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl/methoxy)-2-methylpropanoate
К раствору пром. соед. F-1 (0,288 г, 0,964 ммоль) в DMF добавляли порциями NaH (60%) (0,077 г, 1,93 ммоль) в атмосфере N2 при комнатной температуре и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям метил-2-бром-2-метилпропаноат (0,16 мл, 1,25 ммоль), а затем добавляли NaI (0,143 г, 0,964 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. В конце данного периода добавляли водн. раствор NH4Cl и смесь разделяли с помощью EtOAc (40 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные EtOAc-слои промывали с помощью солевого раствора и высушивали над Na2SO4 и растворитель выпаривали. Остаток подвергали хроматографии над SiO2 (ISCO CombiFlash® Rƒ 200) с применением 0-50% градиента EtOAc в гексанах с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (0,068 г, 38%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,56 (s, 6Н). 3,68 (s, 3Н), 4,58 (s, 2Н), 5,25 (s, 2Н), 6,45 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,16-7,22 (m, 2Н), 7,26-7,34 (m, 2Н), 7,34-7,42 (m, 3Н).To a solution of prom. conn. F-1 (0.288 g, 0.964 mmol) in DMF was added in portions of NaH (60%) (0.077 g, 1.93 mmol) under N 2 at room temperature and stirring continued for 30 minutes. The mixture was cooled to 0° C. and methyl 2-bromo-2-methylpropanoate (0.16 ml, 1.25 mmol) was added dropwise followed by NaI (0.143 g, 0.964 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred overnight. At the end of this period, aq. NH 4 Cl solution and the mixture was separated with EtOAc (40 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2×20 ml). The combined EtOAc layers were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed over SiO 2 (ISCO CombiFlash® Rƒ 200) using a 0-50% gradient of EtOAc in hexanes to give the title product as an oil (0.068 g, 38%). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.56 (s, 6H). 3.68 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7 .00 (s, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 3H).
Следующие замещенные сложные эфиры пиразолкарбоновой кислоты получали в результате синтеза соответствующего (гидроксиметил)пиразола посредством реакции синтеза простых эфиров по Вильямсону с использованием BrC(СН3)2СООМе.The following substituted pyrazolecarboxylic acid esters were prepared from the synthesis of the corresponding (hydroxymethyl)pyrazole via the Williamson ether synthesis reaction using BrC(CH 3 ) 2 COOMe.
Получали следующие сложные эфиры 2-гидрокси-2-метилбутановой кислоты.Received the following esters of 2-hydroxy-2-methylbutanoic acid.
Метил-2-гидрокси-2-метилбутаноат. К раствору 2-гидрокси-2-метилбутановой кислоты (3,0 г, 25,40 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (100 мл) добавляли по каплям H2SO4 (3 мл) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор нагревали до температуры возврата флегмы в течение 16 ч., охлаждали, концентрировали под вакуумом, разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 1×100 мл (насыщ.) NaHCO3 (водн.), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 780 мг (23%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.Methyl 2-hydroxy-2-methylbutanoate. To a solution of 2-hydroxy-2-methylbutanoic acid (3.0 g, 25.40 mmol, 1.00 equiv.) in MeOH (100 ml) was added dropwise H 2 SO 4 (3 ml) with stirring at 0°C . The resulting solution was heated to reflux for 16 hours, cooled, concentrated in vacuo, diluted with 200 ml EtOAc, washed with 1×100 ml (sat.) NaHCO3 (aq.), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 780 mg (23%) of the title compound as a colorless oil.
Метил-(2R)-2-гидрокси-2-метилбутаноат. К раствору (2R)-2-гидрокси-2-метилбутановой кислоты (1,0 г, 8,47 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (50 мл) добавляли по каплям SOCl2 (2,0 г, 2,00 эквив.) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор нагревали до температуры возврата флегмы в течение 16 ч., затем концентрировали под вакуумом, разбавляли с помощью 100 мл CH2Cl2. Смесь высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 700 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР: (300 МГц, CDCl3) δ: 3,79 (s, 3Н), 3,04 (s, 1H), 1,89-1,61 (m, 2Н), 1,41 (s, 3Н), 0,88 (t, J=7,4 Гц, 3Н).Methyl-(2R)-2-hydroxy-2-methylbutanoate. To a solution of (2R)-2-hydroxy-2-methylbutanoic acid (1.0 g, 8.47 mmol, 1.00 equiv.) in MeOH (50 ml) was added dropwise SOCl 2 (2.0 g, 2, 00 equiv.) with stirring at 0°C. The resulting solution was heated to reflux temperature for 16 hours, then concentrated under vacuum, diluted with 100 ml of CH 2 Cl 2 . The mixture was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 700 mg (63%) of the title compound as a colorless oil. 1 H-NMR: (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.79 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 1.89-1.61 (m, 2H), 1.41 (s , 3H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Метил-(2S)-2-гидрокси-2-метилбутаноат. К раствору (2S)-2-гидрокси-2-метилбутановой кислоты (500 мг, 4,23 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (30 мл) добавляли по каплям SOCl2 (1,03 мг, 0,01 ммоль, 2,00 эквив.) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 60°С, затем концентрировали под вакуумом, разбавляли с помощью 200 мл CH2Cl2, промывали с помощью 1×100 мл (насыщ.) NaHCO3 (водн.) и выпаривали при пониженном давлении. Твердое вещество, которое образовывалось, высушивали в печи при пониженном давлении с получением 400 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 132. 1Н ЯМР (DMSO) δ: 5,10 (s, 1H), 3,62 (s, 3Н), 1,73-1,44 (m, 2Н), 1,24 (s, 3Н), 0,78 (t, J=7,4 Гц, 3Н).Methyl-(2S)-2-hydroxy-2-methylbutanoate. SOCl 2 (1.03 mg, 0.01 mmol , 2.00 equiv.) with stirring at 0°C. The resulting solution was stirred for 16 hours at 60°C, then concentrated under vacuum, diluted with 200 ml CH 2 Cl 2 , washed with 1×100 ml (sat.) NaHCO 3 (aq.) and evaporated under reduced pressure. The solid that formed was dried in an oven under reduced pressure to give 400 mg (72%) of the title compound as a colorless oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 132. 1 H NMR (DMSO) δ: 5.10 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.73-1.44 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Следующие замещенные сложные эфиры пиразолкарбоновой кислоты получали в результате синтеза соответствующего (бромметил)пиразола посредством реакции синтеза простых эфиров по Вильямсону с использованием НО-С(СН3)2СООМе:The following substituted pyrazolecarboxylic acid esters were prepared from the synthesis of the corresponding (bromomethyl)pyrazole via the Williamson ether synthesis reaction using HO-C(CH 3 ) 2 COOMe:
Промежуточное соединение Н-114: метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(4-циклопропокситиен-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноатIntermediate H-114: methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(4-cyclopropoxythien-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate
Трет-бутил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(4-бромтиен-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноат. К раствору трет-бутил-2-гидрокси-2-метилпропаноата (2,14 г, 13,36 ммоль, 3,00 эквив.) в THF (50 мл) добавляли частями NaH (535 мг, 13,38 ммоль, 3,00 эквив.) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. К ней добавляли пром. соед. G-23 (2 г, 4,48 ммоль, 1,00 эквив.) при 0°С и Bu4NI (1,0 г, 2,72 ммоль, 0,50 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т., затем реакцию останавливали посредством добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 500 мл EtOAc и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:2). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (400 мг, 17%).tert-Butyl-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(4-bromothien-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate. To a solution of tert-butyl 2-hydroxy-2-methylpropanoate (2.14 g, 13.36 mmol, 3.00 equiv.) in THF (50 ml) was added parts of NaH (535 mg, 13.38 mmol, 3, 00 equiv.) at 0°C. The mixture was stirred at 0° C. for 20 minutes. Prom was added to it. conn. G-23 (2 g, 4.48 mmol, 1.00 equiv.) at 0°C and Bu 4 NI (1.0 g, 2.72 mmol, 0.50 equiv.). The resulting solution was stirred for 16 hours at rt, then the reaction was stopped by adding water/ice. The resulting solution was extracted with 500 ml EtOAc and the organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:2). This gave the title compound as a yellow oil (400 mg, 17%).
Метил-2-([5-(4-бромтиен-2-ил)-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноат. К раствору продукта из предыдущей стадии (400 мг, 0,76 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (20 мл) добавляли по каплям водн. HCl (1 мл) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 65°С, концентрировали под вакуумом и разбавляли с помощью 100 мл EtOAc. Значение рН раствора доводили до 7-8 с помощью (насыщ.) NaHCO3 (водн.). Смесь высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (350 мг, 95%).Methyl 2-([5-(4-bromothien-2-yl)-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate. Aq. HCl (1 ml) with stirring at rt. The resulting solution was stirred for 3 hours at 65°C, concentrated under vacuum and diluted with 100 ml EtOAc. The pH of the solution was adjusted to 7-8 with (sat.) NaHCO 3 (aq.). The mixture was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. This gave the title compound as a yellow oil (350 mg, 95%).
Метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(4-циклопропокситиен-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноат. К раствору продукта из предыдущей стадии (350 мг, 0,72 ммоль, 1,00 эквив.) в диоксане (10 мл) постепенно добавляли Cs2CO3 (473 мг, 1,45 ммоль, 2,00 эквив.), предкатализатор XantPhos 2-го поколения (322 мг, 0,36 ммоль, 0,50 эквив.) и циклопропанол (168 мг, 2,89 ммоль, 4,00 эквив.). Конечную реакционную смесь облучали с помощью микроволнового излучения в течение 1 ч. при 85°С. Полученный раствор разбавляли 100 мл EtOAc. Полученную смесь промывали с помощью 2×100 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:2). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (150 мг, 45%).Methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(4-cyclopropoxythien-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate. To a solution of the product from the previous step (350 mg, 0.72 mmol, 1.00 equiv.) in dioxane (10 ml) was gradually added Cs 2 CO 3 (473 mg, 1.45 mmol, 2.00 equiv.), precatalyst 2nd generation XantPhos (322 mg, 0.36 mmol, 0.50 equiv) and cyclopropanol (168 mg, 2.89 mmol, 4.00 equiv). The final reaction mixture was irradiated with microwave radiation for 1 hour at 85°C. The resulting solution was diluted with 100 ml EtOAc. The resulting mixture was washed with 2×100 ml of saline. The mixture was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:2). This gave the title compound as a yellow oil (150 mg, 45%).
Промежуточное соединение Н-115: метил-2-([5-(3-аминофенил)-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноатIntermediate H-115: methyl 2-([5-(3-aminophenyl)-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate
К раствору пром. соед. Н-95 (400 мг, 0,90 ммоль, 1,00 эквив.) в АсОН/Н2О (10/1 мл) добавляли частями Zn (400 мг, 6,15 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Твердые вещества удаляли посредством фильтрации. Значение рН раствора доводили до 7-8 с помощью насыщ. NHCO3. Полученный раствор экстрагировали с помощью 100 мл EtOAc и органические слои объединяли, промывали с помощью 2×200 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом.To a solution of prom. conn. H-95 (400 mg, 0.90 mmol, 1.00 equiv.) in AcOH/H 2 O (10/1 mL) was added in portions of Zn (400 mg, 6.15 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Solids were removed by filtration. The pH value of the solution was adjusted to 7-8 with sat. NHCO3 . The resulting solution was extracted with 100 ml EtOAc and the organic layers were combined, washed with 2x200 ml brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo.
Остаток очищали с помощью Prep-TLC с применением DCM/MeOH (30:1) с получением 230 мг (62%) указанного в заголовке продукта в виде желтого масла.The residue was purified with Prep-TLC using DCM/MeOH (30:1) to give 230 mg (62%) of the title product as a yellow oil.
Промежуточное соединение Н-116: метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-[3-(2-метилпропанамидо)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноатIntermediate H-116: methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-[3-(2-methylpropanamido)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate
Раствор пром. соед. Н-115 (200 мг, 0,48 ммоль, 1,00 эквив.), HATU (276 мг, 0,73 ммоль, 1,50 эквив.), 2-метилпропановой кислоты (130 мг, 1,48 ммоль, 3,00 эквив.) и DIEA (187 мг, 1,45 ммоль, 3,00 эквив.) в DMF (20 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. , затем разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 2×100 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством Prep-TLC с применением DCM/MeOH (30:1) с получением 155 мг (66%) указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества.Solution prom. conn. H-115 (200 mg, 0.48 mmol, 1.00 equiv), HATU (276 mg, 0.73 mmol, 1.50 equiv), 2-methylpropanoic acid (130 mg, 1.48 mmol, 3 00 equiv.) and DIEA (187 mg, 1.45 mmol, 3.00 equiv.) in DMF (20 mL) were stirred overnight at rt. , then diluted with 200 ml EtOAc, washed with 2×100 ml brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC using DCM/MeOH (30:1) to give 155 mg (66%) of the title product as a yellow solid.
Промежуточное соединение Н-117: метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-[3-(метилсульфанил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноатIntermediate H-117: methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-[3-(methylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate
К раствору пром. соед. Н-115 (700 мг, 1,69 ммоль, 1,00 эквив.) в MeCN (10 мл), добавляли диметилдисульфид (319 мг, 3,39 ммоль, 2,00 эквив.). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч., затем охлаждали до к.т. Затем добавляли по каплям трет-бутилнитрит (350 мг, 3,40 ммоль, 2,00 эквив.) с перемешиванием и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 60°С, затем разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 2×100 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали Prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1:2). Это приводило к получению 300 мг (40%) указанного в заголовке продукта в виде желтого масла.To a solution of prom. conn. H-115 (700 mg, 1.69 mmol, 1.00 equiv.) in MeCN (10 mL), dimethyl disulfide (319 mg, 3.39 mmol, 2.00 equiv.) was added. The resulting mixture was heated at 60°C for 1 hour, then cooled to rt. Then tert-butyl nitrite (350 mg, 3.40 mmol, 2.00 equiv.) was added dropwise with stirring and the resulting solution was stirred for 3 hours at 60°C, then diluted with 200 ml EtOAc, washed with 2 ×100 ml of saline, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was subjected to Prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1:2). This resulted in 300 mg (40%) of the title product as a yellow oil.
Промежуточное соединение Н-118: метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метансульфонилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноатIntermediate H-118: methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methanesulfonylphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate
К раствору пром. соед. Н-117 (300 мг, 0,67 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН/Н2О (10/5 мл) добавляли частями K2S2O8 (233 мг, 1,53 ммоль, 1,00 эквив.) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч., затем разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 2×100 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали Prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1:3). Это приводило к получению 180 мг (58%) указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества.To a solution of prom. conn. H-117 (300 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv.) in MeOH/H 2 O (10/5 mL) was added in portions of K 2 S 2 O 8 (233 mg, 1.53 mmol, 1.00 equiv.) at r.t. The resulting solution was stirred for 2 hours, then diluted with 200 ml EtOAc, washed with 2×100 ml brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was subjected to Prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1:3). This resulted in 180 mg (58%) of the title product as a yellow solid.
Промежуточное соединение Н-119: метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метансульфонамидофенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноатIntermediate H-119: methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methanesulfonamidophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate
К раствору пром. соед. Н-115 (200 мг, 0,48 ммоль, 1,00 эквив.), пиридина (75 мг, 0,95 ммоль, 2,00 эквив.) и DMAP (6 мг, 0,05 ммоль, 0,10 эквив.) в DCM (10 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (83 мг, 0,72 ммоль, 1,50 эквив.) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т., затем разбавляли с помощью 100 мл DCM, промывали с помощью 2×100 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали Prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1:4). Это приводило к получению 100 мг (42%) указанного в заголовке продукта в виде желтого масла.To a solution of prom. conn. H-115 (200 mg, 0.48 mmol, 1.00 equiv), pyridine (75 mg, 0.95 mmol, 2.00 equiv), and DMAP (6 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv) .) in DCM (10 ml) was added dropwise methanesulfonyl chloride (83 mg, 0.72 mmol, 1.50 equiv.) with stirring at 0°C. The resulting solution was stirred overnight at rt, then diluted with 100 ml DCM, washed with 2×100 ml brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was subjected to Prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1:4). This resulted in 100 mg (42%) of the title product as a yellow oil.
Промежуточное соединение Н-120: метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-[3-(метиламино)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноатIntermediate H-120: methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-[3-(methylamino)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate
К раствору пром. соед. Н-115 (200 мг, 0,48 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (10 мл) добавляли параформальдегид (107 мг, 2,43 ммоль, 5,00 эквив.) с последующим добавлением по каплям MeONa (0,45 мл, 5,00 эквив., 5,4 М) с перемешиванием при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 60°С, затем охлаждали до 0°С. Добавляли NaBH4 (92 мг, 2,43 ммоль, 5,00 эквив.) и раствор перемешивали в течение 1 ч. при 60°С, затем охлаждали, разбавляли с помощью 100 мл EtOAc, промывали с помощью 2×50 мл солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали Prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1:4). Это приводило к получению 100 мг (48%) указанного в заголовке продукта в виде желтого масла.To a solution of prom. conn. H-115 (200 mg, 0.48 mmol, 1.00 equiv.) in MeOH (10 mL) was added paraformaldehyde (107 mg, 2.43 mmol, 5.00 equiv.) followed by MeONa (0.00 equiv.) dropwise. 45 ml, 5.00 equiv., 5.4 M) with stirring at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours at 60°C, then cooled to 0°C. NaBH 4 (92 mg, 2.43 mmol, 5.00 equiv.) was added and the solution was stirred for 1 hour at 60°C, then cooled, diluted with 100 ml EtOAc, washed with 2×50 ml brine , dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was subjected to Prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1:4). This resulted in 100 mg (48%) of the title product as a yellow oil.
Промежуточное соединение Н-121: метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-этилбутаноатIntermediate H-121: methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-ethylbutanoate
Метил-2-этил-2-гидроксибутаноат. К раствору 2-этил-2-гидроксибутановой кислоты (2,0 г, 15,13 ммоль, 1,00 эквив.) в МеОН (100 мл) добавляли по каплям H2SO4 (3 мл) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор нагревали до температуры возврата флегмы в течение 16 ч., затем концентрировали под вакуумом, разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 2×100 мл насыщ. NaHCO3, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 800 мг (36%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.Methyl 2-ethyl-2-hydroxybutanoate. To a solution of 2-ethyl-2-hydroxybutanoic acid (2.0 g, 15.13 mmol, 1.00 equiv.) in MeOH (100 ml) was added dropwise H 2 SO 4 (3 ml) with stirring at r.t. . The resulting solution was heated to reflux temperature for 16 hours, then concentrated under vacuum, diluted with 200 ml EtOAc, washed with 2×100 ml sat. NaHCO 3 , dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 800 mg (36%) of the title product as a colorless oil.
Метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-этилбутаноат. К раствору метил-2-этил-2-гидроксибутаноата (371 мг, 2,54 ммоль, 2,00 эквив.) в DMF/THF (7/7 мл) добавляли NaH (100 мг, 4,17 ммоль, 2,00 эквив.) при 0°С в течение 30 мин. К нему добавляли NaI (140 мг) и пром. соед. G-1 (500 мг, 1,28 ммоль, 1,00 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Остаток подвергали Prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1:10). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это приводило к получению 210 мг (38%) указанного в заголовке продукта в виде белой жидкости.Methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-ethylbutanoate. To a solution of methyl 2-ethyl-2-hydroxybutanoate (371 mg, 2.54 mmol, 2.00 equiv.) in DMF/THF (7/7 ml) was added NaH (100 mg, 4.17 mmol, 2.00 equiv.) at 0°C for 30 min. NaI (140 mg) and prom. conn. G-1 (500 mg, 1.28 mmol, 1.00 equiv.). The resulting solution was stirred for 16 hours at room temperature. The residue was subjected to Prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1:10). The collected fractions were combined and concentrated in vacuo. This resulted in 210 mg (38%) of the title product as a white liquid.
Промежуточное соединение Н-122: метил-(2R)-2-([5-(3-циклопропоксифенил)-1-(1-метил-1Н-индазол-7-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноатIntermediate H-122: methyl-(2R)-2-([5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1-(1-methyl-1H-indazol-7-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy) -2-methylbutanoate
Метил-(2R)-2-([5-(3-циклопропоксифенил)-1-(1-метил-1Н-индазол-7-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноат. К раствору метил-(2R)-2-гидрокси-2-метилбутаноата (250 мг, 1,89 ммоль, 2,00 эквив.) в THF (20 мл) добавляли частями NaH (76 мг, 1,90 ммоль, 2,00 эквив.) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин., затем добавляли пром. соед. F-10 (400 мг, 0,94 ммоль, 1,00 эквив.) при 0°С, Bu4NI (200 мг, 0,54 ммоль, 0,50 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т., затем реакцию останавливали посредством добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 100 мл этилацетата и объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью Prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1:1) с получением 160 мг (36%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 475.Methyl-(2R)-2-([5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1-(1-methyl-1H-indazol-7-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate. To a solution of methyl (2R)-2-hydroxy-2-methylbutanoate (250 mg, 1.89 mmol, 2.00 equiv.) in THF (20 ml) was added parts of NaH (76 mg, 1.90 mmol, 2, 00 equiv.) at 0°C. The mixture was stirred at 0° C. for 20 minutes, then prom. conn. F-10 (400 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv.) at 0°C, Bu4NI (200 mg, 0.54 mmol, 0.50 equiv.). The resulting solution was stirred for 16 hours at rt, then the reaction was stopped by adding water/ice. The resulting solution was extracted with 100 ml ethyl acetate and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by Prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1:1) to give 160 mg (36%) of the indicated in title compound as a yellow solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 475.
Следующие замещенные сложные эфиры пиразолкарбоновой кислоты получали в результате синтеза соответствующего (бромметил)пиразола посредством реакции синтеза простых эфиров по Вильямсону с использованием НО-С(СН3)(Et)СООМе.The following substituted pyrazolecarboxylic acid esters were prepared from the synthesis of the corresponding (bromomethyl)pyrazole via the Williamson ether synthesis reaction using HO—C(CH 3 )(Et)COOMe.
Промежуточное соединение Н-133: метил-2-([1-[2-(азетидин-1-ил)фенил]-5-(1-этил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноатIntermediate H-133: methyl-2-([1-[2-(azetidin-1-yl)phenyl]-5-(1-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1H-pyrazol-3-yl ]methoxy)-2-methylpropanoate
В 20-мл герметизированной пробирке объединяли метил-2-([1-(2-бромфенил)-5-(1-этил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноат (200 мг, 0,40 ммоль, 1,00 эквив.) L-пролин (46 мг, 0,40 ммоль, 1,00 эквив.), CuI (38 мг, 0,20 ммоль, 0,50 эквив.), K2CO3 (166 мг, 1,20 ммоль, 3,00 эквив.), азетидин (69 мг, 1,21 ммоль, 3,00 эквив.) и DMSO (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл EtOAc и органические слои объединяли и высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством Prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1/3). Это приводило к получению 50 мг (26%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 474. 1Н ЯМР: (300 МГц, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,24 (m, 2Н), 7,07 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,69 (td, J=7,6, 7,5, 1,3 Гц, 1H), 6,45 (dd, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 4,63 (s, 2Н), 4,25 (q, J=7,3, 7,3, 7,3 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,58 (dq, J=24,9, 7,4, 7,3, 7,3 Гц, 4Н), 2,10 (р, J=7,3, 7,3, 7,3, 7,3 Гц, 2Н), 1,56 (s, 6Н), 1,34 (q, J=8,2, 8,2, 7,2 Гц, 3Н).Methyl-2-([1-(2-bromophenyl)-5-(1-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2- methyl propanoate (200 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv) L-Proline (46 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv), CuI (38 mg, 0.20 mmol, 0.50 equiv) ), K 2 CO 3 (166 mg, 1.20 mmol, 3.00 equiv.), azetidine (69 mg, 1.21 mmol, 3.00 equiv.) and DMSO (10 ml). The resulting solution was stirred overnight at 70°C. The reaction mixture was cooled to room temperature. The resulting solution was extracted with 3×20 ml EtOAc and the organic layers were combined and dried over Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1/3). This resulted in 50 mg (26%) of the title compound as a light yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 474. 1 H NMR: (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6, 69 (td, J=7.6, 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H) , 4.25 (q, J=7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (dq, J=24.9, 7.4, 7.3, 7.3 Hz, 4H), 2.10 (p, J=7.3, 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1 .34 (q, J=8.2, 8.2, 7.2 Hz, 3H).
Промежуточное соединение Н-134: метил-2-([1-[2-(азетидин-1-ил)фенил]-5-[3-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноатIntermediate H-134: methyl-2-([1-[2-(azetidin-1-yl)phenyl]-5-[3-(2,2-dimethylpropoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl] methoxy)-2-methylpropanoate
В 30-мл герметизированной пробирке объединяли пром. соед. Н-4 (200 мг, 0,39 ммоль, 1,00 эквив.), L-пролин (44 мг, 0,38 ммоль, 1,00 эквив.), CuI (40 мг, 0,21 ммоль, 0,50 эквив.), K2CO3 (160 мг, 1,16 ммоль, 3,00 эквив.), азетидин (66 мг, 1,16 ммоль, 3,00 эквив.) и DMSO (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 70°С, охлаждали и экстрагировали с помощью 3×15 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1/3) с получением 70 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 492,30. 1H ЯМР: (300 МГц, DMSO) δ 7,28 (ddd, J=8,5, 7,4, 1,6 Гц, 1H), 7,20 (t, J=7,9, 7,9 Гц, 1H), 6,98 (ddd, J=9,9, 7,2, 1,5 Гц, 2H), 6,84 (m, 2Н), 6,69 (m, 2Н), 6,51 (dd, J=8,3, 1,3 Гц, 1H), 4,44 (s, 2Н), 3,71 (s, 3Н), 3,50 (m, 2Н), 3,42 (m, 2Н), 2,07 (m, 2Н), 1,45 (s, 6Н), 0,94 (s, 9Н).In a 30 ml sealed tube, prom. conn. H-4 (200 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv.), L-proline (44 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv.), CuI (40 mg, 0.21 mmol, 0.00 equiv.), 50 equiv.), K 2 CO 3 (160 mg, 1.16 mmol, 3.00 equiv.), azetidine (66 mg, 1.16 mmol, 3.00 equiv.) and DMSO (10 ml). The resulting solution was stirred overnight at 70°C, cooled and extracted with 3×15 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1/3) to give 70 mg (37%) of the title compound as a light yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 492.30. 1 H NMR: (300 MHz, DMSO) δ 7.28 (ddd, J=8.5, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J=9.9, 7.2, 1.5 Hz, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.51 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 0.94 (s, 9H).
Следующие аминозамещенные арильные соединения получали посредством применения сходных процедур сочетания, опосредованного медью (I).The following amino-substituted aryl compounds were prepared using similar copper (I) mediated coupling procedures.
Промежуточное соединение Н-156: метил-2-([1-(2-цианофенил)-5-(3-циклопропоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил/метокси)-2-метилпропаноатIntermediate H-156: methyl 2-([1-(2-cyanophenyl)-5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl/methoxy)-2-methylpropanoate
К раствору пром. соед. Н-46 (150 г, 309,04 ммоль, 1,00 эквив.) и Zn(CN)2 (72 мг, 0,62 ммоль, 2,00 эквив.) в DMF (15 мл) добавляли частями Pd(PPh3)4 (36 мг, 0,03 ммоль, 0,10 эквив.) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 100°С, разбавляли с помощью 100 мл EtOAc, промывали с помощью 2×50 мл (насыщ.) FeSO4 (водн.), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали Prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1:2). Это приводило к получению 100 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 432.To a solution of prom. conn. H-46 (150 g, 309.04 mmol, 1.00 equiv.) and Zn(CN) 2 (72 mg, 0.62 mmol, 2.00 equiv.) in DMF (15 mL) were added in portions of Pd(PPh 3 ) 4 (36 mg, 0.03 mmol, 0.10 equiv.) at RT The resulting solution was stirred for 16 hours at 100°C, diluted with 100 ml EtOAc, washed with 2×50 ml (sat.) FeSO 4 (aq.), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was subjected to Prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1:2). This resulted in 100 mg of the title compound as a colorless oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 432.
Хроматографические процедурыChromatographic Procedures
Все хроматографические процедуры проводили на приборе 2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10) с детекцией при 254/220 нм. Колонки, применяемые для очистки, включают следующее.All chromatographic procedures were performed on a 2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10) instrument with detection at 254/220 nm. Columns used for purification include the following.
"Xselect": колонка XSelect CSH Prep C18 OBD, 19*250 мм, 5 мкм."Xselect": XSelect CSH Prep C18 OBD column, 19*250 mm, 5 µm.
"XBridge": колонка XBridge Prep C18 OBD, 19*150 мм, 5 мкм."XBridge": column XBridge Prep C18 OBD, 19*150 mm, 5 µm.
ПримерыExamples
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрированно с помощью следующих примеров.The present invention is further illustrated with the help of the following examples.
Пример 1: 2-([1-[(3-хлорфенил)метил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота.Example 1: 2-([1-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid.
К раствору пром. соед. Н-1 (0,068 г, 0,170 ммоль) в THF: МеОН: H2O (2:1:1) (8 мл) добавляли LiOH*Н2О (0,035 г, 0,85 ммоль) при к.т. и продолжали перемешивание в течение дополнительных 3 ч. Затем растворитель выпаривали и к остатку добавляли воду (2 мл) и подкисляли с помощью 1 М лимонной кислоты. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл) и промывали с помощью воды (10 мл), а затем солевого раствора (10 мл). Слой EtOAc высушивали над Na2SO4 и растворитель удаляли с помощью выпаривания. Неочищенный продукт подвергали хроматографии над SiO2 (ISCO CombiFlash® Rƒ 200) с применением 0-30% градиента MeOH в DCM с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,032 г). 1НЯМР(CDCl3): δ 1,56(s, 6Н), 4,61 (s, 2Н), 5,34 (s, 2Н), 6,38(s, 1H), 6,87-6,97(m, 1H), 7,04(s, 1H), 7,18-7,24(m, 2Н), 7,26-7,35(m, 2Н), 7,35-7,45(m, 3Н).To a solution of prom. conn. H-1 (0.068 g, 0.170 mmol) in THF:MeOH:H 2 O (2:1:1) (8 ml) was added LiOH*H 2 O (0.035 g, 0.85 mmol) at rt. and continued stirring for an additional 3 hours. Then the solvent was evaporated and water (2 ml) was added to the residue and acidified with 1 M citric acid. The mixture was extracted with EtOAc (25 ml) and washed with water (10 ml) and then brine (10 ml). The EtOAc layer was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed by evaporation. The crude product was chromatographed over SiO 2 (ISCO CombiFlash® Rƒ 200) using a 0-30% MeOH gradient in DCM to give the title product as a white solid (0.032 g). 1 HNMR(CDCl 3 ): δ 1.56(s, 6H), 4.61(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.38(s, 1H), 6.87-6, 97(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.26-7.35(m, 2H), 7.35-7.45( m, 3H).
Примеры 2-50 получали аналогично, как описано в примере 1.Examples 2-50 were prepared in the same way as described in example 1.
Примеры 51-74 получали с применением способов, раскрытых на указанных схемах.Examples 51-74 were obtained using the methods disclosed in these schemes.
Пример 75: 2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(фениламино)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота.Example 75: 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(phenylamino)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid.
2-[(5-[[(трет-Бутокси)карбонил](фенил)амино]-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-3-ил)метокси)-2-метилпропановую кислоту получали из пром. соед. Н-93 с применением процедуры из примера 1. В результате этого получали 200 мг в виде желтого масла.2-[(5-[[(tert-Butoxy)carbonyl](phenyl)amino]-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid was obtained from industrial . conn. H-93 using the procedure of Example 1. This gave 200 mg as a yellow oil.
2-([1-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(фениламино)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота. К раствору продукта из предыдущей стадии (200 г, 400,01 ммоль, 1,00 эквив.) в DCM (10 мл) добавляли по каплям TFA (5 мл) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч., затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (150 мг) очищали с помощью Prep-HPLC с применением следующих условий (2#-AnalyseHPLC-SHFMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка SunFire С18 OBD Prep, 0,1 нМ, 5 мкМ, 19 мм × 150 мм, подвижная фаза, Waters (0,1% TFA) и ACN (61,0% ACN до 74,0% в течение 6 мин.); детектор, УФ 254 нм), с получением 19,2 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества.2-([1-[(2-Chlorophenyl)methyl]-5-(phenylamino)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid. To a solution of the product from the previous step (200 g, 400.01 mmol, 1.00 equiv.) in DCM (10 ml) was added dropwise TFA (5 ml) with stirring at rt. The resulting solution was stirred for 1 hour then concentrated in vacuo. The crude product (150 mg) was purified with Prep-HPLC using the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHFMADZU(HPLC-10)): column, SunFire C18 OBD Prep column, 0.1 nM, 5 μM, 19 mm × 150 mm, mobile phase, Waters (0.1% TFA) and ACN (61.0% ACN to 74.0% within 6 min.); detector, UV 254 nm) to give 19.2 mg of the title product as a white solid.
1Н-ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 1,50 (6Н, s), 4,48 (2Н, s), 5,34 (2Н, d), 6,18 (1Н, s), 6,68-6,95 (4Н, m), 7,11-7,30 (4Н, m), 7,33-7,43 (1Н, m). 1 H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.50 (6H, s), 4.48 (2H, s), 5.34 (2H, d), 6.18 (1H, s), 6.68 -6.95 (4H, m), 7.11-7.30 (4H, m), 7.33-7.43 (1H, m).
Следующие примеры получали с применением указанных схем.The following examples were prepared using the indicated schemes.
Пример 78 намеренно не применялся.Example 78 was intentionally not used.
Пример 79: 2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота.Example 79: 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid.
(i) 2-([1-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота. Раствор метил-2-([5-(3-бензилоксифенил)-1-[(2-хлорфенил)метил]-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноата в смеси уксусной кислоты и конц. HCl (8 мл) (3:1, об./об.) нагревали при 90°С в течение 6 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривали до сухого состояния и остаток подвергали хроматографии над SiO2 с применением 0-20% градиента МеОН в DCM с получением указанного в заголовке продукта. 1НЯМР (CDCl3): δ 1,55 (s, 6Н), 4,61 (s, 2Н), 5,40(s, 2Н), 6,38 (s, 1H), 6,74-6,83(m, 4Н), 7,18-7,35(m, 4Н).(i) 2-([1-[(2-Chlorophenyl)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid. A solution of methyl 2-([5-(3-benzyloxyphenyl)-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate in a mixture of acetic acid and conc. HCl (8 ml) (3:1, v/v) was heated at 90° C. for 6 hours. At the end of this period, the reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was subjected to chromatography over SiO 2 using a 0-20% gradient MeOH in DCM to give the title product. 1 HNMR (CDCl 3 ): δ 1.55 (s, 6H), 4.61 (s, 2H), 5.40(s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.74-6, 83(m, 4H), 7.18-7.35(m, 4H).
Пример 80: 2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-[3-(оксетан-3-илметокси)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота.Example 80: 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-[3-(oxetan-3-ylmethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid.
(i) Метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноат. К раствору 2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-гидроксифенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановой кислоты (пример 79) в МеОН добавляли 4 капли конц. H2SO4 и раствор нагревали при температуре образования флегмы в течение 16 ч. Продукт выпаривали до сухого состояния и остаток подвергали хроматографии над SiO2 с применением 0-25% градиента МеОН в DCM с получением указанного в заголовке продукта.(i) Methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate. 4 drops of conc. . H2SO4 and the solution heated at reflux for 16 hours. The product was evaporated to dryness and the residue was chromatographed over SiO 2 using a 0-25% MeOH gradient in DCM to give the title product.
(ii) Метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-[3-(оксетан-3-илметокси)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноат. К раствору метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-гидроксифенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноата (0,170 г, 0,410 ммоль) в DMF добавляли [оксетан-3-ил]метил-4-метилбензолсульфонат (0,149 г, 0,615 ммоль) и K2CO3 (0,113 г, 0,820 ммоль) при комнатной температуре.(ii) Methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-[3-(oxetan-3-ylmethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate. To a solution of methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate (0.170 g, 0.410 mmol) in DMF [oxetan-3-yl]methyl-4-methylbenzenesulfonate (0.149 g, 0.615 mmol) and K 2 CO 3 (0.113 g, 0.820 mmol) were added at room temperature.
Смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали с помощью воды (20 мл) и солевого раствора (20 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии над SiO2 с применением 0-100% градиента EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке продукта. 1НЯМР (CDCl3): δ 1,54 (s, 6Н), 3,33-3,36 (m, 1H), 3,77 (s, 3Н), 3,97 (d, 2Н), 4,30 (t, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,84 (t, 2Н), 5,40 (s, 2Н), 6,53 (s, 1H), 6,77-6,90 (m, 4Н), 7,19-7,37 (m, 4Н).The mixture was heated at 60° C. for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added and the mixture was extracted with EtOAc (20 ml × 2). The combined organic layers were washed with water (20 ml) and brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed over SiO 2 using a 0-100% EtOAc in hexane gradient to give the title product. 1 HNMR (CDCl 3 ): δ 1.54 (s, 6H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.97 (d, 2H), 4, 30 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.84 (t, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.77-6.90 (m, 4H), 7.19-7.37 (m, 4H).
(iii) 2-([1-[(2-Хлорфенил)метил]-5-[3-(оксетан-3-илметокси)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановую кислоту получали аналогично, как описано на стадии iv примера 1, с получением указанного в заголовке продукта (20 мг). 1НЯМР (CDCl3): δ 1,55 (s, 6Н), 3,34-3,74 (m, 1H), 3,98 (d, 2Н), 4,49 (t, 2Н), 4,63 (s, 2Н), 4,83 (t, 2Н), 5,43 (s, 2Н), 6,44 (s, 1H), 6,76-6,93 (m, 4Н), 7,20-7,37 (m, 4Н).(iii) 2-([1-[(2-Chlorophenyl)methyl]-5-[3-(oxetan-3-ylmethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid was prepared similarly as described in step iv of example 1 to give the title product (20 mg). 1 HNMR (CDCl 3 ): δ 1.55 (s, 6H), 3.34-3.74 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 4.49 (t, 2H), 4. 63 (s, 2H), 4.83 (t, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.76-6.93 (m, 4H), 7.20 -7.37 (m, 4H).
Пример 81: 2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метил-N-метилсульфонилпропанамид.Example 81 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methyl-N-methylsulfonylpropanamide.
К раствору примера 14 (2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановой кислоты) (0,08 г, 0,192 ммоль) в CH3CN добавляли CDI (0,047 г, 0,288 ммоль) и метансульфонамид (0,022 г, 0,23 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток подвергали хроматографии над SiO2 с применением 0-20% градиента МеОН в DCM с получением указанного в заголовке продукта. 1НЯМР (CDCl3): δ 1,55 (s, 6Н), 3,21 (s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 4,58 (s, 2Н), 5,48 (s, 2Н), 6,36 (s, 1H), 6,75-6,92 (m, 4Н), 7,18-7,35 (m, 4Н).To a solution of Example 14 (2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid) (0.08 g, 0.192 mmol) in CH 3 CN were added CDI (0.047 g, 0.288 mmol) and methanesulfonamide (0.022 g, 0.23 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt. within 16 hours the Solvent was evaporated and the residue was subjected to chromatography over SiO 2 using a 0-20% MeOH gradient in DCM to obtain specified in the title product. 1 HNMR (CDCl 3 ): δ 1.55 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.75-6.92 (m, 4H), 7.18-7.35 (m, 4H).
Пример 82: метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноат.Example 82: Methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate.
Пример 82 получали аналогично, как описано в примере 1, с исключением стадии iv. 1НЯМР (CDCl3): δ 1,54 (s, 6Н), 3,65 (s, 3Н), 3,77 (s, 3Н), 4,56 (s, 2Н), 5,37 (s, 2Н), 6,53 (s, 1H), 6,71-6,78 (m, 2Н), 6,85-6,90 (m 2Н), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 2Н), 7,51-7,53 (m 1H).Example 82 was prepared in the same way as described in example 1, with the exception of stage iv. 1 HNMR (CDCl 3 ): δ 1.54 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.85-6.90 (m 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.51-7.53 (m 1H).
Примеры 83-100 намеренно не применялись.Examples 83-100 were deliberately not used.
Следующие примеры получали с применением указанных схем.The following examples were prepared using the indicated schemes.
Примеры 120/121: (2S)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутановая кислота и (2R)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутановая кислота.Examples 120/121: (2S)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoic acid and (2R )-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoic acid.
Этил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноат. К раствору пром. соед. G-1 (700 мг, 1,79 ммоль, 1,00эквив.) в THF (10 мл) в атмосфере N2, добавляли NaH (200 мг, 8,33 ммоль, 3,00эквив.). Раствор перемешивали в течение 10 мин. при 0°С. К нему добавляли метил-2-гидрокси-2-метилбутаноат (700 мг, 5,30 ммоль, 3,00 эквив.), Bu4NI (330 мг, 0,50 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при комнатной температуре. Реакцию останавливали с помощью добавления 1 мл воды. Полученный раствор разбавляли 20 мл Н2О, экстрагировали с помощью 2×30 мл EtOAc и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 20 мл насыщенного NaCl, затем высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через колонку с силикагелем с применением EtOAc/петролейного эфира (1:5). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (300 мг, 38%).Ethyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate. To a solution of prom. conn. G-1 (700 mg, 1.79 mmol, 1.00 equiv.) in THF (10 ml) under N 2 , NaH (200 mg, 8.33 mmol, 3.00 equiv.) was added. The solution was stirred for 10 minutes. at 0°C. To this was added methyl 2-hydroxy-2-methylbutanoate (700 mg, 5.30 mmol, 3.00 equiv.), Bu4NI (330 mg, 0.50 equiv.). The resulting solution was stirred for 4 hours at room temperature. The reaction was stopped by adding 1 ml of water. The resulting solution was diluted with 20 ml H 2 O, extracted with 2×30 ml EtOAc and the organic layers were combined. The resulting mixture was washed with 20 ml of saturated NaCl, then dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was passed through a silica gel column using EtOAc/petroleum ether (1:5). This gave the title compound as a yellow oil (300 mg, 38%).
(vi) Хиральный разделение этил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноата. Неочищенный продукт стадии v очищали с помощью хиральной Prep-HPLC с применением следующих условий (Prep-HPLC-004): колонка, Chiralpak IC, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, гекс- и этанол- (удерживание 2,0% этанол - в течение 23 мин.); детектор, УФ 254/220 нм. Получали 100 мг продукта с Alpha (25°С, 0,05 моль/л, МеОН). В результате этого получали этил-(2,5)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноат в виде бесцветного масла (100 мг, 36%) и этил-(2S)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3 -метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил] метокси)-2-метилбутаноат в виде бесцветного масла (100 мг, 36%).(vi) Chiral resolution of ethyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate. The crude product of step v was purified with chiral Prep-HPLC using the following conditions (Prep-HPLC-004): column, Chiralpak IC, 2*25 cm, 5 µm; mobile phase, hex- and ethanol- (retention of 2.0% ethanol - for 23 min.); detector, UV 254/220 nm. Received 100 mg of product with Alpha (25°C, 0.05 mol/l, MeOH). As a result, ethyl-(2,5)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate was obtained in as a colorless oil (100 mg, 36%) and ethyl-(2S)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy) -2-methylbutanoate as a colorless oil (100 mg, 36%).
(vii) (2S)-2-([1-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутановую кислоту получали из этил-(2S)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноата аналогично, как описано на стадии iv примера 1. 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,45 -7,38 (m, 1H), 7,34 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,83 (dd, J=2,5, 1,6 Гц, 1H), 6,80-6,72 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,44 (s, 2Н), 4,59 (s, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 1,89 (qd, J=7,2, 5,0 Гц, 2Н), 1,51 (s, 3Н), 0,98 (t, J=7,5 Гц, 3H). LC-MS (ES, масса/заряд): 429.(vii) (2S)-2-([1-[(2-Chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoic acid was prepared from ethyl-( 2S)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate in the same manner as described in step iv of Example 1. 1 H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45-7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.83 (dd, J=2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6 .56 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.89 (qd, J=7.2, 5.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (ES, mass/charge): 429.
(viii) (2R)-2-([1-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутановую кислоту получали из этил-(2R)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноата аналогично, как описано на стадии iv примера 1. 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,45-7,38 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,97 (ddd, J=8,4, 2,6, 0,9 Гц, 1H), 6,93 (dt, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=2,6, 1,6 Гц, 1H), 6,81-6,72 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,44 (s, 2Н), 4,59 (s, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 1,89 (qd, J=7,2, 4,9 Гц, 2Н), 1,51 (s, 3Н), 0,98 (t, J=7,5 Гц, 3Н). LC-MS (ES, масса/заряд): 429.(viii) (2R)-2-([1-[(2-Chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoic acid was prepared from ethyl-( 2R)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate in the same manner as described in step iv of Example 1. 1 H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45-7.38 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.97 (ddd, J=8.4, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=7.6, 1 .2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5 .44 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.89 (qd, J=7.2, 4.9 Hz, 2H), 1.51 ( s, 3H), 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (ES, mass/charge): 429.
Альтернативный синтез примеров 120/121: (2S)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутановая кислота и (2R)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутановая кислота.Alternative synthesis of examples 120/121: (2S)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoic acid and (2R)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoic acid.
Метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноат. К раствору метил-2-гидрокси-2-метилбутаноата (780 мг, 5,90 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (50 мл) в атмосфере N2 добавляли частями NaH (236 мг, 5,90 ммоль, 1,00 эквив.) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин., затем добавляли пром. соед. G-1 (1,16 г, 2,96 ммоль, 0,50 эквив.) и Bu4NI (600 мг, 1,63 ммоль, 0,50 эквив.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к. т., затем реакцию останавливали с помощью добавления воды/льда. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, промывали с помощью 2×100 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью Prep-HPLC с применением следующих условий (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Prep OBD С18, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода (0,1% FA) и ACN (55,0% ACN до 79,0% в течение 7 мин.); детектор, УФ 254/220 нм, с получением 200 мг (8%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 443.Methyl 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate. To a solution of methyl 2-hydroxy-2-methylbutanoate (780 mg, 5.90 mmol, 1.00 equiv.) in THF (50 ml) under N 2 was added parts of NaH (236 mg, 5.90 mmol, 1.00 equiv.) 00 equiv.) at 0°C. The mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes, then prom. conn. G-1 (1.16 g, 2.96 mmol, 0.50 equiv.) and Bu 4 NI (600 mg, 1.63 mmol, 0.50 equiv.) at 0°C. The resulting solution was stirred for 16 hours at rt, then the reaction was stopped by adding water/ice. The resulting solution was diluted with 200 ml EtOAc, washed with 2×100 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified with Prep-HPLC using the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC- 10)): column, XBridge Prep OBD C18 column, 30×150 mm, 5 µm; mobile phase, water (0.1% FA) and ACN (55.0% ACN to 79.0% within 7 minutes); detector, UV 254/220 nm, to give 200 mg (8%) of the title compound as a colorless oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 443.
Хиральный разделение (2R)- и (2S)-метил-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноата. Рацемический сложный метиловый эфир (200 мг, 0,45 ммоль, 1,00 эквив.) разделяли на энантиомеры с помощью хиральной Prep-HPLC с применением следующих условий: колонка: Chiralpak IC, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза А:Нех--HPLC, подвижная фаза В: EtOH--HPLC; скорость потока: 20 мл/мин.; градиент: 2 В до 2 В в течение 24 мин.; 220/254 нм; RT1:18,171; RT2:20,742, с получением 80 мг (40%) метил-(2S)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноата и 70 мг (35%) метил-(2R)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноата, оба в виде бесцветных масел.Chiral separation of (2R)- and (2S)-methyl-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate . Racemic methyl ester (200 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv.) was separated into enantiomers by chiral Prep-HPLC using the following conditions: column: Chiralpak IC, 2*25 cm, 5 μm; mobile phase A: Hex--HPLC; mobile phase B: EtOH--HPLC; flow rate: 20 ml/min; gradient: 2V to 2V over 24 min; 220/254 nm; RT1:18.171; RT2:20.742 to give 80 mg (40%) methyl-(2S)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy )-2-methylbutanoate and 70 mg (35%) methyl-(2R)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy )-2-methylbutanoate, both as colorless oils.
Альтернативный синтез метил-(2S)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноатаAlternative synthesis of methyl-(2S)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate
Метил-(2S)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноат. К раствору метил-(2S)-2-гидрокси-2-метилбутаноата (400 мг, 3,03 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (20 мл) добавляли частями NaH (122 мг, 3,05 ммоль, 1,00 эквив.) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин., затем добавляли пром. соед. G-1 (400 мг, 1,02 ммоль, 0,34 эквив.) и Bu4NI (200 мг, 0,54 ммоль, 0,50 эквив.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к. т., реакцию останавливали с помощью добавления воды/льда и экстрагировали с помощью 100 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью 1×100 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью Prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1:3) с получением 150 мг (11%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 443.Methyl-(2S)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate. To a solution of methyl (2S)-2-hydroxy-2-methylbutanoate (400 mg, 3.03 mmol, 1.00 equiv.) in THF (20 ml) was added parts of NaH (122 mg, 3.05 mmol, 1.00 equiv.) 00 equiv.) at 0°C. The mixture was stirred at 0° C. for 10 min., then prom. conn. G-1 (400 mg, 1.02 mmol, 0.34 equiv.) and Bu 4 NI (200 mg, 0.54 mmol, 0.50 equiv.) at 0°C. The resulting solution was stirred for 16 hours at rt, the reaction was stopped by adding water/ice and was extracted with 100 ml of EtOAc. The combined organic layers were washed with 1×100 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by Prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1:3) to give 150 mg (11%) of the indicated in the title compound as a colorless oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 443.
Пример 120: (2S)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутановая кислота.Example 120: (2S)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoic acid.
К раствору метил-(2S)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноата (70 мг, 0,16 ммоль, 1,00 эквив.) в THF/Н2О/МеОН (4/2/2 мл) добавляли частями LiOH (23 мг, 0,96 ммоль, 6,00 эквив.) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Уровень рН доводили до 3-4 с помощью конц. HCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 100 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью Prep-HPLC с применением следующих условий (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Prep OBD С18, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода (0,1% FA) и ACN (40,0% ACN до 75,0% в течение 7 мин.); детектор, УФ 254/220 нм, с получением 40 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 429. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,60 (s, 1H), 7,50-7,22 (m, 4Н), 7,02-6,84 (m, 3Н), 6,78-6,69 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,38 (s, 2Н), 4,41 (d, J=2,2 Гц, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 1,87-1,61 (m, J=7,1 Гц, 2Н), 1,36 (s, 3Н), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3Н).To a solution of methyl-(2S)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate (70 mg, 0 .16 mmol, 1.00 equiv.) in THF/H 2 O/MeOH (4/2/2 mL) was added in portions of LiOH (23 mg, 0.96 mmol, 6.00 equiv.) at rt. The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. The pH was adjusted to 3-4 with conc. HCl. The resulting solution was extracted with 100 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo and purified by Prep-HPLC using the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Prep OBD C18 column, 30×150 mm , 5 µm; mobile phase, water (0.1% FA) and ACN (40.0% ACN to 75.0% over 7 minutes); detector, UV 254/220 nm, to give 40 mg (59%) of the title compound as a colorless oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 429. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 7.50-7.22 (m, 4H), 7.02-6.84 (m, 3H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.41 (d, J=2.2Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 1.87-1.61(m, J=7.1Hz, 2H), 1.36(s, 3H), 0, 85 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Пример 121: (2R)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутановая кислота.Example 121: (2R)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoic acid.
К раствору метил-(2R)-2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилбутаноата (80 мг, 0,18 ммоль, 1,00эквив.) в THF/Н2О/МеОН (4/2/2 мл) добавляли частями LiOH (26 мг, 1,09 ммоль, 6,00 эквив.) при к. т.Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к. т.Уровень рН доводили до 3-4 с помощью конц. HCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 100 мл EtOAc и органические слои объединяли, высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью Prep-HPLC с применением следующих условий (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Prep OBD С18, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода (0,1% FA) и ACN (40,0% ACN до 75,0% в течение 7 мин.); детектор, УФ 254/220 нм, с получением 46,3 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 429. 1Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,61 (s, 1H), 7,49-7,22 (m, 4Н), 7,02-6,84 (m, 3Н), 6,78-6,69 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,41 (d, J=2,2 Гц, 2H), 3,69 (s, 3Н), 1,84-1,61 (m, J=7,6 Гц, 2H), 1,36 (s, 3Н), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3Н).To a solution of methyl-(2R)-2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylbutanoate (80 mg, 0 18 mmol, 1.00 equiv.) in THF/H 2 O/MeOH (4/2/2 mL) was added in portions of LiOH (26 mg, 1.09 mmol, 6.00 equiv.) at rt. stirred for 2 hours at room temperature. The pH was adjusted to 3-4 with conc. HCl. The resulting solution was extracted with 100 ml EtOAc and the organic layers were combined, dried over Na 2 SO 4 , concentrated under vacuum and purified using Prep-HPLC using the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, column XBridge Prep OBD С18, 30×150 mm, 5 µm; mobile phase, water (0.1% FA) and ACN (40.0% ACN to 75.0% over 7 minutes); detector, UV 254/220 nm, to give 46.3 mg (60%) of the title compound as a colorless oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 429. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 7.49-7.22 (m, 4H), 7.02-6.84 (m, 3H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.41 (d, J=2.2Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 1.84-1.61(m, J=7.6Hz, 2H), 1.36(s, 3H), 0, 85 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Следующие примеры получали с применением схемы III.The following examples were prepared using Scheme III.
Следующие примеры получали с применением указанных схем.The following examples were prepared using the indicated schemes.
Пример 143: (3Е)-4-[1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,2-диметилбут-3-еновая кислота.Example 143: (3E)-4-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2,2-dimethylbut-3-enoic acid.
(ii) ([1-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метил)трифенилфосфония бромид. К раствору пром. соед. G-1 (2,4 г, 6,13 ммоль, 1,00 эквив.) в толуоле (20 мл) добавляли PPh3 (2,4 г, 9,15 ммоль, 1,50 эквив.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 110°С. Твердые вещества собирали посредством фильтрации. Твердое вещество высушивали в печи при пониженном давлении. В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,2 г, 55%).(ii) ([1-[(2-Chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl)triphenylphosphonium bromide. To a solution of prom. conn. G-1 (2.4 g, 6.13 mmol, 1.00 equiv.) in toluene (20 ml) was added PPh 3 (2.4 g, 9.15 mmol, 1.50 equiv.) at room temperature. The resulting solution was stirred for 3 hours at 110°C. Solids were collected by filtration. The solid was dried in an oven under reduced pressure. This gave the title compound as a white solid (2.2 g, 55%).
(iii) Метил-(3Е)-4-[1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,2-диметилбут-3-еноат. К раствору ([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]метил)трифенилфосфония бромида (500 мг, 0,76 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (20 мл) добавляли метил-2,2-диметил-3-оксопропаноат (200 мг, 1,54 ммоль, 2,00 эквив.). За этим следовало добавление частями NaH (50 мг, 1,25 ммоль, 2,00 эквив.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при комнатной температуре, затем реакцию останавливали с помощью добавления воды/льда. Полученный раствор разбавляли 100 мл EtOAc, затем промывали с помощью 2×50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали Prep-TLC с применением EtOAc/петролейного эфира (1:2). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (125 мг, 38%).(iii) Methyl-(3E)-4-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2,2-dimethylbut-3-enoate. To a solution of ([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]methyl)triphenylphosphonium bromide (500 mg, 0.76 mmol, 1.00 equiv.) in THF (20 ml) was added methyl 2,2-dimethyl-3-oxopropanoate (200 mg, 1.54 mmol, 2.00 equiv.). This was followed by the addition of parts of NaH (50 mg, 1.25 mmol, 2.00 equiv.) at 0°C. The resulting solution was stirred for 16 hours at room temperature, then the reaction was stopped by adding water/ice. The resulting solution was diluted with 100 ml of EtOAc, then washed with 2×50 ml of saline. The mixture was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was subjected to Prep-TLC using EtOAc/petroleum ether (1:2). This gave the title compound as a colorless oil (125 mg, 38%).
(iv) (3Е)-4-[1-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,2-диметилбут-3-еновую кислоту получали аналогично, как описано на стадии iv примера 101, с применением метил-(3Е)-4-[1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,2-диметилбут-3-еноата в качестве исходного материала. 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 1,42 (s, 6Н), 3,69 (s, 3Н), 5,43 (s, 2Н), 6,49 (d, 1H), 6,56-6,68 (m, 2Н), 6,71-6,79 (m, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,90-7,06 (m, 2Н), 7,23-7,47 (m, 5Н). LC-MS (ES, масса/заряд): 411.(iv) (3E)-4-[1-[(2-Chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2,2-dimethylbut-3-enoic acid was prepared similarly as described in step iv of Example 101 using methyl-(3E)-4-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2, 2-dimethylbut-3-enoate as starting material. 1 H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.42 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.56 -6.68 (m, 2H), 6.71-6.79 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.90-7.06 (m, 2H), 7.23-7 .47 (m, 5H). LC-MS (ES, mass/charge): 411.
Пример 144: 4-[1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,2-диметилбутановая кислота.Example 144 4-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2,2-dimethylbutanoic acid
(i) Метил-(3Е)-4-[1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,2-диметилбут-3-еноат получали, как на стадиях i-iii примера 143.(i) Methyl-(3E)-4-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2,2-dimethylbut-3-enoate was prepared as in steps i-iii of example 143.
(ii) Метил-4-[1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,2-диметилбутаноат. К раствору метил-(3Е)-4-[1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,2-диметилбут-3-еноата (60 мг, 0,14 ммоль, 1,00 эквив.) в EtOAc/МеОН (10/10 мл) добавляли Pd/C (20 мг). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. в атмосфере Н2 при комнатной температуре. Твердые вещества удаляли посредством фильтрации. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью Prep-TLC с применением 20:1 CH2Cl2: МеОН. В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (40 мг, 66%).(ii) Methyl 4-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2,2-dimethylbutanoate. To a solution of methyl-(3E)-4-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2,2-dimethylbut-3-enoate (60 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv.) in EtOAc/MeOH (10/10 ml) was added Pd/C (20 mg). The resulting solution was stirred for 3 hours under H 2 atmosphere at room temperature. Solids were removed by filtration. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified with Prep-TLC using 20:1 CH 2 Cl 2 : MeOH. This gave the title compound as a colorless oil (40 mg, 66%).
(iii) 4-[1-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,2-диметилбутановую кислоту получали аналогично, как описано на стадии iv примера 101 с применением метил-4-[1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,2-диметилбутаноата в качестве исходного материала. 1H-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 1,26-1,38 (m, 6Н), 1,98 (s, 2Н), 2,69 (s, 2Н), 3,68 (s, 3Н), 5,41 (s, 2Н), 6,35 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,87-7,00 (m, 2Н), 7,23-7,36 (m, 3Н), 7,38-7,45 (m, 1Н). LC-MS (ES, масса/заряд): 413.(iii) 4-[1-[(2-Chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2,2-dimethylbutanoic acid was prepared analogously as described in step iv of Example 101 using methyl 4-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2,2-dimethylbutanoate as starting material. 1 H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.26-1.38 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.68 (s, 3H) , 5.41 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.87-7.00 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.38-7.45 (m, 1H). LC-MS (ES, mass/charge): 413.
Примеры 145-149 намеренно не применялись.Examples 145-149 were deliberately not used.
Пример 150: 2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(1-этил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота.Example 150: 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(1-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid.
К раствору пром. соед. Н-64 (120 мг, 0,26 ммоль, 1,00 эквив.) в THF/Н2О/МеОН (8/4/4 мл) добавляли частями LiOH (37 мг, 1,54 ммоль, 6,00 эквив.) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Уровень рН затем доводили до 3-4 с помощью водн. HCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 100 мл EtOAc и объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (100 мг) очищали с помощью Prep-HPLC с применением следующих условий (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Prep OBD С18, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, вода (0,1% FA) и ACN (38,0% ACN до 65,0% в течение 7 мин.); детектор, УФ 254/220 нм, с получением 42 мг (36%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 453. 1Н-ЯМР: (DMSO) δ: 12,70 (s, 1H), 8,09 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,70 (t, J=1,1 Гц, 1H), 7,48-7,37 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 2Н), 7,14 (dd, J=8,4, 1,3 Гц, 1H), 6,86-6,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,47 (s, 2Н), 4,46 (s, 2Н), 4,41 (q, J=0,9 Гц, 2Н), 1,42 (s, 6Н), 1,36 (t, J=0,6 Гц, 3Н).To a solution of prom. conn. H-64 (120 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv.) in THF/H 2 O/MeOH (8/4/4 mL) was added in portions of LiOH (37 mg, 1.54 mmol, 6.00 equiv. .) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 hours at room temperature. The pH was then adjusted to 3-4 with aq. HCl. The resulting solution was extracted with 100 ml EtOAc and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC using the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Prep OBD C18 column, 30×150 mm, 5 μm; mobile phase, water (0.1% FA) and ACN (38.0% ACN to 65.0% over 7 minutes); detector, UV 254/220 nm, to give 42 mg (36%) of the title compound as a white solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 453. 1 H-NMR: (DMSO) δ: 12.70 (s, 1H), 8.09 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7 .80 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 1H), 7, 36-7.23 (m, 2H), 7.14 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.86-6.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.41 (q, J=0.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.36 ( t, J=0.6 Hz, 3H).
Пример 151: натрия 2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(1-этил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропаноатExample 151 Sodium 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(1-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoate
Раствор 2-([1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(1-этил-1H-индазол-6-ил)-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановой кислоты (пример 150, 50 мг, 0,11 ммоль, 1,00 эквив.) и NaOH (18 мг, 0,45 ммоль, 4,00 эквив.) в МеОН/Н2О (5/2 мл) перемешивали в течение 3 ч. при к.т., затем очищали с помощью Prep-HPLC с применением следующих условий (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH4HCO3) и МеОН- (15,0% МеОН- до 95,0% в течение 7 мин.); детектор, УФ 254/220 нм, с получением 20,9 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 453,00. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,07 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 2Н), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,46 (s, 2Н), 4,49 (s, 2Н), 4,37 (q, J=7,2, 7,2, 7,2 Гц, 2Н), 1,34 (d, J=17,1 Гц, 9Н).Solution of 2-([1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(1-ethyl-1H-indazol-6-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid (Example 150 , 50 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv.) and NaOH (18 mg, 0.45 mmol, 4.00 equiv.) in MeOH/H 2 O (5/2 ml) were stirred for 3 h. at rt, then purified with Prep-HPLC using the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, XBridge Shield RP18 OBD column, 5 µm, 19*150 mm; mobile phase, water (10 mmol/l NH4HCO3) and MeOH- (15.0% MeOH- to 95.0% within 7 minutes); detector, UV 254/220 nm, to give 20.9 mg (40%) of the title compound as a white solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 453.00. 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.46 ( s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (q, J=7.2, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.34 (d, J=17.1 Hz , 9H).
Пример 152: 2-([5-(3-циклопропоксифенил)-1-(1Н-индазол-7-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота.Example 152: 2-([5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1-(1H-indazol-7-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid.
(i) 2-([5-(3-Циклопропоксифенил)-1-(1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-индазол-7-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота. Раствор пром. соед. Н-76 (100 мг, 0,17 ммоль, 1,00 эквив.) и LiOH (20 мг, 0,84 ммоль, 4,00 эквив.) в THF/H2O (4/1 мл) перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре, затем охлаждали до 0°С. Значение рН доводили до 1 с помощью 1 М HCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×100 мл EtOAc и объединенные органические слои промывали с помощью 100 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 50 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 563.(i) 2-([5-(3-Cyclopropoxyphenyl)-1-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1H-indazol-7-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy )-2-methylpropanoic acid. Solution prom. conn. H-76 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv.) and LiOH (20 mg, 0.84 mmol, 4.00 equiv.) in THF/H 2 O (4/1 mL) were stirred for 2 hours at room temperature, then cooled to 0°C. The pH was adjusted to 1 with 1 M HCl. The resulting solution was extracted with 2 x 100 ml EtOAc and the combined organic layers were washed with 100 ml brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 50 mg (51%) of the title compound as a white solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 563.
(ii) 2-([5-(3-Циклопропоксифенил)-1-(1Н-индазол-7-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота. Раствор продукта из предыдущей стадии (50 мг, 0,09 ммоль, 1,00 эквив.) и TFA (3 мл) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали в течение 5 ч. при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (50 мг) очищали с помощью Prep-HPLC с применением следующих условий (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка Xselect CSH OBD, 30×150 мм, 5 мкм; n; подвижная фаза, вода (0,1% FA) и ACN (43,0% ACN до 55,0% в течение 7 мин.); детектор, УФ 254/220 нм, с получением 15 мг (39%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 433. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,09 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,81 (dd, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,20 (t, 7=7,9 Гц, 1H), 7,14-7,02 (m, 2Н), 6,95-6,85 (m, 2Н), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,55 (s, 2Н), 3,45 (tt, J=6,3, 3,0 Гц, 1H), 1,44 (s, 6Н), 0,58-0,43 (m, 2Н), 0,43-0,26 (m, 2Н).(ii) 2-([5-(3-Cyclopropoxyphenyl)-1-(1H-indazol-7-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid. A solution of the product from the previous step (50 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv.) and TFA (3 ml) in CH 2 Cl 2 (10 ml) was stirred for 5 hours at room temperature, then concentrated under vacuum. The crude product (50 mg) was purified by Prep-HPLC using the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, Xselect CSH OBD column, 30×150 mm, 5 µm; n; mobile phase, water (0.1% FA) and ACN (43.0% ACN to 55.0% over 7 minutes); detector, UV 254/220 nm, to give 15 mg (39%) of the title compound as a white solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 433. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81 (dd , J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.95-6, 85 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.45 (tt, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H), 0.58-0.43 (m, 2H), 0.43-0.26 (m, 2H).
Пример 153: 2-([5-(3-циклопропоксифенил)-1-(1Н-индазол-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота.Example 153: 2-([5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid.
(i) 2-([5-(3-Циклопропоксифенил)-1-(1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-индазол-4-ил)-1H-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота. Раствор пром. соед. Н-77 (160 мг, 0,28 ммоль, 1,00 эквив.) и LiOH (70 мг, 2,92 ммоль, 10,54 эквив.) в THF/MeOH/H2O (5/1/1 мл) перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре. Значение рН доводили до 5 с помощью 1 М HCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и высушивали с получением 140 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 563,2.(i) 2-([5-(3-Cyclopropoxyphenyl)-1-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy )-2-methylpropanoic acid. Solution prom. conn. H-77 (160 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv.) and LiOH (70 mg, 2.92 mmol, 10.54 equiv.) in THF/MeOH/H 2 O (5/1/1 mL ) was stirred for 3 hours at room temperature. The pH was adjusted to 5 with 1 M HCl. The resulting solution was extracted with 3×20 ml EtOAc. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure and dried to give 140 mg (90%) of the title compound as a light yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 563.2.
(ii) 2-([5-(3-Циклопропоксифенил)-1-(1Н-индазол-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота. Раствор продукта из предыдущей стадии (140 мг, 0,25 ммоль, 1,00 эквив.) и HCl/диоксана (5 мл) перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (100 мг) очищали с помощью Prep-HPLC с применением следующих условий (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка Xselect CSH F-Phenyl OBD, 19×150 мм, 5 мкм; n; подвижная фаза, вода (0,1% FA) и ACN (35,0% ACN до 45,0% в течение 7 мин.); детектор, УФ 254/220 нм, с получением 18,9 мг (18%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 433,05. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 13,29 (s, 1H), 7,69 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,21 (t, J=7,9, 7,9 Гц, 1H), 6,91 (dtd, J=8,3, 5,8, 4,8, 3,0 Гц, 3Н), 6,81 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,52 (tt, J=6,2, 6,2, 3,0, 3,0 Гц, 1H), 1,44 (s, 6H), 0,46 (m, 2H), 0,36 (m, 2H).(ii) 2-([5-(3-Cyclopropoxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid. A solution of the product from the previous step (140 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv.) and HCl/dioxane (5 ml) was stirred for 3 hours at room temperature, then concentrated in vacuo. The crude product (100 mg) was purified by Prep-HPLC using the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, Xselect CSH F-Phenyl OBD column, 19×150 mm, 5 µm; n; mobile phase, water (0.1% FA) and ACN (35.0% ACN to 45.0% over 7 minutes); detector, UV 254/220 nm, to give 18.9 mg (18%) of the title compound as a white solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 433.05. 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.29 (s, 1H), 7.69 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.91 (dtd, J=8 .3, 5.8, 4.8, 3.0 Hz, 3H), 6.81 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.52 ( tt, J=6.2, 6.2, 3.0, 3.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H), 0.46 (m, 2H), 0.36 (m, 2H) .
Пример 154: 2-([5-(3-циклопропоксифенил)-1-(3-метил-1Н-индазол-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота.Example 154 2-([5-(3-cyclopropoxyphenyl)-1-(3-methyl-1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid.
(i) 2-([5-(3-Циклопропоксифенил)-1-(3-метил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота. Раствор пром. соед. Н-78 (100 мг, 0,17 ммоль, 1,00 эквив.) и LiOH (40 мг, 1,67 ммоль, 10,00 эквив.) в THF/МеОН/Н2О (5/1/1 мл) перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 5 с помощью 1 М HCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×15 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 80 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. LC-MS: (ES, масса/заряд): 577,3.(i) 2-([5-(3-Cyclopropoxyphenyl)-1-(3-methyl-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazol-3 -yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid. Solution prom. conn. H-78 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv.) and LiOH (40 mg, 1.67 mmol, 10.00 equiv.) in THF/MeOH/H 2 O (5/1/1 mL ) was stirred for 3 hours at room temperature. The pH value of the solution was adjusted to 5 with 1 M HCl. The resulting solution was extracted with 3×15 ml EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 80 mg (82%) of the title compound as a light yellow oil. LC-MS: (ES, mass/charge): 577.3.
(ii) 2-([5-(3-Циклопропоксифенил)-1-(3-метил-1Н-индазол-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси)-2-метилпропановая кислота. Раствор продукта из предыдущей стадии (80 мг, 0,14 ммоль, 1,00 эквив.) в HCl/диоксане (5 мл) перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью Prep-HPLC с применением следующих условий (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, колонка Xselect CSH OBD, 30×150 мм, 5 мкм; n; подвижная фаза, вода (0,1% FA) и ACN (40,0% ACN до 50,0% в течение 7 мин.); детектор, УФ 254/220 нм, с получением 8,2 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: (ES, масса/заряд): 447,15. 1Н ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,62 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,5, 7,2 Гц, 1H), 7,17 (t, J=7,9, 7,9 Гц, 1H), 6,99 (m, 2Н), 6,80 (m, 3Н), 4,65 (s, 2Н), 3,25 (dt, J=5,7, 2,6, 2,6 Гц, 1H), 2,07 (s, 3Н), 1,54 (s, 6Н), 0,41 (m, 4Н).(ii) 2-([5-(3-Cyclopropoxyphenyl)-1-(3-methyl-1H-indazol-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]methoxy)-2-methylpropanoic acid. A solution of the product from the previous step (80 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv.) in HCl/dioxane (5 ml) was stirred for 3 hours at room temperature, then concentrated in vacuo. The crude product was purified by Prep-HPLC using the following conditions (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): column, Xselect CSH OBD column, 30×150 mm, 5 µm; n; mobile phase, water (0.1% FA) and ACN (40.0% ACN to 50.0% over 7 minutes); detector, UV 254/220 nm, to give 8.2 mg (13%) of the title compound as a white solid. LC-MS: (ES, mass/charge): 447.15. 1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.62 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.80 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 3.25 (dt, J=5.7, 2.6, 2.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
Следующие замещенные пиразолкарбоновые кислоты получали в результате гидролиза с помощью LiOH соответствующих сложных метиловых эфиров.The following substituted pyrazolecarboxylic acids were obtained by LiOH hydrolysis of the corresponding methyl esters.
Активность соединений в примерах 1-269 в качестве ингибиторов МСТ4 проиллюстрирована в следующих анализах. Прогнозируют, что другие соединения, перечисленные выше, которые еще не были получены и/или протестированы, также обладают активностью в таких анализах.The activity of the compounds in Examples 1-269 as MCT4 inhibitors is illustrated in the following assays. Other compounds listed above that have not yet been prepared and/or tested are also predicted to have activity in such assays.
Анализы в отношении биологической активностиBioactivity assays
Ниже представлены анализы, которые могут применяться для оценки биологической эффективности соединений формулы (I) образом, сходным с описанным ранее в отношении МСТ1 и МСТ4, и которые известны специалистам в данной области техники. См., например, Murray, С.М. et al., "Monocarboxylate transporter MCT1 is a target for immunosuppression," Nature chemical biology 1, 371-376 (2005); и Ovens, M.J., et al., "AR-C155858 is a potent inhibitor of monocarboxylate transporters MCT1 and MCT2 that binds to an intracellular site involving transmembrane helices 7-10," The Biochemical Journal 425, 523-530, (2010).The following are assays that can be used to evaluate the biological efficacy of the compounds of formula (I) in a manner similar to those previously described for MCT1 and MCT4, and which are known to those skilled in the art. See, for example, Murray, S.M. et al., "Monocarboxylate transporter MCT1 is a target for immunosuppression," Nature chemical biology 1, 371-376 (2005); and Ovens, M.J., et al., "AR-C155858 is a potent inhibitor of monocarboxylate transporters MCT1 and MCT2 that binds to an intracellular site involving transmembrane helices 7-10," The Biochemical Journal 425, 523-530, (2010).
Получение клеток с загрузкой BCECF.Obtaining cells with BCECF loading.
Клетки (~7×106) трипсинизируют (0,05% трипсин-EDTA), осаждают (300g, 5 мин.) и ресуспендируют в 1 мл раствора Тироде, рН 7,4 (119 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 25 мМ HEPES, рН 7,4, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2, 6 г/л глюкозы). Добавляют 10 мкл 30 мМ исходного DMSO раствора сложного эфира BCECF-AM (Life Technologies) и клетки инкубируют при 37°С в течение 5 мин. Клетки осаждают (300g, 5 мин.), промывают один раз 1 мл раствора Тироде, рН 7,4, повторно осаждают (300g, 5 мин.) и ресуспендируют в 1 мл раствора Тироде, рН 7,4.Cells (~7x10 6 ) are trypsinized (0.05% trypsin-EDTA), pelleted (300g, 5 min.) and resuspended in 1 ml Tyrode solution, pH 7.4 (119 mM NaCl, 5 mM KCl, 25 mM HEPES, pH 7.4, 2 mM CaCl 2 , 2 mM MgCl 2 , 6 g/l glucose). 10 µl of a 30 mM stock DMSO solution of BCECF-AM ester (Life Technologies) was added and the cells were incubated at 37° C. for 5 min. Cells are pelleted (300g, 5 min.), washed once with 1 ml Tyrode solution, pH 7.4, reprecipitated (300g, 5 min.) and resuspended in 1 ml Tyrode solution, pH 7.4.
Анализ 1. Транспорт лактата в репрессирующих МСТ4 клетках MDA-MB-453 рака молочной железы.Assay 1. Lactate transport in MCT4 repressive MDA-MB-453 breast cancer cells.
МСТ4 может стабильно экспрессироваться в клетках MDA-MB-453 рака молочной железы, которые не экспрессируют нативный МСТ1 или МСТ4. Активность МСТ4 можно оценить путем контроля изменения внутриклеточного рН, которое сопровождает симпорт лактата/протонов, с применением рН-чувствительного флуоресцентного красителя 2',7'-бис(карбоксиэтил)-5(6)-карбоксифлюоресцеина (BCECF), образом, сходным с описанным ранее в отношении МСТ1 и МСТ4. Ниже следует иллюстративная процедура проведения анализа в отношении активности МСТ4 соединений формулы (I).MCT4 can be stably expressed in MDA-MB-453 breast cancer cells that do not express native MCT1 or MCT4. MCT4 activity can be assessed by monitoring the change in intracellular pH that accompanies lactate/proton symport using the pH-sensitive fluorescent dye 2',7'-bis(carboxyethyl)-5(6)-carboxyfluorescein (BCECF), in a manner similar to that described previously for MCT1 and MCT4. The following is an exemplary assay procedure for MCT4 activity of compounds of formula (I).
Анализ 2. Опосредованный МСТ4 транспорт лактата в клетках NCI-H358 аденокарциномы легкого.Assay 2. MCT4 mediated lactate transport in NCI-H358 lung adenocarcinoma cells.
Клетки NCI-H358 аденокарциномы легкого могут применяться для измерения активности МСТ4 в клетках с высокими нативными уровнями МСТ4 и низкими уровнями МСТ1, и они известны специалистам в данной области техники. Получение клеток с загрузкой BCECF и активность транспорта лактата могут быть определены, как описано для анализа 1.Lung adenocarcinoma NCI-H358 cells can be used to measure MCT4 activity in cells with high native MCT4 levels and low MCT1 levels and are known to those skilled in the art. Cell production with BCECF loading and lactate transport activity can be determined as described for assay 1.
Анализ 3. Опосредованный МСТ4 транспорт лактата в клетках MDA-MB-231 рака молочной железы.Analysis 3. MCT4 mediated lactate transport in MDA-MB-231 breast cancer cells.
Клетки MDA-MB-231 рака молочной железы могут применяться для измерения активности МСТ4 в клетках с высокими нативными уровнями МСТ4 и низкими уровнями МСТ1, и они известны специалистам в данной области техники. Активность МСТ4 можно оценить путем контроля изменения внутриклеточного рН, которое сопровождает симпорт лактата/протонов, с применением рН-чувствительного флуоресцентного красителя 2',7'-бис(карбоксиэтил)-5(6)-карбоксифлюоресцеина (BCECF), образом, сходным с описанным ранее в отношении МСТ1 и МСТ4. Ниже следует иллюстративная процедура проведения анализа в отношении активности МСТ4 соединений формулы (I).MDA-MB-231 breast cancer cells can be used to measure MCT4 activity in cells with high native MCT4 levels and low MCT1 levels and are known to those skilled in the art. MCT4 activity can be assessed by monitoring the change in intracellular pH that accompanies lactate/proton symport using the pH-sensitive fluorescent dye 2',7'-bis(carboxyethyl)-5(6)-carboxyfluorescein (BCECF), in a manner similar to that described previously for MCT1 and MCT4. The following is an exemplary assay procedure for MCT4 activity of compounds of formula (I).
Анализ 4. Опосредованный МСТ1 транспорт лактата в клетках ВТ20 рака молочной железы.Analysis 4. MCT1-mediated lactate transport in BT20 breast cancer cells.
Активность МСТ1 можно измерять с применением клеток ВТ-20 рака молочной железы, которые экспрессируют высокие нативные уровни МСТ1, но не экспрессируют МСТ4, и они известны специалистам в данной области техники. Получение клеток с загрузкой BCECF описано для анализа 1. Анализ транспорта лактата является описанным для анализа 1, за исключением добавления 10 мМ L-лактата (а не 50 мМ).MCT1 activity can be measured using breast cancer BT-20 cells that express high native levels of MCT1 but do not express MCT4 and are known to those skilled in the art. Preparation of cells loaded with BCECF is described for assay 1. The lactate transport assay is as described for assay 1, except for the addition of 10 mM L-lactate (rather than 50 mM).
Результаты приведенных выше анализов представлены ниже в таблицах 26 и 27, в которых "ND" означает отсутствие данных. Как можно увидеть, большинство соединений, раскрытых в данном документе, являются более селективными в отношении МСТ4, а не МСТ1.The results of the above analyzes are presented below in tables 26 and 27, in which "ND" means no data. As can be seen, most of the compounds disclosed herein are more selective for MCT4 than MCT1.
Анализы метаболической стабильностиMetabolic stability assays
Ниже представлены анализы, которые можно применять для оценки метаболической стабильности соединений формулы (I) в микросомах человека, крысы или мыши. Анализы соответствуют общепринятой процедуре, изложенной ниже.The following are assays that can be used to evaluate the metabolic stability of compounds of formula (I) in human, rat or mouse microsomes. The analyzes follow the generally accepted procedure outlined below.
1. Исходный раствор: 200 мкл 200 мМ фосфатного буфера, 106 мкл сверхчистой воды, 40 мкл 50 мМ MgCl2 и 10 мкл 20 мг/мл микросом печени (человека, крысы или мыши).1. Stock solution: 200 µl 200 mM phosphate buffer, 106 µl ultrapure water, 40 µl 50 mM MgCl 2 and 10 µl 20 mg/ml liver microsomes (human, rat or mouse).
2. Два отдельных эксперимента проводили следующим образом, а) С NADPH: 10 мкл 20 мг/мл микросом печени и 40 мкл 10 мМ NADPH добавляли к инкубациям. Конечные концентрации микросом и NADPH составляли 0,5 мг/мл и 1 мМ соответственно. b) Без NADPH: 10 мкл 20 мг/мл микросом печени и 40 мкл сверхчистой Н2О добавляли к инкубациям. Конечная концентрация микросом составляла 0,5 мг/мл.2. Two separate experiments were performed as follows, a) With NADPH: 10 µl of 20 mg/ml liver microsomes and 40 µl of 10 mM NADPH were added to the incubations. The final concentrations of microsomes and NADPH were 0.5 mg/ml and 1 mM, respectively. b) Without NADPH: 10 µl of 20 mg/ml liver microsomes and 40 µl of ultrapure H 2 O were added to the incubations. The final concentration of microsomes was 0.5 mg/ml.
3. Проведение реакции начинали с помощью добавления 4 мкл 200 мкМ растворов контрольного соединения или исследуемого соединения. В качестве положительного контроля в данном исследовании применяли верапамил. Конечная концентрация исследуемого соединения или контрольного соединения составляла 2 мкМ.3. The reaction was started by adding 4 μl of 200 μM solutions of the control compound or test compound. Verapamil was used as a positive control in this study. The final concentration of test compound or control compound was 2 μM.
4. Аликвоты 50 мкл брали из реакционного раствора в моменты 0, 15, 30, 45 и 60 мин. Реакцию останавливали путем добавления 4 объемов холодного ацетонитрила с IS (100 нМ альпразолама, 200 нМ лабеталола и 2 мкМ кетопрофена). Образцы центрифугировали при 3220 g в течение 40 минут. Аликвоту 90 мкл супернатанта смешивали с 90 мкл сверхчистой Н2О и затем применяли для анализа LC-MS/MS.4. Aliquots of 50 µl were taken from the reaction solution at 0, 15, 30, 45 and 60 minutes. The reaction was stopped by adding 4 volumes of cold acetonitrile with IS (100 nM alprazolam, 200 nM labetalol and 2 μM ketoprofen). Samples were centrifuged at 3220 g for 40 minutes. An aliquot of 90 μl of the supernatant was mixed with 90 μl of ultrapure H 2 O and then used for LC-MS/MS analysis.
5. Анализ данных. Все расчеты проводили с применением Microsoft Excel. Площади пиков определяли из полученных ионных хроматограмм. Значение угла наклона, k, определяли с помощью линейной регрессии натурального логарифма оставшейся доли в процентах исходного лекарственного средства относительно кривой времени инкубации. Время полужизни in vitro (in vitro t1/2) определяли на основе значения угла наклона: in vitro t1/2 = -(0,693)/k.5. Data analysis. All calculations were performed using Microsoft Excel. Peak areas were determined from the obtained ion chromatograms. The value of the slope angle, k, was determined by linear regression of the natural logarithm of the remaining percentage of the original drug against the incubation time curve. The in vitro half-life (in vitro t 1/2 ) was determined based on the value of the slope angle: in vitro t 1/2 = -(0.693)/k.
Результаты представлены ниже в таблице 28, где "ND" означает отсутствие данных.The results are presented below in table 28, where "ND" means no data.
Фармакокинетические анализы у мыши и крысыPharmacokinetic assays in mice and rats
Ниже представлены анализы, которые можно применять для оценки фармакокинетических свойств формулы (I) у мыши или крысы. Анализы соответствуют общепринятой процедуре, изложенной ниже.The following are assays that can be used to evaluate the pharmacokinetic properties of formula (I) in mice or rats. The analyzes follow the generally accepted procedure outlined below.
1. Составы. Для IV, DMSO/PEG400/30%HP-β-CD (10:20:70); Для РО (желудочный зонд для перорального введения), DMSO/PEG400 (10:90). Составы получали свежими в день введения дозы или до введения дозы. Хранение при комнатной температуре.1. Compositions. For IV, DMSO/PEG400/30%HP-β-CD (10:20:70); For PO (oral gavage tube), DMSO/PEG400 (10:90). The formulations were received fresh on the day of dosing or prior to dosing. Storage at room temperature.
2. Исследуемые виды. Для мышей: самцы линии CD1, примерно 6-8-недельного возраста, примерно 20-30 г. Для крыс: самцы линии Sprague-Dawley, примерно 6-8- недельного возраста, примерно 200-300 г.2. Species under study. For mice: CD1 males, approximately 6-8 weeks of age, approximately 20-30 g. For rats: Male Sprague-Dawley strains, approximately 6-8 weeks of age, approximately 200-300 g.
3. Уровень дозы: для IV, 3 мг/кг. для РО, 10 мг/кг.3. Dose level: for IV, 3 mg/kg. for RO, 10 mg/kg.
4. Количество животных: 3 на анализ.4. Number of animals: 3 per analysis.
5. Моменты времени PK. Для IV (плазма крови): 5 мин., 15 мин., 1, 2, 4, 6, 8, 24 ч. после введения дозы. Для РО (плазма крови): 15 мин., 30 мин., 1, 2, 4, 6, 8, 24 ч. после введения дозы.5. Moments of time PK. For IV (blood plasma): 5 min, 15 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 hours post-dose. For PO (blood plasma): 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 hours post-dose.
6. Сбор и обработка образцов крови. Кровь собирали (~0,2 мл на момент времени) из яремной вены. Кровь из каждого образца переносили в пластиковые микропробирки для центрифугирования, содержащие антикоагулянт EDTA-K2. Образцы крови центрифугировали при 2000 g в течение 5 минут при 4°C с получением плазмы крови.6. Collection and processing of blood samples. Blood was collected (~0.2 ml at time) from the jugular vein. Blood from each sample was transferred into plastic micro centrifuge tubes containing the anticoagulant EDTA-K 2 . Blood samples were centrifuged at 2000 g for 5 minutes at 4°C to obtain blood plasma.
7. Анализ образцов. Анализировали образцы плазмы крови с применением способа LC/MS/MS и фармакокинетические параметры (время полужизни: t1/2; биологическая доступность при пероральном введении: F; объем распределения: Vss).7. Sample analysis. Blood plasma samples were analyzed using the LC/MS/MS method and pharmacokinetic parameters (half-life: t 1/2 ; oral bioavailability: F; volume of distribution: Vss).
Результаты представлены ниже в таблице 29, где "ND" означает отсутствие данных.The results are presented below in table 29, where "ND" means no data.
Модель индуцированного адъювантом артрита у крысыRat Adjuvant-Induced Arthritis Model
Приведенные ниже анализы применяют для оценки противовоспалительных свойств формулы (I) у крысы. Анализы соответствуют общепринятой процедуре, изложенной ниже.The following assays are used to evaluate the anti-inflammatory properties of formula (I) in the rat. The analyzes follow the generally accepted procedure outlined below.
1. Состав: 0,5% метилцеллюлозы в солевом растворе. Состав получали свежим в день введения дозы.1. Composition: 0.5% methylcellulose in saline. The formulation was received fresh on the day of dosing.
2. Исследуемые виды. Крыса SD, примерно 6-8-недельного возраста, примерно 200 г.2. Species under study. Rat SD, approximately 6-8 weeks of age, approximately 200 g.
3. Процедура индуцирования артрита. Полный адъювант Фрейнда (CFA; 50 мкл/крыса, М. Tuberculosis при 4 мг/мл) вводили с помощью субплантарной инъекции в левую лапу.3. Arthritis induction procedure. Freund's complete adjuvant (CFA; 50 μl/rat, M. tuberculosis at 4 mg/ml) was administered by subplant injection in the left paw.
4. Введение дозы: РО (перорально с помощью желудочного зонда), через 3 дня после инъекции CFA.4. Dose administration: PO (oral by gastric tube), 3 days after CFA injection.
5. Вес тела. Значения веса тела всех животных регистрировали во время проведения исследования в день 1 и день 3.5. Body weight. The body weights of all animals were recorded during the study on day 1 and day 3.
6. Исследование отличия весовой нагрузки (DWB). Распределение веса тела у крыс между инъецированной CFA и противоположной лапами измеряли с помощью изменяющего весовой баланс прибора. Животных тестировали для регистрации весовой нагрузки, приложенной задними лапами, посредством стабилографа, вставленного в пол. Среднюю весовую нагрузку (в г) между инъецированной CFA лапой и противоположной лапой определяли в течение 10 секунд. Измерения проводили три раза, включая исходный уровень перед введением дозы, 1 час и 4 часа после введения дозы в день 3.6. Weight difference study (DWB). The distribution of body weight in rats between the injected CFA and the opposite paw was measured using a weight-balance instrument. Animals were tested to record the weight load applied by the hind legs by means of a stabilograph inserted into the floor. The average weight load (in g) between the CFA-injected paw and the opposite paw was determined for 10 seconds. Measurements were taken three times including pre-dose baseline, 1 hour and 4 hours post-dose on day 3.
7. Исследование механической аллодинии (МА). Механическая аллодиния левой задней лапы будет измерена во время проведения исследования путем определения порога отдергивания от нитей фон Фрея. Нить прикладывали перпендикулярно к плоской поверхности лапы с увеличивающимся усилием. Порог отдергивания лапы рассчитывали путем получения среднего значения от 2-3 повторяющихся стимулов (в г), которые индуцировали рефлекс отдергивания лапы. Измерения проводили три раза, включая исходный уровень перед введением дозы, 1 час и 4 часа после введения дозы в день 3.7. Study of mechanical allodynia (MA). The mechanical allodynia of the left hind paw will be measured at the time of the study by determining the withdrawal threshold from von Frey filaments. The thread was applied perpendicular to the flat surface of the paw with increasing force. The paw withdrawal threshold was calculated by taking the average of 2-3 repeated stimuli (in g) that induced the paw withdrawal reflex. Measurements were taken three times, including pre-dose baseline, 1 hour and 4 hours post-dose on day 3.
8. Минимальную эффективную дозу определяли с помощью сравнения соединений формулы (I) с дексаметазоном, представляющим собой положительный контроль.8. The minimum effective dose was determined by comparing the compounds of formula (I) with dexamethasone, which is a positive control.
Все ссылки, патенты или заявки на патент, США или иностранные, цитируемые в настоящей заявке, тем самым включены посредством ссылки, как если бы они были написаны в данном документе во всей их полноте. В случае любых несоответствий, материал, раскрытый в данном документе, имеет преимущество.All references, patents or patent applications, US or foreign, cited in this application are hereby incorporated by reference as if they were written in this document in their entirety. In the event of any inconsistency, the material disclosed in this document takes precedence.
Из предшествующего описания специалист в данной области техники может легко установить главные характеристики настоящего изобретения и без отступления от его сущности и объема может внести различные изменения и модификации настоящего изобретения с целью его адаптации к различным вариантам применения и условиям.From the foregoing description, a person skilled in the art can readily ascertain the main features of the present invention and, without departing from its spirit and scope, may make various changes and modifications to the present invention to adapt it to various applications and conditions.
Claims (44)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662433113P | 2016-12-12 | 2016-12-12 | |
US62/433,113 | 2016-12-12 | ||
PCT/US2017/065864 WO2018111904A1 (en) | 2016-12-12 | 2017-12-12 | Heterocyclic inhibitors of mct4 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019115930A RU2019115930A (en) | 2021-01-12 |
RU2019115930A3 RU2019115930A3 (en) | 2021-05-05 |
RU2771875C2 true RU2771875C2 (en) | 2022-05-13 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005054852A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Astrazeneca Ab | Screening method |
EA201071040A1 (en) * | 2008-03-07 | 2011-02-28 | Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. | NEW DERIVATIVES 1-BENZYL-3-HYDROXYMETHYLINDASOL AND THEIR APPLICATION IN THE TREATMENT OF DISEASES CAUSED BY EXPRESSION OF MCP-1, CX3CR1 And P40 |
US20110160248A1 (en) * | 2006-02-28 | 2011-06-30 | Xianbo Zhou | Pyrazole compounds and uses thereof |
WO2013171317A1 (en) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Sanofi | Pyrazole derivatives and their use as lpar5 antagonists |
US8901314B2 (en) * | 2012-08-16 | 2014-12-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted pyrazoles as N-type calcium channel blockers |
WO2016201426A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Vettore, LLC | Mct4 inhibitors for treating disease |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005054852A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Astrazeneca Ab | Screening method |
US20110160248A1 (en) * | 2006-02-28 | 2011-06-30 | Xianbo Zhou | Pyrazole compounds and uses thereof |
EA201071040A1 (en) * | 2008-03-07 | 2011-02-28 | Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. | NEW DERIVATIVES 1-BENZYL-3-HYDROXYMETHYLINDASOL AND THEIR APPLICATION IN THE TREATMENT OF DISEASES CAUSED BY EXPRESSION OF MCP-1, CX3CR1 And P40 |
WO2013171317A1 (en) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Sanofi | Pyrazole derivatives and their use as lpar5 antagonists |
US8901314B2 (en) * | 2012-08-16 | 2014-12-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted pyrazoles as N-type calcium channel blockers |
WO2016201426A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Vettore, LLC | Mct4 inhibitors for treating disease |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RAGALAN et al., "Synthesis and antimicrobial activities of novel 1,5-diaryl pyrazoles", European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 45, pages 1173 - 1180. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102615828B1 (en) | Heterocyclic inhibitors of MCT4 | |
US11724989B2 (en) | MCT4 inhibitors for treating disease | |
JP7387627B2 (en) | Imidazopiperazine inhibitor of transcriptional activating proteins | |
JP2017503815A (en) | Substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrazines for treating cancer or inflammatory diseases | |
KR20180095677A (en) | (R) -1- (4- (6- (2- (4- (3,3-difluorocyclobutoxy) -6-methylpyridin-2-yl) acetamido) pyridazin- ) -2-fluorobutyl) -N-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and the polymorph | |
RU2771875C2 (en) | Heterocyclic inhibitors of mct4 | |
US20230295173A1 (en) | Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins | |
US20230312588A1 (en) | Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins | |
NZ738078B2 (en) | Mct4 inhibitors for treating disease |