RU2766765C1

RU2766765C1 - Method for treatment of functional diseases of gastrointestinal tract in children

Info

Publication number: RU2766765C1
Application number: RU2021114955A
Authority: RU
Inventors: Наталья Васильевна Гончар; Константин Дмитриевич Ермоленко; Юрий Владимирович Лобзин; Александр Николаевич Суворов
Priority date: 2021-05-25
Filing date: 2021-05-25
Publication date: 2022-03-15

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine, in particular pediatrics and infectious diseases, and can be used for the treatment of convalescents of acute intestinal infections of childhood, which formed post-infectious functional diseases of the gastrointestinal tract (GIT FD) in the follow-up. The method is carried out by the combined use of an auto-probiotic strain of Enterococcus faecium, psychotherapy and diet therapy, while additionally a scatological study is carried out. In the absence of leukocytes, erythrocytes, an abundance of mucus, children over 3 years of age are orally prescribed an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium in the form of a starter culture based on soy protein isolates with a titer of 109 colony-forming units in 1 ml for 14 days, 25 ml 2 times a day 1 hour after the morning and daily meals.

EFFECT: use of autoprobiotic strains of Enterococcus faecium in the complex therapy of GIT FD, along with a positive clinical result, provides a significant decrease in the frequency of allocation of opportunistic bacteria in the intestinal microbiota, reflecting the severity of intestinal dysbiosis, which provokes and maintains the clinical manifestation of the disease.

1 cl, 2 dwg, 2 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, в частности, педиатрии и инфекционным болезням и может быть использовано для лечения реконвалесцентов острых кишечных инфекций детского возраста, сформировавших в катамнезе постинфекционные функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ).The invention relates to the field of medicine, in particular, pediatrics and infectious diseases, and can be used to treat convalescents of acute intestinal infections of childhood, which formed in the catamnesis post-infectious functional diseases of the gastrointestinal tract (FZ GIT).

ФЗ ЖКТ занимают одно из ведущих мест в структуре патологии органов пищеварения у пациентов детского возраста, эти заболевания представляют собой комплекс постоянных или повторяющихся симптомов, свойственных определенному возрасту, необъяснимых структурными или биохимическими нарушениями, но вызывающих значимое снижение качества жизни. В настоящее время примерно 20-30% детей первого года жизни и 12-20% детей старшего возраста страдают ФЗ ЖКТ, которые возникают в результате развития нарушений адаптации организма к неблагоприятному воздействию как внутренних, так и внешних, в том числе инфекционных, стимулов.FZ gastrointestinal tract occupy one of the leading places in the structure of the pathology of the digestive system in pediatric patients, these diseases are a complex of persistent or recurring symptoms characteristic of a certain age, unexplained by structural or biochemical disorders, but causing a significant decrease in the quality of life. Currently, approximately 20-30% of children in the first year of life and 12-20% of older children suffer from FZ of the gastrointestinal tract, which arise as a result of the development of impaired adaptation of the body to the adverse effects of both internal and external, including infectious, stimuli.

Эффективность лечения постинфекционных ФЗ ЖКТ у детей традиционными медикаментозными методами в ряде случаев остается недостаточной, что обусловливает необходимость разработки и внедрения новых, более действенных методов, безопасных для использования их в детском возрасте.The effectiveness of the treatment of postinfectious FGD in children with traditional medical methods in some cases remains insufficient, which necessitates the development and implementation of new, more effective methods that are safe for use in childhood.

В настоящее время накоплен богатый опыт лечения детей разных возрастных групп с постинфекционными ФЗ ЖКТ на основе адекватного комплексного применения немедикаментозных и медикаментозных методов с учетом достижений современной медицинской науки. Постоянно проводится неустанный поиск новых терапевтических подходов и внедрение их в практику с целью улучшения состояния здоровья и повышения качества жизни реконвалесцентов инфекционных заболеваний.At present, a wealth of experience has been accumulated in the treatment of children of different age groups with post-infectious FZ gastrointestinal tract based on an adequate complex application of non-drug and drug methods, taking into account the achievements of modern medical science. There is a constant search for new therapeutic approaches and their implementation in practice in order to improve the health status and improve the quality of life of convalescents of infectious diseases.

Известен способ лечения синдрома раздраженного кишечника, принцип которого заключается в том, что к фекалиям, полученным от здорового донора в количестве не менее 100 г, добавляют стерильный физиологический раствор с температурой 20-22°С в количестве 400-500 мл, смесь перемешивают и измельчают в течение 3-4 минут до дисперсного гомогенного состояния, затем гомогенат фильтруют. Пациенту с синдромом разраженного кишечника методом фиброколоноскопии вводят фильтрат фекальной микробиоты через операционный канал колоноскопа шприцем на протяжении восходящего отдела ободочной кишки, начиная от купола слепой кишки до печеночного угла порциями по 50-100 мл препарата пристеночно (Патент на изобретение RU 2661624 С1). Способ позволяет повысить эффективность лечения синдрома раздраженного кишечника. Недостатками метода является его инвазивность, использование для лечения синдрома раздраженного кишечника микробиоты кишечника донора, полученной из его фекалий, отсутствие данных об использовании данного способа в педиатрической практике для лечения постинфекционных ФЗ ЖКТ.A known method for the treatment of irritable bowel syndrome, the principle of which is that to the feces obtained from a healthy donor in an amount of at least 100 g, add a sterile saline solution with a temperature of 20-22 ° C in an amount of 400-500 ml, the mixture is mixed and crushed within 3-4 minutes until a dispersed homogeneous state, then the homogenate is filtered. A patient with irritable bowel syndrome is injected with a fecal microbiota filtrate through the operating channel of the colonoscope with a syringe throughout the ascending colon, starting from the dome of the caecum to the hepatic angle, in portions of 50-100 ml of the drug parietal by fibrocolonoscopy (Patent for invention RU 2661624 C1). The method allows to increase the effectiveness of the treatment of irritable bowel syndrome. The disadvantages of the method are its invasiveness, the use of donor intestinal microbiota obtained from donor feces for the treatment of irritable bowel syndrome, the lack of data on the use of this method in pediatric practice for the treatment of post-infectious FGD.

Известен способ профилактики постинфекционного синдрома раздраженной кишки, основанный на пероральном приеме промышленного пробиотического штамма Enterococcus faecium L3 в виде молочнокислой закваски, содержащей 10⁸ КОЕ в 1 мл [Симаненков В.И., Шумихина И.А. Постинфекционный синдром раздраженной толстой кишки: частота развития и возможности профилактики. / Сборник материалов II Всероссийской конференции с международным участием. «Профилактическая медицина - 2012». - СПб. - С. 78-79]. Авторы отметили, что применение пробиотического штамма Enterococcus faecium L3 после эпизода острой кишечной инфекции позволяет достоверно снизить риск (частоту) развития постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. Недостатками указанного способа является отсутствие достаточно высокой эффективности за счет отсутствия комплексного подхода в лечении функциональной патологии кишечника, способного оказывать более длительный устойчивый эффект, и отсутствие данных об его использовании для лечения постинфекционных ФЗ ЖКТ у детей.A known method for the prevention of post-infectious irritable bowel syndrome, based on oral administration of an industrial probiotic strain of Enterococcus faecium L3 in the form of a lactic ferment containing 10 ⁸ CFU per 1 ml [Simanenkov V.I., Shumikhina I.A. Post-infectious irritable bowel syndrome: incidence and prevention options. / Collection of materials of the II All-Russian conference with international participation. "Preventive Medicine - 2012". - St. Petersburg. - S. 78-79]. The authors noted that the use of the probiotic strain Enterococcus faecium L3 after an episode of acute intestinal infection can significantly reduce the risk (frequency) of post-infection irritable bowel syndrome. The disadvantages of this method is the lack of a sufficiently high efficiency due to the lack of an integrated approach in the treatment of functional bowel pathology that can have a longer lasting effect, and the lack of data on its use for the treatment of post-infectious FZ gastrointestinal tract in children.

Известен способ получения персонифицированного аутопробиотического продукта и способ лечения синдрома раздраженной кишки с использованием этого продукта у взрослых пациентов (Патент RU 2546253 С2). Данный способ предусматривает пероральный прием аутопробиотика на основе аутоштамма Lactobacillus spp., выделенного их ЖКТ конкретного пациента, с титром не менее 10⁸ КОЕ/мл, который назначают в дозе 50 мл 2 раза в сутки через 30-40 мин после еды в течение не менее 10 дней. Аутопробиотик получают путем забора пробы нативного материала (фекалий пациента), посева на селективной питательной среде, идентификации и отбора типичных для лактобактерий колоний, получения чистой культуры, уточнения видовой принадлежности с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) и приготовления из этой культуры молочнокислой закваски. Недостатками этого способа является отсутствие высокой эффективности и отсутствие сведений об его использовании для лечения различных нозологических форм ФЗ ЖКТ у детей.There is a known method for obtaining a personalized autoprobiotic product and a method for the treatment of irritable bowel syndrome using this product in adult patients (Patent RU 2546253 C2). This method involves oral administration of an autoprobiotic based on an autostrain of Lactobacillus spp., isolated from the gastrointestinal tract of a particular patient, with a titer of at least 10 ⁸ CFU / ml, which is prescribed at a dose of 50 ml 2 times a day 30-40 minutes after meals for at least 10 days. An autoprobiotic is obtained by taking a sample of native material (patient's feces), inoculating on a selective nutrient medium, identifying and selecting colonies typical for lactobacilli, obtaining a pure culture, specifying the species using polymerase chain reaction (PCR) and preparing lactic acid starter culture from this culture. The disadvantages of this method is the lack of high efficiency and the lack of information about its use for the treatment of various nosological forms of FZ gastrointestinal tract in children.

Наиболее близким к предлагаемому нами способу является способ профилактики постинфекционного синдрома раздраженной кишки (Патент на изобретение RU 2553372 С1). Согласно указанному способу, пациентам, перенесшим кишечные инфекции, назначают пероральный прием аутопробиотика, который представляет собой индивидуальный молочнокислый продукт-закваску, приготовленный на основе аутоштамма Enterococcus faecium конкретного пациента и содержащий 10⁸ КОЕ в 1 мл. Суточная доза аутопробиотика составляет не менее 100 мл, курс приема - не менее 10 дней.Closest to our proposed method is a method for the prevention of post-infectious irritable bowel syndrome (Patent for invention RU 2553372 C1). According to this method, patients who have had intestinal infections are prescribed oral administration of an autoprobiotic, which is an individual lactic ferment product prepared on the basis of an Enterococcus faecium autostrain of a particular patient and containing 10 ⁸ CFU per 1 ml. The daily dose of autoprobiotic is at least 100 ml, the course of administration is at least 10 days.

Однако авторами указанного способа не изучено его использование для лечения других нозологических форм ФЗ ЖКТ, кроме постинфекционного синдрома раздраженного кишечника, а также не изучено его использование для лечения ФЗ ЖКТ у детей. Кроме того, авторы использовали аутопробиотический штамм в форме молочнокислого продукта-закваски, что может вызывать нежелательные побочные явления различной степени тяжести у лиц с аллергией на белки коровьего молока, весьма распространенной в популяции.However, the authors of this method have not studied its use for the treatment of other nosological forms of FGD, except for postinfectious irritable bowel syndrome, and have not studied its use for the treatment of FGD in children. In addition, the authors used an autoprobiotic strain in the form of a lactic ferment product, which can cause adverse side effects of varying severity in individuals with an allergy to cow's milk proteins, which is very common in the population.

С целью устранения выше указанных недостатков авторы предлагают принципиально новый способ лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ) у детей. Технический результат, достигаемый в данном способе, заключается в повышении эффективности терапии ФЗ ЖКТ у детей за счет комплексного использования аутопробиотического штамма Enterococcus faecium, психотерапии и диетотерапии.In order to eliminate the above disadvantages, the authors propose a fundamentally new method for the treatment of functional diseases of the gastrointestinal tract (FG) in children. The technical result achieved in this method is to increase the effectiveness of therapy for FZ gastrointestinal tract in children through the integrated use of an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium, psychotherapy and diet therapy.

Это достигается тем, что путем комплексного использования перорального приема аутопробиотического штамма Enterococcus faecium, психотерапии и диетотерапии, согласно изобретению, дополнительно проводят копрологическое исследование, и при отсутствии лейкоцитов, эритроцитов, обилия слизи детям старше 3 лет перорально назначают аутопробиотический штамм Enterococcus faecium в виде закваски на основе изолятов белка сои с титром 10⁹ колониеобразующих единиц в 1 мл в течение 14 дней по 25 мл 2 раза в день через 1 час после утреннего и дневного приема пищи.This is achieved by the complex use of oral administration of an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium, psychotherapy and dietary therapy, according to the invention, an additional coprological study is carried out, and in the absence of leukocytes, erythrocytes, an abundance of mucus, children over 3 years of age are orally prescribed an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium in the form of a leaven for based on soy protein isolates with a titer of 10 ⁹ colony-forming units per 1 ml for 14 days, 25 ml 2 times a day 1 hour after the morning and afternoon meals.

В результате многолетнего практического опыта работы в области лечения ФЗ ЖКТ у детей, в том числе развивающихся в катамнезе после перенесенных острых кишечных инфекций, с риском снижением качества жизни и последующего формирования органической патологии ЖКТ, на основании анализа полученных результатов авторы обнаружили, что разработка способа лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей дает возможность своевременной оптимизации тактики ведения больных, что имеет огромное медико-социальное значение.As a result of many years of practical experience in the treatment of FGD in children, including those developing in follow-up after acute intestinal infections, with the risk of a decrease in the quality of life and the subsequent formation of organic pathology of the gastrointestinal tract, based on the analysis of the results obtained, the authors found that the development of a method of treatment functional diseases of the gastrointestinal tract in children makes it possible to timely optimize the tactics of managing patients, which is of great medical and social importance.

Занимаясь профессионально на протяжении многих лет проблемой повышения эффективности лечения ФЗ ЖКТ у детей, обеспечивающим стойкий клинический результат в данной группе больных, авторы разработали принципиально новый способ лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей, сочетающий пероральный прием аутопробиотического штамма Enterococcus faecium в виде закваски на основе изолятов белка сои, психотерапию и диетотерапию.Dealing professionally for many years with the problem of increasing the effectiveness of the treatment of FGD in children, which ensures a stable clinical result in this group of patients, the authors have developed a fundamentally new method for the treatment of functional diseases of the gastrointestinal tract in children, combining oral administration of an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium in the form of starter culture on based on soy protein isolates, psychotherapy and diet therapy.

Авторами обоснована целесообразность перед назначением лечения проведения у детей с ФЗ ЖКТ, помимо стандартного клинического и анамнестического обследования, дополнительного копрологического исследования. Данная методика, используемая в качестве скрининг-диагностики, позволяет при отсутствии лейкоцитов, эритроцитов, обилия слизи в копрограмме исключить как острые кишечные инфекции, так и воспалительные заболевания кишечника, требующих иных терапевтических подходов.The authors substantiated the expediency of prescribing treatment in children with FZ gastrointestinal tract, in addition to the standard clinical and anamnestic examination, additional scatological examination. This technique, used as a screening diagnostic, allows, in the absence of leukocytes, erythrocytes, an abundance of mucus in the coprogram, to exclude both acute intestinal infections and inflammatory bowel diseases that require other therapeutic approaches.

Авторами впервые обоснована целесообразность и эффективность использования аутопробиотического штамма Enterococcus faecium в лечении детей с ФЗ ЖКТ одновременно с психотерапией и диетотерапией, что призвано обеспечить значительно более стабильный клинический результат, достигаемый отсутствием биологической несовместимости назначаемого аутопробиотического штамма и микробиоты кишечника и, напротив, наличием способности внедрения аутопробиотического штамма внутрь биопленки слизистой оболочки кишечника с последующим полноценным восполнением дефицита индигенных представителей микробиоты и созданием благоприятных условий для устранения моторных нарушений ЖКТ, повышенной проницаемости слизистой оболочки и висцеральной гиперчувствительности, - важнейших механизмов патогенеза ФЗ ЖКТ.For the first time, the authors substantiated the feasibility and effectiveness of using an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium in the treatment of children with FGD simultaneously with psychotherapy and diet therapy, which is designed to provide a much more stable clinical result, achieved by the absence of biological incompatibility of the prescribed autoprobiotic strain and the intestinal microbiota and, on the contrary, by the ability to introduce an autoprobiotic strain into the biofilm of the intestinal mucosa, followed by a complete replenishment of the deficiency of indigenous representatives of the microbiota and the creation of favorable conditions for the elimination of motor disorders of the gastrointestinal tract, increased mucosal permeability and visceral hypersensitivity, the most important mechanisms of the pathogenesis of FZ gastrointestinal tract.

Авторами показана и обоснованна безопасность и эффективность использования аутопробиотического штамма Enterococcus faecium для лечения ФЗ ЖКТ у детей в возрасте старше 3 лет, что соответствует современным представлениям о завершении процессов становления микробиоты кишечника у детей к данному возрасту, сопровождающихся ростом ее видового разнообразия и устойчивости к неблагоприятным внешним воздействиям.The authors have shown and substantiated the safety and efficacy of using an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium for the treatment of FGD in children over the age of 3 years, which corresponds to modern ideas about the completion of the processes of formation of the intestinal microbiota in children by this age, accompanied by an increase in its species diversity and resistance to adverse environmental conditions. influences.

Авторами впервые обоснована целесообразность и эффективность использования в комплексной терапии детей с ФЗ ЖКТ аутопробиотического штамма Enterococcus faecium в виде закваски на основе изолятов белка сои, а не коровьего молока, как в прототипе, что создает гарантию отсутствия развития пищевой аллергии на белок коровьего молока, весьма часто встречающейся у детей, провоцирующей и поддерживающей клиническую симптоматику ФЗ ЖКТ.For the first time, the authors substantiated the feasibility and effectiveness of using in the complex therapy of children with FZ gastrointestinal tract an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium in the form of a starter based on soy protein isolates, and not cow's milk, as in the prototype, which creates a guarantee of the absence of food allergy to cow's milk protein, very often occurring in children, provoking and maintaining the clinical symptoms of FZ gastrointestinal tract.

Авторами впервые обнаружена целесообразность и безопасность использования в комплексной терапии детей с ФЗ ЖКТ аутопробиотического штамма Enterococcus faecium в виде закваски с титром 10⁹ колониеобразующих единиц в 1 мл, что в 10 раз превышает концентрацию аутопробиотического штамма в прототипе. Данный терапевтический подход базируется на результатах современных исследований, доказавших повышение частоты полезных эффектов пробиотических препаратов с повышением назначаемой дозы, оптимально не менее 10⁹ колониеобразующих единиц.The authors first discovered the feasibility and safety of using in the complex therapy of children with FZ gastrointestinal tract autoprobiotic strain Enterococcus faecium in the form of starter with a titer of 10 ⁹ colony-forming units per 1 ml, which is 10 times higher than the concentration of the autoprobiotic strain in the prototype. This therapeutic approach is based on the results of modern studies that have proven an increase in the frequency of beneficial effects of probiotic preparations with an increase in the prescribed dose, optimally not less than 10 ⁹ colony forming units.

Авторами обоснована целесообразность использования в комплексной терапии детей с ФЗ ЖКТ аутопробиотического штамма Enterococcus faecium в виде закваски на основе изолятов белка сои с титром 10⁹ колониеобразующих единиц в 1 мл в течение 14 дней по 25 мл перорально 2 раза в день через 1 час после утреннего и дневного приема пищи, что определяется оптимальной длительностью курса и рациональным подходом назначения жидких форм пробиотиков, учитывающим особенности режима питания у детей разного возраста и необходимость простоты приема пробиотика.The authors substantiate the expediency of using in the complex therapy of children with FZ gastrointestinal tract an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium in the form of a starter based on soy protein isolates with a titer of 10 ⁹ colony forming units per 1 ml for 14 days, 25 ml orally 2 times a day 1 hour after morning and daily meals, which is determined by the optimal duration of the course and a rational approach to prescribing liquid forms of probiotics, taking into account the peculiarities of the diet in children of different ages and the need for ease of taking a probiotic.

Разработанный авторами способ комплексного лечения ФЗ ЖКТ у детей в возрасте старше 3 лет в доступной нам литературе, по известным российским и зарубежным источникам не обнаружен, а совокупность предложенных признаков, новизна, эффективность позволяет нам представить способ, как заявочный материал на изобретение. Полученные результаты имеют большое клиническое значение в эффективности лечения, обеспечивающего улучшение функционального состояния ЖКТ и повышение качества жизни пациентов.The method developed by the authors for the complex treatment of FGD in children over the age of 3 years was not found in the literature available to us, according to well-known Russian and foreign sources, and the combination of the proposed features, novelty, and effectiveness allows us to present the method as an application material for the invention. The results obtained are of great clinical importance in the effectiveness of treatment, which improves the functional state of the gastrointestinal tract and improves the quality of life of patients.

Предложенный авторами способ осуществляется следующим образом.The method proposed by the authors is carried out as follows.

При обращении детей с жалобами, типичными для ФЗ ЖКТ, выполняется базисное клинико-анамнестическое их обследование с опорой на выявление неблагоприятного психо-эмоционального окружения и значимых нарушений принципов рационального питания долговременного характера, дополнительно проводится копрологическое исследование, и при отсутствии лейкоцитов, эритроцитов, обилия слизи детям в возрасте старше 3 лет назначают комплексную терапию ФЗ ЖКТ, включающую психотерапию, диетотерапию и пероральный прием аутопробиотического штамма Enterococcus faecium в виде закваски на основе изолятов белка сои с титром 10⁹ колониеобразующих единиц в 1 мл в течение 14 дней по 25 мл 2 раза в день через 1 час после утреннего и дневного приема пищи.When children are treated with complaints typical of the FZ gastrointestinal tract, their basic clinical and anamnestic examination is performed based on the identification of an unfavorable psycho-emotional environment and significant violations of the principles of rational nutrition of a long-term nature, an additional scatological study is performed, and in the absence of leukocytes, erythrocytes, an abundance of mucus children over the age of 3 years are prescribed a complex therapy of the FZ gastrointestinal tract, including psychotherapy, diet therapy and oral administration of an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium in the form of a starter based on soy protein isolates with a titer of 10 ⁹ colony-forming units per 1 ml for 14 days, 25 ml 2 times a day day 1 hour after morning and afternoon meals.

Проведено проспективное контролируемое клиническое исследование.A prospective controlled clinical study was carried out.

В Детском научно-клиническом центре инфекционных болезней ФМБА России в период 2020-2021 г. г. амбулаторно последовательно наблюдали 35 детей с ФЗ ЖКТ, которым с лечебной целью назначали аутопробиотик или промышленный пробиотический штамм Enterococcus faecium на фоне психотерапии и диетотерапии.In the Children's Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, in the period of 2020-2021, 35 children with FZ gastrointestinal tract were consistently observed on an outpatient basis, who were prescribed an autoprobiotic or an industrial probiotic strain of Enterococcus faecium for therapeutic purposes against the background of psychotherapy and diet therapy.

Протокол исследования предусматривал проведение клинико-анамнестического скрининга, диагностику ФЗ ЖКТ с учетом Римских критериев IV пересмотра, лабораторные исследования (копрограмма и оценка состава микробиоты кишечника ПЦР в реальном времени) до и после курса комплексной терапии.The study protocol included clinical and anamnestic screening, diagnosis of FZ gastrointestinal tract, taking into account the Rome criteria for revision IV, laboratory studies (coprogram and assessment of the composition of the intestinal microbiota by real-time PCR) before and after a course of complex therapy.

Критерии включения в исследование: возраст детей старше 3 лет, наличие характерных клинических проявлений ФЗ ЖКТ; отсутствие признаков воспалительных изменений по данным копрологического исследования (эритроцитов, лейкоцитов, обилия слизи); отсутствие тяжелой соматической, неврологической и эндокринной патологии; монотерапия: курсовой прием пробиотика в течение 14 дней; выполнение протокола исследования; подписание информированного согласия родителей детей на участие в исследовании.Criteria for inclusion in the study: the age of children older than 3 years, the presence of characteristic clinical manifestations of FZ gastrointestinal tract; absence of signs of inflammatory changes according to coprological examination (erythrocytes, leukocytes, abundance of mucus); absence of severe somatic, neurological and endocrine pathology; monotherapy: course intake of a probiotic for 14 days; implementation of the study protocol; signing the informed consent of the parents of the children to participate in the study.

Критерии исключения: невыполнение протокола исследования, появление нежелательных побочных явлений в процессе приема пробиотических штаммов Enterococcus faecium. Так, один пациент 13 лет был исключен из исследования на 5-й день по причине отказа от приема аутопробиотика из-за отрицательного отношения к его вкусовым качествам.Exclusion criteria: non-compliance with the study protocol, the appearance of undesirable side effects in the process of taking probiotic strains of Enterococcus faecium. Thus, one 13-year-old patient was excluded from the study on the 5th day due to refusal to take an autoprobiotic due to a negative attitude towards its taste.

Остальные наблюдаемые пациенты, в зависимости от назначаемого аутопробиотического или промышленного пробиотического штамма Enterococcus faecium, образовали две группы: группа 1 (n=16) - дети, получавшие аутопробиотический штамм и группа 2 (n=18) - дети, получавшие условно «эталонный» промышленный штамм Enterococcus faecium L3. Пробиотики применяли в виде жидкой формы (представляющей собой закваску на основе изолятов белка сои, содержащую в 10⁹ КОЕ в 1 мл) в дозе по 25 мл 2 раза в день через 1 час после утреннего и дневного приема пищи в течение 14 дней.The rest of the observed patients, depending on the prescribed autoprobiotic or industrial probiotic strain of Enterococcus faecium, formed two groups: group 1 (n=16) - children who received the autoprobiotic strain and group 2 (n=18) - children who received the conditionally "reference" industrial strain Enterococcus faecium L3. Probiotics were administered in liquid form (which is a starter based on soy protein isolates containing 10 ⁹ CFU per 1 ml) at a dose of 25 ml 2 times a day 1 hour after the morning and afternoon meals for 14 days.

Результаты комплексной терапии у наблюдаемых пациентов оценивали на основании данных опроса родителей о состоянии детей, оценки объективного статуса и анализа динамики клинических проявлений, а также по изменениям значений показателей копрограмм и состава микробиоты кишечника.The results of complex therapy in the observed patients were evaluated based on the data of a parental survey on the condition of the children, assessment of the objective status and analysis of the dynamics of clinical manifestations, as well as changes in the values of coprograms and the composition of the intestinal microbiota.

При анализе данных копрологического исследования у детей в группах учитывали частоту отклонений изучаемых макроскопических (форма, консистенция, запах, цвет, реакция, слизь) и микроскопических (эритроциты, лейкоциты, слизь, а также остатки непереваренной пищи, крахмал внутриклеточный, крахмал внеклеточный, мышечные волокна с исчерченностью, мышечные волокна без исчерченности, жир нейтральный, мыла, кристаллы, растительная клетчатка непереваримая, растительная клетчатка переваримая, детрит, иодофильная флора, почкующиеся формы) показателей от референсных значений.When analyzing the data of a coprological study in children in groups, the frequency of deviations of the studied macroscopic (shape, consistency, smell, color, reaction, mucus) and microscopic (erythrocytes, leukocytes, mucus, as well as undigested food residues, intracellular starch, extracellular starch, muscle fibers) was taken into account. with striation, muscle fibers without striation, neutral fat, soaps, crystals, indigestible vegetable fiber, digestible vegetable fiber, detritus, iodophilic flora, budding forms) indicators from the reference values.

Статистическую обработку результатов исследования выполняли с помощью программы Statistica for Windows, v. 10. Для качественных признаков вычисляли частоту встречаемости (в %), для количественных - среднее значение показателя (М), стандартное отклонение (σ), медиану (Me), верхний и нижний квартили. При определении достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни; критерий Вилкоксона. Результаты считали достоверными при уровне значимости р<0,05.Statistical processing of the results of the study was performed using the program Statistica for Windows, v. 10. For qualitative signs, the frequency of occurrence (in %) was calculated, for quantitative signs - the average value of the indicator (M), standard deviation (σ), median (Me), upper and lower quartiles. When determining the significance of differences, Student's t-test, Mann-Whitney U-test were used; Wilcoxon criterion. The results were considered significant at a significance level of p<0.05.

Проведение исследования было одобрено Локальным этическим комитетом Детского научно-клинического центра инфекционных болезней ФМБА России.The study was approved by the Local Ethics Committee of the Children's Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency of Russia.

Анализ клинико-анамнестических данных пациентов показал, что в структуре ФРОП доминировал синдром раздраженного кишечника (n=26; 74,3%), в том числе постинфекционный синдром раздраженного кишечника (n=19; 54,3%), реже отмечались хронические запоры (n=6; 17,1%), функциональная диспепсия (n=2; 5,7%), функциональная диарея (n=1; 2,9%). Сочетание синдрома раздраженного кишечника (СРК) с дисфункцией билиарного тракта выявлено у 4 (11,4%) детей. Пищевая аллергия и проявления атопического дерматита отмечались у 14 (40%) детей. Хронические очаги инфекции имели 3 (8,6%) детей.An analysis of the clinical and anamnestic data of patients showed that irritable bowel syndrome (n=26; 74.3%), including postinfectious irritable bowel syndrome (n=19; 54.3%), dominated in the structure of FROP, chronic constipation was less common ( n=6; 17.1%), functional dyspepsia (n=2; 5.7%), functional diarrhea (n=1; 2.9%). The combination of irritable bowel syndrome (IBS) with dysfunction of the biliary tract was found in 4 (11.4%) children. Food allergy and manifestations of atopic dermatitis were observed in 14 (40%) children. Chronic foci of infection had 3 (8.6%) children.

Пациенты группы 1 и группы 2 были сопоставимы по возрасту - 8,4±3,6 лет. и 7,6±3,2 лет соответственно (р>0,05). В группе 1 преобладали девочки (87,5%), в группе 2 соотношение мальчиков и девочек было примерно одинаковым - 52,9% и 47,1%. Изучение характера клинических проявлений ФЗ ЖКТ после курсового использования пробиотиков выявило отчетливую положительную динамику у 4 (25%) детей в группе 1 и 5 (29,4%) в группе 2, что выражалось исчезновением абдоминального болевого синдрома, нормализацией частоты, формы и консистенции стула, уменьшением метеоризма. У остальных детей в группах наблюдения на фоне приема пробиотиков и в течение последующих 2 недель отчетливых положительных и каких-либо отрицательных изменений в состоянии не отмечалось.Patients of group 1 and group 2 were comparable in age - 8.4±3.6 years. and 7.6±3.2 years, respectively (p>0.05). In group 1, girls predominated (87.5%), in group 2, the ratio of boys and girls was approximately the same - 52.9% and 47.1%. The study of the nature of the clinical manifestations of FZ gastrointestinal tract after the course use of probiotics revealed a clear positive trend in 4 (25%) children in group 1 and 5 (29.4%) in group 2, which was expressed by the disappearance of abdominal pain, normalization of the frequency, shape and consistency of the stool , a decrease in flatulence. In the rest of the children in the observation groups, there were no clear positive and any negative changes in the condition while taking probiotics and over the next 2 weeks.

Анализ данных копрограмм пациентов показал, что достоверных различий до и после назначения пробиотиков в самих группах и между группами не было: имела место равнозначная положительная динамика в виде улучшения большинства макроскопических и микроскопических характеристик стула.The analysis of the patients' coprogram data showed that there were no significant differences before and after the administration of probiotics in the groups themselves and between the groups: there was an equivalent positive trend in the form of an improvement in most of the macroscopic and microscopic characteristics of the stool.

Исследование состава микробиоты кишечника у детей группы 1 и группы 2 в динамике наблюдения до и после назначения пробиотиков (исследования №1 и №2 соответственно) обнаружило, что на фоне более частого исходного выявления условно-патогенных бактерий (УПБ) в фекалиях в большом количестве (КОЕ не менее 10⁵/г) по данным метода ПЦР в реальном времени в группе 1 (р<0,05) отмечалась достоверно более высокая частота их «эрадикации» по сравнению с группой 2 (p<0,001), что видно на рисунках 1 и 2 (Фиг 1. Частота выявления значимого повышения содержания условно-патогенных бактерий в фекалиях (КОЕ не менее 10⁵/г) методом ПЦР в реальном времени у детей группы 1 в динамике наблюдения. Фиг. 2. Частота выявления значимого повышения содержания условно-патогенных бактерий в фекалиях (КОЕ не менее 10⁵/г) методом ПЦР в реальном времени у детей группы 2 в динамике наблюдения).The study of the composition of the intestinal microbiota in children of group 1 and group 2 in the dynamics of observation before and after the appointment of probiotics (studies No. 1 and No. 2, respectively) found that against the background of more frequent initial detection of opportunistic bacteria (OPB) in faeces in large numbers ( CFU not less than 10 ⁵ /g), according to the real-time PCR method, in group 1 (p<0.05) there was a significantly higher frequency of their "eradication" compared to group 2 (p<0.001), which can be seen in Figures 1 and 2 (Fig. 1. The frequency of detecting a significant increase in the content of opportunistic bacteria in feces (CFU not less than 10 ⁵ /g) by real-time PCR in children of group 1 in the dynamics of observation. Fig. 2. The frequency of detecting a significant increase in the content of opportunistic pathogenic bacteria in faeces (CFU not less than 10 ⁵ /g) by real-time PCR in children of group 2 in the course of observation).

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности использования аутопробиотических штаммов Enterococcus faecium в комплексной терапии у детей с функциональной гастроэнтерологической патологией с целью «санации» кишечника от УПБ и устранения выраженного дисбактериоза, провоцирующего и поддерживающего манифестацию клинической симптоматики.The results obtained indicate the expediency of using autoprobiotic strains of Enterococcus faecium in complex therapy in children with functional gastroenterological pathology in order to "rehabilitate" the intestines from LPB and eliminate severe dysbacteriosis that provokes and maintains the manifestation of clinical symptoms.

Эффективность предполагаемого, способа лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей, может быть подтверждена конкретными клиническими примерами.The effectiveness of the proposed method for the treatment of functional diseases of the gastrointestinal tract in children can be confirmed by specific clinical examples.

Пример №1.Example #1.

Мальчик 10 лет, страдает хроническими запорами, периодическими болями в животе, обусловленными дисфункцией билиарного тракта. В анамнезе атопический дерматит, ротавирусная инфекция двукратно, острый панкреатит. Наследственность отягощена по язвенной болезни со стороны отца. Мальчик занимается в спортивной секции, учит уроки поздно вечером, часто не высыпается. В рационе питания мальчика имеются грубые нарушения долговременного характера в виде обилия сладких продуктов (конфеты, пирожные), сухоядения (картофельные чипсы), дефицита овощей. По данным объективного обследования пациента по системам патологических изменений не выявляется, что исключает наличие у него органической патологии. На момент обращения в копрограмме отсутствовали лейкоциты, эритроциты, обилие слизи; отмечалась умеренная амилорея, умеренная креаторея, растительная клетчатка переваримая в небольшом количестве, что свидетельствовало о функциональных нарушениях пищеварения. По данным исследования микробиоты кишечника методом ПЦР в реальном времени было обнаружено снижение количества лактобацилл, нормальной кишечной палочки, выявлялся рост условно-патогенных бактерий Enterobacter spp. в большом количестве - 4×10⁷ КОЕ/г; уровень анаэробного дисбаланса был высокий - 500 (в норме 0,01-100), что отражало дисбиотические изменения кишечника, провоцирующие и поддерживающие клиническую симптоматику ФЗ ЖКТ. Проведен курс лечения аутопробиотическим штаммом Enterococcus faecium в виде закваски течение 14 дней 2 раза в день по 25 мл через 1 час после завтрака и после обеда на фоне психотерапии и диетотерапии. В результате проведенного комплексного лечения пациента была установлена положительная динамика клинических данных: имела место нормализация частоты и консистенции стула, исчезновение болей в животе; отмечалась положительная динамика данных копрограммы (купированы признаки умеренной амилореи и креатореи, выявлялся лишь нейтральный жир в небольшом количестве); наблюдалось улучшение состава микробиоты кишечника (эрадикация условно-патогенных бактерий Enterobacter spp.), нормализовался показатель уровня анаэробного дисбаланса микробиоты кишечника - 10. Результаты лечения свидетельствовали о прерывании патогенетических механизмов ФЗЖКТ.A 10-year-old boy suffers from chronic constipation, periodic abdominal pain caused by dysfunction of the biliary tract. History of atopic dermatitis, rotavirus infection twice, acute pancreatitis. Heredity is burdened by peptic ulcer on the father's side. The boy is engaged in the sports section, studies lessons late at night, often does not get enough sleep. The boy's diet contains gross long-term disorders in the form of an abundance of sweet foods (sweets, cakes), dry eating (potato chips), and a shortage of vegetables. According to the objective examination of the patient, no pathological changes are detected in the systems, which excludes the presence of an organic pathology. At the time of treatment, there were no leukocytes, erythrocytes, an abundance of mucus in the coprogram; there was moderate amylorrhea, moderate creatorrhea, vegetable fiber digestible in a small amount, which indicated functional disorders of digestion. According to the study of the intestinal microbiota by real-time PCR, a decrease in the number of lactobacilli, normal E. coli was detected, the growth of opportunistic bacteria Enterobacter spp. in large quantities - 4×10 ⁷ CFU/g; the level of anaerobic imbalance was high - 500 (normally 0.01-100), which reflected dysbiotic changes in the intestine, provoking and maintaining the clinical symptoms of FZ gastrointestinal tract. A course of treatment with an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium in the form of a starter culture was carried out for 14 days, 2 times a day, 25 ml, 1 hour after breakfast and after dinner, against the background of psychotherapy and diet therapy. As a result of the complex treatment of the patient, positive dynamics of clinical data was established: there was a normalization of the frequency and consistency of the stool, the disappearance of abdominal pain; there was a positive dynamics of the data of the coprogram (signs of moderate amylorrhea and creatorrhea were stopped, only neutral fat was detected in a small amount); there was an improvement in the composition of the intestinal microbiota (eradication of opportunistic bacteria Enterobacter spp.), the indicator of the level of anaerobic imbalance of the intestinal microbiota was normalized - 10. The results of treatment indicated the interruption of the pathogenetic mechanisms of FGID.

Пример №2.Example #2.

Девочка 12 лет, страдает синдромом раздраженного кишечника с запорами, дисфункцией билиарного тракта, что проявляется болями в животе, периодической тошнотой при нарушении диеты (употребление жирной, жареной пищи). Наблюдается неврологом с диагнозом: Синдром Туретта. Наследственность отягощена по язвенной болезни со стороны матери. Болезненно реагирует на замечания учителей, часто ссорится с подругами в школе. В рационе питания девочки имеются грубые нарушения долговременного характера в виде дефицита свежих овощей и фруктов, избытка мучной пищи (макароны с соусами); ужинает поздно вечером, иногда переедает. По данным объективного обследования девочки по системам патологических изменений не выявляется, что исключает наличие у нее органической патологии. На момент обращения в копрограмме отмечается умеренная амилорея, детрит в большом количестве, растительная клетчатка непереваримая в умеренном количестве. По данным исследования микробиоты кишечника методом ПЦР в реальном времени выявляется снижение лактобацилл, бифидобактерий, отсутствие индигенных бактерий Bacteroides thetaomicron, обнаружен рост 3 видов условно-патогенных бактерий в большом количестве - Clostridium perfringens 2×10⁵ КОЕ/г, Enterobacter spp. 2×10⁷ КОЕ/г, Parvimonas micra 2×10⁶ КОЕ/г. Уровень анаэробного дисбаланса микробиоты высокий - 1000 (в норме 0,01 - 100), что отражало дисбиотические изменения кишечника, провоцирующие и поддерживающие клиническую симптоматику ФЗ ЖКТ. Проведен курс лечения аутопробиотическим штаммом Enterococcus faecium в виде закваски течение 14 дней 2 раза в день по 25 мл через 1 час после завтрака и после обеда на фоне психотерапии и диетотерапии. В результате проведенного комплексного лечения пациентки наблюдалась положительная динамика клинических данных (исчезновение болей в животе, купирование запоров с нормализацией частоты и консистенции стула, исчезновение тошноты), была отмечена нормализация данных копрограммы, выявлено улучшение состава микробиоты кишечника (исчезновение условно-патогенных бактерий Clostridium perfringens и Parvimonas micra), установлено снижение уровня анаэробного дисбаланса до нормальных значений - 67. Результаты лечения свидетельствовали о прерывании патогенетических механизмов ФЗ ЖКТ.A 12-year-old girl suffers from irritable bowel syndrome with constipation, dysfunction of the biliary tract, which is manifested by abdominal pain, periodic nausea in violation of the diet (eating fatty, fried foods). Observed by a neurologist with a diagnosis of Tourette's Syndrome. Heredity is burdened by peptic ulcer on the part of the mother. Painfully reacts to the comments of teachers, often quarrels with friends at school. In the diet of the girl there are gross violations of a long-term nature in the form of a shortage of fresh vegetables and fruits, an excess of starchy food (pasta with sauces); eats dinner late at night, sometimes overeats. According to the objective examination of the girl, no pathological changes were detected in the systems, which excludes the presence of an organic pathology in her. At the time of treatment, the coprogram showed moderate amylorrhea, large amounts of detritus, moderate amount of indigestible fiber. According to the study of the intestinal microbiota by real-time PCR, a decrease in lactobacilli, bifidobacteria, the absence of indigenous bacteria Bacteroides thetaomicron is detected, the growth of 3 types of opportunistic bacteria in large numbers was detected - Clostridium perfringens 2×10 ⁵ CFU/g, Enterobacter spp. 2×10 ⁷ cfu/g, Parvimonas micra 2×10 ⁶ cfu/g. The level of anaerobic imbalance of the microbiota is high - 1000 (normally 0.01 - 100), which reflected dysbiotic changes in the intestines that provoke and maintain the clinical symptoms of FZ gastrointestinal tract. A course of treatment with an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium in the form of a starter culture was carried out for 14 days, 2 times a day, 25 ml, 1 hour after breakfast and after dinner, against the background of psychotherapy and diet therapy. As a result of the complex treatment of the patient, a positive dynamics of clinical data was observed (disappearance of abdominal pain, relief of constipation with normalization of the frequency and consistency of stool, disappearance of nausea), normalization of the coprogram data was noted, an improvement in the composition of the intestinal microbiota was revealed (disappearance of opportunistic bacteria Clostridium perfringens and Parvimonas micra), a decrease in the level of anaerobic imbalance to normal values - 67 was established. The results of treatment indicated the interruption of the pathogenetic mechanisms of the FZ gastrointestinal tract.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило, что аутопробиотики занимают важное место в курации пациентов детского возраста с ФЗ ЖКТ наряду с психотерапией и диетотерапией. ФЗ ЖКТ в существенной мере ухудшают качество жизни, поскольку имеют хроническое рецидивирующее течение.Thus, the study confirmed that autoprobiotics occupy an important place in the management of pediatric patients with FG tract, along with psychotherapy and diet therapy. FZ gastrointestinal tract significantly worsen the quality of life, because they have a chronic relapsing course.

Эффективность исследования доказана тем, что после использования в комплексной терапии ФЗ ЖКТ аутопробиотических штаммов Enterococcus faecium, наряду с положительным клиническим результатом, установлено достоверное снижение частоты выделения условно-патогенных бактерий в составе микробиоты кишечника, отражающей тяжесть дисбактериоза кишечника, провоцирующего и поддерживающего клиническую манифестацию заболевания.The effectiveness of the study was proved by the fact that after the use of autoprobiotic strains of Enterococcus faecium in the complex therapy of FZ gastrointestinal tract, along with a positive clinical result, a significant decrease in the frequency of isolation of opportunistic bacteria in the composition of the intestinal microbiota, reflecting the severity of intestinal dysbacteriosis, provoking and supporting the clinical manifestation of the disease, was established.

Claims

A method for the treatment of functional diseases of the gastrointestinal tract in children through the complex use of an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium, psychotherapy and diet therapy, characterized in that an additional coprological study is carried out, and in the absence of leukocytes, erythrocytes, an abundance of mucus, children over 3 years of age are orally prescribed an autoprobiotic strain of Enterococcus faecium in the form of a starter based on soy protein isolates with a titer of 10 ⁹ colony-forming units per 1 ml for 14 days, 25 ml 2 times a day 1 hour after the morning and afternoon meals.