RU2766248C1 - Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы - Google Patents
Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2766248C1 RU2766248C1 RU2021100089A RU2021100089A RU2766248C1 RU 2766248 C1 RU2766248 C1 RU 2766248C1 RU 2021100089 A RU2021100089 A RU 2021100089A RU 2021100089 A RU2021100089 A RU 2021100089A RU 2766248 C1 RU2766248 C1 RU 2766248C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- her2
- tumor
- breast cancer
- neu
- tumour
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 67
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 16
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 16
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 title description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims abstract description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000000693 radiobiological effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002509 fluorescent in situ hybridization Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 4
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 4
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 4
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 4
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 3
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 2
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/02—Arrangements for diagnosis sequentially in different planes; Stereoscopic radiation diagnosis
- A61B6/03—Computed tomography [CT]
- A61B6/037—Emission tomography
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
- A61N5/1007—Arrangements or means for the introduction of sources into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы. На этапе диагностики после забора биопсийного материала проводят морфологическое и иммуногистохимическое исследование с определением гистологического типа рака молочной железы и его молекулярных характеристик. После этого, через 2 часа после введения препарата «99mTc - DARPin9_29» выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) органов грудной клетки, при которой оценивают накопление меченного протеина в опухоли молочной железы и симметричном участке противоположной молочной железы (фон) и определяют соотношение опухоль/фон. Рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
Y=-85,93+56,69 * X1,
где -85,93 - значение коэффициента регрессии свободного члена; X1 - соотношение опухоль/фон через 2 часа после введения препарата «99mТс-DARPin9_29»; Х1=1 при соотношении опухоль/фон менее или равно 7,95; Х1=2 при соотношении опухоль/фон более 7,95; 56,69 - значение коэффициента регрессии этого признака. Определяют вероятность Р по формуле:
P=eY/(1+eY), где
е - математическая константа, равная 2,72. При Р более или равно 50% прогнозируют высокую, а при Р менее 50% - низкую вероятность Her2-позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла. Способ обеспечивает возможность точного и информативного прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичных опухолях у больных раком молочной железы за счет комплекса исследований: морфологического, иммуногистохимического и радиобиологического, в котором оценивают накопление препарата «99mTc - DARPin9_29» в опухоли молочной железы методом ОФЭКТ органов грудной клетки. 2 ил., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способов прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичных опухолях у больных раком молочной железы.
Рецептор семейства эпидермального фактора роста Her2/neu играет важную роль в функционировании нормальных и опухолевых клеток, отвечая за процессы клеточного деления, дифференцировки, пролиферации, миграции и апоптоза [1, 2]. Гиперэкспрессия данного молекулярного параметра выявляется в 15-20% случаев инвазивного рака молочной железы и характеризуется неблагоприятным прогнозом и агрессивным течением опухолевого процесса [3].
Определение статуса Her2/neu в онкологической практике необходимо для определения показаний для назначения таргетной терапии, которая значительно улучшает показатели выживаемости у больных с гиперэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста 2 типа [4]. К основным методам диагностики статуса Her2/neu относятся иммуногистохимический метод (ИГХ) и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)B существенными недостатками которых являются невозможность выполнения исследования in vivo с определением распространенности опухолевого процесса; оценка случаев, связанных с гетерогенностью экспрессии рецептора Her2/neu в опухолевой ткани; необходимость выполнения инвазивных процедур (биопсия и/или хирургическое вмешательство), возможность ложноположительных и ложноотрицательных результатов, а также существующие различия экспрессии маркера в основном опухолевом и метастатических очагах [5].
В настоящее время для диагностики Her2 - позитивных опухолей молочной железы все чаще используются радионуклидные методы диагностики, при этом, большое распространение в последние годы приобретает новый класс альтернативных каркасных белков (АКБ) или «скаффолдов» (scaffolds), отвечающих всем требованиям для оптимальной доставки радионуклида к опухолевым клеткам [6, 7]. К несомненным преимуществам данных конструкций относятся значительно меньшие размеры по сравнению со стандартным антителом; стабильная структура; дополнительная функционализация и экспрессия в бактериальной системе; высокая термостабильность, а также возможность прямого химического синтеза [8, 9].
Одними из представителей адресных молекул неиммуноглобулиновой природы являются молекулы DARPins9_29 (Designed Ankyrin Repeat Proteins), которые представляют собой естественные анкириновые повторы пептида, являющиеся наиболее распространенными связующими белками, найденными в геноме человека [10].
В настоящее время клинически апробированной молекулой для выявления опухолей с гиперэкспрессией Her2/neu являются молекулы аффибоди. Так, по данным I/II фазы клинических исследований, выполненных в г. Уппсале (Швеция) меченных 111In и 68Ga молекул аффибоди (ABY-025) для ОФЭКТ и ПЭТ диагностики метастатического Her2 - позитивного рака молочной железы было получено высокое накопление меченного протеина в ткани опухоли с гиперэкспрессией Her2/neu по сравнению с опухолями, имеющими отрицательный статус. Также была показана хорошая контрастная визуализация опухолей, характеризующаяся невысокими лучевыми нагрузками на пациентов, и удовлетворительная переносимость с отсутствием иммунных реакций на повторное введение препаратов. Однако главными недостатками данных молекул является их недоступность применения на территории Российской Федерации, а также отсутствие исследований с технецием - 99 т, который получил широкое распространение в ОФЭКТ исследованиях, как на территории нашей страны, так и во всем мире [11, 12].
Известен способ радионуклидной диагностики операбельного рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu [13].
Известен способ радионуклидной диагностики вторичной отечно - инфильтративной формы рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu, предложенными Брагиной О.Д. и соавторами [14].
В обоих способах проводилось использование меченный технецием - 99m молекул DARPin9_29 в дозе 1200 мкг у больных операбельным и вторичным отечно -инфильтративным раком молочной железы, при этом было показано достоверно более высокое накопление препарата в опухолях молочной железы с гиперэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста 2 типа при обеих формах рака. Недостатком данных способов являлось отсутствие для анализа наиболее информативных параметров оценки статуса Her2/neu в первичной опухоли молочной железы на основании которых можно осуществить наиболее оптимальный выбор для клинического применения значения с показателями лучшей диагностической эффективности.
Новый технический результат - создание точного и информативного способа прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичных опухолях у больных раком молочной железы.
Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы на этапе диагностики после забора биопсийного материала проводят морфологическое и иммуногистохимическое исследование с определением гистологического типа рака молочной железы и его молекулярных характеристик, после этого через 2 часа после введения с препаратом «99mTc - DARPin9_29» выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) органов грудной клетки, где оценивают накопление меченного протеина в опухоли молочной железы и симметричном участке противоположной молочной железы (фон) и определяют соотношение опухоль/фон, затем рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
Y=-85,93+56,69 * X1, где
- 85,93 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - соотношение опухоль/фон через 2 часа после введения препарата «99mTc-DARPin9_29»; X1=1 при соотношении опухоль/фон ≤7,95; Х1=2 при соотношении опухоль/фон >7,95
56,69 - значение коэффициента регрессии этого признака.
затем, определяют вероятность Р по формулы:
P=eY/(1+eY), где
е - математическая константа, равная 2,72.
и при Р≥50% прогнозируют высокую, а при Р<50% - низкую вероятность Her2-позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла.
Степень достоверности модели: р=0,000; χ2=55,45. Чувствительность и специфичность модели - 100%.
Способ осуществляют следующим образом: на этапе диагностике после забора биопсийного материала проводят морфологическое и иммуногистохимическое исследование с определением гистологического типа рака молочной железы и его молекулярных характеристик. После этого через 2 часа после введения с препаратом «99mTc - DARPin9_29» выполняется ОФЭКТ органов грудной клетки, где оценивается накопление меченного протеина в опухоли молочной железы и симметричном участке противоположной молочной железы (фон) и высчитывают соотношение опухоль/фон. Составляют уравнение логистической регрессии по формуле:
Y=-85,93+56,69 * X1, где
- 85,93 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - соотношение опухоль/фон через 2 часа после введения препарата «99mTc-DARPin9_29»; Х1=1 при соотношении опухоль/фон ≤7,95; Х1=2 при соотношении опухоль/фон >7,95
56,69 - значение коэффициента регрессии этого признака.
Затем, используя значение регрессионной функции и основание натурального логарифма (е) разрабатывают математическую модель в виде формулы для оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы.
Общий вид математической модели представлен в виде формулы:
P=eY/(l+eY), где
Р - значение вероятности развития признака;
Y - значение уравнения регрессии; е - математическая константа, равная 2,72.
При Р≥50% прогнозируется высокая вероятность Her2 - позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла; при вероятности Р<50% - низкая вероятность Her2-позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла.
Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Больная К., 42 лет самостоятельно обнаружила у себя опухоль в правой молочной железе в январе 2019 года. Обратилась в НИИ Онкологии Томского НИМЦ, где ей было проведено полное клинико-иструментальное обследование. По результатам выполненного морфологического и иммуногистохимического исследований ткани первичного опухолевого узла пациентке был поставлен диагноз рака молочной железы IIA стадия (T2N0M0) (РЭ отрицательный, РП отрицательный; Her2/neu 3+ положительный).
До проведения системной терапии пациентке было выполнено ОФЭКТ ОКГ с применением препарата «99mTc-DARPin9_29» через 2 часа после введения. По данным исследования накопление в первичной опухоли составило 1694 импульсов, в симметричном участке противоположной железы (фон) - 154; показатель опухоль/фон - 11.
Для оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu была использована разработанная модель логистической регрессии:
Y=- 85,93+56,69 * 2=27,45
Значение вероятности высчитывалось по формуле Р=2,72 27,45/(1+2,72 27'45)=0,99.
Согласно полученной модели, вероятность наличия Her2-позитивного статуса опухоли у данной больной составила 99%. С учетом полученных результатов пациентка начала получать запланированное ранее комбинированное лечение, включающее проведение таргетной терапии трастузумабом.
Пример 2. Больная А., 39 лет с диагнозом рак правой молочной железы IIA стадия (T2N0M0). Диагноз был подтвержден результатами гистологического и иммуногистохимического исследований основного опухолевого узла (РЭ отрицательный, РП отрицательный; Her2/neu 3+ положительный).
До проведения системной терапии пациентке было выполнено ОФЭКТ ОГК с применением препарата «99mTc - DARPin9_29». Через 2 часа после введения по данным радионуклидного исследования в проекции опухоли было отмечено низкое накопление радиоиндикатора с показателем равным 423 импульсов, в симметричном участке противоположной железы (фон) - 94; показатель опухоль/фон - 4,5.
Для оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu была использована разработанная модель логистической регрессии:
Y=- 85,93+56,69 х 1=- 29,24
Значение вероятности высчитывалось по формуле Р=2,72 -29,24 (1+2,72 -29,24)=0,33.
Вероятность наличия Her2 - позитивного статуса опухоли у больной составила 33%. Учитывая полученные в ходе радионуклидного исследования с применением препарата «99mTc - DARPin9_29» данные, проводился пересмотр иммуногистохимических препаратов, в ходе которого статус рецептора Her2/neu был изменен на 2+. По данным дальнейшего FISH - анализа была выявлена отрицательная амплификация гена Her2/neu. В результате чего тактика лечения у данной пациентки была пересмотрена в сторону отмены назначенной таргентной терапии (фигура 1).
Рисунок 1 - Данные ОФЭКТ ОГК (поперечная, сагиттальная и прямая проекции) у больной раком молочной железы через 2 часа после введения препарата «99mTc -DARPin9_29». По результатам исследования накопление радиоиндикатора в проекции правой молочной железы практически не визуализировалось
Пример 3. Больная Т., 54 года, с диагнозом рак правой молочной железы I стадия (T1N0M0). Диагноз был подтвержден результатами гистологического и иммуногистохимического исследований основного опухолевого узла (РЭ отрицательный, РП отрицательный; Her2/neu 3+ положительный).
До проведения системной терапии пациентке было выполнено ОФЭКТ ОКГ с применением препарата «99mTc - DARPin9_29». Через 2 часа после введедния в проекции опухоли аккумуляции препарата практически не отмечалось: накопление в опухоли составило 357 импульсов, в симметричном участке противоположной железы (фон) - 132; показатель опухоль/фон - 2,7.
Для оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu была использована разработанная модель логистической регрессии:
Y=- 85,93+56,69 * 1=- 29,24
Значение вероятности высчитывалось по формуле Р=2,72 -29,24(1+2,72-29,24)=0,33.
Согласно разработанной модели полученной модели, вероятность наличия Her2-позитивного статуса опухоли у данной больной составила 33%. При пересмотре иммуногистохимических препаратов статус рецептора Her2/neu также был изменен на 2+. По данным дальнейшего FISH - анализа амплификация гена Her2/neu отрицательная (фигура 2). Тактика системного лечения у больной также была изменена с отменой таргентной терапии трастузумабом.
Предлагаемый способ основан на анализе данных клинических наблюдений.
В настоящее исследование включено 40 больных раком молочной железы стадии Т1-4N0-3M0, 20 из них с гиперэкспрессией рецептора Her2/neu, 20 пациенток с отрицательным статусом маркера. Всем больным на этапе диагностики проводилось радионуклидное исследование с применением препарата «99mTc - DARPin9_29», результаты которого сопоставлялись с данными иммуногистохимического исследования первичной опухоли молочной железы.
Через 2 часа после введения препарата «99mTc - DARPin9_29» в дозировке 1200 мкг выполнялась ОФЭКТ органов грудной клетки, после чего проводился анализ накопления препарата, как в первичной опухоли, так симметричном участке противоположной молочной железы и вычислялся показатель опухоль/фон. Все полученные показатели сравнивались между пациентками с позитивным статусом Her2/neu и негативным статусом Her2/neu. Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета программ Statistica 10.0 for Windows.
Для прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы использовался логистический регрессионный анализ, на первом этапе которого методом пошаговой логистической регрессии был определен наиболее информативный признак с показателем уровня значимости р<0,05 - соотношение опухоль/фон. На втором этапе с учетом выявленных независимых признаков была построена вероятностная прогностическая модель, позволяющая прогнозировать статус Her2/neu.
Значение уравнения регрессии представлено в виде формулы:
Y=- 85,93+56,69 * X1, где
- 85,93 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - соотношение опухоль/фон через 2 часа после введения препарата «99mTc-DARPin9_29»; Х1=1 при соотношении опухоль/фон ≤7,95; Х1=2 при соотношении опухоль/фон >7,95
56,69 - значение коэффициента регрессии этого признака.
Затем, используя значение регрессионной функции и основание натурального логарифма (е) разрабатывают математическую модель в виде формулы для оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы.
Общий вид математической модели представлен в виде формулы:
P=eY/(l+eY), где
Р - значение вероятности развития признака;
Y - значение уравнения регрессии; е - математическая константа, равная 2,72.
При Р≥50% прогнозируется высокая вероятность Her2 - позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла; при вероятности Р<50% - низкая вероятность Her2-позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла. Степень достоверности модели: р=0,000; χ2=55,45. Чувствительность и специфичность модели - 100%.
В результате проведенного исследования показано, что параметр опухоль/фон через 2 часа после введения препарата «99mTc - DARPin9_29» может рассматриваться в качестве важного прогностического фактора оценки статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокими показателями специфичности и чувствительности прогнозировать статус рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы, что несомненно повысит информативность диагностического этапа и позволит оптимизировать назначаемую системную терапию данной категории пациенток.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания
1. Babyshkina N., Malinovskaya Е., Cherdyntseva N., Patalyak S., Bragina O., Tarabanovskaya N., Doroshenko A., Slonimskaya E., Perelmuter V. Neoadjuvant chemotherapy for different molecular breast cancer subtypes: a retrospective study in Russian population // Medical Oncology. - 2014. - Vol.31. - №9. - P. 1-12.
2. Брагина О.Д., Ларькина M.C., Стасюк E.C., Чернов В.И., Юсубов М.С.О., Скуридин B.C., Деев СМ., Зельчан Р.В., Булдаков М.А., Подрезова Е.В., Белоусов М.В. Разработка высокоспецифичного радиохимического соединения на основе меченных 99mTc рекомбинантных адресных молекул для визуализации клеток с гиперэкспрессией Her-2/neu// Бюллетень сибирской медицины. 2017. - Vol. 16. -№3. - Р. 25-33.
3. Vorobyeva A., Garousi J., Tolmachev V., Schulga A., Konovalova E., Deyev S.M., 
R., 
Chernov V., Bragina O., Orlova A. Optimal composition and position of Histidine - containing tags improves biodistribution of 99mTc - labelled DARPinG3 // Scientific Reports. 2019. - Vol. 9. - №1. - P. 9405.
4. Zavyalova M., Vtorushin S., Krakhmal N., Savelieva O., Tashireva L., Kaigorodova E., Perelmuter V., Telegina N., Denisov E., Bragina O., Slonimskaya E., Choynzonov E. Clinicopathological features of nonspecific invasive breast cancer according to its molecular subtypes // Experimental Oncology. - 2016. - Vol. 38. - №2. - P. 122-127.
5. Чернов В.И., Брагина О.Д., Зельчан P.В., Медведева А.А., Синилкин И.Г., Ларькина М.С., Стасюк Е.С., Нестеров Е.А., Скуридин B.C. Меченные аналоги соматостатина в тераностике нейроэндокринных опухолей // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2017. - Vol. 62. - №3- - Р. 42-49.
6. Брагина О.Д., Чернов В.И., Зельчан Р.В., Синилкин И.Г., Медведева А.А., Ларькина М.С.альтернативные каркасные белки в радионуклидной диагностике злокачественных образований // Бюллетень сибирской медицины. 2019. - Т. 18. - №3. - С.125 - 133.
7. Брагина О.Д., Чернов В.И., Зельчан Р.В., Медведева А.А., Синилкин И.Г., Толмачев B.М., Воробьева А.Г., Деев С.М., Прошкина Г.М., Шульга А.А., Ларькина М.С., Дудникова Е.А., Гольдберг В.Е., Чойнзонов Е.Л. Способ радионуклидной диагностики вторичной отечно - инфильтративной формы рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с использованием рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29 // Патент на изобретение RU 2700109 С1, 12.09.2019. Заявка №2019101463 от 18.01.2019.
8. Брагина О.Д., Чернов В.И., Зельчан Р.В., Медведева А.А., Синилкин И.Г., Толмачев В.М., Воробьева А.Г., Деев С.М., Прошкина Г.М., Шульга А.А., Ларькина М.С., Тарабановская Н.А., Казанцева П.В., Дорошенко А.В., Слонимская Е.М., Чойнзонов Е.Л. Способ радионуклидной диагностики операбельного рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu // Патент на изобретение RU 2702294 С1, 07.10.2019. Заявка №2019101464 от 18.01.2019.
9. Chernov V.I., Sinilkin I.G., Zelchan R.V., Medvedeva A.A., Lyapunov A.Yu., Bragina O.D., Varlamova N.V., Skuridin V.S. Experimental study 99mTc - aluminum oxide use for sentinel lymph nodes detection // В сборнике: AIP Conference Proceedings. - 2016. - C. 020012.
10. Chernov V., Sinilkin I., Choynzonov E., Chijevskaya S., Titskaya A., Zelchan R., Bragina O., Lyapunov A., Skuridin V. Comparative evaluation of 99mTc - Al2O3 and 99mTm - fitat nanocolloids for sentinel lymph nodes visualization in patients with cancer of larynx and hypopharynx // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2015. T. 42. №S1. C. 704.
11. Sorensen J., Velikyan I., Sandberg D., Wennborg A. et al. Measuring HER2-Receptor Expression In Metastatic Breast Cancer Using [68Ga]ABY-025 Affibody PET/CT // Theranostics. - 2016. - Vol. 6. - P. 262-271.
12. Sandstrom M., Lindskog K., Velikyan I., Wennborg A. et al. Biodistribution and Radiation Dosimetry of the Anti-HER2 Affibody Molecule 68Ga- ABY-025 in Breast Cancer Patients // J Nucl Med. - 2016. - Vol. 57. - P. 867-871.
13. Брагина О.Д., Воробьева А.Г., Толмачев B.M., Орлова A.M., Чернов В.И., Деев С.М., Прошкина Т.Н., Шульга А.А., Ларькина М.С., Медведева А.А., Зельчан Р.В. In vitro и m vivo оценка радиохимического соединения на основе меченного Тс каркасного белка DARPin9_29 для молекулярной визуализации злокачестенных образований с гиперэкспрессией Her2/neu // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2020. - Т. 65. - №] .- С. 37-41.
14. Брагина О.Д., Чернов В.И., Медведева А.А., Зельчан Р.В., Ларькина М.С., Деев С.М., Толмачев В.М. Возможности радионуклидной визуализации Her2/neu - позитивного рака молочной железы с использованием радиофармпрепарата на основе рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29 // Сибирский научный медицинский журнал. - 2020. - Т. 40. - №4. - С. 35-43.
Приложение
Фигура 1 - Данные ОФЭКТ ОГК (поперечная, сагиттальная и прямая проекции) у больной раком молочной железы через 2 часа после введения препарата «99mTc -DARPin9_29». По результатам исследования накопление радиоиндикатора в проекции правой молочной железы практически не визуализировалось
Фигура 2 - Данные ОФЭКТ ОГК (поперечная, сагиттальная и прямая проекции) у больной раком молочной железы через 2 часа после введения препарата «99mTc - DARPin9_29». По результатам исследования накопление радиоиндикатора в проекции правой молочной железы практически не визуализировалось
Claims (9)
- Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы, характеризующийся тем, что на этапе диагностики после забора биопсийного материала проводят морфологическое и иммуногистохимическое исследование с определением гистологического типа рака молочной железы и его молекулярных характеристик, после этого через 2 часа после введения препарата «99mTc - DARPin9_29» выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) органов грудной клетки, при которой оценивают накопление меченного протеина в опухоли молочной железы и симметричном участке противоположной молочной железы (фон) и определяют соотношение опухоль/фон, затем рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
- Y=-85,93+56,69 * X1, где
- -85,93 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
- X1 - соотношение опухоль/фон через 2 часа после введения препарата «99mТс-DARPin9_29»; Х1=1 при соотношении опухоль/фон менее или равно 7,95; Х1=2 при соотношении опухоль/фон более 7,95;
- 56,69 - значение коэффициента регрессии этого признака,
- затем определяют вероятность Р по формуле:
- P=eY/(1+eY), где
- е - математическая константа, равная 2,72,
- и при Р более или равно 50% прогнозируют высокую, а при Р менее 50% - низкую вероятность Her2-позитивного статуса ткани первичного опухолевого узла.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021100089A RU2766248C1 (ru) | 2021-01-11 | 2021-01-11 | Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021100089A RU2766248C1 (ru) | 2021-01-11 | 2021-01-11 | Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2766248C1 true RU2766248C1 (ru) | 2022-02-10 |
Family
ID=80214959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021100089A RU2766248C1 (ru) | 2021-01-11 | 2021-01-11 | Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2766248C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2008302345A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Oncofluor, Inc. | Method for imaging and treating organs and tissues |
| EP3524698A1 (en) * | 2013-10-09 | 2019-08-14 | Fundació Institut de Recerca Biomèdica IRB (Barcelona) | Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis |
| RU2701356C1 (ru) * | 2018-09-18 | 2019-09-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Способ диагностики рака молочной железы с экспрессией рецептора Her2/neu на мембране опухолевых клеток |
| RU2702294C1 (ru) * | 2019-01-18 | 2019-10-07 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук ("Томский НИМЦ") | Способ радионуклидной диагностики операбельного рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu |
-
2021
- 2021-01-11 RU RU2021100089A patent/RU2766248C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2008302345A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Oncofluor, Inc. | Method for imaging and treating organs and tissues |
| EP3524698A1 (en) * | 2013-10-09 | 2019-08-14 | Fundació Institut de Recerca Biomèdica IRB (Barcelona) | Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis |
| RU2701356C1 (ru) * | 2018-09-18 | 2019-09-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Способ диагностики рака молочной железы с экспрессией рецептора Her2/neu на мембране опухолевых клеток |
| RU2702294C1 (ru) * | 2019-01-18 | 2019-10-07 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук ("Томский НИМЦ") | Способ радионуклидной диагностики операбельного рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| WU Y. et al. Imaging and monitoring HER2 expression in breast cancer during trastuzumab therapy with a peptide probe 99mTc-HYNIC-H10F. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020, 47(11), p.2613-2623. * |
| ZHAO L et al. Development of a 99mTc-labeled single-domain antibody for SPECT/CT assessment of HER2 expression in breast cancer. Mol Pharm. 2021, 18(9), p.3616-3622. * |
| БРАГИНА О.Д. Радионуклидная визуализация рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu с использованием нового препарата на основе меченных технецием-99M рекомбинантных адресных молекул DARPIN9_29. Диссер. Томск 2021, стр.1-226. * |
| БРАГИНА О.Д. Радионуклидная визуализация рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu с использованием нового препарата на основе меченных технецием-99M рекомбинантных адресных молекул DARPIN9_29. Диссер. Томск 2021, стр.1-226. ЩЕПОТИН И.Б. и др. Молекулярные типы рака грудной железы, определенные на основе иммуногистохимических маркеров: клинико-биологические особенности и прогноз течения. Клиническая онкология. 2012. 8(4), стр.1-4. ZHAO L et al. Development of a 99mTc-labeled single-domain antibody for SPECT/CT assessment of HER2 expression in breast cancer. Mol Pharm. 2021, 18(9), p.3616-3622. WU Y. et al. Imaging and monitoring HER2 expression in breast cancer during trastuzumab therapy with a peptide probe 99mTc-HYNIC-H10F. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020, 47(11), p.2613-2623. * |
| ЩЕПОТИН И.Б. и др. Молекулярные типы рака грудной железы, определенные на основе иммуногистохимических маркеров: клинико-биологические особенности и прогноз течения. Клиническая онкология. 2012. 8(4), стр.1-4. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tan et al. | Total-body PET/CT using half-dose FDG and compared with conventional PET/CT using full-dose FDG in lung cancer | |
| Dehdashti et al. | Evaluation of [89 Zr] trastuzumab-PET/CT in differentiating HER2-positive from HER2-negative breast cancer | |
| Kurokawa et al. | Expression of GLUT‐1 glucose transfer, cellular proliferation activity and grade of tumor correlate with [F‐18]‐fluorodeoxyglucose uptake by positron emission tomography in epithelial tumors of the ovary | |
| Schwimmer et al. | A review of the literature for whole-body FDG PET in the management of patients with melanoma | |
| Albano et al. | 18F–FDG PET/CT in solitary plasmacytoma: metabolic behavior and progression to multiple myeloma | |
| Skamene et al. | Metabolic activity measured on PET/CT correlates with clinical outcomes in patients with limb and girdle sarcomas | |
| Veen et al. | Qualitative and quantitative issues of lymph nodes as prognostic factor in colon cancer | |
| Albano et al. | Diagnostic and clinical impact of staging 18F-FDG PET/CT in mantle-cell lymphoma: a two-center experience | |
| Schmidkonz et al. | PSMA SPECT/CT with 99m Tc-MIP-1404 in biochemical recurrence of prostate cancer: predictive factors and efficacy for the detection of PSMA-positive lesions at low and very-low PSA levels | |
| Rosar et al. | Neuron-specific enolase has potential value as a biomarker for [18 F] FDG/[68 Ga] Ga-PSMA-11 PET mismatch findings in advanced mCRPC patients | |
| Kassam et al. | A prospective feasibility study evaluating the role of multimodality imaging and liquid biopsy for response assessment in locally advanced rectal carcinoma | |
| Esteva et al. | Clinical and pathological factors related to 18 F-FDG-PET positivity in the diagnosis of recurrence and/or metastasis in patients with differentiated thyroid cancer | |
| Baum et al. | Evaluation of therapy response in breast and ovarian cancer patients by positron emission tomography (PET) | |
| Chen et al. | Impact of hormone receptor, HER2, and Ki-67 status conversions on survival after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients: a retrospective study | |
| RU2766248C1 (ru) | Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста her2/neu в первичной опухоли у больных раком молочной железы | |
| Yildirim et al. | Correlations between whole body volumetric parameters of 68 Ga-PSMA PET/CT and biochemical-histopathological parameters in castration-naive and resistant prostate cancer patients | |
| RU2700109C1 (ru) | Способ радионуклидной диагностики вторичной отечно-инфильтративной формы рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с использованием рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29 | |
| Tryfonidis et al. | Detection of circulating cytokeratin-19 mRNA-positive cells in the blood and the mitotic index of the primary tumor have independent prognostic value in early breast cancer | |
| Dogan et al. | Relationship between pretreatment levels of serum Cyfra 21.1, CEA and PET metabolic parameters in NSCLC | |
| Pace et al. | Short-term outcome of differentiated thyroid cancer patients receiving a second iodine-131 therapy on the basis of a detectable serum thyroglobulin level after initial treatment | |
| RU2779751C1 (ru) | Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста her2/neu в основном опухолевом узле у больных раком молочной железы | |
| RU2757960C1 (ru) | Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста her2/neu в метастатических лимфатических узлах у больных раком молочной железы | |
| RU2762317C1 (ru) | Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста her2/neu в основном опухолевом узле у больных раком молочной железы | |
| Chae et al. | A randomized feasibility study of 18F-fluoroestradiol positron emission tomography to predict pathological response to neoadjuvant systemic therapy in estrogen receptor-rich postmenopausal breast cancer | |
| RU2803857C1 (ru) | Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы |