RU2764955C1 - Method for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable hepatic metastases and in the absence of mutations in the kras and braf genes - Google Patents

Method for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable hepatic metastases and in the absence of mutations in the kras and braf genes Download PDF

Info

Publication number
RU2764955C1
RU2764955C1 RU2021100058A RU2021100058A RU2764955C1 RU 2764955 C1 RU2764955 C1 RU 2764955C1 RU 2021100058 A RU2021100058 A RU 2021100058A RU 2021100058 A RU2021100058 A RU 2021100058A RU 2764955 C1 RU2764955 C1 RU 2764955C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
treatment
patients
intravenously
courses
day
Prior art date
Application number
RU2021100058A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Дмитрий Николаевич Костромицкий
Алексей Юрьевич Добродеев
Сергей Геннадьевич Афанасьев
Анна Сергеевна Тарасова
Ирина Георгиевна Фролова
Ольга Владимировна Черемисина
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ")
Priority to RU2021100058A priority Critical patent/RU2764955C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2764955C1 publication Critical patent/RU2764955C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine, namely to oncology, and can be used for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable hepatic metastases and in the absence of mutations in the KRAS and BRAF genes. The method includes drop administration of cetuximab 500 mg/m2 intravenously on day 1, irinotecan intravenously on day 1, oxaliplatin 85 mg/m2 intravenously on day 1, drop infusion of leucovorin 200 mg/m2 intravenously on day 1, and drop administration of 5-fluorouracil intravenously. Three courses of preoperative treatment are executed, wherein infusion of leucovorin is executed on days 1 and 2 at 200 mg/m2, the dose of irinotecan is 165 mg/m2, infusion of 5-fluorouracil at a dose of 3,200 mg/m2 is executed for 46 hours, the gap between courses is 12 days. After completing the preoperative treatment, in the presence of an objective tumour response, simultaneous radical surgery is performed on the primary tumour and on the metastatic foci in the liver R0, 3 courses of adjuvant treatment are conducted in the postoperative period according to the previous scheme without administering cetuximab.
EFFECT: use of the invention provides a possibility of improving the results of combined treatment of metastatic colorectal cancer with isolated liver damage by increasing the frequency of objective responses of the tumour and reducing the amount of adverse events during medicinal anti-tumour treatment, increasing the frequency of performing parenchyma-preserving radical liver resections (R0), as well as increasing the overall and relapse-free survival of patients.
1 cl, 2 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF.The invention relates to the field of medicine, specifically to oncology, and concerns methods for the combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases and in the absence of mutations in the KRAS and BRAF genes.

Одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в развитых странах является колоректальный рак (КРР), занимающий 3-е место в структуре онкологической заболеваемости, на долю которого приходится 9,2% смертей, связанных с раком [1]. Следует отметить, что на момент постановки диагноза у 30% больных выявляются синхронные метастазы в печени [2]. В большинстве случаев лечение данной категории больных заключается в проведении курсов паллиативной химиотерапии, однако общая 2-х летняя выживаемость при этом не превышает 10% [3]. Как известно, применение агрессивной хирургической тактики у больных КРР позволяет добиться обнадеживающих отдаленных результатов. Дискутабельным остается вопрос об использовании химиотерапии с последующей радикальной операцией у больных КРР с резектабельными метастазами в печень [4]. Так, в результате применения предоперационного противоопухолевого лекарственного воздействия снижается частота рецидивов и улучшается выживаемость больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) [5]. Кроме положительного эффекта от химиотерапии, было показано улучшение непосредственных и отдаленных онкологических результатов за счет дополнительного использования таргетных препаратов. В настоящее время определены показания к назначению анти-VEGF и анти-EGFR агентов и доказано, что цетуксимаб эффективен лишь у категории больных с диким типом гена KRAS, а применение бевацизумаба оправдано в случае мутации генов семейства RAS [6].One of the most common malignant neoplasms in developed countries is colorectal cancer (CRC), which ranks third in the structure of oncological morbidity, accounting for 9.2% of cancer-related deaths [1]. It should be noted that at the time of diagnosis, synchronous liver metastases are detected in 30% of patients [2]. In most cases, the treatment of this category of patients consists of courses of palliative chemotherapy, however, the overall 2-year survival rate does not exceed 10% [3]. As is known, the use of aggressive surgical tactics in patients with colorectal cancer allows to achieve encouraging long-term results. The question of the use of chemotherapy followed by radical surgery in CRC patients with resectable liver metastases remains debatable [4]. Thus, as a result of the use of preoperative antitumor drug exposure, the frequency of relapses decreases and the survival rate of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) improves [5]. In addition to the positive effect of chemotherapy, an improvement in immediate and long-term oncological results has been shown due to the additional use of targeted drugs. Currently, indications for the appointment of anti-VEGF and anti-EGFR agents have been determined, and it has been proven that cetuximab is effective only in the category of patients with the wild type of the KRAS gene, and the use of bevacizumab is justified in the case of a mutation in the RAS family genes [6].

По данным клинических исследований [7, 8], применение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) у больных мКРР с неоперабельными метастазами в печени приводит к увеличению частоты радикальных резекций (R0) до 49%. Кроме того, было показано, что использование НАХТ не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и не удлиняет сроков госпитализации [9, 10]. Вместе с тем, к недостаткам предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения относится потенциальная токсичность используемых препаратов. В частности, имеются данные о развитии стеатогепатита у 4-11% больных при использовании иринотекана и синусоидального поражения печени в 26-42% случаев после введения оксалиплатина [11]. При этом, по данным Hirokawa F. [12] в результате применения НАХТ на основе препаратов фторпиримидинового ряда, оксалиплатина, иринотекана и бевацизумаба отмечалось статистически значимое снижение 5-летней общей и безрецидивной выживаемости - 39% и 23% соответственно по сравнению с только хирургическим лечением - 66% и 62% соответственно (р=0,002). Таким образом, в связи с отсутствием четких рекомендаций по лечению больных мКРР и недостаточным объемом доказательной базы в виде рандомизированных исследований, поиск новых лечебных подходов является актуальной задачей современной онкологии.According to clinical studies [7, 8], the use of neoadjuvant chemotherapy (NACT) in mCRC patients with inoperable liver metastases leads to an increase in the frequency of radical resections (R0) up to 49%. In addition, it has been shown that the use of NAC does not lead to an increase in the incidence of postoperative complications and does not prolong the duration of hospitalization [9, 10]. However, the disadvantages of preoperative anticancer drug treatment include the potential toxicity of the drugs used. In particular, there are data on the development of steatohepatitis in 4-11% of patients using irinotecan and sinusoidal liver damage in 26-42% of cases after the administration of oxaliplatin [11]. At the same time, according to Hirokawa F. [12], as a result of the use of NAC based on fluoropyrimidine drugs, oxaliplatin, irinotecan and bevacizumab, there was a statistically significant decrease in 5-year overall and relapse-free survival - 39% and 23%, respectively, compared with only surgical treatment. - 66% and 62%, respectively (p=0.002). Thus, due to the lack of clear recommendations for the treatment of patients with mCRC and insufficient evidence base in the form of randomized trials, the search for new treatment approaches is an urgent task of modern oncology.

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения мКРР (прототипом) является способ [13], включающий в себя 8 курсов индукционного противоопухолевого лекарственного лечения (цетуксимаб 500 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, иринотекан 130 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин 85 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, лейковорин 200 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, 5-фторурацил 2400 мг/м2 внутривенно капельно в течение 48 часов; перерыв между курсами 2 недели) с последующей поддерживающей терапией в группе А (цетуксимаб 500 мг/мг2 внутривенно капельно, перерыв между курсами 2 недели) и в группе В (бевацизумаб 5 мг/кг внутривенно капельно; перерыв между курсами 2 недели). Следует отметить, что лечение по указанному способу проводилось у больных КРР с нерезектабельными метастазами в печень и с диким типом генов семейства RAS и BRAF. Поддерживающая терапия продолжалась до прогрессирования заболевания. При использовании данного способа комбинированного лечения больных мКРР были получены обнадеживающие данные. Так, в результате индукционной терапии объективный ответ опухоли удалось достигнуть у 71,6% больных. Однако, противоопухолевое лекарственное лечение в полном объеме не удалось завершить у 25% больных в связи с развившимися токсическими реакциями и летальными исходами в 4 (3,4%) случаях. Из осложнений химиотерапии наиболее часто встречались нейтропения III-IV степени (31%), кожные реакции (18%), астения (9%), стоматит (6%), анорексия (3%) и нейротоксичность (3%). Кроме того, у больных с регрессией опухолевого процесса радикальные операции (R0) удалось выполнить только в 51,9% случаев. Медиана наблюдения за больными в группе А составила 33,2 месяца и в группе В - 32,2 месяца, при этом среднее время до прогрессирования не превысило 10,1 и 9,3 месяца соответственно.The closest to the proposed method of combined treatment of mCRC (prototype) is the method [13], which includes 8 courses of induction antitumor drug treatment (cetuximab 500 mg/m 2 intravenously drip on day 1, irinotecan 130 mg/m 2 intravenously drip on day 1 , oxaliplatin 85 mg/m 2 intravenous drip on day 1, leucovorin 200 mg/m 2 intravenous drip on day 1, 5-fluorouracil 2400 mg/m 2 intravenous drip for 48 hours; interval between courses 2 weeks) followed by maintenance therapy in group A (cetuximab 500 mg/mg 2 intravenously drip, break between courses 2 weeks) and in group B (bevacizumab 5 mg/kg intravenous drip, break between courses 2 weeks). It should be noted that the treatment according to this method was carried out in patients with CRC with unresectable liver metastases and with wild-type genes of the RAS and BRAF families. Maintenance therapy continued until disease progression. When using this method of combined treatment of patients with mCRC, encouraging data were obtained. Thus, as a result of induction therapy, an objective tumor response was achieved in 71.6% of patients. However, antitumor drug treatment in full could not be completed in 25% of patients due to developed toxic reactions and deaths in 4 (3.4%) cases. The most common complications of chemotherapy were grade III-IV neutropenia (31%), skin reactions (18%), asthenia (9%), stomatitis (6%), anorexia (3%), and neurotoxicity (3%). In addition, in patients with regression of the tumor process, radical surgery (R0) was performed only in 51.9% of cases. The median follow-up for patients in group A was 33.2 months and in group B - 32.2 months, while the average time to progression did not exceed 10.1 and 9.3 months, respectively.

Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.New technical result - improving the results of combined treatment of metastatic colorectal cancer with isolated liver damage in the absence of mutations in the KRAS and BRAF genes by increasing the frequency of objective tumor responses and reducing the number of adverse events during drug antitumor treatment, increasing the frequency of parenchymal-sparing radical liver resections (R0 ), as well as improving the overall and disease-free survival of patients.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF, включающем проведение курсов противоопухолевого лекарственного лечения с использованием цетуксимаба 500 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, иринотекана внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, лейковорина 200 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила внутривенно капельно, проводят 3 курса предоперационного и 3 курса адъювантного лечения, при этом инфузия лейковорина 200 мг/м2 проводится в 1-2 дни, доза иринотекана составляет 165 мг/м2 и 5-фторурацила 3200 мг/м2, введение 5-фторурацила продолжают в течение 46 часов, перерыв между курсами составляет 12 дней, после завершения предоперационного лечения повторно проводят обследование для оценки объективного ответа опухоли, далее выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени (R0), далее, в послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме без введения цетуксимаба.To solve the problem in the method of combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases and in the absence of mutations in the KRAS and BRAF genes, including courses of antitumor drug treatment using cetuximab 500 mg/m 2 intravenously drip on day 1, irinotecan intravenously drip on day 1, oxaliplatin 85 mg / m 2 intravenously drip on day 1, leucovorin 200 mg / m 2 intravenously drip on day 1 and 5-fluorouracil intravenously drip, 3 courses of preoperative and 3 courses of adjuvant treatment are carried out, while infusion of leucovorin 200 mg / m 2 is carried out on days 1-2, the dose of irinotecan is 165 mg / m 2 and 5-fluorouracil 3200 mg / m 2 , the introduction of 5-fluorouracil is continued for 46 hours, the interval between courses is 12 days, after completion of preoperative treatment re-examination is carried out to assess the objective response of the tumor, then a simultaneous radical operation is performed on the primary tumors and on metastatic foci in the liver (R0), then, in the postoperative period, 3 courses of adjuvant treatment are carried out according to the previous scheme without the introduction of cetuximab.

Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:The proposed method meets the criterion of "novelty", since, unlike the prototype, it has the following significant distinguishing features:

а) лечение проводится у больных КРР с резектабельными метастазами в печень и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF;a) treatment is carried out in CRC patients with resectable liver metastases and in the absence of mutations in the KRAS and BRAF genes;

б) используется 3 курса предоперационного и 3 курса адъювантного противоопухолевого лекарственного лечения;b) 3 courses of preoperative and 3 courses of adjuvant antitumor drug treatment are used;

в) доза иринотекана увеличена до 165 мг/м2 и 5-фторурацила до 3200 мг/м2;c) the dose of irinotecan was increased to 165 mg/m 2 and 5-fluorouracil to 3200 mg/m 2 ;

г) введение лейковорина 200 мг/м2 проводится в 1-2 дни, длительность инфузии 5-фторурацила 3200 мг/м2 сокращена до 46 часов;d) the introduction of leucovorin 200 mg/m 2 is carried out on days 1-2, the duration of the infusion of 5-fluorouracil 3200 mg/m 2 is reduced to 46 hours;

д) перерыв между курсами предоперационного и адъювантного лечения составляет 12 дней;e) the interval between courses of preoperative and adjuvant treatment is 12 days;

е) хирургическое лечение в радикальном объеме (R0) проводится у всех больных мКРР;f) surgical treatment in the radical volume (R0) is performed in all patients with mCRC;

ж) адъювантное противоопухолевое лекарственное лечение проводится без использования таргетной терапии.g) adjuvant anticancer drug treatment is carried out without the use of targeted therapy.

Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа критериям «новизна» и «изобретательскому уровень».Due to the presence of these features in this method, as well as their use in combination and a certain sequence of actions, it can be concluded that the proposed method meets the criteria of "novelty" and "inventive step".

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно использовался в клинической практике для комбинированного лечения больных метастатическим колоректальным раком с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF.The invention meets the criterion of "industrially applicable", as it was used in clinical practice for the combined treatment of patients with metastatic colorectal cancer with resectable liver metastases and in the absence of mutations in the KRAS and BRAF genes.

Способ осуществляют следующим образом: до начала лечения на основании обследования с использованием спиральной компьютерной томографии органов грудной и брюшной полостей (СКТ ОГК+ОБП), магнитно-резонансной томографии органов малого таза (МРТ-ОМТ), видеоколоноскопии (ВКС) с биопсией и патоморфологического исследования подтверждается диагноз - колоректальный рак с синхронным изолированным поражением печени. После подтверждения дикого типа генов семейства KRAS и BRAF проводят 3 курса предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, при этом используют цетуксимаб 500 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, иринотекан 165 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин 85 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, лейковорин 200 мг/м2 внутривенно капельно в 1-2 дни и 5-фторурацил 3200 мг/м2 внутривенно капельно в виде 46-часовой инфузии, перерыв между курсами химиотерапии 12 дней. После завершения предоперационного лечения повторно проводят обследование для оценки объективного ответа опухоли. Далее выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени (R0). В послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме, но без использования цетуксимаба.The method is carried out as follows: before the start of treatment, based on an examination using spiral computed tomography of the chest and abdominal cavities (SCT OGK+OBP), magnetic resonance imaging of the pelvic organs (MRI-OMT), video colonoscopy (VCS) with biopsy and pathomorphological examination the diagnosis is confirmed - colorectal cancer with synchronous isolated liver damage. After confirming the wild-type genes of the KRAS and BRAF families, 3 courses of preoperative antitumor drug treatment are carried out, while using cetuximab 500 mg/m 2 intravenously by drip on day 1, irinotecan 165 mg/m 2 by intravenous drip on day 1, oxaliplatin 85 mg/m 2 intravenously drip on day 1, leucovorin 200 mg/m 2 intravenously drip on days 1-2 and 5-fluorouracil 3200 mg/m 2 intravenously as a 46-hour infusion, a break between chemotherapy courses of 12 days. After completion of preoperative treatment, the examination is repeated to assess the objective response of the tumor. Next, a simultaneous radical operation is performed on the primary tumor and on metastatic foci in the liver (R0). In the postoperative period, 3 courses of adjuvant treatment are carried out according to the previous scheme, but without the use of cetuximab.

Обоснование способа: Выживаемость больных мКРР напрямую зависит от числа пораженных органов-мишеней и количества метастазов в каждом органе. Так, при солитарном поражении печени или легких на фоне комбинированного лечения появляется возможность добиться 5-летней выживаемости у 40-60% больных [14]. Однако при использовании только лекарственной терапии у данной категории больных общая выживаемость не превышает 29 месяцев.Justification of the method: Survival of patients with mCRC directly depends on the number of affected target organs and the number of metastases in each organ. So, with solitary liver or lung damage against the background of combined treatment, it becomes possible to achieve a 5-year survival rate in 40-60% of patients [14]. However, when using only drug therapy in this category of patients, overall survival does not exceed 29 months.

При изолированном поражении печени у больных КРР с успехом применяются резекции метастатических очагов в печени. Показано, что в результате хирургического лечения в радикальном объеме (R0) 40-50% больных переживают 5-летний срок, но у 50-60% больных в различные периоды наблюдения продолжается прогрессирование опухолевого процесса в печени [15]. В связи с этим, в мировой литературе широко обсуждается возможность применения периоперационной химиотерапии с целью повышения резектабельности и воздействия на микрометастазы.With isolated liver damage in patients with CRC, resections of metastatic foci in the liver are successfully used. It has been shown that as a result of surgical treatment in the radical volume (R0), 40-50% of patients survive the 5-year period, but progression of the tumor process in the liver continues in 50-60% of patients in different periods of observation [15]. In this regard, the possibility of using perioperative chemotherapy in order to increase resectability and influence on micrometastases is widely discussed in the world literature.

Прогноз жизни больных КРР с изолированным поражением печени во многом зависит от степени регрессии опухоли. Было показано, что назначение схем химиотерапии, сопровождающихся высоким объективным ответом, приводит к увеличению частоты выполнения радикальных резекций [16]. В этих случаях трехкомпонентные схемы химиотерапии являются наиболее оптимальными при выборе тактики лечения [17]. Следует отметить, что по литературным данным количество курсов индукционной терапии не должно превышать 6-ти в связи с риском развития периоперационных осложнений в виде печеночной недостаточности и послеоперационных кровотечений, а также для исключения появления «потерянных» метастазов [18].The life prognosis of CRC patients with isolated liver damage largely depends on the degree of tumor regression. It has been shown that the appointment of chemotherapy regimens, accompanied by a high objective response, leads to an increase in the frequency of radical resections [16]. In these cases, three-component chemotherapy regimens are the most optimal when choosing treatment tactics [17]. It should be noted that according to the literature data, the number of courses of induction therapy should not exceed 6 due to the risk of developing perioperative complications such as liver failure and postoperative bleeding, as well as to exclude the appearance of "lost" metastases [18].

Эффективность трехкомпонентных режимов химиотерапии при мКРР была доказана в ряде работ. Так, в рандомизированном исследовании III фазы (Gruppo Oncologico Nord Ovest) [19], проведено сравнение эффективности дуплета FOLFIRI и триплета FOLFOXIRI с общим количеством курсов химиотерапии, достигающим 12. Было показано, что частота полных ответов составила 6% и 7% соответственно, однако частичный регресс при FOLFIRI был ниже - 28%, чем при FOLFOXIRJ - 53%. Нейтропения, тромбоцитопения, тошнота/рвота, диарея чаще встречались после триплета FOLFOXIRJ, однако частота применения симптоматической терапии с целью коррекции токсических реакций при обеих схемах химиотерапии не отличалась. Вместе с тем, применение режима FOLFOXIRI в силу достижения большей частоты объективных ответов по сравнению с FOLFIRI (60% против 34% соответственно), позволило достоверно увеличить число радикальных резекций печени до 36% относительно FOLFIRI - 12% (р=0,017). Следует отметить, что медиана длительности предоперационного лечения составила 5,5 мес. Стеатогепатит выявлен у 5% больных. Интенсивный режим влиял на выживаемость больных: медиана продолжительности жизни при триплете была достоверно выше и составила 22,6 месяца относительно дуплета - 16,7 месяцев (р=0,032).The effectiveness of three-component chemotherapy regimens in mCRC has been proven in a number of studies. Thus, in a randomized phase III trial (Gruppo Oncologico Nord Ovest) [19], the effectiveness of the doublet of FOLFIRI and the triplet of FOLFOXIRI was compared with a total number of chemotherapy courses reaching 12. It was shown that the rate of complete responses was 6% and 7%, respectively, however partial regression with FOLFIRI was lower at 28% than with FOLFOXIRJ at 53%. Neutropenia, thrombocytopenia, nausea/vomiting, diarrhea were more common after the FOLFOXIRJ triplet, however, the frequency of symptomatic therapy to correct toxic reactions did not differ in both chemotherapy regimens. At the same time, the use of the FOLFOXIRI regimen, due to the achievement of a higher objective response rate compared to FOLFIRI (60% versus 34%, respectively), made it possible to significantly increase the number of radical liver resections up to 36% relative to FOLFIRI - 12% (p = 0.017). It should be noted that the median duration of preoperative treatment was 5.5 months. Steatohepatitis was detected in 5% of patients. The intensive regimen affected the survival of patients: the median life expectancy with a triplet was significantly higher and amounted to 22.6 months relative to a doublet - 16.7 months (p = 0.032).

Аналогичные результаты были получены в ретроспективном исследовании [20], в котором у больных КРР с диким типом генов KRAS и метастазами в печень была проведена оценка эффективности триплетной химиотерапии FOLFOXIRJ в сочетании с цетуксимабом. Общая частота объективного ответа опухоли достигла 70%, при этом среднее время ответа составило 2 месяца. Из нежелательных явлений наиболее часто встречались диарея (90%) и анемия (80%). Благодаря индукционной противоопухолевой лекарственной терапии 37% больных мКРР удалось выполнить радикальное хирургическое лечение (R0). В результате применения триплета FOLFOXIRJ + цетуксимаб было отмечено, что время до прогрессирования составило 10,2 месяца, а период наблюдения за больными - 30,3 месяца.Similar results were obtained in a retrospective study [20], in which the effectiveness of FOLFOXIRJ triplet chemotherapy in combination with cetuximab was evaluated in CRC patients with wild-type KRAS genes and liver metastases. The overall objective tumor response rate reached 70%, with a median response time of 2 months. The most common adverse events were diarrhea (90%) and anemia (80%). Thanks to induction anticancer drug therapy, 37% of patients with mCRC were able to undergo radical surgical treatment (R0). As a result of the use of the triplet FOLFOXIRJ + cetuximab, it was noted that the time to progression was 10.2 months, and the observation period for patients was 30.3 months.

Вместе с тем, в китайском исследовании [21] по оценке переносимости и эффективности триплетной химиотерапии FOLFOXIRJ + цетуксимаб либо FOLFOXIRJ + бевацизумаб, в которое было включено 222 больных мКРР, было показано, что данные режимы имеют приемлемый уровень токсичности, однако редукция дозы потребовалась у 14,4% больных в группе с цетуксимабом и у 5,4% больных в группе с бевацизумабом. Нежелательные явления III-IV степени зафиксированы у 92 (83,6%) больных при использовании цетуксимаба и 63 (56,2%) больных после применения бевацизумаба, включая кожную токсичность - 19 (17,3%) и 8 (7,1%), гипертонию - 24 (21,8%) и 12 (10,7%), нейтропению - 16 (14,5%) и 6 (5,4%), диарею - 17 (15,5%) и 15 (13,4%), астению - 11 (10%) и 14 (12,5%) соответственно. Осложнений, потребовавших симптоматической терапии или экстренных хирургических вмешательств, зафиксировано не было. Общая эффективность лекарственного противоопухолевого лечения в группе цетуксимаба составила 36,3% и в группе бевацизумаба - 41%, стабилизация процесса - 52,7% и 50%, прогрессирование - 10,9% и 8,9% соответственно. Медиана времени без прогрессирования и медиана общей выживаемости при использовании цетуксимаба были достоверно выше и составили 21,9 и 26 месяцев соответственно, чем при бевацизумабе - 17,7 и 22,7 месяцев соответственно (р<0,005).However, in a Chinese study [21] assessing the tolerability and efficacy of triplet chemotherapy FOLFOXIRJ + cetuximab or FOLFOXIRJ + bevacizumab, which included 222 patients with mCRC, it was shown that these regimens have an acceptable level of toxicity, however, dose reduction was required in 14 .4% of patients in the cetuximab group and 5.4% of patients in the bevacizumab group. Grade III-IV adverse events were recorded in 92 (83.6%) patients using cetuximab and 63 (56.2%) patients after using bevacizumab, including skin toxicity - 19 (17.3%) and 8 (7.1% ), hypertension - 24 (21.8%) and 12 (10.7%), neutropenia - 16 (14.5%) and 6 (5.4%), diarrhea - 17 (15.5%) and 15 ( 13.4%), asthenia - 11 (10%) and 14 (12.5%), respectively. Complications that required symptomatic therapy or emergency surgical interventions were not recorded. The overall effectiveness of drug antitumor treatment in the cetuximab group was 36.3% and in the bevacizumab group - 41%, process stabilization - 52.7% and 50%, progression - 10.9% and 8.9%, respectively. Median progression-free time and median overall survival with cetuximab were significantly higher at 21.9 and 26 months, respectively, than with bevacizumab, 17.7 and 22.7 months, respectively (p<0.005).

Принимая во внимание, что в предлагаемом способе комбинированного лечения предоперационная химиотерапия проводится при мКРР, для снижения частоты нежелательных явлений и периоперационных осложнений, количество курсов химиотерапии было сокращено до 3-х. Необходимо отметить, что сокращение количества курсов химиотерапии с позиций обеспечения удовлетворительной переносимости предоперационного лечения может привести к негативным онкологическим результатам - ограничению возможности выполнения радикальной операции (R0) и повышению риска развития раннего локо-регионарного рецидива или гематогенной диссеминации опухолевого процесса [17]. В связи с этим для оптимального противоопухолевого воздействия с приемлемым уровнем нежелательных реакций на предоперационном этапе применяется 3 курса химиотерапии с интервалами между ними в 12 дней, что обеспечивает профилактику и снижение количества послеоперационных осложнений. Вместе с тем, для достижения необходимого контроля над заболеванием после радикального хирургического лечения используются 3 курса адъювантной химиотерапии, но без цетуксимаба, так как в послеоперационном периоде для него отсутствуют точки приложения. При этом для интенсификации лечения перерыв между курсами адъювантного лечения так же составляет 12 дней.Taking into account that in the proposed method of combined treatment, preoperative chemotherapy is carried out with mCRC, in order to reduce the incidence of adverse events and perioperative complications, the number of chemotherapy courses was reduced to 3. It should be noted that reducing the number of chemotherapy courses in terms of ensuring satisfactory tolerability of preoperative treatment can lead to negative oncological results - limiting the possibility of performing radical surgery (R0) and increasing the risk of early loco-regional recurrence or hematogenous dissemination of the tumor process [17]. In this regard, for optimal antitumor effects with an acceptable level of adverse reactions at the preoperative stage, 3 courses of chemotherapy are used with 12-day intervals between them, which ensures prevention and a decrease in the number of postoperative complications. At the same time, to achieve the necessary control over the disease after radical surgical treatment, 3 courses of adjuvant chemotherapy are used, but without cetuximab, since there are no application points for it in the postoperative period. At the same time, to intensify the treatment, the interval between courses of adjuvant treatment is also 12 days.

Для усиления цитотоксического эффекта дозировка иринотекана была увеличена до 165 мг/м2 и 5-фторурацила до 3200 мг/м2, а время введения 5-фторурацила редуцировано до 46 часов, что не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений и повышению числа периоперационных осложнений. Кроме того, дополнительная инфузия лейковорина 200 мг/м2 во 2-ой день улучшает переносимость 5-фторурацила, при этом усиливая его противоопухолевое воздействие [22, 23].To enhance the cytotoxic effect, the dosage of irinotecan was increased to 165 mg/m 2 and 5-fluorouracil to 3200 mg/m 2 , and the time of administration of 5-fluorouracil was reduced to 46 hours, which does not lead to an increase in the frequency of adverse events and an increase in the number of perioperative complications. In addition, an additional infusion of leucovorin 200 mg/m 2 on day 2 improves the tolerability of 5-fluorouracil, while enhancing its antitumor effect [22, 23].

Применение данного подхода, а также использование таргетного препарата цетуксимаб у больных мКРР без мутаций в генах KRAS и BRAF обеспечивает максимальный объективный ответ как первичной опухоли в кишке, так и метастатических узлов в печени, что позволяет выполнить радикальное хирургическое лечение (R0) у всех больных мКРР.The use of this approach, as well as the use of the targeted drug cetuximab in patients with mCRC without mutations in the KRAS and BRAF genes, provides the maximum objective response of both the primary tumor in the intestine and metastatic nodes in the liver, which allows performing radical surgical treatment (R0) in all patients with mCRC .

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет улучшить результаты комбинированного лечения больных мКРР.Thus, the application of the proposed method improves the results of combined treatment of patients with mCRC.

Клинический пример 1:Clinical example 1:

Больная А., 52 лет, диагноз: Рак нисходящего отдела ободочной кишки, метастатическое поражение II-III сегментов левой доли печени, wtKRAS, wtBRAF. Стадия IVA, cT3N1M1. Гистологическое заключение - умереннодифференцированная аденокарцинома с множественными полями некрозов. По данным СКТ-ОБП (11.03.2019 г. ) во II-III сегментах левой доли печени определяются 2 очаговых образования овальной формы с нечеткими контурами, однородной структурой, размерами 31*27*29 мм и 17*13*16 мм, неравномерно накапливают контраст по периферии, в гепатотропную фазу вымывают парамагнетик. В нисходящем отделе толстой кишки расположена циркулярная опухоль, 45 мм по длиннику, без прорастания серозной оболочки. В брыжейке определяются единичные лимфатические узлы с метастатическим характером поражения. Заключение: признаки метастатического поражения II-III сегментов левой доли печени, опухоль толстой кишки, метастатическое поражение брыжеечных лимфатических узлов. Согласно заявленному способу 18.03.2019-19.03.2019, 03.04.2019-04.04.2019, 17.04.2019-18.04.2019 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие цетуксимаб 875 мг 60-минутная инфузия, иринотекан 300 мг 120-минутная инфузия, оксалиплатин 150 мг 120-минутная инфузия, лейковорин 350 мг 40-минутная инфузия в 1-й и 2-ой дни, 5-фторурацил 5700 мг 46-часовая инфузия. Во время проведения предоперационного лечения побочных эффектов не отмечено. При контрольном обследовании по данным СКТ-ОБП (06.05.2019 г.) отмечен частичный регресс первичной опухоли - протяженность опухоли уменьшилась с 45 мм до 31 мм и метастатических очагов в печени - с 31*27*29 мм до 11*11*13 мм и с 17*13*16 мм до 10*8*7 мм. Заключение: частичный регресс метастатических узлов II-III сегментов левой доли печени, опухоли толстой кишки. В плановом порядке 16.05.2019 г. выполнена операция: лапароскопическая левосторонняя гемиколэктомия с лимфодиссекцией Д3, симультанная анатомическая резекция II-III сегментов левой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз опухоли III степени. Послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии на 14 сутки. В плане адъювантной терапии 29.05.2019-30.05.2019, 14.06.2019-15.06.2019, 01.07.2019-02.07.2019 больной проведено лечение по предложенной схеме без добавления цетуксимаба. Лечение перенесла удовлетворительно, без нежелательных явлений. При динамическом наблюдении в течение 16 месяцев данных за местный рецидив и отдаленные метастазы не получено.Patient A., aged 52, diagnosis: Cancer of the descending colon, metastatic lesions of II-III segments of the left lobe of the liver, wtKRAS, wtBRAF. Stage IVA, cT 3 N 1 M 1 . Histological conclusion - moderately differentiated adenocarcinoma with multiple fields of necrosis. According to the CT-OBP data (03/11/2019), in the II-III segments of the left lobe of the liver, 2 focal oval-shaped formations with fuzzy contours, a homogeneous structure, sizes of 31*27*29 mm and 17*13*16 mm are determined, unevenly accumulating contrast along the periphery, the paramagnetic is washed out into the hepatotropic phase. In the descending part of the colon there is a circular tumor, 45 mm in length, without germination of the serous membrane. In the mesentery, single lymph nodes with a metastatic nature of the lesion are determined. Conclusion: signs of metastatic lesions of II-III segments of the left lobe of the liver, tumor of the colon, metastatic lesions of the mesenteric lymph nodes. According to the claimed method, on 03/18/2019-03/19/2019, 04/03/2019-04/04/2019, 04/17/2019-04/18/2019 courses of preoperative antitumor drug treatment were carried out, including cetuximab 875 mg 60-minute infusion, irinotecan 300 mg 120-minute infusion, oxaliplatin 150 mg 120-minute infusion, leucovorin 350 mg 40-minute infusion on days 1 and 2, 5-fluorouracil 5700 mg 46-hour infusion. No side effects were noted during the preoperative treatment. At the control examination according to the CT-OBP data (05/06/2019), a partial regression of the primary tumor was noted - the length of the tumor decreased from 45 mm to 31 mm and metastatic foci in the liver - from 31*27*29 mm to 11*11*13 mm and from 17*13*16 mm to 10*8*7 mm. Conclusion: partial regression of metastatic nodes II-III segments of the left lobe of the liver, colon tumors. On May 16, 2019, the operation was performed as planned: laparoscopic left-sided hemicolectomy with D3 lymph node dissection, simultaneous anatomical resection of II-III segments of the left lobe of the liver. Histological examination of the postoperative material revealed a therapeutic pathomorphosis of the III degree tumor. The postoperative period proceeded without complications. The patient was discharged from the hospital in a satisfactory condition on the 14th day. In terms of adjuvant therapy on 05/29/2019-05/30/2019, 06/14/2019-06/15/2019, 07/01/2019-07/02/2019, the patient was treated according to the proposed scheme without the addition of cetuximab. The treatment was tolerated satisfactorily, without adverse events. During dynamic observation for 16 months, no data for local recurrence and distant metastases were obtained.

Клинический пример 2:Clinical example 2:

Больная П., 47 лет, диагноз: Рак сигмовидной кишки, метастатическое поражение VII сегмента правой доли печени, wtKRAS, wtBRAF. Стадия IVA, cT3N0M1. Гистологическое заключение - аденокарцинома низкой степени дифференцировки с полями слизеобразования. По данным МРТ-ОМТ (10.04.2019 г.) в дистальном отделе сигмовидной кишки определяется циркулярное неравномерное утолщение стенки кишки до 18 мм, протяженностью 30 мм, лимфатические узлы в брыжейке не увеличены. Заключение: опухоль сигмовидной кишки. СКТ-ОБП (11.04.2019 г.) в VII сегменте правой доли печени определяется участок округлой формы с нечеткими контурами, однородной структуры, размерами 35*33*35 мм, неравномерно накапливает контраст по периферии, в гепатотропную фазу вымывает парамагнетик. Заключение: метастатическое поражение правой доли печени. Согласно заявленному способу 16.04.2019-17.04.2019, 30.04.2019-01.05.2019, 13.05.2019-14.05.2019 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие цетуксимаб 870 мг 60-минутная инфузия, иринотекан 300 мг 120-минутная инфузия, оксалиплатин 150 мг 120-минутная инфузия, лейковорин 350 мг 40-минутная инфузия в 1-й и 2-ой дни, 5-фторурацил 5700 мг 46-часовая инфузия. Предоперационное лечение больная перенесла удовлетворительно, нежелательных явлений отмечено не было. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (28.05.2019 г.) зафиксирована частичная регрессия - протяженность опухоли в сигмовидной кишке уменьшилась с 30 мм до 19 мм. Заключение: опухоль сигмовидной кишки, частичный регресс. При проведении СКТ-ОБП (29.05.2019 г.) отмечен частичный регресс метастатического очага в печени с 35*33*35 мм до 19*20*17 мм. Заключение: частичный регресс метастатических узлов правой доли печени. В плановом порядке 11.06.2019 г. больной выполнена операция: лапароскопическая резекция сигмовидной кишки с лимфодиссекцией Д3 и симультанная атипичная резекция VII сегмента правой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз III степени. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии на 13 сутки. В плане адъювантной терапии 23.06.2019-24.06.2019, 15.07.2019-16.07.2019, 29.07.2019-30.07.2019 больной проведено лечение по предложенной схеме без добавления цетуксимаба. Лечение перенесла удовлетворительно, без нежелательных явлений. При динамическом наблюдении в течение 16 месяцев данных за рецидив и прогрессирование заболевания не получено.Patient P., 47 years old, diagnosis: Cancer of the sigmoid colon, metastatic lesion of the VII segment of the right lobe of the liver, wtKRAS, wtBRAF. Stage IVA, cT 3 N 0 M 1 . Histological conclusion - adenocarcinoma of low degree of differentiation with fields of mucus formation. According to MRI-OMT (April 10, 2019), in the distal sigmoid colon, a circular uneven thickening of the intestinal wall up to 18 mm, 30 mm long, was detected, the lymph nodes in the mesentery were not enlarged. Conclusion: tumor of the sigmoid colon. SKT-OBP (April 11, 2019) in the VII segment of the right lobe of the liver, a rounded area with fuzzy contours, a homogeneous structure, 35 * 33 * 35 mm in size, unevenly accumulates contrast along the periphery, washes out the paramagnet into the hepatotropic phase. Conclusion: metastatic lesion of the right lobe of the liver. According to the claimed method, on 04/16/2019-04/17/2019, 04/30/2019-05/01/2019, 05/13/2019-05/14/2019 courses of preoperative antitumor drug treatment were carried out, including cetuximab 870 mg 60-minute infusion, irinotecan 300 mg 120-minute infusion, oxaliplatin 150 mg 120-minute infusion, leucovorin 350 mg 40-minute infusion on days 1 and 2, 5-fluorouracil 5700 mg 46-hour infusion. The patient tolerated the preoperative treatment satisfactorily, no adverse events were noted. During the follow-up examination according to MRI-OMT data (May 28, 2019), partial regression was recorded - the length of the tumor in the sigmoid colon decreased from 30 mm to 19 mm. Conclusion: tumor of the sigmoid colon, partial regression. During SCT-OBP (May 29, 2019), a partial regression of the metastatic focus in the liver from 35*33*35 mm to 19*20*17 mm was noted. Conclusion: partial regression of metastatic nodes in the right lobe of the liver. On June 11, 2019, the patient underwent a planned operation: laparoscopic resection of the sigmoid colon with D3 lymph node dissection and simultaneous atypical resection of the VII segment of the right lobe of the liver. Histological examination of the postoperative material revealed therapeutic pathomorphosis of the III degree. The postoperative period was uneventful, without complications. The patient was discharged from the hospital in a satisfactory condition on the 13th day. In terms of adjuvant therapy on 06/23/2019-06/24/2019, 07/15/2019-07/16/2019, 07/29/2019-07/30/2019, the patient was treated according to the proposed scheme without the addition of cetuximab. The treatment was tolerated satisfactorily, without adverse events. During dynamic observation for 16 months, no data for relapse and progression of the disease were obtained.

Данным способом пролечено 10 больных с морфологически верифицированным мКРР и изолированным поражением печени, из них мужчин - 2 (20%) и женщин - 8 (80%). Средний возраст больных составил 59 лет. Исходная распространенность опухолевого процесса соответствовала IV стадии: у 4 (40%) больных - cT3N0M1, у 1 (10%) больного - cT3N1M1 у 3 (30%) больных - cT4N0M1 и у 2 (20%) больных - cT4N2M1. Во всех случаях предоперационное лечение было проведено в полном объеме. При оценке непосредственной эффективности предоперационного лечения у всех больных (100%) отмечена частичная регрессия как первичной опухоли, так и метастатических очагов в печени. Несмотря на многокомпонентную терапию, переносимость химиотерапии была удовлетворительная, из нежелательных явлений отмечалась только лейкопения II степени (30%), которая не потребовала медикаментозной коррекции, не препятствовала продолжению химиотерапии и не удлиняла сроков начала хирургического лечения. Хирургическое лечение выполнялось через 4 недели после окончания предоперационного лечения. У всех больных (100%) операция была проведена в радикальном объеме (R0) - лапароскопическая резекция ободочной кишки с лимфодиссекцией Д3 или передняя резекция прямой кишки с частичной ТМЕ; симультанно лапаротомным доступом выполнялась резекция метастатических очагов в печени. При патоморфологическом исследовании краев резекции печени, установлено, что R0 резекции были выполнены у 100% больных. Послеоперационных осложнений и летальности не было. При анализе характера повреждения опухолевой ткани в результате предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения установлено, что лечебный патоморфоз III степени зафиксирован в 7 (70%) случаях, II степени в 3 (30%) случаях. Стоит отметить, что лечебный патоморфоз в первичной опухоли и метастатических очагах был одинаковым. Медиана наблюдения за больными составила 17 месяцев, на протяжении данного времени признаков прогрессирования заболевания выявлено не было.This method treated 10 patients with morphologically verified mCRC and isolated liver damage, including 2 men (20%) and 8 women (80%). The mean age of the patients was 59 years. The initial prevalence of the tumor process corresponded to stage IV: in 4 (40%) patients - cT 3 N 0 M 1 , in 1 (10%) patient - cT 3 N 1 M 1 in 3 (30%) patients - cT 4 N 0 M 1 and 2 (20%) patients - cT 4 N 2 M 1 . In all cases, preoperative treatment was carried out in full. When evaluating the direct effectiveness of preoperative treatment in all patients (100%), partial regression of both the primary tumor and metastatic foci in the liver was noted. Despite the multicomponent therapy, the tolerability of chemotherapy was satisfactory, only grade II leukopenia (30%) was noted among the adverse events, which did not require medical correction, did not prevent the continuation of chemotherapy, and did not prolong the timing of the start of surgical treatment. Surgical treatment was performed 4 weeks after the end of preoperative treatment. In all patients (100%), the operation was performed in the radical volume (R0) - laparoscopic resection of the colon with D3 lymph node dissection or anterior resection of the rectum with partial TME; Simultaneous resection of metastatic foci in the liver was performed by laparotomic access. Pathological examination of liver resection margins revealed that R0 resections were performed in 100% of patients. There were no postoperative complications and mortality. When analyzing the nature of damage to the tumor tissue as a result of preoperative antitumor drug treatment, it was found that therapeutic pathomorphosis of III degree was recorded in 7 (70%) cases, II degree in 3 (30%) cases. It should be noted that the therapeutic pathomorphosis in the primary tumor and metastatic foci was the same. The median follow-up of patients was 17 months, during this time there were no signs of disease progression.

Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить результаты комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.Thus, the proposed method of treatment is selected experimentally and clinically. As clinical studies have shown, the use of this method allows to achieve a new technical result, namely, to improve the results of combined treatment of metastatic colorectal cancer with isolated liver damage by increasing the frequency of objective tumor responses and reducing the number of adverse events during antitumor drug treatment, increasing the frequency of performing parenchyma-sparing radical liver resections (R0), as well as increasing the overall and relapse-free survival of patients.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:Sources of information taken into account when compiling the description:

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492.1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492.

2. Dekker E., Tanis P.J., Vleugels J.L.A., et al. Colorectal cancer. Lancet. 2019; 394(10207):1467-1480. doi:10.1016/S0140-6736(19)32319-0.2. Dekker E., Tanis P.J., Vleugels J.L.A., et al. colorectal cancer. Lancet. 2019; 394(10207):1467-1480. doi:10.1016/S0140-6736(19)32319-0.

3. Базин И.С. Современные подходы к химиотерапии в лечении диссеминированного рака толстой кишки. Онкологическая колопроктология. 2011;3:28-40.3. Bazin I.S. Modern approaches to chemotherapy in the treatment of disseminated colon cancer. Oncological coloproctology. 2011;3:28-40.

4. Chakedis J., Schmidt C.R. Surgical Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018;27(2):377-399. doi:10.1016/j.soc.2017.11.010.4. Chakedis J., Schmidt C.R. Surgical Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018;27(2):377-399. doi:10.1016/j.soc.2017.11.010.

5. Elshenawy M.A., Badran A., Aljubran A., et al. Survival benefit of surgical resection after first-line triplet chemotherapy and bevacizumab in patients with initially unresectable metastatic colorectal cancer. World J Surg Oncol. 2020; 18(1): 163. Published 2020 Jul 8. doi: 10.1186/s12957-020-01930-8.5. Elshenawy M.A., Badran A., Aljubran A., et al. Survival benefit of surgical resection after first-line triplet chemotherapy and bevacizumab in patients with initially unresectable metastatic colorectal cancer. World J Surg Oncol. 2020; 18(1): 163. Published 2020 Jul 8. doi: 10.1186/s12957-020-01930-8.

6. Souglakos J., Androulakis N., Syrigos K., et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006;94(6):798-805. doi:10.1038/sj.bjc.6603011.6. Souglakos J., Androulakis N., Syrigos K., et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). BrJ Cancer. 2006;94(6):798-805. doi:10.1038/sj.bjc.6603011.

7. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest.J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-1676. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.7. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest.J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-1676. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.

8. Ho W.M., Ma В., Мок Т., et al. Liver resection after irinotecan, 5-fluorouracil, and folinic acid for patients with unresectable colorectal liver metastases: a multicenter phase II study by the Cancer Therapeutic Research Group.Med Oncol. 2005;22(3):303-312. doi:10.1385/MO:22:3:303.8. Ho W.M., Ma B., Mok T., et al. Liver resection after irinotecan, 5-fluorouracil, and folinic acid for patients with unresectable colorectal liver metastases: a multicenter phase II study by the Cancer Therapeutic Research Group.Med Oncol. 2005;22(3):303-312. doi:10.1385/MO:22:3:303.

9. Nordlinger В., Sorbye H., Glimelius В., et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9617):1007-1016. doi: 10.1016/SO140-6736(08)60455-9.9. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B., et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet. 2008;371(9617):1007-1016. doi: 10.1016/SO140-6736(08)60455-9.

10. Tsoulfas G., Pramateftakis M.G., Kanellos I. Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancer. World J Gastrointest Oncol. 2011;3(1):1-9. doi: 10.425l/wjgo.v3.i 1.1.10. Tsoulfas G., Pramateftakis M.G., Kanellos I. Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancer. World J Gastrointest Oncol. 2011;3(1):1-9. doi:10.425l/wjgo.v3.i 1.1.

11. Adam R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases. Ann Oncol. 2003;14 Suppl 2:ii13-ii16. doi: 10.1093/annonc/mdg731.11. Adam R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases. Ann Oncol. 2003;14 Suppl 2:ii13-ii16. doi: 10.1093/annonc/mdg731.

12. Hirokawa F., Asakuma M., Komeda K., et al. Is neoadjuvant chemotherapy appropriate for patients with resectable liver metastases from colorectal cancer?. Surg Today. 2019;49(1):82-89. doi:10.1007/s00595-018-1716-x.12. Hirokawa F., Asakuma M., Komeda K., et al. Is neoadjuvant chemotherapy appropriate for patients with resectable liver metastases from colorectal cancer?. Surg Today. 2019;49(1):82-89. doi:10.1007/s00595-018-1716-x.

13. Cremolini C., Antoniotti C., Lonardi S., et al. Activity and safety of cetuximab plus modified FOLFOXIRI followed by maintenance with cetuximab or bevacizumab for RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: A randomized phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2018;4(4):529-536. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5314.13. Cremolini C., Antoniotti C., Lonardi S., et al. Activity and safety of cetuximab plus modified FOLFOXIRI followed by maintenance with cetuximab or bevacizumab for RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: A randomized phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2018;4(4):529-536. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5314.

14. Kim K., Kim Y.W., Shim H., et al. Differences in clinical features and oncologic outcomes between metastatic right and left colon cancer. J BUON. 2018 Dec;23(7):11-18. PMID: 30722106.14. Kim K., Kim Y. W., Shim H., et al. Differences in clinical features and oncologic outcomes between metastatic right and left colon cancer. JBUON. 2018 Dec;23(7):11-18. PMID: 30722106.

15. Mody K., Bekaii-Saab T. Clinical Trials and Progress in Metastatic Colon Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018 Apr;27(2):349-365. doi: 10.1016/j.soc.2017.11.008. PMID: 29496094.15. Mody K., Bekaii-Saab T. Clinical Trials and Progress in Metastatic Colon Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018 Apr;27(2):349-365. doi: 10.1016/j.soc.2017.11.008. PMID: 29496094.

16. Poultsides G.A., Bao F., Servais E.L., et al. Pathologic response to preoperative chemotherapy in colorectal liver metastases: fibrosis, not necrosis, predicts outcome. Ann Surg Oncol. 2012 Sep;19(9):2797-804. doi: 10.1245/s10434-012-2335-1.16. Poultsides G.A., Bao F., Servais E.L., et al. Pathologic response to preoperative chemotherapy in colorectal liver metastases: fibrosis, not necrosis, predicts outcome. Ann Surg Oncol. 2012 Sep;19(9):2797-804. doi: 10.1245/s10434-012-2335-1.

17.Shindoh J., Loyer E.M., Kopetz S., et al. Optimal morphologic response to preoperative chemotherapy: an alternate outcome end point before resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2012 Dec 20;30(36):4566-72. doi: 10.1200/JCO.2012.45.2854. Epub 2012 Nov 13. PMID: 23150701; PMCID:PMC3518730.17. Shindoh J., Loyer E. M., Kopetz S., et al. Optimal morphologic response to preoperative chemotherapy: an alternate outcome end point before resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2012 Dec 20;30(36):4566-72. doi: 10.1200/JCO.2012.45.2854. Epub 2012 Nov 13. PMID: 23150701; PMCID:PMC3518730.

18.Overman M.J., Maru D.M., Charnsangavej C, et al. Oxaliplatin-mediated increase in spleen size as a biomarker for the development of hepatic sinusoidal injury. J Clin Oncol. 2010 May 20;28(15):2549-55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.5701.18. Overman M.J., Maru D.M., Charnsangavej C, et al. Oxaliplatin-mediated increase in spleen size as a biomarker for the development of hepatic sinusoidal injury. J Clin Oncol. 2010 May 20;28(15):2549-55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.5701.

19.Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al.; Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.19. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al.; Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.

20.Saridaki Z., Androulakis N., Vardakis N., et al. A triplet combination with irinotecan (CPT-11), oxaliplatin (LOFIP), continuous infusion 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOXIRI) plus cetuximab as first-line treatment in KRAS wt, metastatic colorectal cancer: a pilot phase II trial. Br J Cancer. 2012;107(12):1932-1937. doi:10.1038/bjc.2012.509.20.Saridaki Z., Androulakis N., Vardakis N., et al. A triplet combination with irinotecan (CPT-11), oxaliplatin (LOFIP), continuous infusion 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOXIRI) plus cetuximab as first-line treatment in KRAS wt, metastatic colorectal cancer: a pilot phase II trial. BrJ Cancer. 2012;107(12):1932-1937. doi:10.1038/bjc.2012.509.

21. Chen В., Zheng D., Yu W., et al. Cetuximab versus bevacizumab maintenance following prior 8-cycle modified FOLFOXIRI plus cetuximab in Asian postmenopausal women with treatment-naive KRAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer. J Int Med Res. 2020;48(9):300060520930440. Doi: 10.1177/0300060520930440.21. Chen B., Zheng D., Yu W., et al. Cetuximab versus bevacizumab maintenance following prior 8-cycle modified FOLFOXIRI plus cetuximab in Asian postmenopausal women with treatment-naive KRAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer. J Int Med Res. 2020;48(9):300060520930440. Doi: 10.1177/0300060520930440.

22. Gruenberger Т., Bridgewater J., Chau I., et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4): 702-708. doi: 10.1093/annonc/mdu580. Epub 2014 Dec 23. PMID: 25538173.22. Gruenberger T., Bridgewater J., Chau I., et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4): 702-708. doi: 10.1093/annonc/mdu580. Epub 2014 Dec 23. PMID: 25538173.

23. Tataryn B.B., Kryzhanivska A.Y., Golotyuk V.V., Partykevych Y.D. [Chemotherapy in colon cancer]. Wiad Lek. 2018;71(9):1674-1680. Ukrainian. PMID: 30737921.23. Tataryn B.B., Kryzhanivska A.Y., Golotyuk V.V., Partykevych Y.D. [Chemotherapy in colon cancer]. Wiad Lek. 2018;71(9):1674-1680. Ukrainian. PMID: 30737921.

Claims (1)

Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF путем проведения курсов противоопухолевого лекарственного лечения, включающего введение цетуксимаба 500 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, иринотекана внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, инфузию лейковорина 200 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила внутривенно капельно, отличающийся тем, что проводят три курса предоперационного лечения, при этом инфузию лейковорина проводят в 1 и 2 дни по 200 мг/м2, доза иринотекана составляет 165 мг/м2, инфузию 5-фторурацила в дозе 3200 мг/м2 проводят в течение 46 часов, перерыв между курсами составляет 12 дней, после завершения предоперационного лечения при наличии объективного ответа опухоли выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени R0, в послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме без введения цетуксимаба.A method for the combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases and in the absence of mutations in the KRAS and BRAF genes by conducting courses of antitumor drug treatment, including the administration of cetuximab 500 mg/m 2 intravenously in drops on day 1, irinotecan intravenously in drops on day 1, oxaliplatin 85 mg / m 2 intravenously drip on day 1, leucovorin infusion 200 mg / m 2 intravenously drip on day 1 and 5-fluorouracil intravenously drip, characterized in that three courses of preoperative treatment are carried out, while leucovorin infusion is carried out on 1 and 2 days of 200 mg/m 2 , the dose of irinotecan is 165 mg/m 2 , 5-fluorouracil infusion at a dose of 3200 mg/m 2 is carried out for 46 hours, the interval between courses is 12 days, after completion of preoperative treatment in the presence of an objective tumor response perform simultaneous radical surgery on the primary tumor and on metastatic foci in the liver R0, in the postoperative In the period, 3 courses of adjuvant treatment are carried out according to the previous scheme without the introduction of cetuximab.
RU2021100058A 2021-01-11 2021-01-11 Method for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable hepatic metastases and in the absence of mutations in the kras and braf genes RU2764955C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021100058A RU2764955C1 (en) 2021-01-11 2021-01-11 Method for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable hepatic metastases and in the absence of mutations in the kras and braf genes

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021100058A RU2764955C1 (en) 2021-01-11 2021-01-11 Method for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable hepatic metastases and in the absence of mutations in the kras and braf genes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2764955C1 true RU2764955C1 (en) 2022-01-24

Family

ID=80445371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021100058A RU2764955C1 (en) 2021-01-11 2021-01-11 Method for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable hepatic metastases and in the absence of mutations in the kras and braf genes

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2764955C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2819653C1 (en) * 2023-03-27 2024-05-22 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") Method for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases in absence of mutations in kras genes

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2372089C2 (en) * 2007-12-26 2009-11-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО АГМУ Росздрава) Method of treating patients suffering from colorectal cancer with liver metastases
RU2497517C2 (en) * 2012-02-06 2013-11-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Method of treating colorectal liver metastases
WO2016077841A1 (en) * 2014-11-16 2016-05-19 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2372089C2 (en) * 2007-12-26 2009-11-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО АГМУ Росздрава) Method of treating patients suffering from colorectal cancer with liver metastases
RU2497517C2 (en) * 2012-02-06 2013-11-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Method of treating colorectal liver metastases
WO2016077841A1 (en) * 2014-11-16 2016-05-19 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FALCONE A. et al.; Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6. doi: 10.1200/JCO.2006.09.092, . *
ДОБРОВА Н.В. Место цетуксимаба в лечении метастатического колоректального рака// Эффективная фармакотерапия. Онкология, Гематология и Радиология, 2013, N2. - С. 14-20. *
ДОБРОВА Н.В. Место цетуксимаба в лечении метастатического колоректального рака// Эффективная фармакотерапия. Онкология, Гематология и Радиология, 2013, N2. - С. 14-20. FALCONE A. et al.; Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6. doi: 10.1200/JCO.2006.09.092, реферат. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2819653C1 (en) * 2023-03-27 2024-05-22 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") Method for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases in absence of mutations in kras genes

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Minashi et al. Efficacy of endoscopic resection and selective chemoradiotherapy for stage I esophageal squamous cell carcinoma
de Arruda et al. Intensity-modulated radiation therapy for the treatment of oropharyngeal carcinoma: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience
KR102615210B1 (en) Tinostamustine used in the treatment of ovarian cancer
JP2018515618A (en) Cancer treatment
RU2477641C1 (en) Method of treating rectal cancer
RU2764955C1 (en) Method for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable hepatic metastases and in the absence of mutations in the kras and braf genes
RU2725079C2 (en) Method of combined treatment of locally advanced gastric cancer
JP6370801B2 (en) Uses and methods for the treatment of liver disease or disorder
RU2760174C1 (en) Method for combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable hepatic metastases and in presence of mutations in kras and braf genes
RU2461375C1 (en) Method of combination treatment of patients with locally advanced stomach cancer
RU2797847C1 (en) Method of the combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases in the presence of mutations in the kras genes
RU2813334C1 (en) Method of combined treatment of metastatic colorectal cancer in patients with resectable liver metastases
RU2599043C1 (en) Method of combination treatment of locally advanced rectal cancer
Yang et al. Efficacy of permanent iodine-125 seed implants and gemcitabine chemotherapy in patients with platinum-resistant recurrent ovarian carcinoma
RU2826820C1 (en) Method for combined treatment of upper ampullary rectal cancer of ii a-b and iii b stage with negative prognosis factors and absence of mutations in kras genes
RU2765845C1 (en) Method for combined treatment of locally advanced cardioesophageal cancer
RU2762319C1 (en) METHOD FOR COMBINED TREATMENT OF OPERABLE STOMACH CANCER WITH HYPEREXPRESSION OF HER2/neu
De Wever et al. Pre-operative irradiation for retroperitoneal liposarcoma: results of a pilot study
RU2578963C1 (en) Method for treating lung cancer
RU2748635C1 (en) Method for combined treatment of rectal cancer with lesions of upper ampullar rectum with intermediate and moderate risk of developing locoregional relapse
RU2270706C2 (en) Method for applying combined treatment of patients for non-small-cell pulmonary cancer of iii stage
RU2770989C2 (en) Method for combined treatment of patients with locally advanced rectal cancer using neoadjuvant radiation therapy and consolidating chemotherapy
CN114522227B (en) Pharmaceutical composition for treating locally advanced microsatellite stable colorectal cancer and application
Muše et al. Napredak u liječenju rektalnog raka: uloga kratkotrajne radioterapije-sveobuhvatni pregled
RU2728192C1 (en) Method of treating patients with recurrent thoracic esophagus cancer in esophageal-gastric anastomosis