RU2760220C1

RU2760220C1 - Method for determining clinically significant fatigue in a patient with rheumatoid arthritis against the background of 5-year therapy with basic anti-inflammatory drugs or basic anti-inflammatory drugs in combination with genetically engineered biological drugs and/or psychopharmacotherapy and concomitant anxiety-depressive spectrum disorder

Info

Publication number: RU2760220C1
Application number: RU2021115876A
Authority: RU
Inventors: Татьяна Андреевна Лисицына; Антон Анатольевич Абрамкин; Дмитрий Юрьевич Вельтищев; Ольга Феликсовна Серавина; Оксана Борисовна Ковалевская; Евгений Львович Насонов; Александр Михайлович Лила
Priority date: 2021-06-02
Filing date: 2021-06-02
Publication date: 2021-11-22

Abstract

FIELD: medicine.SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine, namely to rheumatology, and can be used to determine clinically significant fatigue in patients with rheumatoid arthritis (RA) with comorbid anxiety-depressive spectrum disorders (ADSD). In a patient with rheumatoid arthritis (RA) on the background of 5-year therapy with basic anti-inflammatory drugs (BAID) or basic anti-inflammatory drugs in combination with genetically engineered biological drugs (GEBD) and/or psychopharmacotherapy and concomitant disorder of the anxiety-depressive spectrum are determined: therapy of clinically significant fatigue according to the FSS scale; presence of minor depression after 5 years of RA therapy; having major depression after 5 years of RA therapy; the presence of a previous myocardial infarction (MI) before the start of therapy; the age of the patient with RA before the start of therapy, in years; severity of functional limitations after 5-year therapy for RA according to the HAQ index; serum C-reactive protein (CRP) level after 5 years of RA therapy; inflammatory activity of RA according to the DAS28 index after 5 years of RA therapy, in points. Based on the totality of the data obtained, clinically significant fatigue is determined according to the stated formula.EFFECT: method provides for the determination of clinically significant fatigue in a patient with RA and concomitant ADSD against the background of 5-year therapy with AIDs or AIDs in combination with GEBD and/or psychopharmacotherapy by assessing the complex of the most significant indicators.1 cl, 1 dwg, 9 tbl, 4 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention relates

Изобретение относится к области медицины, а именно к разделу клинической медицины – ревматологии, и может быть использовано для определения клинически значимой усталости у больных ревматоидным артритом (РА) с коморбидными расстройствами тревожно-депрессивного спектра (РТДС).The invention relates to medicine, namely to the section of clinical medicine - rheumatology, and can be used to determine clinically significant fatigue in patients with rheumatoid arthritis (RA) with comorbid anxiety-depressive spectrum disorders (RTDS).

Уровень техникиState of the art

Хроническая усталость – одна из наиболее частых жалоб у пациентов с РА. По современным представлениям, распространённость этого синдрома в популяции больных РА достигает 80%, из которых до 60% приходится на выраженную (клинически значимую) усталость. Усталость оказывает существенное негативное влияние на качество жизни человека и рассматривается как один из значимых исходов РА: оценка выраженности усталости с помощью различных опросников обязательна при формировании суждения об эффективности современных базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), назначаемых для терапии больных РА. Chronic fatigue is one of the most common complaints in RA patients. According to modern concepts, the prevalence of this syndrome in the population of RA patients reaches 80%, of which up to 60% is due to severe (clinically significant) fatigue. Fatigue has a significant negative impact on a person's quality of life and is considered one of the significant outcomes of RA: assessment of the severity of fatigue using various questionnaires is mandatory when forming judgments about the effectiveness of modern basic anti-inflammatory drugs (DMARDs) and genetically engineered biological drugs (GIBPs) prescribed for therapy of patients with RA.

Согласно современным представлениям усталость при РА связана не столько с выраженностью воспаления, сколько с наличием функциональных ограничений, выраженностью боли и наличием симптомов депрессии и тревоги. Известно также, что "утрата энергии, ведущая к утомляемости и снижению активности", согласно классификации МКБ-10, является одним из основных критериев депрессивных расстройств. В то же время известно, что депрессия считается самым частым коморбидным заболеванием у больных РА и имеет общие с РА провоспалительные звенья патогенеза и общие провоцирующие факторы, негативно влияя на течение и исходы РА, усугубляя хроническую усталость, в частности. Успешная психофармакотерапия депрессии могла бы повысить эффективность терапии РА, в том числе и за счет влияния на такой важный симптом и исход заболевания как хроническая усталость. Однако из уровня техники не выявлено работ, в которых оценивалось бы влияние адекватной психофармакотерапии депрессии на выраженность усталости у больных РА. According to modern concepts, fatigue in RA is associated not so much with the severity of inflammation as with the presence of functional limitations, the severity of pain, and the presence of symptoms of depression and anxiety. It is also known that "loss of energy leading to fatigue and decreased activity", according to the ICD-10 classification, is one of the main criteria for depressive disorders. At the same time, it is known that depression is considered the most frequent comorbid disease in RA patients and has common pro-inflammatory links of pathogenesis and common provoking factors with RA, negatively affecting the course and outcomes of RA, aggravating chronic fatigue, in particular. Successful psychopharmacotherapy for depression could increase the effectiveness of RA therapy, including by influencing such an important symptom and outcome of the disease as chronic fatigue. However, from the prior art, no studies have been identified that would assess the effect of adequate psychopharmacotherapy for depression on the severity of fatigue in RA patients.

Работы, посвященные поиску факторов, ассоциирующихся с усталостью у больных РА, нашли свое отражение в систематическом обзоре S. Madsen и соавт. 2016 г (Madsen SG, Danneskiold-Samsøe B, Stockmarr A, Bartels E. Correlations between fatigue and disease duration, disease activity, and pain in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review. Scand J Rheumatol. 2016;45(4):255-261.doi:10.3109/03009742.2015.1095943), в котором показано, что с выраженностью усталости ассоциируются более высокие клинические и лабораторные показатели активности РА. Согласно результатам проспективного исследования C. Feldthusen и соавт., с выраженностью усталости наиболее тесно ассоциировались выраженность боли (измеренная с помощью опросников и с помощью альгометра) и депрессии (измеренной по шкале HADS-D (Hospital Anxiety and Depression Scale for Depression)); при этом значимым предиктором усталости у больных РА была только выраженность депрессии по HADS-D (Feldthusen C, Grimby-Ekman A, Forsblad-D’Elia H, Jacobsson L, Mannerkorpi K. Explanatory factors and predictors of fatigue in persons with rheumatoid arthritis: A longitudinal study. J Rehabil Med. 2016; 48(5): 469-476. doi:10.2340/16501977-2090). В обзоре K. Druce (Druce KL, Basu N. Predictors of fatigue in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2019; 58 (Supplement 5): 29-34. doi:10.1093/rheumatology/kez346) и работе D. van Hoogmoed и соавт. (van Hoogmoed D, Fransen J, Bleijenberg G, van Riel P. Physical and psychosocial correlates of severe fatigue in rheumatoid arthritis. Rheumatology(Oxford).2010;49(7):1294-1302) приводятся доказательства того, что усталость при РА связана не столько с выраженностью воспаления, сколько с наличием функциональных ограничений, выраженностью боли и наличием симптомов депрессии и тревоги. Эти выводы отчасти согласуются с результатами 8-летнего проспективного исследования, где было показано, что усталость сохраняется у больных РА даже после достижения низкой активности заболевания и ремиссии, а наиболее значимым предиктором усталости была выраженность боли (Olsen CL, Lie E, Kvien TK, Zangi HA. Predictors of Fatigue in Rheumatoid Arthritis Patients in Remission or in a Low Disease Activity State. Arthritis Care Res. 2016;68(7):1043-1048. doi:10.1002/acr.22787). The works devoted to the search for factors associated with fatigue in RA patients were reflected in a systematic review by S. Madsen et al. 2016 ( Madsen SG, Danneskiold-Samsøe B, Stockmarr A, Bartels E. Correlations between fatigue and disease duration, disease activity, and pain in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review. Scand J Rheumatol. 2016; 45 (4): 255-261.doi: 10.3109 / 03009742.2015.1095943 ), which shows that higher clinical and laboratory indicators of RA activity are associated with the severity of fatigue. According to the results of a prospective study by C. Feldthusen et al., The severity of pain (measured using questionnaires and using an algometer) and depression (measured using the HADS-D scale (Hospital Anxiety and Depression Scale for Depression)) were most closely associated with the severity of fatigue; at the same time, only the severity of depression according to HADS-D was a significant predictor of fatigue in RA patients ( Feldthusen C, Grimby-Ekman A, Forsblad-D'Elia H, Jacobsson L, Mannerkorpi K. Explanatory factors and predictors of fatigue in persons with rheumatoid arthritis: A longitudinal study. J Rehabil Med. 2016; 48 (5): 469-476.doi: 10.2340 / 16501977-2090). Reviewed by K. Druce ( Druce KL, Basu N. Predictors of fatigue in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2019; 58 (Supplement 5): 29-34.doi: 10.1093 / rheumatology / kez346) and D. van Hoogmoed et al. (van Hoogmoed D, Fransen J, Bleijenberg G, van Riel P. Physical and psychosocial correlates of severe fatigue in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2010; 49 (7): 1294-1302) provides evidence that fatigue in RA is associated not so much with the severity of inflammation as with the presence of functional limitations, the severity of pain and the presence of symptoms of depression and anxiety. These findings are in part consistent with the results of an 8-year prospective study, where it was shown that fatigue persists in RA patients even after achieving low disease activity and remission, and the severity of pain was the most significant predictor of fatigue (Olsen CL, Lie E, Kvien TK, Zangi HA. Predictors of Fatigue in Rheumatoid Arthritis Patients in Remission or in a Low Disease Activity State. Arthritis Care Res. 2016; 68 (7): 1043-1048.doi: 10.1002 / acr.22787).

В ряде исследований оценивались факторы, способствующие уменьшению симптомов усталости. В обзоре E.H. Choy (Choy EH. Effect of biologics and targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs on fatigue in rheumatoid arthritis. Rheumatol (United Kingdom). 2019; 58(Suppl 5):V51-V55. doi:10.1093/rheumatology/kez389) и мета-анализе K. Chauffier и соавт. (Chauffier K, Salliot C, Berenbaum F, Sellam J. Effect of biotherapies on fatigue in rheumatoid arthritis: A systematic review of the literature and meta-analysis. Rheumatology. 2012;51(1):60-68. doi:10.1093/rheumatology/ker162) показано, что значимо усталость уменьшается только на фоне терапии ГИБП и ингибиторами Jak-киназ и не меняется при назначении стандартных БПВП. A number of studies have evaluated factors that contribute to the reduction of symptoms of fatigue. Reviewed by EH Choy (Choy EH. Effect of biologics and targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs on fatigue in rheumatoid arthritis. Rheumatol (United Kingdom). 2019; 58 (Suppl 5): V51-V55. Doi: 10.1093 / rheumatology / kez389) and meta-analysis by K. Chauffier et al. (Chauffier K, Salliot C, Berenbaum F, Sellam J. Effect of biotherapies on fatigue in rheumatoid arthritis: A systematic review of the literature and meta-analysis. Rheumatology. 2012; 51 (1): 60-68. Doi: 10.1093 / rheumatology / ker162) showed that fatigue is significantly reduced only during therapy with BAs and Jak-kinase inhibitors and does not change when standard DMARDs are prescribed.

Недостатком вышеприведенных исследований является то, что ни в одном из них не оценивалась клинически значимая усталость у больного ревматоидным артритом (РА) на фоне 5-летней терапии базисными противовоспалительными препаратами или базисными противовоспалительными препаратами в комплексе с генно-инженерными биологическими препаратами и/или психофармакотерапией и сопутствующего расстройства тревожно-депрессивного спектра.The disadvantage of the above studies is that none of them evaluated clinically significant fatigue in a patient with rheumatoid arthritis (RA) during 5-year therapy with basic anti-inflammatory drugs or basic anti-inflammatory drugs in combination with genetically engineered biological drugs and / or psychopharmacotherapy, and comorbid anxiety-depressive spectrum disorder.

Раскрытие сущности изобретенияDisclosure of the essence of the invention

Достигаемым техническим результатом является определение клинически значимой усталости у больного РА и сопутствующим РТДС на фоне 5-летней терапии БПВП или БПВП в комплексе с ГИБП и/или психофармакотерапией.The achieved technical result is the determination of clinically significant fatigue in a patient with RA and concomitant RTDS on the background of 5-year therapy with DMARDs or DMARDs in combination with GIBP and / or psychopharmacotherapy.

Способ осуществляют следующим образом:The method is carried out as follows:

у больного ревматоидным артритом (РА) на фоне 5-летней терапии базисными противовоспалительными препаратами или базисными противовоспалительными препаратами в комплексе с генно-инженерными биологическими препаратами и/или психофармакотерапией и сопутствующего расстройства тревожно-депрессивного спектра, определяют комплекс диагностически значимых показателей: in a patient with rheumatoid arthritis (RA) against the background of 5-year therapy with basic anti-inflammatory drugs or basic anti-inflammatory drugs in combination with genetically engineered biological drugs and / or psychopharmacotherapy and concomitant anxiety-depressive disorder, a set of diagnostically significant indicators is determined:

наличие до начала терапии клинически значимой усталости, согласно шкале FSS (х1); the presence of clinically significant fatigue before the start of therapy, according to the FSS scale (x1);

наличие малой депрессии после 5-летней терапии РА (х2); presence of minor depression after 5 years of RA therapy (x2);

наличие большой депрессии после 5-летней терапии РА (х3); the presence of major depression after 5 years of RA therapy (x3);

наличие перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) до начала терапии (х4); the presence of a previous myocardial infarction (MI) before the start of therapy (x4);

возраст больного РА до начала терапии, в годах (х5); age of the patient with RA before the start of therapy, in years (x5);

выраженность после 5-летней терапии РА функциональных ограничений, согласно индексу HAQ, в баллах (х6); the severity of functional limitations after 5-year therapy for RA, according to the HAQ index, in points (x6);

уровень С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови после 5-летней терапии РА, в мг/л (х7); the level of C-reactive protein (CRP) in the blood serum after 5 years of RA therapy, in mg / l (x7);

воспалительная активность РА, согласно индексу DAS28, после 5-летней терапии РА, в баллах (х8).the inflammatory activity of RA, according to the DAS28 index, after 5 years of RA therapy, in points (x8).

На основании совокупности полученных данных определяют клинически значимую усталость (У) по формуле:Based on the totality of the data obtained, clinically significant fatigue (U) is determined by the formula:

У= -0,267 + х1*0,585 + х2*0,238 + х3*0,097 + х4*0,233 + х5*0,011 – х6*0,047 + х7*0,005 – х8*0,047.Y = -0.267 + x1 * 0.585 + x2 * 0.238 + x3 * 0.097 + x4 * 0.233 + x5 * 0.011 - x6 * 0.047 + x7 * 0.005 - x8 * 0.047.

При этом:Wherein:

х1, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия клинически значимой усталости до начала терапии, что соответствует FSS<4, как «1 балл» – в случае ее наличия, что соответствует FSS≥4; x1, assessed: as "0 points" in the absence of clinically significant fatigue before the start of therapy, which corresponds to FSS <4, as "1 point" - in the case of its presence, which corresponds to FSS≥4;

х2, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия малой депрессии после 5-летней терапии РА, как «1 балл» – в случае её наличия;x2, assessed: as "0 points" in the absence of minor depression after 5 years of RA therapy, as "1 point" - in the case of its presence;

х3, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия большой депрессии после 5-летней терапии РА, как «1 балл» – в случае её наличия;x3, assessed: as "0 points" in the absence of major depression after 5 years of RA therapy, as "1 point" - in the case of its presence;

х4, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия ИМ до начала терапии, как «1 балл» – в случае его наличия.x4, assessed: as "0 points" in the absence of MI before the start of therapy, as "1 point" - if it is present.

При значении У более 0,69, определяют наличие клинически значимой усталости после 5-летней терапии РА.If the Y value is more than 0.69, the presence of clinically significant fatigue after 5 years of RA therapy is determined.

Разработанный способ позволяет, используя сведения о наличии у пациента 8 признаков, связанных с РА и сопутствующими РТДС, диагностируемыми психиатром по критериям МКБ-10 и DSM 5, с высокой долей статистической вероятности выявить наличие клинически значимой усталости через 5 лет терапии. The developed method makes it possible, using information about the presence of 8 signs in a patient associated with RA and concomitant RTDS, diagnosed by a psychiatrist according to the ICD-10 and DSM 5 criteria, with a high degree of statistical probability to reveal the presence of clinically significant fatigue after 5 years of therapy.

Способ разработан на основании результатов 5-летнего наблюдения за 128 пациентами с РА. В исследование было включено 111 (86,7%) женщин и 17 (13,3%) мужчин в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст 47,4±11,3 лет), с медианой длительности заболевания – 96 [48; 228] месяцев, последовательно обратившихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с достоверным диагнозом РА, согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2010 г, подписавших информированное согласие на участие в исследовании. The method was developed based on the results of a 5-year follow-up of 128 patients with RA. The study included 111 (86.7%) women and 17 (13.3%) men aged 18 to 75 years (mean age 47.4 ± 11.3 years), with a median duration of the disease - 96 [48; 228] months, who have consistently applied to the FGBNU NIIR them. V.A. Nasonova with a reliable diagnosis of RA, according to the 2010 ACR / EULAR classification criteria, who signed an informed consent to participate in the study.

Все пациенты были обследованы в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, а также осмотрены психиатром и психологом Московского научно-исследовательского института психиатрии – филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского" Минздрава России при включении в исследование и через пять лет после первичного осмотра.All patients were examined at the N.I. V.A. Nasonova, as well as examined by a psychiatrist and psychologist at the Moscow Research Institute of Psychiatry, a branch of the V.P. Serbsky National Medical Research Center for Psychiatry and Narcology of the Russian Ministry of Health upon inclusion in the study and five years after the initial examination.

При включении в исследование у большинства пациентов активность РА была умеренной (n=56, 43,75%) или высокой (n=48, 37,5%), среднее по группе значение DAS28 составило 5,27±1,78 баллов. Средняя выраженность максимальной боли по 10 бальной шкале BPI (Brief Pain Inventory) была умеренной (5,4±2,4 баллов). Индекс функциональной недостаточности (HAQ) в среднем составил 1,42±0,78. На момент включения в исследование 108 (84,4%) больных получали БПВП, преимущественно метотрексат (МТ) (67 (52,3%)) и лефлуномид (ЛЕФ) (29 (22,7%)), а также сульфасалазин (9 (7,0%)), МТ + ЛЕФ (3 (2,3%)); длительность приёма БПВП до включения в исследования не превышала 3 месяцев. Пациенты принимали БПВП не менее 60% от всего периода наблюдения. Глюкокортикоиды (ГК) внутрь принимали 89 (69,4%) больных, медиана дозы ГК в пересчёте на преднизолон составила 5 [0; 10] мг/сутки, длительности приема – 8,5 [0; 60] мес, суммарной дозы – 1,75 [0; 12,8] г. Терапия ГИБП была назначена/ продолжена 41 (32%) пациенту: ритуксимаб – 16 (12,5%), инфликсимаб – 10 (7,8%), тоцилизумаб – 8 (6,2%), абатацепт – 3 (2,3%), адалимумаб – 2 (1,6%), этанерцепт – 2 (1,6%). Длительность терапии ГИБП до включения в исследование не превышала 3 месяцев. Длительность промежутка между курсами лечения ГИБП не превышала 6 месяцев. When included in the study, the majority of patients had moderate (n = 56, 43.75%) or high (n = 48, 37.5%) RA activity; the group mean DAS28 was 5.27 ± 1.78 points. The mean severity of maximum pain on the 10-point BPI (Brief Pain Inventory) scale was moderate (5.4 ± 2.4 points). The functional impairment index (HAQ) averaged 1.42 ± 0.78. At the time of inclusion in the study, 108 (84.4%) patients received DMARDs, mainly methotrexate (MT) (67 (52.3%)) and leflunomide (LEF) (29 (22.7%)), as well as sulfasalazine (9 (7.0%)), MT + LEF (3 (2.3%)); the duration of DMARD intake prior to inclusion in the study did not exceed 3 months. Patients took DMARDs for at least 60% of the entire observation period. Glucocorticoids (GCs) were taken orally by 89 (69.4%) patients, the median GC dose in terms of prednisolone was 5 [0; 10] mg / day, duration of administration - 8.5 [0; 60] month, total dose - 1.75 [0; 12.8] g. BAA therapy was prescribed / continued to 41 (32%) patients: rituximab - 16 (12.5%), infliximab - 10 (7.8%), tocilizumab - 8 (6.2%), abatacept - 3 (2.3%), adalimumab - 2 (1.6%), etanercept - 2 (1.6%). The duration of GIBD therapy before inclusion in the study did not exceed 3 months. The duration of the interval between the courses of treatment with BAs did not exceed 6 months.

Согласно МКБ-10 и DSM 5 РТДС были выявлены у 123 (96,1%) пациентов. Из них у 40 (32,5%) диагностирована дистимия, у 40 (32,5%) – рекуррентное депрессивное расстройство, у 20 (16,3%) – расстройство адаптации с тревожными симптомами, у 12 (9,8%) – единичный депрессивный эпизод, у 10 (8,1%) – генерализованное тревожное расстройство (ГТР), у одного (0,8%) – биполярное аффективное расстройство (БАР). Среди 123 пациентов с РТДС у 13 (10,2%) также было диагностировано шизотипическое расстройство. Всем больным с диагностированными РТДС (n=123) была предложена психофармакотерапия, подобранная индивидуально с учётом варианта и особенностей течения РТДС. Психофармакотерапия подразумевала назначение психотропных средств, преимущественно антидепрессантов (сертралин, агомелатин, миансерин, амитриптилин), реже – нейролептиков (сульпирид, флюпентиксол, кветиапин), в единичных случаях назначались анксиолитики (гидроксизин, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин). Из 123 больных с РТДС согласились на психофармакотерапию 52 (42,3%), остальные пациенты, соответственно, не получили терапии психотропными препаратами в связи с их отказом или невозможностью динамического наблюдения у психиатра.According to ICD-10 and DSM 5, RTDS were detected in 123 (96.1%) patients. Of these, 40 (32.5%) were diagnosed with dysthymia, 40 (32.5%) - recurrent depressive disorder, 20 (16.3%) - adjustment disorder with anxiety symptoms, 12 (9.8%) - a single depressive episode, 10 (8.1%) had generalized anxiety disorder (GAD), and one (0.8%) had bipolar affective disorder (BAD). Among 123 patients with RTDS, 13 (10.2%) were also diagnosed with schizotypal disorder. All patients with diagnosed RTDS (n = 123) were offered psychopharmacotherapy, selected individually, taking into account the variant and characteristics of RTDS course. Psychopharmacotherapy implied the appointment of psychotropic drugs, mainly antidepressants (sertraline, agomelatine, mianserin, amitriptyline), less often antipsychotics (sulpiride, flupentixol, quetiapine), in rare cases anxiolytics (hydroxyzine, bromodibenzodiazophenyl) were prescribed. Of the 123 patients with RTDS, 52 (42.3%) agreed to psychopharmacotherapy, the rest of the patients, respectively, did not receive psychotropic drug therapy due to their refusal or the impossibility of dynamic observation by a psychiatrist.

В зависимости от схемы лечения пациенты с РТДС были распределены в 4 группы. Больные в 1-й группе получали БПВП (n=39), во 2-й – БПВП+психофармакотерапию (n=43), в 3-й – БПВП+ГИБП (n=32), в 4-й – БПВП+ГИБП+психофармакотерапию (n=9).Patients with RTDS were divided into 4 groups depending on the treatment regimen. Patients in group 1 received DMARDs (n = 39), in group 2 - DMARDs + psychopharmacotherapy (n = 43), in group 3 - DMARDs + BAA (n = 32), in group 4 - DMARDs + BAA + psychopharmacotherapy (n = 9).

Исходно клинически значимую усталость (FSS ≥ 4 баллов) испытывало большинство больных (79,7%) во всех группах, но выраженность хронической усталости была статистически значимо больше в 4-й группе при сравнении с остальными (таблица 1). Initially, clinically significant fatigue (FSS ≥ 4 points) was experienced by the majority of patients (79.7%) in all groups, but the severity of chronic fatigue was statistically significantly greater in group 4 when compared with the rest (Table 1).

Таблица 1. Выраженность усталости и доля больных с клинически значимой усталостью по шкале FSS у больных РА исходно и через 5 лет наблюдения в зависимости от терапииTable 1. The severity of fatigue and the proportion of patients with clinically significant fatigue according to the FSS scale in RA patients at baseline and after 5 years of follow-up, depending on the therapy

Группы терапииTherapy groups Выраженность усталости по шкале FSS, баллFatigue severity on the FSS scale, score FSS≥4, n (%)FSS≥4, n (%) р при сравнении с исходным значением p when compared with the original value исходно (n=128)initially ( n = 128) через 5 лет (n=52)after 5 years ( n = 52) исходно (n=128)initially ( n = 128) через 5 лет (n=52)after 5 years ( n = 52) FSS, баллFSS, score FSS≥4FSS≥4 Все группыAll groups 5,16±1,435.16 ± 1.43 4,24±1,474.24 ± 1.47 102 (79,7)102 (79.7) 29 (55,8)29 (55.8) <0,001<0.001 0,0010.001 Группа 1 (БПВП), n=39Group 1 (DMARD), n = 39 4,90±1,364.90 ± 1.36 4,42±1,34.42 ± 1.3 31 (79,5)31 (79.5) 10 (62,5)10 (62.5) н/дn / a н/дn / a Группа 2 (БПВП с ПФТ), n=43Group 2 (BPVP with PFT), n = 43 5,28±1,355.28 ± 1.35 3,43±1,553.43 ± 1.55 38 (88,4)38 (88.4) 4 (36,4)4 (36.4) 0,0180.018 <0,001<0.001 Группа 3 (БПВП с ГИБП), n=32Group 3 (BPVP with GIBP), n = 32 5,18±1,585.18 ± 1.58 4,29±1,444.29 ± 1.44 24 (75,0)24 (75.0) 10 (55,6)10 (55.6) 0,0460.046 н/дn / a Группа 4 (БПВП, ГИБП с ПФТ) n=9Group 4 (BPVP, GIBP with PFT) n = 9 6,57±0,736.57 ± 0.73 4,95±1,524.95 ± 1.52 9 (100)9 (100) 5 (71,4)5 (71.4) 0,040.04 0,0290.029 р при сравнении между группами p when compared between groups p _1-4<0,001;
p _2-4=0,008;
p _3-4=0,015 p _1-4 <0.001;
p _2-4 = 0.008;
p _3-4 = 0.015 н/дn / a н/дn / a н/дn / a –-

Примечание: значения представлены как M±SD или количество (доля в процентах);
р_1-4<0,001 и т.п. — достоверность различий между группами с соответствующими номерами, определенная тестом хи-квадрат; н/д — различия не достоверны. Note: values are presented as M ± SD or quantity (percentage);
R_1-4<0.001, etc. - the reliability of differences between groups with the corresponding numbers, determined by the chi-square test; n / a - differences are not significant.

Через 5 лет выраженность усталости была оценена у 52 больных – у 16 из 1-й группы, 11 из 2-й, 18 из 3-й и 7 из 4-й. В целом, отмечено статистически значимое снижение выраженности усталости и доли больных (55,8%) с клинически значимой усталостью на фоне терапии. Группы в динамике значимо не различались между собой ни по средней выраженности усталости, ни по числу больных с клинически значимой усталостью. Между тем, во всех группах, кроме 1-й, наблюдалось значимое снижение выраженности усталости по сравнению с исходными значениями, и в группах 2 и 4 также отмечено значимое снижение доли больных с клинически значимой усталостью. After 5 years, the severity of fatigue was assessed in 52 patients - 16 from group 1, 11 from group 2, 18 from group 3 and 7 from group 4. In general, there was a statistically significant decrease in the severity of fatigue and the proportion of patients (55.8%) with clinically significant fatigue during therapy. The groups in dynamics did not differ significantly from each other either in the average severity of fatigue or in the number of patients with clinically significant fatigue. Meanwhile, in all groups, except for the 1st, there was a significant decrease in the severity of fatigue compared to the baseline values, and in groups 2 and 4, there was also a significant decrease in the proportion of patients with clinically significant fatigue.

Для того чтобы уточнить степень связи усталости с основными клинико-лабораторными проявлениями воспалительной активности РА, а также с РТДС, пациенты исходно были разделены на 2 группы – с клинически значимой усталостью (≥ 4 баллов по шкале FSS) и без клинически значимой усталости (< 4 баллов по шкале FSS) (таблица 2).In order to clarify the degree of association of fatigue with the main clinical and laboratory manifestations of the inflammatory activity of RA, as well as with RTDS, patients were initially divided into 2 groups - with clinically significant fatigue (≥ 4 points on the FSS scale) and without clinically significant fatigue (<4 points on the FSS scale) (Table 2).

Больные с клинически значимой усталостью (FSS ≥ 4) имели большие ЧБС и ЧПС, выраженность максимальной боли, более высокую активность РА по индексам DAS28 и SDAI, более низкие значения ВАШ ООСЗ. Patients with clinically significant fatigue (FSS ≥ 4) had higher heart rate and heart rate, the severity of maximum pain, higher RA activity according to the DAS28 and SDAI indices, and lower VAS values.

Таблица 2. Исходная сравнительная характеристика больных РА в зависимости от наличия клинически значимой усталостиTable 2. Initial comparative characteristics of RA patients depending on the presence of clinically significant fatigue

ПоказательIndex Клинически значимая усталость есть
(FSS ≥ 4 баллов), n=102Clinically significant fatigue is
(FSS ≥ 4 points), n = 102 Клинически значимой усталости нет
(FSS < 4 баллов), n=26No clinically significant fatigue
(FSS <4 points), n = 26 Значение PP value Возраст, лет Age, years 47,4±11,947.4 ± 11.9 43,9±10,843.9 ± 10.8 н/дn / a Пол (м/ ж), n (%)Sex (m / f), n (%) 12 (11,8)/90 (88,2)12 (11.8) / 90 (88.2) 5 (19,2)/21 (80,8)5 (19.2) / 21 (80.8) н/дn / a Длительность РА, мес. Duration of RA, months 108 [56; 240]108 [56; 240] 48 [24; 216]48 [24; 216] н/дn / a ЧПС NPV 8,76±6,88.76 ± 6.8 4,58±4,74.58 ± 4.7 0,0130.013 ЧБС ChBS 13±6,9513 ± 6.95 7,3±5,757.3 ± 5.75 0,0010.001 BPI max, балл BPI max, score 5,6±2,445.6 ± 2.44 4,5±2,614.5 ± 2.61 0,0450.045 ВАШ ООСЗ пациент, ммYOUR OOSZ patient, mm 55,3±22,855.3 ± 22.8 43,7±20,143.7 ± 20.1 0,0440.044 СОЭ по Вест., мм/ч ESR according to West., Mm / h 24 [11,5; 37]24 [11.5; 37] 26 [14; 33]26 [14; 33] н/дn / a вчСРБ, мг/лhsCRP, mg / l 14,4 [5,8; 37,4]14.4 [5.8; 37.4] 14,5 [3,3; 34,2]14.5 [3.3; 34.2] н/дn / a Индекс DAS28, баллDAS28 index, score 5,33±1,815.33 ± 1.81 4,51±1,84.51 ± 1.8 0,0410.041 Индекс SDAI, баллSDAI index, score 35±16,435 ± 16.4 22,5±12,622.5 ± 12.6 0,0020.002 Индекс HAQ, баллHAQ index, score 1,44±0,841.44 ± 0.84 1,19±0,811.19 ± 0.81 н/дn / a Индекс EQ-5DEQ-5D Index 0,52 [0,02; 0,66]0.52 [0.02; 0.66] 0,63 [0,3; 0,69]0.63 [0.3; 0.69] н/дn / a Число больных с внесуставными проявлениями РА в анамнезе, n (%)The number of patients with a history of extra-articular manifestations of RA, n (%) 52 (51)52 (51) 14 (53,8)14 (53.8) н/дn / a Число больных с внесуставными проявлениями РА при включении в исследование, n (%)The number of patients with extra-articular manifestations of RA at inclusion in the study, n (%) 44 (43,1)44 (43.1) 13 (50)13 (50) н/дn / a АЦЦП положителен, n (%)ADC is positive, n (%) 53 (70,7)53 (70.7) 15 (79)15 (79) н/дn / a РФ положителен, n (%)RF positive, n (%) 79 (77,5)79 (77.5) 17 (65,4)17 (65.4) н/дn / a РФ, МЕ/млRF, IU / ml 87,8 [19,5; 321]87.8 [19.5; 321] 27,7 [9,5; 108,5]27.7 [9.5; 108.5] н/дn / a ИБС, n (%)IHD, n (%) 24 (23,5)24 (23.5) 5 (19,2)5 (19.2) н/дn / a ИМ в анамнезе, n (%)History of myocardial infarction, n (%) 6 (5,9)6 (5.9) 2 (7,7)2 (7.7) н/дn / a ИМТBMI 24,2 [21,8; 27,2]24.2 [21.8; 27.2] 24,9 [20,5; 27,8]24.9 [20.5; 27.8] н/дn / a СД, n (%)SD, n (%) 5 (4,9)5 (4.9) 1 (3,8)1 (3.8) н/дn / a Когда-либо применялись ГК, n (%)HA ever used, n (%) 74 (72,5)74 (72.5) 15 (57,7)15 (57.7) н/дn / a

Примечание: значения представлены как M±SD или количество (процент) или Me [25%; 75%-ные квартили], р=0,013 и т.п. - достоверность различий между группами, н/д – различия не достоверны. Note: values are presented as M ± SD or amount (percentage) or Me [25%; 75% quartiles], p = 0.013, etc. - reliability of differences between groups, n / a - differences are not significant.

Связи между сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом (СД) и клинически значимой усталостью выявлено не было. Для больных с клинически значимой усталостью были более характерны большие депрессивные расстройства (37,3% против 11,5%, ОР=1,26, 95% ДИ=0,35-4,47, р=0,008), в том числе, рекуррентное депрессивное расстройство (36,3% против 11,5%, ОР=1,25, 95%ДИ=0,35-4,45, р=0,01), в то время как тревожные расстройства, преимущественно, расстройства адаптации, в 4 раза чаще встречались у больных с минимальной усталостью (53,9% против 15,7%, ОР=3,81, 95%ДИ=1,49-9,73, р<0,001). Встречаемость когнитивных нарушений (КН) и шизотипического расстройства не ассоциировалась с клинически значимой усталостью (таблица 3). No association was found between cardiovascular disease (CVD), diabetes mellitus (DM) and clinically significant fatigue. Patients with clinically significant fatigue were more characterized by major depressive disorders (37.3% versus 11.5%, RR = 1.26, 95% CI = 0.35-4.47, p = 0.008), including, recurrent depressive disorder (36.3% versus 11.5%, RR = 1.25, 95% CI = 0.35-4.45, p = 0.01), while anxiety disorders are predominantly adjustment disorders , were 4 times more common in patients with minimal fatigue (53.9% versus 15.7%, RR = 3.81, 95% CI = 1.49-9.73, p <0.001). The incidence of cognitive impairment (CI) and schizotypal disorder was not associated with clinically significant fatigue (Table 3).

Таблица 3. Исходная частота встречаемости психических расстройств в зависимости от выраженности усталостиTable 3. Baseline incidence of mental disorders depending on the severity of fatigue

Психиатрический
диагнозPsychiatric
diagnosis Клинически значимая усталость есть
(FSS ≥ 4 баллов), n=102Clinically significant fatigue is
(FSS ≥ 4 points), n = 102 Клинически значимой усталости нет
(FSS < 4 баллов),
n=26No clinically significant fatigue
(FSS <4 points),
n = 26 Значение PP value По
МКБ-10By
ICD-10 НормаNorm 4 (3,9)4 (3.9) 1 (3,8)1 (3.8) н/дn / a Расстройство
адаптацииDisorder
adaptations 10 (9,8)10 (9.8) 10 (38,5)10 (38.5) 0,0010.001 ГТРGTR 6 (5,9)6 (5.9) 4 (15,4)4 (15.4) н/дn / a ДистимияDysthymia 34 (33,3)34 (33.3) 6 (23,1)6 (23.1) н/дn / a Рекуррентная
депрессияRecurrent
depression 37 (36,3)37 (36.3) 3 (11,5)3 (11.5) 0,010.01 Единичный
депрессивный
эпизодUnit
depressive
episode 10 (9,8)10 (9.8) 2 (7,7)2 (7.7) н/дn / a БАРBAR 1 (1,0)1 (1.0) 0 (0)0 (0) н/дn / a По
DSM-5By
DSM-5 Тревожное
расстройствоAlarming
disorder 16 (15,7)16 (15.7) 14 (53,9)14 (53.9) <0,001<0.001 Малая депрессияMinor depression 44 (43,1)44 (43.1) 8 (30,8)8 (30.8) н/дn / a Большая депрессияMajor depression 38 (37,3)38 (37.3) 3 (11,5)3 (11.5) 0,0080.008 Шизотипическое расстройствоSchizotypal disorder 8 (10,0)8 (10.0) 5 (11,9)5 (11.9) н/дn / a Когнитивные нарушенияCognitive impairment 71 (69,6)71 (69.6) 17 (65,4)17 (65.4) н/дn / a

Примечание: значения представлены как количество (процент); р=0,001 и т.п. - достоверность различия между группами; н/д – различия не достоверны. Note: values are presented as quantity (percentage); p = 0.001, etc. - the reliability of the difference between the groups; n / a - differences are not reliable.

Также подгруппа больных с клинически значимой усталостью характеризовалась значимо большей выраженностью депрессии и тревоги по шкале HADS и депрессии – по шкале MADRS, повседневного стресса по шкале PSS-10 и большей длительностью РТДС (таблица 4). Also, the subgroup of patients with clinically significant fatigue was characterized by a significantly greater severity of depression and anxiety on the HADS scale and depression on the MADRS scale, everyday stress on the PSS-10 scale and a longer duration of RTDS (Table 4).

Таблица 4. Вероятность выявления и длительность РТДС, выраженность депрессии, тревоги и повседневного стресса в зависимости от исходной выраженности усталости Table 4. Probability of detection and duration of RTDS, severity of depression, anxiety and everyday stress, depending on the initial severity of fatigue

ПоказательIndex Клинически значимая усталость есть
(FSS ≥ 4 баллов), n=102Clinically significant fatigue is
(FSS ≥ 4 points), n = 102 Клинически значимой усталости нет
(FSS < 4 баллов),
n=26No clinically significant fatigue
(FSS <4 points),
n = 26 Значение рP value Положительный скрининг РТДС по опроснику WBI-5, n (%)Positive screening for RTDS according to the WBI-5 questionnaire, n (%) 63 (77,8)63 (77.8) 35 (74,5)35 (74.5) н/дn / a Выраженность тревоги по шкале HADS, баллThe severity of anxiety on the HADS scale, score 8,9±4,18.9 ± 4.1 5,1±3,275.1 ± 3.27 <0,001<0.001 Выраженность депрессии по шкале HADS, баллDepression severity on the HADS scale, score 6,6±3,46.6 ± 3.4 2,6±2,212.6 ± 2.21 <0,001<0.001 Выраженность тревоги по шкале HAM-A, баллThe severity of anxiety on the HAM-A scale, score 21,4±6,221.4 ± 6.2 20,4±4,620.4 ± 4.6 н/дn / a Выраженность депрессии по шкале MADRS, баллThe severity of depression on the MADRS scale, score 20±6,720 ± 6.7 15,7±5,215.7 ± 5.2 <0,001<0.001 Выраженность повседневного стресса по шкале PSS-10, баллThe severity of everyday stress on the PSS-10 scale, points 19,4±6,519.4 ± 6.5 10,8±5,510.8 ± 5.5 0,0010.001 Длительность РТДС, мес. Duration of RTDS, months 108 [48; 180]108 [48; 180] 21 [5,5; 48]21 [5.5; 48] 0,0080.008

Примечание: значения представлены как M±SD или количество (процент) или Me [25%; 75%-ные квартили]; p<0,001 - достоверность различия между группами; н/д – различия не достоверны. Note: values are presented as M ± SD or amount (percentage) or Me [25%; 75% quartiles]; p <0.001 - significance of differences between groups; n / a - differences are not significant.

Для оценки сочетанного влияния различных факторов на наличие клинически выраженной усталости через 5 лет был использован метод линейной регрессии. В качестве первого шага рассчитывали коэффициенты корреляции максимальной усталости через 5 лет с различными показателями, характеризующими РА и РТДС (таблица 5). To assess the combined effect of various factors on the presence of clinically pronounced fatigue after 5 years, the linear regression method was used. As a first step, the correlation coefficients of maximum fatigue after 5 years were calculated with various indicators characterizing RA and RTDS (Table 5).

Таблица 5. Коэффициенты корреляции клинически значимой усталости (FSS ≥ 4) через 5 лет с показателями, характеризующими РА и РТДС (одномерный корреляционный анализ) Table 5. Correlation coefficients of clinically significant fatigue (FSS ≥ 4) after 5 years with indicators characterizing RA and RTDS (univariate correlation analysis)

ПоказательIndex Коэффициент корреляции Пирсона (r) Pearson correlation coefficient (r) Значение PP value PSS-10 исходно, баллPSS-10 baseline, score 0,5690.569 0,0020.002 FSS≥4 исходноFSS≥4 initially 0,4520.452 0,0020.002 Максимальная суставная деструкция через 5 летMaximum joint destruction after 5 years 0,3980.398 0,0050.005 Малая депрессия исходноMinor depression initially 0,3060.306 0,0270.027 Малая депрессия через 5 летMinor depression after 5 years 0,2860.286 0,0700.070 Длительность РТДС, годыDuration of RTDS, years 0,2360.236 0,1380.138 Большая депрессия через 5 летMajor depression after 5 years -0,228-0.228 0,1510.151 ИМ в анамнезеHistory of myocardial infarction 0,2200.220 0,1160.116 Возраст, годыAge, years 0,2130.213 0,1290.129 HAQ через 5 лет, баллHAQ after 5 years, score 0,2070.207 0,1820.182 вчСРБ через 5 лет, мг/лhsCRP after 5 years, mg / l 0,1960.196 0,2320.232 Внесуставные проявления РА через 5 летExtra-articular manifestations of RA after 5 years 0,1950.195 0,2170.217 вчСРБ исходно, мг/лhsCRP initially, mg / l 0,1800.180 0,2070.207 Большая депрессия исходноMajor depression initially -0,178-0.178 0,2070.207 Тревожные расстройства через 5 летAnxiety disorders after 5 years -0,170-0.170 0,2880.288 Тревожные расстройства исходноAnxiety disorders initially -0,155-0.155 0,2730.273 DAS28 через 5 лет, баллDAS28 after 5 years, score 0,1340.134 0,3960.396 DAS28 исходно, баллDAS28 baseline, score 0,0920.092 0,5160.516 СД через 5 летSD after 5 years 0,0730.073 0,6490.649 РТДС отсутствуют через 5 летRTDS missing after 5 years -0,064-0.064 0,6970.697 СД исходноSD initially -0,023-0.023 0,8700.870 HAQ исходно, баллHAQ baseline, score 0,0190.019 0,8930.893

В результате корреляционного анализа установлено, что значимая положительная корреляционная связь обнаруживалась между клинически значимой усталостью через 5 лет и клинически значимой усталостью исходно, максимальной деструкцией суставов через 5 лет, малой депрессией исходно и через 5 лет. Наиболее "сильным" фактором, связанным с клинически значимой усталостью через 5 лет наблюдения, является «PSS-10 исходно», в связи с чем именно он был включён в регрессионную модель прогнозирования и определён поправленный квадрат коэффициента корреляции. Затем повторно рассчитывалась регрессионная модель прогнозирования, в которой к фактору «PSS-10 исходно» был добавлен следующий по силе фактор – «клинически значимая усталость исходно» и так далее. При добавлении в модель нового фактора определялась новая величина поправленного квадрата коэффициента корреляции. Если полученная величина не возрастала по сравнению с полученной ранее, то последующий фактор удалялся из списка факторов, используемых для прогнозирования. Далее из списка были удалены факторы с недостоверным весом, что повысило качество прогноза. В результате многофакторного анализа получена прогностическая модель, согласно которой, с клинически значимой усталостью через 5 лет наблюдения ассоциируются клинически значимая усталость исходно, малая, но не большая (положительный коэффициент данного показателя в модели означает, что содержащаяся в нем информация уже учтена другими факторами) депрессия, высокие выраженность функциональных ограничений по HAQ (отрицательный коэффициент данного показателя в модели означает, что содержащаяся в нем информация уже учтена другими факторами), уровень СРБ и активность РА по DAS28 (отрицательный коэффициент данного показателя в модели означает, что содержащаяся в нем информация уже учтена другими факторами) через 5 лет, а также ИМ в анамнезе и более старший возраст (таблица 6). As a result of the correlation analysis, it was found that a significant positive correlation was found between clinically significant fatigue after 5 years and clinically significant fatigue at baseline, maximum destruction of joints after 5 years, minor depression at baseline and after 5 years. The most "strong" factor associated with clinically significant fatigue after 5 years of follow-up is "PSS-10 at baseline", which is why it was included in the prediction regression model and the corrected square of the correlation coefficient was determined. Then the prediction regression model was recalculated, in which the next strongest factor was added to the factor "PSS-10 at baseline" - "clinically significant fatigue at baseline" and so on. When a new factor was added to the model, a new value of the corrected square of the correlation coefficient was determined. If the obtained value did not increase in comparison with the previously obtained one, then the next factor was removed from the list of factors used for forecasting. Further, factors with unreliable weight were removed from the list, which increased the quality of the forecast. As a result of multivariate analysis, a predictive model was obtained, according to which clinically significant fatigue is associated with clinically significant fatigue after 5 years of observation, initially, small, but not large (a positive coefficient of this indicator in the model means that the information contained in it is already taken into account by other factors ) depression , high severity of functional limitations according to HAQ (a negative coefficient of this indicator in the model means that the information contained in it has already been taken into account by other factors) , the level of CRP and RA activity according to DAS28 (a negative coefficient of this indicator in the model means that the information contained in it has already been taken into account other factors) after 5 years, as well as a history of myocardial infarction and older age (Table 6).

Таблица 6. Прогностическая регрессионная модель клинически значимой усталости (FSS≥4 баллов) через 5 лет наблюденияTable 6. Predictive regression model of clinically significant fatigue (FSS≥4 points) after 5 years of follow-up

ФакторыFactors Нестандартизованные
коэффициентыUnstandardized
odds Стандартизованные коэффициентыStandardized odds BB Стандартная ошибкаStandard error БетаBeta (Константа)(Constant) -0,267-0.267 0,3210.321 FSS≥4 исходноFSS≥4 initially 0,5850.585 0,1520.152 0,5320.532 Малая депрессия через 5 летMinor depression after 5 years 0,2380.238 0,1580.158 0,2460.246 Большая депрессия через 5 летMajor depression after 5 years 0,0970.097 0,1770.177 0,0880.088 ИМ в анамнезеHistory of myocardial infarction 0,2330.233 0,2710.271 0,1180.118 Возраст, годыAge, years 0,0110.011 0,0060.006 0,2590.259 HAQ через 5 лет, баллHAQ after 5 years, score -0,047-0.047 0,1260.126 -0,069-0.069 вчСРБ через 5 лет, мг/лhsCRP after 5 years, mg / l 0,0050.005 0,0030.003 0,2370.237 DAS28 через 5 лет, баллDAS28 after 5 years, score -0,047-0.047 0,0730.073 -0,13-0.13

Характеристики регрессионной модели, представленные в таблице 7, позволяют сделать вывод о статистической значимости (p=0,004) и умеренной прогностической ценности модели (R=0,71; R²=0,505; скорректированный R²=0,368).The characteristics of the regression model presented in Table 7 lead to the conclusion about the statistical significance (p = 0.004) and moderate predictive value of the model (R = 0.71; R ² = 0.505; adjusted R ² = 0.368).

Таблица 7. Характеристики регрессионной модели.Table 7. Characteristics of the regression model.

RR R-квадратR-square Скорректированный R-квадратAdjusted R-squared Стандартная ошибка оценкиStandard error of the estimate FF ЗначимостьSignificance 0,710.71 0,5050.505 0,3680.368 0,3820.382 3,6933.693 0,0040.004

На основе b-коэффициентов регрессионной модели была рассчитана формула, позволяющая прогнозировать клинически значимую усталость через 5 лет на основе значений показателей, характеризующих РА и РТДС.Based on the b- coefficients of the regression model, a formula was calculated that allows predicting clinically significant fatigue after 5 years based on the values of indicators characterizing RA and RTDS.

Осуществление изобретенияImplementation of the invention

У больного РА, который в течение 5 лет принимал терапию базисными противовоспалительными препаратами или базисными противовоспалительными препаратами в комплексе с генно-инженерными биологическими препаратами и/или психофармакотерапию, а также имеет расстройство тревожно-депрессивного спектра, определяют комплекс диагностически значимых показателей: In a patient with RA who has been taking therapy with basic anti-inflammatory drugs or basic anti-inflammatory drugs in combination with genetically engineered biological drugs and / or psychopharmacotherapy for 5 years, and also has an anxiety-depressive spectrum disorder, a set of diagnostically significant indicators is determined:

1. наличие до начала терапии клинически значимой усталости, согласно шкале FSS (х1), при этом х1, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия клинически значимой усталости до начала терапии, что соответствует FSS<4, как «1 балл» – в случае ее наличия, что соответствует FSS≥4; 1.the presence of clinically significant fatigue before the start of therapy, according to the FSS scale (x1), while x1 is assessed: as "0 points" in the absence of clinically significant fatigue before the start of therapy, which corresponds to FSS <4, as "1 point" - if available, which corresponds to FSS≥4;

Шкала FSS (Fatigue Severity Scale) состоит из 9 вопросов, ответы на которые оценивают восприятие человеком степени своей усталости за последнюю неделю. Каждый вопрос имеет 7 вариантов ответа, от 1 (полностью не согласен) до 7 (полностью согласен). Подсчитывается средний балл = общий балл 9 пунктов разделить на 9. Если счет по шкале FSS (средний балл) равен или превышает 4, усталость считается клинически значимой.The Fatigue Severity Scale (FSS) consists of 9 questions, the answers to which assess a person's perception of the degree of fatigue over the last week. Each question has 7 possible answers, ranging from 1 (strongly disagree) to 7 (strongly agree). The average score is calculated = 9 points total divided by 9. If the FSS score (GPA) is equal to or greater than 4, fatigue is considered clinically significant.

2. наличие малой депрессии после 5-летней терапии РА (х2); при этом х2, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия малой депрессии после 5-летней терапии РА, как «1 балл» – в случае её наличия;2. the presence of minor depression after 5 years of RA therapy (x2); in this case, x2, is assessed: as "0 points" in the absence of minor depression after 5 years of RA therapy, as "1 point" - in the case of its presence;

Малую депрессию определяют в соответствии с классификацией психических расстройств DSM-5 и МКБ-10 (легкий депрессивный эпизод и дистимия) и при помощи шкалы депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS). Каждый из 10 пунктов шкалы оценивается от 0 до 6 в соответствии с нарастанием тяжести симптома. Суммарный балл составляет от 0 до 60. В случае, если суммарный балл составляет 16-25, диагностируется малая депрессия.Minor depression is defined in accordance with the DSM-5 and ICD-10 classification of mental disorders (mild depressive episode and dysthymia) and using the Montgomery-Asberg Depression Scale (MADRS). Each of the 10 points on the scale is rated from 0 to 6 according to the increase in symptom severity. The total score ranges from 0 to 60. If the total score is 16-25, minor depression is diagnosed.

3. наличие большой депрессии после 5-летней терапии РА (х3); при этом х3, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия большой депрессии после 5-летней терапии РА, как «1 балл» – в случае её наличия;3. the presence of major depression after 5 years of RA therapy (x3); in this case, x3, is assessed: as "0 points" in the absence of major depression after 5 years of RA therapy, as "1 point" - in the case of its presence;

Большую депрессию определяют в соответствии с классификацией психических расстройств DSM-5 и МКБ-10 (умеренный и выраженный депрессивный эпизод) и при помощи шкалы депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS). Каждый из 10 пунктов шкалы оценивается от 0 до 6 в соответствии с нарастанием тяжести симптома. Суммарный балл составляет от 0 до 60. В случае, если суммарный балл составляет более 30, диагностируется большая депрессия.Major depression is defined in accordance with the DSM-5 and ICD-10 classification of mental disorders (moderate to severe depressive episode) and using the Montgomery-Asberg Depression Scale (MADRS). Each of the 10 points on the scale is rated from 0 to 6 according to the increase in symptom severity. The total score ranges from 0 to 60. If the total score is more than 30, major depression is diagnosed.

4. наличие перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) до начала терапии (х4); при этом х4, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия ИМ до начала терапии, как «1 балл» – в случае его наличия;4. the presence of a previous myocardial infarction (MI) before the start of therapy (x4); in this case, x4, is assessed: as "0 points" in the absence of MI before the start of therapy, as "1 point" - if it is present;

5. возраст больного РА до начала терапии, в годах (х5); 5. age of the patient with RA before the start of therapy, in years (x5);

6. выраженность после 5-летней терапии РА функциональных ограничений, согласно индексу HAQ, в баллах (х6); 6. the severity of functional limitations after 5-year therapy for RA, according to the HAQ index, in points (x6);

Индекс HAQ (Health Assessment Questionare) включает 20 вопросов, относящихся к активности пациента в повседневной жизни, сгруппированных в 8 шкал по 2-3 вопроса в каждой. Для каждого вопроса выбран 4-х уровневый ответ со счетом от 0 до 3, где более высокий счет показывает большие функциональные ограничения: «0»– без труда, «1»– с небольшим затруднением, «2»– с большим трудом, «3»– не могу выполнить совсем. Для подсчета индекса по каждой шкале выбирается максимальный ответ. При этом важно, выполняет ли пациент действия в повседневной жизни самостоятельно или пользуется для этого специальными приспособлениями или помощью других лиц. Для этого после основных шкал опросник имеет дополнительные вопросы, касающиеся использования приспособлений, положительные ответы на которые увеличивают показатель данной шкалы на 1 балл. Дополнительный балл не прибавляется в случае ответа на один из вопросов шкалы «не могу выполнить», равный «3». Ответ «без труда», равный «0» при наличии положительного ответа по использованию специальных приспособлений или помощи других лиц автоматически увеличивает счет шкалы до «2». HAQ равен среднему арифметическому сумм максимальных ответов по каждой шкале с учетом дополнительных вопросов. В опросник включена 100 мм ВАШ боли, которую пациент оценивает за прошедшую неделю. HAQ самостоятельно заполняется больными за 2-3 мин, подсчет занимает не более 1 мин.The HAQ (Health Assessment Questionare) index includes 20 questions related to the patient's activity in daily life, grouped into 8 scales of 2-3 questions each. For each question, a 4-level answer was chosen with a score from 0 to 3, where a higher score shows greater functional limitations: "0" - without difficulty, "1" - with little difficulty, "2" - with great difficulty, "3 "- I can't do it at all. To calculate the index for each scale, the maximum answer is selected. In this case, it is important whether the patient performs actions in everyday life on his own or uses special devices for this or the help of others. For this, after the main scales, the questionnaire has additional questions regarding the use of devices, positive answers to which increase the indicator of this scale by 1 point. An additional point is not added if the answer to one of the questions of the scale "I can not do", equal to "3". The answer "without difficulty", equal to "0" in the presence of a positive answer on the use of special devices or the help of others, automatically increases the score of the scale to "2". HAQ is equal to the arithmetic mean of the sum of the maximum answers on each scale, taking into account additional questions. The questionnaire includes a 100 mm VAS of pain, which the patient has assessed over the past week. HAQ is independently filled by patients in 2-3 minutes, counting takes no more than 1 minute.

7. уровень С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови после 5-летней терапии РА, в мг/л (х7); 7. the level of C-reactive protein (CRP) in the blood serum after 5 years of RA therapy, in mg / l (x7);

8. воспалительная активность РА, согласно индексу DAS28, после 5-летней терапии РА, в баллах (х8). 8.Inflammatory activity of RA, according to the DAS28 index, after 5 years of RA therapy, in points (x8).

DAS28 рассчитывали по формуле: DAS28 = 0,56 × sqrt (ЧБС28) + 0,28 х sqrt (ЧПС28) + 0,70 × ln (СОЭ) + 0,014 х ООСЗ ВАШ», где sqrt – корень квадратный, СОЭ – скорость оседания эритроцитов (мм/ч) (методика по Вестергрену), ln – натуральный логарифм, ЧБС – число болезненных суставов, ЧПС – число припухших суставов, ООСЗ ВАШ – общее состояние здоровья или общая оценка активности заболевания по мнению пациента по 100 мм ВАШ.DAS28 was calculated according to the formula: DAS28 = 0.56 × sqrt (ChBS28) + 0.28 x sqrt (NPV28) + 0.70 × ln (ESR) + 0.014 x ESR VAS ", where sqrt is the square root, ESR is the sedimentation rate erythrocytes (mm / h) (Westergren method), ln is the natural logarithm, CHS is the number of painful joints, NPV is the number of swollen joints, OOSV VAS is the general state of health or the overall assessment of the activity of the disease according to the patient's 100 mm VAS.

Пример 1: больной РА мужчина 60 лет (х5), исходно предъявляющий жалобы на выраженную усталость (шкала FSS≥4 балла) (х1), у которого исходно была диагностирована малая депрессия и не было ИМ в анамнезе (х4). В связи с умеренной активностью РА пациенту была назначена монотерапия метотрексатом в качестве БПВП, который он принимал в течение 5 лет. От приема психофармакологических препаратов пациент отказался. Через 5 лет наблюдения у него вновь выявлена малая (х2), но не большая (х3) депрессия, умеренные функциональные ограничения по индексу HAQ – 1,5 балла (х6), высокий уровень вчСРБ в сыворотке крови (34 мг/л) (х7), высокая активность РА (DAS28 = 5,3) (х8). Example 1: a 60-year-old man with RA (x5), initially complaining of severe fatigue (FSS ≥ 4 points) (x1), who was initially diagnosed with minor depression and had no history of myocardial infarction (x4). Due to the moderate activity of RA, the patient was prescribed monotherapy with methotrexate as a DMARD, which he took for 5 years. The patient refused to take psychopharmacological drugs. After 5 years of follow-up, he again showed minor (x2), but not major (x3) depression, moderate functional limitations according to the HAQ index - 1.5 points (x6), a high level of hsCRP in the blood serum (34 mg / l) (x7 ), high PA activity (DAS28 = 5.3) (x8).

Определили показатели х1-х8, посчитали У:Determined indicators x1-x8, calculated Y:

У= -0,267 + х1*0,585 + х2*0,238 + х3*0,097 + х4*0,233 + х5*0,011 – х6*0,047 + х7*0,005 – х8*0,047 = -0,267 + 1*0,585 + 1*0,238 + 0*0,097 + 0*0,233 + 60*0,011 – 1,5*0,047 + 34*0,005 – 5,3*0,047=-0,267 + 0,585 + 0,238 + 0,66 – 0,07 + 0,17 – 0,249=1,067Y = -0.267 + x1 * 0.585 + x2 * 0.238 + x3 * 0.097 + x4 * 0.233 + x5 * 0.011 - x6 * 0.047 + x7 * 0.005 - x8 * 0.047 = -0.267 + 1 * 0.585 + 1 * 0.238 + 0 * 0.097 + 0 * 0.233 + 60 * 0.011 - 1.5 * 0.047 + 34 * 0.005 - 5.3 * 0.047 = -0.267 + 0.585 + 0.238 + 0.66 - 0.07 + 0.17 - 0.249 = 1.067

Коэффициент прогноза клинически значимой усталости равен 1,067, что более 0,69, то есть, клинически значимая усталость определяется.The predictive coefficient for clinically significant fatigue is 1.067, which is more than 0.69, that is, clinically significant fatigue is determined.

Полученный вывод о наличии клинически значимой усталости подтвержден следующим объективным методом. Значения коэффициента прогноза были ранжированы по величине в две группы: ≤ 0,69 и > 0,69. Значение коэффициента прогноза ≤ 0,69 соответствует вероятности выявления клинически значимой усталости равной 11,1%, и от 0,69 – 100%, различия статистически значимы – p (Хи-квадрат Пирсона) <0,001; чувствительность = 88,9%, специфичность = 100% (таблица 8).The obtained conclusion about the presence of clinically significant fatigue was confirmed by the following objective method. The prediction coefficient values were ranked according to their size into two groups: ≤ 0.69 and> 0.69. The value of the prediction coefficient ≤ 0.69 corresponds to the probability of detecting clinically significant fatigue equal to 11.1%, and from 0.69 - 100%, the differences are statistically significant - p (Pearson's chi-square) <0.001; sensitivity = 88.9%, specificity = 100% (table 8).

Пример 2: больная РА женщина 45 лет (х5), исходно с высокой активностью РА, у которой исходно не определялась клинически значимая усталость по шкале FSS (х1), не было выявлено РТДС, не было ИМ в анамнезе (х4), через 5 лет наблюдения и терапии РА БПВП в сочетании с ГИБП не выявлено ни большой (х3), ни малой депрессии (х2), выявлены незначимые функциональные нарушения по HAQ (1,1) (х6), низкий уровень вчСРБ в сыворотке крови (0,2 мг/л) (х7), низкая активность РА (DAS28 = 2,8) (х8). Example 2:woman with RA 45 years old (x5), initially with high RA activity, in which clinically significant fatigue was not initially determined on the FSS scale (x1), no RTDS was detected, there was no history of MI (x4), after 5 years of observation and RA therapy, DMARDs in combination with BAI, neither major (x3) nor minor depression (x2) was revealed, insignificant functional disorders according to HAQ (1.1) (x6), low hsCRP level in blood serum (0.2 mg / l) (x7) , low PA activity (DAS28 = 2.8) (x8).

У= -0,267 + х1*0,585 + х2*0,238 + х3*0,097 + х4*0,233 + х5*0,011 – х6*0,047 + х7*0,005 – х8*0,047 = -0,267 + 0*0,585 + 0*0,238 + 0*0,097 + 0*0,233 + 45*0,011 – 1,1*0,047 + 0,2*0,005 – 2,8*0,047=-0,267 + 0,495 - 0,052 + 0,001 – 0,132=0,045Y = -0.267 + x1 * 0.585 + x2 * 0.238 + x3 * 0.097 + x4 * 0.233 + x5 * 0.011 - x6 * 0.047 + x7 * 0.005 - x8 * 0.047 = -0.267 + 0 * 0.585 + 0 * 0.238 + 0 * 0.097 + 0 * 0.233 + 45 * 0.011 - 1.1 * 0.047 + 0.2 * 0.005 - 2.8 * 0.047 = -0.267 + 0.495 - 0.052 + 0.001 - 0.132 = 0.045

Коэффициент прогноза клинически значимой усталости равен 0,045, что менее 0,69, то есть, клинически значимая усталость не определяется. The predictive coefficient for clinically significant fatigue is 0.045, which is less than 0.69, that is, clinically significant fatigue is not determined.

Полученный вывод о клинически значимой усталости подтвержден следующим объективным методом. Значения коэффициента прогноза были ранжированы по величине в две группы: ≤ 0,69 и > 0,69. Значение коэффициента прогноза ≤ 0,69 соответствует вероятности выявления клинически значимой усталости равной 11,1%, и от 0,69 – 100%, различия статистически значимы – p (Хи-квадрат Пирсона) <0,001; чувствительность = 88,9%, специфичность = 100% (таблица 8).The obtained conclusion about clinically significant fatigue was confirmed by the following objective method. The prediction coefficient values were ranked according to their size into two groups: ≤ 0.69 and> 0.69. The value of the prediction coefficient ≤ 0.69 corresponds to the probability of detecting clinically significant fatigue equal to 11.1%, and from 0.69 - 100%, the differences are statistically significant - p (Pearson's chi-square) <0.001; sensitivity = 88.9%, specificity = 100% (table 8).

Пример 3: больной РА мужчина 55 лет (х5), исходно с высокой активностью РА, у которого исходно определялась клинически значимая усталость по шкале FSS (х1), была выявлена большая депрессия, не было ИМ в анамнезе (х4), через 5 лет наблюдения и терапии РА БПВП в сочетании с ГИБП и психофармакотерапией не выявлено ни большой (х3), ни малой депрессии (х2), выявлены умеренные функциональные нарушения по HAQ (1,7) (х6), низкий уровень вчСРБ в сыворотке крови (0,1 мг/л) (х7), умеренная активность РА (DAS28 = 3,8) (х8). Example 3:RA patient man 55 years old (x5), initially with high RA activity, in whom clinically significant fatigue was initially determined on the FSS scale (x1), major depression was detected, there was no history of MI (x4), after 5 years of follow-up and RA therapy with DMARDs in combination with BAI and psychopharmacotherapy, neither major (x3) nor minor depression (x2) was revealed, moderate functional disorders according to HAQ (1.7) (x6), low hsCRP level in blood serum (0.1 mg / l) (x7 ), moderate PA activity (DAS28 = 3.8) (x8).

У= -0,267 + х1*0,585 + х2*0,238 + х3*0,097 + х4*0,233 + х5*0,011 – х6*0,047 + х7*0,005 – х8*0,047 = -0,267 + 1*0,585 + 0*0,238 + 0*0,097 + 0*0,233 + 55*0,011 – 1,7*0,047 + 0,1*0,005 – 3,8*0,047=-0,267 + 0,585 + 0,605 – 0,079 + 0,0005 – 0,179=0,66Y = -0.267 + x1 * 0.585 + x2 * 0.238 + x3 * 0.097 + x4 * 0.233 + x5 * 0.011 - x6 * 0.047 + x7 * 0.005 - x8 * 0.047 = -0.267 + 1 * 0.585 + 0 * 0.238 + 0 * 0.097 + 0 * 0.233 + 55 * 0.011 - 1.7 * 0.047 + 0.1 * 0.005 - 3.8 * 0.047 = -0.267 + 0.585 + 0.605 - 0.079 + 0.0005 - 0.179 = 0.66

Коэффициент прогноза клинически значимой усталости равен 0,66, что менее 0,69, то есть, клинически значимая усталость определяется с вероятностью 11,1% и ниже. The prognosis coefficient for clinically significant fatigue is 0.66, which is less than 0.69, that is, clinically significant fatigue is determined with a probability of 11.1% or less.

Пример 4: больной РА мужчина 45 лет (х5), исходно с умеренной активностью РА, у которого исходно определялась клинически значимая усталость по шкале FSS (х1), была выявлена малая депрессия, был ИМ в анамнезе (х4), через 5 лет наблюдения и терапии РА БПВП в сочетании с психофармакотерапией не выявлено ни большой (х3), ни малой депрессии (х2), выявлены значительные функциональные нарушения по HAQ (2,0) (х6), низкий уровень вчСРБ в сыворотке крови (0,3 мг/л) (х7), умеренная активность РА (DAS28 = 4,5) (х8). Example 4:RA patient man 45 years old (x5), initially with moderate RA activity, in whom clinically significant fatigue was initially determined on the FSS scale (x1), minor depression was detected, there was a history of MI (x4), after 5 years of observation and RA therapy with DMARDs in combination with psychopharmacotherapy revealed neither major (x3) nor minor depression (x2), significant functional disorders according to HAQ (2.0) (x6), low hsCRP level in blood serum (0.3 mg / l) (x7), moderate RA activity (DAS28 = 4.5) (x8).

У= -0,267 + х1*0,585 + х2*0,238 + х3*0,097 + х4*0,233 + х5*0,011 – х6*0,047 + х7*0,005 – х8*0,047 = -0,267 + 1*0,585 + 0*0,238 + 0*0,097 + 1*0,233 + 45*0,011 – 2,0*0,047 + 0,3*0,005 – 4,5*0,047=-0,267 + 0,585 + 0,233 + 0,495 – 0,094 + 0,0015 – 0,211=0,74Y = -0.267 + x1 * 0.585 + x2 * 0.238 + x3 * 0.097 + x4 * 0.233 + x5 * 0.011 - x6 * 0.047 + x7 * 0.005 - x8 * 0.047 = -0.267 + 1 * 0.585 + 0 * 0.238 + 0 * 0.097 + 1 * 0.233 + 45 * 0.011 - 2.0 * 0.047 + 0.3 * 0.005 - 4.5 * 0.047 = -0.267 + 0.585 + 0.233 + 0.495 - 0.094 + 0.0015 - 0.211 = 0.74

Коэффициент прогноза клинически значимой усталости равен 0,74, что более 0,69, то есть, клинически значимая усталость определяется с вероятностью 100%. The predictive coefficient for clinically significant fatigue is 0.74, which is more than 0.69, that is, clinically significant fatigue is determined with a probability of 100%.

Таблица 8. Преобразование величины прогноза в вероятность выявления клинически значимой усталости у больных РАTable 8. Conversion of the prognosis value into the probability of detecting clinically significant fatigue in patients with RA

Величина прогноза клинически значимой усталости через 5 лет, n=42Prediction value of clinically significant fatigue after 5 years, n = 42 Клинически значимой усталости нет (FSS < 4 баллов)No clinically significant fatigue (FSS <4 points) Клинически значимая усталость есть (FSS ≥ 4 баллов)Clinically significant fatigue is present (FSS ≥ 4 points) Доля больных с минимальной усталостью, %The proportion of patients with minimal fatigue,% Абсолютное количество больных, nThe absolute number of patients, n ≤ 0,69≤ 0.69 11eleven 22 11,111.1 > 0,69> 0.69 00 16 16 100100

Для оценки точности прогностической модели построен график ROC-кривой и рассчитана площадь под кривой (AUC) (фиг. 1). Для данной модели AUC=0,960 (p<0,001), что позволяет оценить прогностическую точность модели как высокую (таблица 9). To assess the accuracy of the predictive model, the ROC-curve was plotted and the area under the curve (AUC) was calculated (Fig. 1). For this model, AUC = 0.960 (p <0.001), which allows us to assess the predictive accuracy of the model as high (Table 9).

Таблица 9. Характеристики ROC-кривой.Table 9. Characteristics of the ROC curve.

Площадь под кривойArea under the curve ОбластьRegion Стандартная ошибкаStandard error Асимптотическая значимостьAsymptotic significance Асимптотический 95% доверительный интервалAsymptotic 95% confidence interval Нижняя границаBottom line Верхняя границаUpper bound 0,9600.960 0,0340.034 <0,001<0.001 0,8920.892 11

Claims

A method for determining clinically significant fatigue in a patient with rheumatoid arthritis (RA) against the background of 5-year therapy with basic anti-inflammatory drugs or basic anti-inflammatory drugs in combination with genetically engineered biological drugs and / or psychopharmacotherapy and concomitant anxiety-depressive spectrum disorder, including the determination of a complex of diagnostically significant indicators:

the presence of clinically significant fatigue before the start of therapy according to the FSS scale (x1);

presence of minor depression after 5 years of RA therapy (x2);

the presence of major depression after 5 years of RA therapy (x3);

the presence of a previous myocardial infarction (MI) before the start of therapy (x4);

age of the patient with RA before the start of therapy, in years (x5);

the severity of functional limitations after 5-year therapy for RA according to the HAQ index, in points (x6);

the level of C-reactive protein (CRP) in the blood serum after 5 years of RA therapy, in mg / l (x7);

inflammatory activity of RA according to the DAS28 index after 5 years of RA therapy, in points (x8),

based on the totality of the data obtained, clinically significant fatigue (U) is determined by the formula:

Y = -0.267 + x1 * 0.585 + x2 * 0.238 + x3 * 0.097 + x4 * 0.233 + x5 * 0.011 - x6 * 0.047 + x7 * 0.005 - x8 * 0.047,

in this case, x1 is assessed: "0 points" in the absence of clinically significant fatigue before the start of therapy, which corresponds to FSS <4, "1 point" - in the case of its presence, which corresponds to FSS≥4;

x2 are assessed: "0 points" in the absence of minor depression after 5 years of RA therapy, "1 point" - in the case of its presence;

x3 are assessed: "0 points" in the absence of major depression after 5 years of RA therapy, "1 point" - in the case of its presence;

x4 is assessed: "0 points" in the absence of MI before the start of therapy, "1 point" - if it is present;

with a Y value of more than 0.69, the presence of clinically significant fatigue after 5 years of RA therapy is determined.