RU2759544C1

RU2759544C1 - Solid pharmaceutical composition for manufacture of oral therapeutic agent for prevention and/or treatment of hiv infection

Info

Publication number: RU2759544C1
Application number: RU2021102075A
Authority: RU
Inventors: Сергей Анатольевич Золотов; Андрей Алексеевич Колокольцов; Олег Юрьевич Захода; Алексей Владимирович Игнатьев; Игорь Александрович Даин; Анна Сергеевна Золотова; Андрей Романович Филатов; Александр Михайлович Черемисин
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ"
Priority date: 2021-01-29
Filing date: 2021-01-29
Publication date: 2021-11-15

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceutics.SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine and pharmacy and concerns a pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of HIV infection containing an active pharmaceutical substance (APS) selected from darunavir ethanolate (DRV-E), darunavir amorphous (DRV-A), efavirenz (EFV), ritonavir polymorphic form 1 (RTV-P1) and ritonavir polymorphic form 2 (RTV-P2) containing a mesoporous sorbent (MS), selected from mesoporous silicon dioxide and mesoporous magnesium aluminometasilicate, a pharmaceutically acceptable polymer and excipients with a mass ratio of AFS:MS from 1:1 to 1:3.EFFECT: increase in the solubility of APS, which increases its bioavailability and reduces the drug load on the patient’s body.5 cl

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention relates

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. Более конкретно, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, содержащую антиретровирусную активную фармацевтическую субстанцию (АФС), мезопористый сорбент (МС), фармацевтически приемлемый полимер и вспомогательные вещества. Введение АФС в предлагаемую композицию обеспечивает увеличенную растворимость и биодоступность антиретровирусной АФС, выбранной из дарунавира этанолата, дарунавира аморфного, эфавиренза, ритонавира полиморфной формы 1 и ритонавира полиморфной формы 2 по сравнению с фармацевтическими композициями, не содержащими фармацевтически приемлемый полимер.The invention relates to the field of medicine and pharmacy. More specifically, the invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of HIV infection, containing an antiretroviral active pharmaceutical substance (API), a mesoporous sorbent (MS), a pharmaceutically acceptable polymer and excipients. The introduction of API into the proposed composition provides increased solubility and bioavailability of antiretroviral API selected from darunavir ethanolate, darunavir amorphous, efavirenz, ritonavir polymorphic form 1 and ritonavir polymorphic form 2 compared to pharmaceutical compositions that do not contain a pharmaceutically acceptable polymer.

Уровень техникиState of the art

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), относящийся к ретровирусам рода лентивирусов, поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки. В результате инфицирования угнетается работа иммунной системы и на терминальной стадии развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД). Организм больного теряет возможность защищаться от бактериальных, грибковых и других вирусных инфекций, в результате чего возникают вторичные оппортунистические заболевания, которые не характерны для людей с нормальным иммунным статусом. Кроме того, ВИЧ-инфицированные люди становятся уязвимыми для онкологических заболеваний, часто наблюдается дегенерация центральной и периферической нервной системы.Human immunodeficiency virus (HIV), a retrovirus of the genus lentiviruses, infects cells of the immune system that have CD4 receptors on their surface: T-helpers, monocytes, macrophages, Langerhans cells, dendritic cells. As a result of infection, the immune system is suppressed and acquired immune deficiency syndrome (AIDS) develops at the terminal stage. The patient's body loses its ability to defend against bacterial, fungal and other viral infections, resulting in secondary opportunistic diseases that are not typical for people with normal immune status. In addition, HIV-infected people become vulnerable to cancer, and degeneration of the central and peripheral nervous system is often observed.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является значимой проблемой глобального общественного здравоохранения. По состоянию на конец 2019 года число людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, оценивалось в 38 миллионов человек. К настоящему моменту этот вирус унес почти 33 миллиона человеческих жизней. Так, только в 2019 году от ассоциированных с ВИЧ причин во всем мире умерло 690 тысяч человек и было зарегистрировано 1,7 миллиона новых случаев ВИЧ-инфекции.The Human Immunodeficiency Virus (HIV) is a significant global public health problem. As of the end of 2019, the number of people living with HIV was estimated at 38 million. To date, this virus has claimed nearly 33 million lives. So, in 2019 alone, 690 thousand people died worldwide from HIV-associated causes and 1.7 million new cases of HIV infection were registered.

По оценкам, по состоянию на конец 2019 года о своем ВИЧ-статусе знали 81% людей, живущих с ВИЧ, и 67% из них (25,4 миллиона человек) получали антиретровирусную терапию (APT), при этом у 59% из них была достигнута супрессия вируса, исключающая риск заражения других людей (ВИЧ/СПИД. Основные факты. 6 июля 2020 г. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids. Дата обращения: 15.01.2021).At the end of 2019, an estimated 81% of people living with HIV were aware of their HIV status, and 67% (25.4 million people) were receiving antiretroviral therapy (APT), with 59% of them having viral suppression has been achieved, eliminating the risk of infecting other people (HIV / AIDS. Key facts. July 6, 2020 URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids. Date of access: 15.01.2021).

Лекарства, излечивающего от ВИЧ-инфекции, в настоящее время не существует. Однако благодаря проведению эффективной APT вирус можно контролировать и предотвращать его передачу другим людям. Поэтому создание новых биодоступных фармацевтических композиций для APT является актуальной задачей.There is currently no cure for HIV infection. However, with effective APT, the virus can be controlled and prevented from spreading to others. Therefore, the creation of new bioavailable pharmaceutical compositions for APT is an urgent task.

Препараты для APT по механизму действия разделяют на ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторы протеазы ВИЧ.According to the mechanism of action, drugs for APT are divided into inhibitors of HIV reverse transcriptase and inhibitors of HIV protease.

Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ специфически связываются с этим ферментом и повреждают (денатурируют) его. В результате синтез ДНК-копии вирусной РНК прекращается. Примером ненуклеозидного неконкурентного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1 является (4S)-6-Хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)-2H-3,1-бензоксазин-2-он (МНН - Эфавиренз, EFV):HIV reverse transcriptase inhibitors specifically bind to this enzyme and damage (denature) it. As a result, the synthesis of a DNA copy of the viral RNA stops. An example of a non-nucleoside non-competitive inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase is (4S) -6-Chloro-4- (cyclopropylethynyl) -1,4-dihydro-4- (trifluoromethyl) -2H-3,1-benzoxazin-2-one (MHN - Efavirenz, EFV):

В качестве АФС эфавиренз входит, в частности, в состав препаратов «Эфавиренз» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 200 или 600 мг АФС; производитель - НПО ФармВИЛАР, РФ), «Регаст» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 100, 300, 400 или 600 мг АФС; производитель - АО «Фармасинтез», РФ), «Стокрин» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 200 или 600 мг АФС; производитель - Мерк, Шарп энд Доум Б.В., Нидерланды).As an API, efavirenz is included, in particular, in the composition of Efavirenz preparations (film-coated tablets containing 200 or 600 mg of API; manufacturer - NPO PharmVILAR, RF), Regast (film-coated tablets containing 100, 300, 400 or 600 mg API; manufacturer - Pharmasintez JSC, RF), Stockrin (film-coated tablets containing 200 or 600 mg API; manufacturer - Merck, Sharp and Dome B.V., Netherlands).

Ингибиторы протеазы ВИЧ блокируют ее активный центр и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.Inhibitors of HIV protease block its active center and disrupt the formation of viral capsid proteins. Drugs in this group suppress HIV replication, including those with resistance to reverse transcriptase inhibitors. As a result of inhibition of the activity of HIV protease, immature viral particles are formed that are incapable of infecting other cells.

Примером ингибиторов димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1 является (3R,3aS,6aR)-Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил-N-[(1S,2R)-1-бензил-2-гидрокси-3-(N¹-изобутилсульфаниламидо)пропил]карбамат (МНН - Дарунавир, DRV):An example of inhibitors of dimerization and catalytic activity of HIV-1 protease is (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl-N - [(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy- 3- (N ¹ -isobutylsulfonamido) propyl] carbamate (INN - Darunavir, DRV):

В качестве АФС дарунавир входит в состав препарата «Кемерувир» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 75, 150, 300, 400, 600 или 800 мг дарунавира аморфного; производитель - АО «Фармасинтез»), «Дарунавир» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 75, 150, 300, 400, 600 или 800 мг дарунавира этанолята; производитель - ЗАО «Биокад», РФ) и препарата «Презиста» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 75, 150, 400, 600 или 800 мг дарунавира этанолята; производитель - Янссен-Силаг С.А., Швейцария).As an API, darunavir is a part of Kemeruvir (film-coated tablets containing 75, 150, 300, 400, 600 or 800 mg of amorphous darunavir; manufacturer - Pharmasintez JSC), Darunavir (film-coated tablets film containing 75, 150, 300, 400, 600 or 800 mg of darunavir ethanolate; manufacturer - CJSC Biocad, RF) and the drug Prezista (film-coated tablets containing 75, 150, 400, 600 or 800 mg darunavir ethanolate; manufacturer - Janssen-Silag S.A., Switzerland).

Другим ингибитором протеазы ВИЧ-1 из этой группы является 1,3-тиазол-5-илметил N-[(2S,3S,5S)-3-гидрокси-5-[[(2S)-3-метил-2-[[метил-[(2-пропан-2-ил-1,3-тиазол-4-ил)метил]карбамоил]амино]бутаноил]амино]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат (МНН - Ритонавир, RTV):Another HIV-1 protease inhibitor from this group is 1,3-thiazol-5-ylmethyl N - [(2S, 3S, 5S) -3-hydroxy-5 - [[(2S) -3-methyl-2 - [[ methyl - [(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] carbamoyl] amino] butanoyl] amino] -1,6-diphenylhexan-2-yl] carbamate (MHN - Ritonavir, RTV ):

В частности, указанные АФС входят в состав препарата «Норвир» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 100 мг АФС; производитель - Эббот ГМбХ и Ко., Германия) и препарата «Ретвисет» (капсулы, содержащие 100 мг АФС; производитель - АО «Фармасинтез», РФ).In particular, these APIs are part of the drug Norvir (film-coated tablets containing 100 mg of API; manufacturer - Abbot GMbH and Co., Germany) and Retviset (capsules containing 100 mg of API; manufacturer - JSC "Pharmasintez", RF).

Все препараты, представленные в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в качестве вспомогательных веществ содержат в ядре общепринятые в области фармакологии компоненты, такие как кремния диоксид коллоидный, тальк, титана диоксид, магния стеарат, кальция стеарат, натрия стеарилфумарат, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, бета-циклодекстрин, лактозы моногидрат; повидон К 25, кросповидон, коповидон, полисорбат 80, поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол 3350, полиэтиленгликоль 6000.All preparations presented in the form of film-coated tablets contain, as auxiliary substances in the core, components generally accepted in the field of pharmacology, such as colloidal silicon dioxide, talc, titanium dioxide, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, sodium croscarmellose , hypromellose, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, beta-cyclodextrin, lactose monohydrate; povidone K 25, crospovidone, copovidone, polysorbate 80, partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, macrogol 3350, polyethylene glycol 6000.

По международной классификации Biopharmaceutics Classification System (BCS) АФС классифицируются по их растворимости в воде и всасываемости в биологических системах. Растворимость и всасываемость совместно определяют биологическую доступность данного фармацевтического агента.According to the international classification Biopharmaceutics Classification System (BCS) APIs are classified according to their solubility in water and absorbability in biological systems. Solubility and absorption together determine the bioavailability of a given pharmaceutical agent.

Термин «биологическая доступность» определяет степень и скорость, с которыми АФС поглощается или становится доступной в месте проявляемой ей физиологической активности после введения.The term "bioavailability" defines the extent and rate at which the API is absorbed or made available at the site of its physiological activity after administration.

Высокая биологическая доступность особенно важна в случае пероральных лекарственных форм. Одним из последствий использования АФС с низкой биологической доступностью является необходимость введения пациенту высоких доз АФС. Увеличение дозы приводит, во-первых, к увеличению размера дозированной формы, такой как таблетка, капсула, пеллета и др. В гериатрической, но особенно в педиатрической практике, это вызывает у пациентов затруднения при приеме твердых пероральных форм большого размера, что наносит ущерб пищеводу при неправильном проглатывании, ухудшает переносимость таких форм и делает их малопригодными для введения АФС.High bioavailability is especially important in the case of oral dosage forms. One of the consequences of using APIs with low bioavailability is the need to administer high doses of APIs to the patient. An increase in dose leads, firstly, to an increase in the size of the dosage form, such as a tablet, capsule, pellet, etc. In geriatric, but especially in pediatric practice, this makes it difficult for patients to take large solid oral forms, which damages the esophagus if swallowed improperly, it impairs the tolerance of such forms and makes them unsuitable for the administration of API.

Второй проблемой, вызванной малой биодоступностью АФС, является высокая лекарственная нагрузка, которая нежелательна по ряду причин. В частности, пациент должен чаще принимать препарат для поддержания необходимой терапевтической концентрации АФС в плазме крови, что для антиретровирусных средств приводит к увеличению частоты проявления и выраженности серьезных побочных эффектов.The second problem caused by the low bioavailability of the API is the high drug load, which is undesirable for a number of reasons. In particular, the patient should take the drug more often to maintain the required therapeutic concentration of APS in the blood plasma, which, for antiretroviral drugs, leads to an increase in the frequency and severity of serious side effects.

Известно, что биологическая доступность плохо растворимых АФС зависит, в частности, от степени их кристалличности и дисперсности. Уменьшение степени кристалличности и увеличение дисперсности положительно влияют на биодоступность, которая для аморфной микронизированной формы существенно превосходит биодоступность кристаллической формы.It is known that the bioavailability of poorly soluble APIs depends, in particular, on the degree of their crystallinity and dispersion. A decrease in the degree of crystallinity and an increase in dispersion have a positive effect on bioavailability, which for the amorphous micronized form significantly exceeds the bioavailability of the crystalline form.

Перевод кристаллической АФС в аморфную форму может быть осуществлен, в частности, включением ее в твердую дисперсию, в которой субстанция вступает в физико-химическое взаимодействие с мезопористым коллоидным сорбентом, или в физическую смесь АФС с мезопористым коллоидным сорбентом. Введение мезопористого коллоидного сорбента в фармацевтическую композицию, содержащую малорастворимую в воде АФС, повышает скорость растворения АФС в водных средах.The transformation of crystalline API into amorphous form can be carried out, in particular, by including it into a solid dispersion, in which the substance enters into physicochemical interaction with a mesoporous colloidal sorbent, or into a physical mixture of API with a mesoporous colloidal sorbent. The introduction of a mesoporous colloidal sorbent into a pharmaceutical composition containing API that is poorly soluble in water increases the rate of dissolution of API in aqueous media.

В презентации «Интеллектуальные решения и инновационные ингредиенты Merck Millipore для разработки рецептур лекарственных препаратов» (Выставка «IPhEB & CPhI Russia-2014» С.-Пб. 16-17.04.2014;URL: http://www.medbusiness.ru/upload/img/FTU_2_2014-34-35.pdf. Дата доступа: 15.01.2021) отмечено, что до 50% разрабатываемых и выпускающихся лекарственных веществ характеризуются низкой биодоступностью в связи с ограниченной растворимостью в воде. Особо остро эта проблема стоит перед разработчиками препаратов, предназначенных для перорального приема, в действии которых растворимость играет важнейшую роль. Для решения этой проблемы предложен аморфный диоксид кремния Parteck SLC® - инертный носитель с бимодальной системой пор. Суть метода его использования заключается в том, что АФС растворяют в предпочтительном растворителе, смешивают по специальной технологии с Parteck SLC®, после чего таблетируют прямым прессованием.In the presentation "Intellectual solutions and innovative ingredients of Merck Millipore for the development of drug formulations" (Exhibition "IPhEB & CPhI Russia-2014" St. Petersburg 16-17.04.2014; URL: http://www.medbusiness.ru/upload /img/FTU_2_2014-34-35.pdf Date of access: 15.01.2021) it was noted that up to 50% of developed and produced medicinal substances are characterized by low bioavailability due to limited solubility in water. This problem is especially acute for the developers of drugs intended for oral administration, in the action of which solubility plays a major role. To solve this problem, an amorphous silicon dioxide Parteck SLC® is proposed - an inert carrier with a bimodal pore system. The essence of the method of its use lies in the fact that the API is dissolved in a preferred solvent, mixed with Parteck SLC® using a special technology, and then tableted by direct compression.

Макропористая структура Parteck SLC® облегчает доступ раствора к мезопорам со значительной площадью поверхности, способной эффективно адсорбировать лекарственное вещество. В результате АФС распределяется во множестве пор, и высвобождается в заданном отделе ЖКТ с многократно повышенной скоростью. Сравнительное исследование растворения таблеток с чистым веществом и нанесенным на носитель Parteck SLC® показано на примере итраконазола. Из приведенного в презентации Рис. 5 следует, что в опыте по растворению в момент времени 30 минут доля растворенного АС итраконазола составляет приблизительно 17% от его максимального содержания в растворе, тогда как интраконазол, распределенный в Parteck SLC®, переходит в раствор примерно на 90%.The macroporous structure of Parteck SLC® facilitates the access of the solution to mesopores with a significant surface area that can effectively adsorb the drug. As a result, APS is distributed in many pores, and is released in a given part of the gastrointestinal tract at a multiply increased rate. A comparative study of the dissolution of tablets with pure substance and applied to a Parteck SLC® carrier is shown using itraconazole as an example. From Fig. 5 it follows that in the dissolution experiment at a time point of 30 minutes, the proportion of dissolved itraconazole AC is approximately 17% of its maximum content in solution, while intraconazole distributed in Parteck SLC® goes into solution by approximately 90%.

Аналогичная тенденция отмечена для карведиола в презентации A. Kasselkus, Е. Schornick, М. Zheng, F. Bauer, D. Lubda «Improving solubility - a close look at available approaches» (SAFS. Pharma & Biopharma Raw Material Solutions; https://www.pharmaexcipients.com/wp-content/uploads/2019/12/improving-solubility-whitepaper-wp3252en-mk.pdf. Дата доступа: 15.01,2021). Опыт по растворению проводили в Аппарате 2 (Фармакопея США) в 1000 мл фосфатного буфера (рН 6,8) при 37°С и 75 об/мин мешалки, массы образцов содержали 50 мг АФС. Из Рис. 10А следует, что в момент времени 30 минут доля растворенной АФС карведиола составляет приблизительно 5% от его максимального содержания в растворе, тогда как карведиол, распределенный в Parteck SLC®, переходит в раствор примерно на 27%. Для момента времени 120 минут значения содержаний АФС в растворах составляют приблизительно 20% и 55% соответственно.A similar trend was noted for carvediol in the presentation by A. Kasselkus, E. Schornick, M. Zheng, F. Bauer, D. Lubda "Improving solubility - a close look at available approaches" (SAFS. Pharma & Biopharma Raw Material Solutions; https: / /www.pharmaexcipients.com/wp-content/uploads/2019/12/improving-solubility-whitepaper-wp3252en-mk.pdf. Accessed: 15.01.2021). The dissolution experiment was carried out in Apparatus 2 (US Pharmacopoeia) in 1000 ml of phosphate buffer (pH 6.8) at 37 ° C and 75 rpm stirrer, the sample weights contained 50 mg of API. From Fig. 10A shows that at 30 minutes, the APS of carvediol dissolved is about 5% of its maximum content in solution, while the carvediol dispersed in Parteck SLC® goes into solution by about 27%. For a time point of 120 minutes, the values of the API content in solutions are approximately 20% and 55%, respectively.

В статье L.J. Waters, J.P. Hanrahan, J.M. Tobin, C.V. Finch, G.M. B. Parkes, S.A. Ahmad, F. Mohammad, M. Saleem. Enhancing the dissolution of phenylbutazone using Syloid® based mesoporous silicas for oral equine applications // J. Pharm. Anal. 2018 Jun; 8(3): 181-186 для твердой дисперсии фенилбутазона (АФС) в Syloid® XDP 3150 при массовом соотношении АФС: Syloid 1:1 в опыте по растворению установлено (Фиг. 5), что в соответствии с Фармакопеей США (Аппарат 2, фосфатный буфер с рН 7,0 при 37°С и 75 об/мин мешалки) к моменту времени 30 минут из твердой дисперсии высвобождается приблизительно 92% от всей массы АФС, тогда как коммерчески доступная АФС фенилбутазона растворяется всего на 32%.L.J. Waters, J.P. Hanrahan, J.M. Tobin, C.V. Finch, G.M. B. Parkes, S.A. Ahmad, F. Mohammad, M. Saleem. Enhancing the dissolution of phenylbutazone using Syloid® based mesoporous silicas for oral equine applications // J. Pharm. Anal. 2018 Jun; 8 (3): 181-186 for a solid dispersion of phenylbutazone (APS) in Syloid® XDP 3150 at a weight ratio of APS: Syloid 1: 1 in the dissolution experiment (Fig. 5), that in accordance with the US Pharmacopoeia (Apparatus 2, phosphate buffer with pH 7.0 at 37 ° C and 75 rpm stirrer) by the time of 30 minutes approximately 92% of the total APS is released from the solid dispersion, while the commercially available APS of phenylbutazone dissolves only 32%.

При совместном присутствии в фармацевтической композиции и/или готовой лекарственной форме мезопористого коллоидного диоксида кремния и фармацевтически приемлемого полимера также наблюдается повышение растворимости АФС в водных средах.When mesoporous colloidal silicon dioxide and a pharmaceutically acceptable polymer are present in a pharmaceutical composition and / or finished dosage form, an increase in the solubility of API in aqueous media is also observed.

В публикации V.I. Patel, R.H. Dave. Evaluation of Colloidal Solid Dispersions: Physiochemical Considerations and In Vitro Release Profile // AAPS PharmSciTech, Vol. 14, No. 2, 2013: 620-628 отмечено, что внутренняя твердая дисперсия, содержащая сульфатиазол, поливинилпирролидон (Plasdone® K-29/32) и Syloid® 244 FP в соотношении 1:1:2, в солянокислом буфере (рН 1,2) высвобождает приблизительно 58% АФС к моменту времени 30 минут, что является максимальным значением, сохраняющимся до окончания опыта по растворению к моменту времени 200 минут (Фиг. 5а). В фосфатном буфере (рН 7,4) высвобождает приблизительно 58% АФС к моменту времени 30 минут и 78% АФС к моменту времени 120 минут, и значение процента высвобождения до конца опыта также не возрастает (Фиг. 4а).V.I. Patel, R.H. Dave. Evaluation of Colloidal Solid Dispersions: Physiochemical Considerations and In Vitro Release Profile // AAPS PharmSciTech, Vol. 14, No. 2, 2013: 620-628 noted that an internal solid dispersion containing sulfathiazole, polyvinylpyrrolidone (Plasdone® K-29/32) and Syloid® 244 FP in a 1: 1: 2 ratio in hydrochloric acid buffer (pH 1.2) releases approximately 58% API at 30 minutes, which is the maximum value remaining until the end of the dissolution test at 200 minutes (Fig. 5a). In phosphate buffer (pH 7.4), it releases approximately 58% API by 30 minutes and 78% API by 120 minutes, and the percentage release value does not increase until the end of the experiment (Fig. 4a).

В публикации Т. Limnell, Н.А. Santos, Е.М. KILA, Т. Heikkila, J. Salonen, D.Yu. Murzin, N. Kumar, T. Laaksonen, L. Peltonen, J. Hirvonen. Drug Delivery Formulations of Ordered and Nonordered Mesoporous Silica: Comparison of Three Drug Loading Methods // J. Pharm. Sci. Vol. 100, (2011): 3294-3306 для индометацина (IMC) в форме таблеток следующего состава:In the publication of T. Limnell, N.A. Santos, E.M. KILA, T. Heikkila, J. Salonen, D. Yu. Murzin, N. Kumar, T. Laaksonen, L. Peltonen, J. Hirvonen. Drug Delivery Formulations of Ordered and Nonordered Mesoporous Silica: Comparison of Three Drug Loading Methods // J. Pharm. Sci. Vol. 100, (2011): 3294-3306 for indomethacin (IMC) tablets of the following composition:

установлено, что АФС из таблеток, приготовленных из твердой фармацевтической композиции, полученной в псевдоожиженном слое, в соответствии с Фармакопеей США (фосфатный буфер с рН 5,5 при 37°С) в течение 30 минут высвобождается приблизительно на 73%, а в течение 60 минут - на 87%. Для таблеток, не содержащих Syloid® 244 FP, высвобождение АФС на моменты времени 30 и 60 минут составляет приблизительно 11% и 21% соответственно.found that API from tablets prepared from a solid pharmaceutical composition obtained in a fluidized bed in accordance with the United States Pharmacopoeia (phosphate buffer pH 5.5 at 37 ° C) within 30 minutes is released by about 73%, and within 60 minutes - by 87%. For tablets not containing Syloid® 244 FP, API release at time points of 30 and 60 minutes is approximately 11% and 21%, respectively.

В статье J.R. Madan, S.P. D. Mathure, S.P. Bahirat, R. Awasthi, K. Dua. Improving dissolution profile of poorly water-soluble drug using non-ordered mesoporous silica // Marmara Pharm. J. 2018; 22(2): 249-258 для таблеток, содержащих аторвастатин, полученных прямым прессованием и имеющих состав:J.R. Madan, S.P. D. Mathure, S.P. Bahirat, R. Awasthi, K. Dua. Improving dissolution profile of poorly water-soluble drug using non-ordered mesoporous silica // Marmara Pharm. J. 2018; 22 (2): 249-258 for tablets containing atorvastatin obtained by direct compression and having the composition:

в соответствии с Фармакопеей США (фосфатный буфер с рН 6,8 при 37°С) было определено (Фиг. 3), что в момент времени 30 минут доля растворенной АФС аторвастатина составляет приблизительно 10% от его максимального содержания в растворе, тогда как в присутствии Syloid® 244 FP аторвастатин переходит в раствор примерно на 50%. Для момента времени 60 минут значения содержаний АФС в растворах составляют приблизительно 30% и 95%.in accordance with the United States Pharmacopoeia (phosphate buffer with pH 6.8 at 37 ° C) it was determined (Fig. 3) that at a time of 30 minutes the proportion of atorvastatin APS dissolved is approximately 10% of its maximum content in solution, while in in the presence of Syloid® 244 FP, atorvastatin goes into solution by about 50%. For a time point of 60 minutes, the values of APIs in solutions are approximately 30% and 95%.

В качестве аналога настоящего изобретения авторы рассматривают техническое решение, раскрытое в описании изобретения к патенту RU 2663466 (опубл. 06.08.2018), в котором раскрыта фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, содержащая ингибитор протеазы ВИЧ, представляющий собой ритонавир, и алюмометасиликат магния, представляющий собой Neusilin®, в соотношении 1:(0,5-1,5) м.ч. Ритонавир может быть представлен в полиморфной форме 1, полиморфной форме 2 или их комбинацией, а фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемые вещества, в частности ПАВ с гидрофильно-липофильным балансом от 2 до 20, например простые эфиры полиоксиэтиленалкила, сложные эфиры полиэтиленгликолевой жирной кислоты, алкиленгликолевые моносложные эфиры жирной кислоты, сложные эфиры жирной кислоты сахарозы, моносложные эфиры жирной кислоты сорбитана, полисорбаты, блок-сополимеры оксида этилена и оксида пропилена, полиоксиэтилен - полипропиленгликоли и другие.As an analogue of the present invention, the authors consider the technical solution disclosed in the description of the invention to patent RU 2663466 (publ. 06.08.2018), which discloses a pharmaceutical composition intended for the prevention and / or treatment of HIV infection, containing an HIV protease inhibitor, which is ritonavir, and magnesium aluminometasilicate, which is Neusilin®, in a ratio of 1: (0.5-1.5) pph. Ritonavir can be presented in polymorphic form 1, polymorphic form 2, or a combination thereof, and the pharmaceutical composition additionally includes pharmaceutically acceptable substances, in particular surfactants with a hydrophilic-lipophilic balance from 2 to 20, for example, polyoxyethylene alkyl ethers, polyethylene glycol fatty acid esters, alkylene glycol fatty acid monoesters, sucrose fatty acid esters, sorbitan fatty acid monoesters, polysorbates, block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, polyoxyethylene - polypropylene glycols and others.

Вследствие малой растворимости, уменьшающей биодоступность ценных антиретровирусных АФС, таких как дарунавир, ритонавир или эфавиренз, существует потребность в создании твердой фармацевтической композиции для изготовления терапевтического средства, из которого указанные АФС высвобождаются, создавая более высокие концентрации АФС в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).Due to the low solubility, which reduces the bioavailability of valuable antiretroviral APIs, such as darunavir, ritonavir or efavirenz, there is a need to create a solid pharmaceutical composition for the manufacture of a therapeutic agent from which these APIs are released, creating higher concentrations of APIs in various parts of the gastrointestinal tract (GIT). ).

Раскрытие сущности изобретенияDisclosure of the essence of the invention

Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции с повышенной растворимостью и биодоступностью АФС.The aim of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of HIV infection with increased solubility and bioavailability of API.

Техническим результатом изобретения является увеличение скорости растворения антиретровирусных АФС, применяемых для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции и малорастворимых в водных средах, за счет их объединения с мезопористым сорбентом и фармацевтически приемлемым полимером.The technical result of the invention is to increase the dissolution rate of antiretroviral APIs used for the prevention and / or treatment of HIV infection and poorly soluble in aqueous media, due to their combination with a mesoporous sorbent and a pharmaceutically acceptable polymer.

Не ограничиваясь представленным объяснением, авторы изобретения полагают, что технический результат достигается благодаря увеличению степени микронизации АФС, находящейся в аморфной форме.Without being limited to the explanation presented, the inventors believe that the technical result is achieved due to an increase in the degree of micronization of the API in amorphous form.

В соответствии с настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции содержащая активную фармацевтическую субстанцию (АФС), выбранную из дарунавира этанолата (DRV-E), дарунавира аморфного (DRV-A), эфавиренза (EFV), ритонавира полиморфной формы 1 (RTV-P1) и ритонавира полиморфной формы 2 (RTV-P2), содержащая мезопористый сорбент (МС), выбранный из мезопористого диоксида кремния и мезопористого алюмометасиликата магния, фармацевтически приемлемый полимер и вспомогательные вещества с массовым соотношением АФС:МС от 1:1 до 1:3.In accordance with the present invention, there is provided a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of HIV infection, containing an active pharmaceutical substance (API) selected from darunavir ethanolate (DRV-E), darunavir amorphous (DRV-A), efavirenz (EFV), ritonavir polymorphic form 1 (RTV-P1) and ritonavir polymorphic form 2 (RTV-P2) containing a mesoporous sorbent (MS) selected from mesoporous silica and mesoporous magnesium aluminometasilicate, a pharmaceutically acceptable polymer and excipients with a mass ratio of API: MS from 1: 1 to 1: 3.

Предпочтительно мезопористый диоксид кремния является коллоидным и выбран из Syloid 244FP (SYL 244), Syloid XDP (SYL 3150), FujiSil (FSL), Parteck SLC (SLC), а алюмометасиликат магния выбран из Neusilin US2 (NEU US2) и Neusilin UFL (NEU UFL).Preferably, the mesoporous silica is colloidal and is selected from Syloid 244FP (SYL 244), Syloid XDP (SYL 3150), FujiSil (FSL), Parteck SLC (SLC), and the magnesium aluminometasilicate is selected from Neusilin US2 (NEU US2) and Neusilin UFL (NEU US2) UFL).

Также предпочтительнго фармацевтически приемлемый полимер выбран из поливинилпирролидона PVP 12, PVP 17, PVP 25, PVP 30, PVP 90, гидроксипропилметилцеллюлозы НРМС 603, НРМС 606, НРМС 615, гидроксипропилцеллюлозы НРС ELF, НРС ГПЦ EF, НРС LF, сополимера винилпирролидона-винилацетата Kollidon VA 64, сополимера диметиаминоэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата Eudragit Е РО, сополимера полиэтиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата(13%/57%/30%) Soluplus.Also a preferred pharmaceutically acceptable polymer is selected from polyvinylpyrrolidone PVP 12, PVP 17, PVP 25, PVP 30, PVP 90, hydroxypropyl methylcellulose HPMC 603, HPMC 606, HPMC 615, hydroxypropyl cellulose HPC ELF, HPC HPC EF, HPC LF, vinyl acetate vinyl acetate VAidon copolymer VA 64, copolymer of dimethyaminoethyl methacrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate Eudragit E PO, copolymer of polyethylene glycol, polyvinyl caprolactam and polyvinyl acetate (13% / 57% / 30%) Soluplus.

Далее предпочтительно вспомогательные вещества выбраны из маннитола, кросповидона, стеарилфумарата натрия.Further preferably, the auxiliary substances are selected from mannitol, crospovidone, sodium stearyl fumarate.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция приготовлена в твердой форме.More preferably, the pharmaceutical composition is in solid form.

Также далее предпочтительно твердая форма является таблеткой.Also further preferably, the solid form is a tablet.

Наиболее предпочтительно таблетка покрыта пленочной оболочкой.Most preferably, the tablet is film-coated.

Еще более предпочтительно пленочная оболочка таблетки получена из смеси Opadry II 88А180040, содержащей поливиниловый спирт.Even more preferably, the film coat of the tablet is formed from a mixture of Opadry II 88A180040 containing polyvinyl alcohol.

Специалисту в области гастроэнтерологии известно, что у здорового человека в желудке/двенадцатиперстной кишке/тонком кишечнике значения рН близки к 1,2/4,5/6,8 соответственно. Поэтому при определении растворимости антиретровирусных АФС, применяемых для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, были выбраны среды с указанными значениями рН. При этом следует понимать, что, в случае наличия у пациента ВИЧ-инфекции одной или нескольких патологий ЖКТ, значения рН в соответствующих отделах ЖКТ могут отличаться от указанных. Поэтому для целей настоящего изобретения важно повышение растворимости АФС во всем диапазоне рН от приблизительно 1,2 до приблизительно 6,8. В данном контексте термин «приблизительно» указывает на оценочность значений рН, для каждого пациента определяемых физиологическими факторами, которые будут незначительно отличаться от указанных, например на 0,1…0,3 единицы рН.The specialist in the field of gastroenterology knows that in a healthy person in the stomach / duodenum / small intestine, the pH values are close to 1.2 / 4.5 / 6.8, respectively. Therefore, when determining the solubility of antiretroviral APIs used for the prevention and / or treatment of HIV infection, media with the indicated pH values were selected. It should be understood that, if a patient has HIV infection with one or more gastrointestinal pathologies, the pH values in the corresponding parts of the gastrointestinal tract may differ from those indicated. Therefore, for the purposes of the present invention, it is important to increase the solubility of the API over the entire pH range from about 1.2 to about 6.8. In this context, the term "approximately" indicates the estimated pH values for each patient determined by physiological factors that will slightly differ from those indicated, for example, by 0.1 ... 0.3 pH units.

Выбор формы пероральной фармацевтической композиции, предназначенной для доставки АФС в комбинации с мезопористым сорбентом и фармацевтически приемлемым полимером в соответствии с настоящим изобретением, очевиден специалистам в области терапии и фармакологии. В качестве неограничивающих примеров следует указать желатиновые капсулы и таблетки с пленочным покрытием. Также специалистам, ознакомленным с уровнем техники, известны способы изготовления соответствующих композиций, из которых АФС будет эффективно высвобождаться в требуемом отделе ЖКТ, и выбор вспомогательных веществ. Поэтому изобретение, раскрытое в настоящем описании, может быть осуществлено в полном объеме формулы изобретения без излишнего экспериментирования с достижением технического результата.The choice of the form of an oral pharmaceutical composition intended for the delivery of API in combination with a mesoporous sorbent and a pharmaceutically acceptable polymer in accordance with the present invention is obvious to those skilled in the field of therapy and pharmacology. As non-limiting examples, there should be mentioned gelatin capsules and film-coated tablets. Also, specialists familiar with the prior art are aware of methods for the preparation of appropriate compositions, from which the API will be effectively released in the required gastrointestinal tract, and the choice of excipients. Therefore, the invention disclosed in the present description can be implemented in full scope of the claims without undue experimentation with the achievement of the technical result.

Осуществление изобретенияImplementation of the invention

Изобретение далее будет проиллюстрировано неограничивающими примерами его осуществления, подтверждающими промышленную применимость и способствующими более точному и полному пониманию его сути.The invention will be further illustrated by non-limiting examples of its implementation, confirming industrial applicability and contributing to a more accurate and complete understanding of its essence.

I) Применяемые материалыI) Applicable materials

В качестве водорастворимых полимеров для приготовления фармацевтических композиций в соответствии с изобретением предпочтительно применяют сополимер винилпирролидона и винилацетата, доступный под товарным знаком Kollidon VA64 (производитель: BASF AG), привитой сополимер политиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата (Soluplus), доступный под товарным знаком Soluplus (производитель: BASF AG) и сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата формулы (I), доступный под товарным знаком Eudragit Е РО (производитель: Evonik Nutrition & Care GmbH).As water-soluble polymers for the preparation of pharmaceutical compositions in accordance with the invention are preferably used a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, available under the trademark Kollidon VA64 (manufacturer: BASF AG), a graft copolymer of polyethylene glycol, polyvinylcaprolactam and polyvinyl acetate, available from Soluplus under the trademark : BASF AG) and a copolymer of dimethylaminoethyl methacrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate of formula (I), available under the trademark Eudragit E PO (manufacturer: Evonik Nutrition & Care GmbH).

Для изготовления фармацевтических композиций в соответствии с изобретением применяют следующие сорбенты: мезопористый коллоидный диоксид кремния, доступный под товарными знаками Syloid 244FP (SYL 244), Syloid XDP 3150 (SYL 3150), FujiSil (FSL), и Parteck SLC (SLC), и мезопористый алюмометасиликат магния, доступный под товарными знаками Neusilin US2 (NEU US2) и Neusilin UFL (NEU UFL), имеющие технологические характеристики, указанные ниже.For the manufacture of pharmaceutical compositions in accordance with the invention, the following sorbents are used: mesoporous colloidal silicon dioxide, available under the trademarks Syloid 244FP (SYL 244), Syloid XDP 3150 (SYL 3150), FujiSil (FSL), and Parteck SLC (SLC), and mesoporous magnesium aluminometasilicate, available under the trademarks Neusilin US2 (NEU US2) and Neusilin UFL (NEU UFL), having the processing characteristics indicated below.

II) Способы изготовления фармацевтических композицийII) Methods for making pharmaceutical compositions

II.1) Способ смачивания растворителем (Solvent Wetting, SW)II.1) Solvent Wetting (SW)

При осуществлении данного способа раствор АФС в подходящем органическом растворителе наносят на сорбент. В качестве подходящего органического растворителя применяют тетрагидрофуран для дарунавира аморфного (DRV-A) и дарунавира этанолата (DRV-E). Для ритонавира полиморфной формы 1 (RTV-P1), ритонавира полиморфной формы 2 (RTV-P2) и эфавиренза (EFV) применяют этанол. После нанесения раствора АФС и дальнейшей сушки, растворитель удаляют из смеси.When implementing this method, a solution of API in a suitable organic solvent is applied to the sorbent. As a suitable organic solvent, tetrahydrofuran is used for darunavir amorphous (DRV-A) and darunavir ethanolate (DRV-E). Ethanol is used for ritonavir polymorphic form 1 (RTV-P1), ritonavir polymorphic form 2 (RTV-P2) and efavirenz (EFV). After application of the API solution and further drying, the solvent is removed from the mixture.

Количество сорбента рассчитывают исходя из рабочего объема 700 мл смесителя гранулятора, масса сорбента рассчитывается исходя из его насыпной плотности.The amount of sorbent is calculated based on the working volume of 700 ml of the mixer of the granulator, the mass of the sorbent is calculated based on its bulk density.

Для получения заданных массовых соотношений АФС : сорбент готовят растворы АФС в органическом растворителе с концентрациями, указанными ниже:To obtain the specified mass ratios of API: sorbent, API solutions are prepared in an organic solvent with the concentrations indicated below:

В контейнер добавляют расчетные количества АФС, органического растворителя, раствор нагревают в закрытом контейнере до 50°С до полного растворения (визуальный контроль). Перемешивание осуществляют магнитной мешалкой. Раствор АФС наносят на образцы мезопористого диоксида кремния или алюмометасиликата магния в смесителе-грануляторе Mycromix (Bosch

, Германия, объем 1 л) с большим сдвиговым усилием. Частота вращения вала измельчителя: 1500 мин^-1. Раствор АФС подают перистальтическим насосом (Watson-Marlow 323 U/D, Великобритания, шланг 3,2×1,6 мм) с расходом 30 г/мин. Сорбент, обработанный раствором, сушат в псевдоожиженном слое (лабораторная сушильная машина SolidLab 1, Bosch

, Германия) при 80°С и расходе воздуха 40 м³/ч.The calculated amounts of API, an organic solvent are added to the container, the solution is heated in a closed container to 50 ° C until complete dissolution (visual control). Stirring is carried out with a magnetic stirrer. The API solution is applied to samples of mesoporous silicon dioxide or magnesium aluminometasilicate in a Mycromix granulator mixer (Bosch

, Germany, volume 1 l) with high shear force. Grinder shaft rotation frequency: 1500 min ^-1 . The API solution is fed by a peristaltic pump (Watson-Marlow 323 U / D, UK, 3.2 × 1.6 mm hose) at a flow rate of 30 g / min. The sorbent treated with the solution is dried in a fluidized bed (laboratory drying machine SolidLab 1, Bosch

, Germany) at 80 ° C and an air flow rate of 40 m ³ / h.

II.2) Способ распылительной сушки (Suspension Drying, SD)II.2) Suspension Drying (SD)

Суспензию АФС-сорбент готовят в органическом растворителе, в качестве которого применяют тетрагидрофуран для дарунавира аморфного (DRV-A) и дарунавира этанолата (DRV-E) или этанол для ритонавира полиморфной формы 1 (RTV-P1), ритонавира полиморфной формы 2 (RTV-P2) и эфавиренза (EFV). В контейнер добавляют расчетные количества АФС, органического растворителя, раствор нагревают в закрытом контейнере до 50°С, до полного визуального растворения используя магнитную мешалку, после этого добавляют сорбент необходимом для получения 4,76 % мас., 9,09 % мас. и 13,04 % мас., концентраций твердого не растворенного сорбента в суспензии, выраженных как масса сорбента/масса раствора АФС для соотношений АФС-сорбент 1:1, 1:2 и 1:3 по массе, и постоянно перемешивают на магнитной мешалке Heidolph MR HEI TEC 145 (Schwabach, Германия).A suspension of API-sorbent is prepared in an organic solvent, which is used as tetrahydrofuran for amorphous darunavir (DRV-A) and darunavir ethanolate (DRV-E) or ethanol for ritonavir polymorphic form 1 (RTV-P1), ritonavir polymorphic form 2 (RTV- P2) and efavirenz (EFV). Calculated amounts of API, an organic solvent are added to the container, the solution is heated in a closed container to 50 ° C, using a magnetic stirrer until complete visual dissolution, after which the sorbent necessary to obtain 4.76 wt.%, 9.09 wt.% Is added. and 13.04% wt., the concentrations of the solid undissolved sorbent in the suspension, expressed as the weight of the sorbent / weight of the APS solution for the APS-sorbent ratios of 1: 1, 1: 2 and 1: 3 by weight, and constantly stirred on a Heidolph magnetic stirrer MR HEI TEC 145 (Schwabach, Germany).

После приготовления суспензии технологическую операцию выполняют в модуле псевдоожиженного слоя лабораторной сушильной машины SolidLab 1 (диаметр сопла 1,2 мм, верхнее положение) при давлении распыления 2 бар и давлении микроклимата 1000 мбар, расходе технологического воздуха 15 м³/ч и температуре технологического воздуха 80°С. Раствор АФС подают перистальтическим насосом (Watson-Marlow 323 U/D, Великобритания, шланг 1,6×1,6 мм) с расходом 6 г/мин.After preparation of the suspension, the technological operation is performed in the fluidized bed module of the SolidLab 1 laboratory drying machine (nozzle diameter 1.2 mm, upper position) at an atomization pressure of 2 bar and a microclimate pressure of 1000 mbar, a process air flow rate of 15 m ³ / h and a process air temperature of 80 ° C. The API solution is fed with a peristaltic pump (Watson-Marlow 323 U / D, UK, hose 1.6 × 1.6 mm) at a flow rate of 6 g / min.

II.3) Способ экструзии горячего расплава (Hot Melt Extrusion, НМЕ)II.3) Hot Melt Extrusion (HME)

Предварительно сухие порошки с соотношениями АФС:сорбент, равными 1:1, 1:2 и 1:3 по массе, готовят в смесителе-грануляторе Mycromix с большим сдвиговым усилием. Приготовленную смесь, помещают в бункер, двухшнекового экструдера Pharma 11 (Thermo Fisher Scientific, Германия) с винтом диаметром 11 мм при постоянном расходе порошка АФС-Сорбент 500 г/ч. Максимальная температура цилиндра для DRV-A и DRV-E составляет 105°С, для RTV-P1 и RTV-P2 она равна 130°С, а для EFV она составляет 150°С. Конфигурация шнека: десять стандартных транспортирующих элементов с шагом спирали 1 L/D, один распределительный подающий шнек с шагом спирали 1 L/D, тридцать транспортирующих элементов с шагом спирали 1 L/D, один транспортирующий элемент с коротким шагом (0,5 L/D) и два транспортирующих элемента с длинным шагом (2 L/D). Температура первой секции экструдера: от 15 до 25°С (водяное охлаждение). В остальных секциях температуру устанавливают равной 105°С для DRV-A и DRV-E, 130°С для RTV-P1 и RTV-P2, и 150°С для EFV. Частота вращения шнека: 150 мин^-1, крутящий момент: 7 Н⋅м.Pre-dry powders with APS: sorbent ratios equal to 1: 1, 1: 2 and 1: 3 by weight are prepared in a Mycromix granulator mixer with high shear force. The prepared mixture is placed in a hopper of a Pharma 11 twin-screw extruder (Thermo Fisher Scientific, Germany) with a screw 11 mm in diameter at a constant consumption of AFS-Sorbent powder of 500 g / h. The maximum cylinder temperature for DRV-A and DRV-E is 105 ° C, for RTV-P1 and RTV-P2 it is 130 ° C, and for EFV it is 150 ° C. Auger configuration: ten standard conveying elements with 1 L / D helix pitch, one distribution feed auger with 1 L / D helix pitch, thirty conveying elements with 1 L / D helix pitch, one short pitch conveying element (0.5 L / D D) and two transport elements with a long pitch (2 L / D). Temperature of the first section of the extruder: 15 to 25 ° C (water cooling). In the remaining sections, the temperature is set at 105 ° C for DRV-A and DRV-E, 130 ° C for RTV-P1 and RTV-P2, and 150 ° C for EFV. Screw speed: 150 min ^-1 , torque: 7 N⋅m.

III) Испытание «Растворение» для твердых систем, содержащих АФС в соответствии с изобретением, проводят в стандартном аппарате типа «Лопастная мешалка» по ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» при следующих рабочих параметрах:III) The "Dissolution" test for solid systems containing API in accordance with the invention is carried out in a standard apparatus of the "Paddle stirrer" type according to OFS.1.4.2.0014.15 "Dissolution for solid dosage forms" with the following operating parameters:

В качестве сред растворения используют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты (рН 1,2), а также стандартные буферные растворы по ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы»: ацетатный буферный раствор (рН 4,5) и фосфатный буферный раствор (рН 6,8).A 0.1 M solution of hydrochloric acid (pH 1.2) is used as dissolution media, as well as standard buffer solutions according to General Pharmacopoeia Monograph 1.3.0003.15 "Buffer solutions": acetate buffer solution (pH 4.5) and phosphate buffer solution (pH 6.8).

По окончании опыта из каждого сосуда для растворения отбирают по 10 мл раствора и фильтруют его через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мм.At the end of the experiment, 10 ml of the solution is taken from each dissolution vessel and filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 mm.

IV) Способы хроматографического определения концентраций АФСIV) Methods for chromatographic determination of API concentrations

Для осуществления хроматографического определения концентраций АФС применяют хроматограф Shimadzu LC-20 Prominence с УФ-спектрофотометрическим детектором SPD-20A (Япония), работающий в следующих условиях.To carry out the chromatographic determination of APS concentrations, a Shimadzu LC-20 Prominence chromatograph with an SPD-20A UV spectrophotometric detector (Japan) is used, operating under the following conditions.

IV. 1) Определение концентрации DRVIV. 1) Determination of DRV concentration

Хроматографическая колонка: Luna С18, 100×4,6 мм, 3 мкм, 100

(Phenomenex Inc.).Chromatographic column: Luna C18, 100 x 4.6 mm, 3 μm, 100

(Phenomenex Inc.).

Подвижная фаза: 10 мМ ацетатный буферный раствор: ацетонитрил (40:60).Mobile phase: 10 mM acetate buffer: acetonitrile (40:60).

Режим элюирования: изократический.Elution mode: isocratic.

Расход элюента: 1,0 мл/мин.Eluent flow rate: 1.0 ml / min.

Температура термостата колонки: 25°С.Column oven temperature: 25 ° С.

Объем пробы: 10 мкл.Sample volume: 10 μl.

Длина волны детектирования: 243 нм.Detection wavelength: 243 nm.

Ацетатный буферный раствор (10 мМ) готовят из навески аммония ацетата (0,77 г) в мерной колбе вместимостью 1000 мл с добавлением 1 мл уксусной кислоты ледяной и 900 мл воды очищенной. После полного растворения навески аммония ацетата объем раствора доводят водой очищенной до 1000 водой, раствор перемешивают и фильтруют через мембранный нейлоновый фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. Смешивают 400 мл 10 мМ ацетатного буферного раствора и 600 мл ацетонитрила и дегазируют.Acetate buffer solution (10 mM) is prepared from a weighed portion of ammonium acetate (0.77 g) in a 1000 ml volumetric flask with the addition of 1 ml of glacial acetic acid and 900 ml of purified water. After complete dissolution of the weighed portion of ammonium acetate, the volume of the solution is brought up to 1000 with purified water, the solution is stirred and filtered through a membrane nylon filter with a pore diameter of 0.45 μm. 400 ml of 10 mM acetate buffer solution and 600 ml of acetonitrile are mixed and degassed.

IV.2) Определение концентрации EFVIV.2) Determination of EFV concentration

Хроматографическая колонка: Zorbax StableBond CN 150×4,6 мм, 5 мкм (Agilent Technologies Inc.).Chromatography column: Zorbax StableBond CN 150 x 4.6 mm, 5 μm (Agilent Technologies Inc.).

Подвижная фаза А: метанол - трифторуксусная кислота - вода (200:1:1800 по объему).Mobile phase A: methanol - trifluoroacetic acid - water (200: 1: 1800 by volume).

Подвижная фаза Б: метанол - трифторуксусная кислота - вода (1800:1:200 по объему).Mobile phase B: methanol - trifluoroacetic acid - water (1800: 1: 200 by volume).

Соотношение подвижных фаз (ПФ) А и Б: ПФ А: ПФ Б 41:59.The ratio of mobile phases (PF) A and B: PF A: PF B 41:59.

Расход элюента: 1.5 мл/мин.Eluent consumption: 1.5 ml / min.

Температура термостата колонки: 40°С.Column oven temperature: 40 ° С.

Объем пробы: 20 мкл.Sample volume: 20 μL.

Длина волны детектирования: 250 нм.Detection wavelength: 250 nm.

IV.3) Определение концентрации RTV-P1 и RTV-P2IV.3) Determination of concentration of RTV-P1 and RTV-P2

Хроматографическая колонка: Nucleosil 100-5 С18, 150 мм × 4,6 мм, 5 мкм, 100

(Macherey-Nagel GmbH).Chromatographic column: Nucleosil 100-5 C18, 150 mm × 4.6 mm, 5 μm, 100

(Macherey-Nagel GmbH).

Подвижная фаза: фосфатный буфер: ацетонитрил (45:55).Mobile phase: phosphate buffer: acetonitrile (45:55).

Расход элюента: 1,5 мл/мин.Eluent consumption: 1.5 ml / min.

Объем пробы: 25 мклSample volume: 25 μl

Длина волны детектирования: 215 нм.Detection wavelength: 215 nm.

Раствор калия дигидрофосфата (0,03 М) готовят, растворяя навеску калия дигидрофосфата (4,1 г) приблизительно в 900 мл воды очищенной с последующим доведением объема раствора водой до 1000 мл в мерной колбе и перемешиванием.A solution of potassium dihydrogen phosphate (0.03 M) is prepared by dissolving a weighed portion of potassium dihydrogen phosphate (4.1 g) in approximately 900 ml of purified water, followed by bringing the volume of the solution to 1000 ml with water in a volumetric flask and stirring.

Смешивают 550 мл ацетонитрила и 450 мл 0,03 М раствора калия дигидрофосфата. Если необходимо, доводят значение рН до 4,0±0,1 с помощью фосфорной кислоты концентрированной. Фильтруют через мембранный нейлоновый фильтр с диаметром пор 0,45 мкм и дегазируют.550 ml of acetonitrile and 450 ml of 0.03 M potassium dihydrogen phosphate solution are mixed. If necessary, adjust the pH value to 4.0 ± 0.1 with concentrated phosphoric acid. Filtered through a membrane nylon filter with a pore diameter of 0.45 μm and degassed.

V) Данные по растворимости АФС, высвобождающихся из фармацевтических композиций, приготовленных различными способами, при различных значениях рН в сравнении с индивидуальных АФСV) Data on the solubility of APIs released from pharmaceutical compositions prepared by different methods at different pH values in comparison with individual APIs

V.1) Для фармацевтических композиций с различными массовыми соотношениями АФС-сополимер, содержащих DRV-A и DRV-E, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС (в мг/мл):V.1) For pharmaceutical compositions with different mass ratios of API-copolymer containing DRV-A and DRV-E, the following values of API concentrations (in mg / ml) were obtained in the Dissolution tests:

Полученные данные показывают, что введение АФС DRV-A и DRV-E в состав фармацевтических композиций с мезопористыми сорбентами (МС) повышает растворимость АФС. Увеличение растворимости наиболее заметно для DRV-E. Способ изготовления фармацевтических композиций не оказывает заметного влияния на повышение растворимости, равно как и массовое соотношение АФС:МС. Поэтому соотношение АФС:МС, равное 1:1, является предпочтительным с позиций массы готовой лекарственной формы, такой как таблетка, и содержания в ней АФС.The data obtained show that the introduction of API DRV-A and DRV-E into pharmaceutical compositions with mesoporous sorbents (MS) increases the solubility of API. The increase in solubility is most noticeable for DRV-E. The method of manufacturing pharmaceutical compositions does not significantly affect the increase in solubility, as well as the mass ratio of API: MS. Therefore, the API: MS ratio of 1: 1 is preferable in terms of the weight of the finished dosage form, such as a tablet, and the API content therein.

V.2) Для фармацевтических композиций с различными массовыми соотношениями АФС-сополимер, содержащих EFV, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС (в мкг/мл):V.2) For pharmaceutical compositions with different mass ratios of API-copolymer containing EFV, the following values of API concentrations (in μg / ml) were obtained in the Dissolution tests:

Как и для DRV-A и DRV-E данные, полученные для EFV, показывают, что введение АФС в состав фармацевтических композиций с мезопористыми сорбентами (МС) повышает растворимость АФС. Выбор между способами SD и CW изготовления фармацевтических композиций не оказывает заметного влияния на повышение растворимости, однако применение способы НМЕ дает несколько худшие результаты. Массовое соотношение АФС:МС существенно не влияет на повышение растворимости. Соотношение АФС:МС, равное 1:1, является предпочтительным с позиций массы готовой лекарственной формы, такой как таблетка, и содержания в ней АФС.As for DRV-A and DRV-E, the data obtained for EFV show that the introduction of API into pharmaceutical compositions with mesoporous sorbents (MS) increases the solubility of the API. The choice between SD and CW methods for the preparation of pharmaceutical compositions does not significantly affect the increase in solubility, however, the use of the HME methods gives slightly worse results. The mass ratio of API: MS does not significantly affect the increase in solubility. A API: MS ratio of 1: 1 is preferred in terms of the weight of the finished dosage form, such as a tablet, and the API content therein.

V.3) Для фармацевтических композиций с различными массовыми соотношениями АФС-сополимер, содержащих RTV-P1 и RTV-P2, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС (в мкг/мл):V.3) For pharmaceutical compositions with different mass ratios of API-copolymer containing RTV-P1 and RTV-P2, the following values of API concentrations (in μg / ml) were obtained in the Dissolution tests:

Данные по растворимости RTV-P1 и RTV-P2 показывают, что введение АФС в состав фармацевтических композиций с мезопористыми сорбентами (МС) повышает растворимость АФС без явно выраженной зависимости от массового соотношения АФС:МС. При рН 1,2 растворимости RTV-P1 и RTV-P2 увеличиваются в 1,2…1,6 раза, тогда как при рН 6,8 наблюдается рост растворимостей на 2…3 порядка. Массовое соотношение АФС:МС, равное 1:1, является предпочтительным с позиций массы готовой лекарственной формы, такой как таблетка, и содержания в ней АФС.The data on the solubility of RTV-P1 and RTV-P2 show that the introduction of API into pharmaceutical compositions with mesoporous sorbents (MS) increases the solubility of API without a pronounced dependence on the mass ratio of API: MS. At pH 1.2, the solubilities of RTV-P1 and RTV-P2 increase by 1.2… 1.6 times, while at pH 6.8, an increase in solubility by 2… 3 orders of magnitude is observed. A weight ratio of API: MS of 1: 1 is preferred from the standpoint of the weight of the finished dosage form, such as a tablet, and the content of API therein.

VI) Результаты исследования фармацевтических композиций АФС-полимер способами рентгенофазового анализа (РФА), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и электронной сканирующей микроскопии (ЭСМ)VI) Results of the study of pharmaceutical compositions API-polymer by X-ray phase analysis (XRF), differential scanning calorimetry (DSC) and scanning electron microscopy (ESM)

По данным анализов РФА для всех изготовленных сочетаний АФС-сорбент были зафиксированы только рентгеноаморфные гало. На термограммах ДСК эндотермических и экзотермических пиков не зафиксировано. По данным ЭСМ смеси АФС-сорбент полностью соответствуют сорбенту без наличия посторонних фаз. Совокупность полученных результатов подтверждает нахождение всех АФС в фармацевтических композициях в аморфном состоянии.According to the XRD analysis data, only X-ray amorphous halos were recorded for all manufactured APS-sorbent combinations. No endothermic or exothermic peaks were recorded on DSC thermograms. According to the EFM data, the APS-sorbent mixtures completely correspond to the sorbent without the presence of foreign phases. The totality of the results obtained confirms the presence of all APIs in pharmaceutical compositions in an amorphous state.

VII) Влияние растворов и суспензий фармацевтически приемлемых полимеров на растворение АФСVII) Effect of solutions and suspensions of pharmaceutically acceptable polymers on the dissolution of API

Количественно оценивают влияние полимеров: поливинилпирролидонов PVP 12, PVP 17, PVP 25, PVP 30, PVP 90, образцов гидроксипропилцеллюлозы НРС ELF, НРС EF, образцов гидроксипропилметилцеллюлозы НРС LF, НРМС 603, НРМС 606, НРМС 615, Soluplus, Kollidon VA 64, Eudragit E PO, взятых в концентрациях 0,1 мас.% и 1,0 мас.%. Для этого АФС в количестве, превышающем равновесную растворимость, добавляют к раствору полимера и проводят испытание «Растворение» в стандартном аппарате типа «Лопастная мешалка» по ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» способом и при рабочих параметрах, раскрытых в разделах III) и IV).The effect of polymers is quantified: polyvinylpyrrolidones PVP 12, PVP 17, PVP 25, PVP 30, PVP 90, samples of hydroxypropyl cellulose HPC ELF, HPC EF, samples of hydroxypropyl methylcellulose HPC LF, HPMC 603, HPMC 606, HPMC 615, Soluplus, Eolludit VA 64 E PO taken at concentrations of 0.1 wt% and 1.0 wt%. To do this, API in an amount exceeding the equilibrium solubility is added to the polymer solution and the "Dissolution" test is carried out in a standard apparatus of the "Paddle stirrer" type according to OFS.1.4.2.0014.15 "Dissolution for solid dosage forms" by the method and at operating parameters, disclosed in sections III) and IV).

VII.1) Для фармацевтических композиций с различными фармацевтически приемлемыми полимерами при содержаниях полимеров 0,1 мас.% и 1,0 мас.%, содержащих EFV, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС:VII.1) For pharmaceutical compositions with various pharmaceutically acceptable polymers at polymer contents of 0.1 wt% and 1.0 wt% containing EFV, the following API concentrations were obtained in the Dissolution tests:

Полученные данные указывают на повышение растворимости АФС по меньшей мере на порядок в случае применения Kollidon VA 64, Eudragit Е РО и Soluplus во всем диапазоне значений рН при концентрации полимера 1,0 мас.%.The data obtained indicate an increase in the solubility of API by at least an order of magnitude in the case of using Kollidon VA 64, Eudragit E PO and Soluplus over the entire pH range at a polymer concentration of 1.0 wt%.

VII.2) Для фармацевтических композиций с различными фармацевтически приемлемыми полимерами при концентрациях полимеров 0,1 мас.% и 1,0 мас.%, содержащих DRV-E и DRV-A, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС:VII.2) For pharmaceutical compositions with various pharmaceutically acceptable polymers at polymer concentrations of 0.1 wt% and 1.0 wt% containing DRV-E and DRV-A, the following API concentrations were obtained in the Dissolution tests:

VII.3) Для фармацевтических композиций с различными фармацевтически приемлемыми полимерами при концентрациях полимеров 0,1 мас.% и 1,0 мас.%, содержащих RTV-P1 и RTV-P2, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС:VII.3) For pharmaceutical compositions with various pharmaceutically acceptable polymers at polymer concentrations of 0.1 wt% and 1.0 wt%, containing RTV-P1 and RTV-P2, the following API concentrations were obtained in the Dissolution tests:

Данные, полученные при концентрациях полимеров 0,1 мас.% и 1,0 мас.%, указывают на практически двукратное повышение растворимости RTV-P1 при рН 1,2 в случае применения любого из фармацевтически приемлемых полимеров. Введение Eudragit Е РО в состав фармацевтической композиции RTV-P1 при концентрации полимера 1,0 мас.% увеличивает его высвобождение при рН 4,5 более чем в 4 раза, но другие полимеры не оказывают существенного влияния на высвобождение. При рН 6,8 в случае Eudragit Е РО растворимость RTV-P1 при концентрациях полимеров 0,1 мас.% и 1,0 мас.% возрастают на 1…2 порядка, а растворимость RTV-P2 возрастает на порядок в присутствии НРМС 603, НРМС 606, НРМС 615, НРС ELF, НРС EF, НРС LF, Kollidon VA 64 и Eudragit Е РО.The data obtained at polymer concentrations of 0.1 wt.% And 1.0 wt.% Indicate an almost twofold increase in the solubility of RTV-P1 at pH 1.2 when using any of the pharmaceutically acceptable polymers. The introduction of Eudragit E PO into the pharmaceutical composition RTV-P1 at a polymer concentration of 1.0 wt% increases its release at pH 4.5 by more than 4 times, but other polymers do not significantly affect the release. At pH 6.8, in the case of Eudragit E PO, the solubility of RTV-P1 at polymer concentrations of 0.1 wt% and 1.0 wt% increases by 1 ... 2 orders of magnitude, and the solubility of RTV-P2 increases by an order of magnitude in the presence of HPMC 603, HPMC 606, HPMC 615, HPC ELF, HPC EF, HPC LF, Kollidon VA 64 and Eudragit E PO.

VIII) Изготовление таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в соответствии с изобретениемVIII) Preparation of film-coated tablets according to the invention

Смесь АФС и сорбента, полученную ранее, перемешивают в смесителе Filtra в течение 20 минут с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, включающих фармацевтический приемлемый полимер или без него.The mixture of API and sorbent obtained earlier is mixed in a Filtra mixer for 20 minutes with pharmaceutically acceptable excipients, including or without a pharmaceutically acceptable polymer.

На таблетировочном прессе Natol с применением необходимого прессовочного инструмента при усилии прессования от 10 до 50 кН получают таблетки ядра с отклонением по массе ± 5%, которые затем в установке SolidLab 1 с насадкой для покрытия таблеток покрывают 15% пленкообразующей суспензией Opadry (суспензию готовят в соответствии с рекомендацией производителя находящийся в открытом доступе). Составы ядра (в мг на 1 таблетку) указаны далее:On a Natol tablet press, using the necessary pressing tool at a compression force of 10 to 50 kN, core tablets are obtained with a mass deviation of ± 5%, which are then coated in a SolidLab 1 installation with a tablet coating nozzle with 15% Opadry film-forming suspension (the suspension is prepared according to with the manufacturer's recommendation, which is publicly available). The composition of the core (in mg per 1 tablet) is indicated below:

IX) Испытание «Растворение» для таблеток, покрытых оболочкой, содержащих фармацевтические композиции АФС-сорбент и АФС-сорбент-полимер в соответствии с изобретением и сравнение с присутствующими на рынке препаратами Презиста 800 мг, Стокрин 600 мг и Норвир 100 мг.IX) Dissolution test for coated tablets containing pharmaceutical compositions APS sorbent and APS sorbent polymer according to the invention and comparison with the commercially available preparations Prezista 800 mg, Stokrin 600 mg and Norvir 100 mg.

Испытание «Растворение» проводят в стандартном аппарате типа «Лопастная мешалка» по ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» способом и при рабочих параметрах, раскрытых в разделах III) и IV). Характеристики растворения таблеток в соответствии с изобретением сравнивают с присутствующими на рынке препаратами Презиста 800 мг, Стокрин 600 мг и Норвир 100 мг. Полученные результаты представлены ниже.The "Dissolution" test is carried out in a standard apparatus of the "Paddle stirrer" type according to OFS.1.4.2.0014.15 "Dissolution for solid dosage forms" by the method and with the operating parameters disclosed in sections III) and IV). The dissolution characteristics of the tablets according to the invention are compared with the commercially available formulations Prezista 800 mg, Stokrin 600 mg and Norvir 100 mg. The results are presented below.

Таблетки в соответствии с изобретением обладают более высокой способностью высвобождать DRV-E или DRV-A по сравнению с препаратом Презиста 800 мг. Так при рН 1,2 высвобождается на 75% больше АФС, при рН 4,5 эффективность предлагаемых таблеток при высвобождении АФС выше в 3,3…3,8 раза, а предпочтительные составы 3, 3а, 4 и 4а по данному показателю превосходят известный препарат на порядок.The tablets according to the invention have a higher DRV-E or DRV-A release capacity compared to the 800 mg Prezist preparation. So at pH 1.2, 75% more API is released, at pH 4.5 the effectiveness of the proposed tablets with the release of API is 3.3 ... 3.8 times higher, and the preferred compositions 3, 3a, 4 and 4a are superior to the known the drug is an order of magnitude.

Таблетки в соответствии с изобретением по способности высвобождать EFV превосходят известный препарат Стокрин 600 мг приблизительно в 6 раз во всем интервале значений рН. Это является преимуществом предлагаемого технического решения.Tablets in accordance with the invention in the ability to release EFV exceed the known drug Stokrin 600 mg by about 6 times over the entire pH range. This is an advantage of the proposed technical solution.

Таблетки в соответствии с изобретением способны высвобождать RTV-P1 и RTV-P2 при рН 4,5 и рН 6,8 примерно вдвое лучше известного препарат Норвир 600 мг приблизительно в 6 раз во всем интервале значений рН.The tablets according to the invention are capable of releasing RTV-P1 and RTV-P2 at pH 4.5 and pH 6.8 by about twice the better known Norvir 600 mg by about 6 times over the entire pH range.

Таким образом, представленные неограничивающие примеры осуществления изобретения подтверждают его новизну и промышленную применимость с достижением неожиданного технического результата, которым является увеличение растворимости АФС, что повышает ее биодоступность и снижает лекарственную нагрузку на организм пациента.Thus, the presented non-limiting examples of the invention confirm its novelty and industrial applicability with the achievement of an unexpected technical result, which is an increase in the solubility of the API, which increases its bioavailability and reduces the drug load on the patient's body.

Claims

1. A pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of HIV infection, containing an active pharmaceutical substance (APS) selected from darunavir ethanolate, darunavir amorphous, efavirenz, ritonavir polymorphic form 1 and ritonavir polymorphic form 2, containing a mesoporous sorbent (MS) selected from mesoporous silicon dioxide Parteck SLC and mesoporous aluminometasilicate magnesium Neusilin UFL, a pharmaceutically acceptable polymer of dimethyaminoethyl methacrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate Eudragit E PO and auxiliary substances selected from mannitol, crospovidone: 3: 1 to sodium stearyl stearyl; provided that when the API is ritonavir polymorphic form 1 and ritonavir polymorphic form 2, then the weight ratio of API: MS cannot be 1: 1.5.

2. A pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is prepared in solid form.

3. A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the solid form is a tablet.

4. A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the tablet is film-coated.

5. A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the film coating of the tablet is obtained from a mixture of Opadry II 88A180040 containing polyvinyl alcohol.