RU2759023C2 - Low molecular weight mimetic of brain neurotrophic factor with analgesic, anxiolytic and antiaddictive effects - Google Patents
Low molecular weight mimetic of brain neurotrophic factor with analgesic, anxiolytic and antiaddictive effects Download PDFInfo
- Publication number
- RU2759023C2 RU2759023C2 RU2020116968A RU2020116968A RU2759023C2 RU 2759023 C2 RU2759023 C2 RU 2759023C2 RU 2020116968 A RU2020116968 A RU 2020116968A RU 2020116968 A RU2020116968 A RU 2020116968A RU 2759023 C2 RU2759023 C2 RU 2759023C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bdnf
- gts
- ethanol
- anxiolytic
- effect
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Область изобретенияScope of invention
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается применения гексаметилендиамид бис-(-N-гексаноил-L-серил-L-лизина) (соединение ГТС-201) в качестве анальгетического, анксиолитического и антиаддиктивного средства.The invention relates to medicine, in particular to pharmacology, and concerns the use of bis - (- N-hexanoyl-L-seryl-L-lysine) hexamethylenediamide (compound GTS-201) as an analgesic, anxiolytic and anti-addictive agent.
Уровень техникиState of the art
Нейротрофины принадлежат к семейству ростовых факторов, играющих важную роль в регуляции выживаемости, росте и дифференцировке нейронов (Davies, A.M. J. Neurobiol. 1994; 25:1334-1348; Snider W.D. Cell. 1994; 77:627-638), некоторые из которых являются мощными модуляторами синаптической передачи (Berninger В. and Poo M. Curr. Opin.Neurobiol. 1996; 6:324-330; Lewin G.R. and Barde Y.-A. Ann. Rev. Neurosci. 1996; 19:289-317). Среди членов семейства нейротрофинов выделяют мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), белок 12,4 кДа, взаимодействующий с тропомиозиновым тирозинкиназным рецептором В (TrkB) с последующей инициацией нисходящей сигнализации через митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), фосфолипазу Сγ (PLCγ) и фосфоинозитол 3-киназу (PI3K) (Kaplan D.R. and Miller F.D. Curr. Opin. Cell Biol. 1997; 9:213-221; Huang EJ, Reichardt LF Annu Rev Biochem. 2003; 72:609-42).Neurotrophins belong to a family of growth factors that play an important role in the regulation of survival, growth and differentiation of neurons (Davies, AMJ Neurobiol. 1994; 25: 1334-1348; Snider WD Cell. 1994; 77: 627-638), some of which are potent modulators of synaptic transmission (Berninger B. and Poo M. Curr. Opin. Neurobiol. 1996; 6: 324-330; Lewin GR and Barde Y.-A. Ann. Rev. Neurosci. 1996; 19: 289-317). Among the members of the neurotrophin family, there is a brain-derived neurotrophic factor (BDNF), a 12.4 kDa protein that interacts with tropomyosin tyrosine kinase receptor B (TrkB) with subsequent initiation of downstream signaling via mitogen-activated protein kinase (MAPK) (phospholipase Cγ PLCγ) and phosphoinositol 3-kinase (PI3K) (Kaplan DR and Miller FD Curr. Opin. Cell Biol. 1997; 9: 213-221; Huang EJ, Reichardt LF Annu Rev Biochem. 2003; 72: 609-42).
Полагают, что BDNF может служить медиатором, а не просто модулятором синаптической связи (Park H, Poo MM Nat Rev Neurosci. 2013; 14(1):7-23). Кроме того, BDNF и нейромедиаторные сигнальные каскады могут действовать в тесной взаимосвязи для оказания непосредственного влияния на функции синаптической пластичности (Фиг. 1). Основным источником BDNF в головном мозге является возбуждающий глутаматергический синапс, основной синапс синаптической пластичности, обучения и памяти. Во время вызывающей пластичность нейрональной активности BDNF и глутамат высвобождаются в синапсах, при этом секреция BDNF происходит более медленно, чем высвобождение глутамата. BDNF связывается со своим рецептором TrkB для активации модуляторных сигнальных каскадов. В пресинаптических окончаниях BDNF-TrkB усиливает высвобождение нейромедиаторов. На постсинаптических мембранах сигнализация BDNF/TrkB увеличивает функцию или вероятность открытия ионотропных глутаматных рецепторов. BDNF как медиатор может непосредственно влиять на поздние эффекты синаптической пластичности, например, на синтез белка или транскрипцию генов.It is believed that BDNF can serve as a mediator, and not just a modulator of synaptic communication (Park H, Poo MM Nat Rev Neurosci. 2013; 14 (1): 7-23). In addition, BDNF and neurotransmitter signaling cascades can act in close relationship to directly influence synaptic plasticity functions (Fig. 1). The main source of BDNF in the brain is the excitatory glutamatergic synapse, the main synapse for synaptic plasticity, learning, and memory. During plasticity-inducing neuronal activity, BDNF and glutamate are released at synapses, with BDNF secreting more slowly than glutamate. BDNF binds to its TrkB receptor to activate modulatory signaling cascades. At presynaptic terminals, BDNF-TrkB enhances neurotransmitter release. On postsynaptic membranes, BDNF / TrkB signaling increases the function or likelihood of opening ionotropic glutamate receptors. BDNF, as a mediator, can directly influence the late effects of synaptic plasticity, for example, on protein synthesis or gene transcription.
Специфическая интерференция с передачей сигналов, связанных с BDNF, сегодня рассматривается как ведущая стратегия стимуляции нейрональной пластичности для лечения неврологических и психиатрических нарушений (Nagahara АН, Tuszynski MH Nat Rev Drug Discov. 2011; 10(3):209-19).Specific interference with BDNF-related signaling is now regarded as the leading strategy for stimulating neuronal plasticity for the treatment of neurological and psychiatric disorders (Nagahara AN, Tuszynski MH Nat Rev Drug Discov. 2011; 10 (3): 209-19).
Анализ научной литературы свидетельствует о влиянии BDNF на активность ноцицептивной системы на спинальном и супраспинальном уровнях (Malcangio M. and Lessmann V. Trends Pharmacol. Sci. 2003; 24:116-121; Pezet S. and McMahon S.B. Annu. Rev. Neurosci. 2006; 29: 507-538). Наличие специфических антител и современные технологии позволили определить локализацию и распределение BDNF и его высокоаффинного рецептора в центральных и периферических нейронах. Синтез и последующий антероградный аксональный транспорт BDNF и pro-BDNF неоднократно зафиксированы в нейронах. Так, центральные нейроны, синтезирующие и обеспечивающие транспортировку BDNF, найдены в коре, гиппокампе и голубом пятне (Altar С.А. et al. Nature. 1997; 389: 856-860; Conner, J.M. et al. J. Neurosci. 1997; 17: 2295-2313). Нейроны всех трех основных нисходящих путей, связанные с супраспинальной модуляцией ноцицептивной реакции, задействованы в экспрессии BDNF (Akbarian S.et al. J. Neurosci. 2002; 22: 4153-4162; Conner, J.M. et al. J. Neurosci. 1997; 17: 2295-2313; Madhav T.R. et al. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001; 93:56-63.). Следует отметить, что практически все супраспинальные области, связанные с ноцицепцией, содержат TrkB-экспрессирующие нейроны, включая центры в таламусе, ретикулярной формации, гипоталамусе, парабрахиальном ядре (Arancibia S. et al. Neuroscience. 2007; 146: 864-873; Guo W. et al. J. Neurosci. 2006; 26: 126-137; Renn C.L. et al. Neuroreport. 2006; 17: 1175-1179; Silhol M. et al. Neuroscience. 2005; 132:613-624), а также в интегративных центрах коры (Bruns М.В. and Miller M.W. Exp. Neurol. 2007; 204: 680-692). Основополагающая статья Kafitz et al. (1999) была одной из первых, в которых показано, что BDNF возбуждает нейроны в гиппокампе, коре и мозжечке так же быстро, как и нейромедиатор глутамат (Kafitz K.W. et al. Nature. 1999; 401: 918-921). Хотя BDNF и TrkB были обнаружены в нескольких областях мозга, участвующих в ноцицепции, функциональная роль нейротрофина в модуляции боли на супраспинальном уровне еще слабо изучена.Analysis of the scientific literature indicates the effect of BDNF on the activity of the nociceptive system at the spinal and supraspinal levels (Malcangio M. and Lessmann V. Trends Pharmacol. Sci. 2003; 24: 116-121; Pezet S. and McMahon SB Annu. Rev. Neurosci. 2006 ; 29: 507-538). The presence of specific antibodies and modern technologies have made it possible to determine the localization and distribution of BDNF and its high-affinity receptor in central and peripheral neurons. The synthesis and subsequent anterograde axonal transport of BDNF and pro-BDNF have been repeatedly recorded in neurons. Thus, central neurons synthesizing and transporting BDNF have been found in the cortex, hippocampus and macula (Altar CA et al. Nature. 1997; 389: 856-860; Conner, JM et al. J. Neurosci. 1997; 17: 2295-2313). Neurons of all three major descending pathways associated with supraspinal modulation of the nociceptive response are involved in BDNF expression (Akbarian S. et al. J. Neurosci. 2002; 22: 4153-4162; Conner, JM et al. J. Neurosci. 1997; 17 : 2295-2313; Madhav TR et al. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001; 93: 56-63.). It should be noted that almost all supraspinal regions associated with nociception contain TrkB-expressing neurons, including centers in the thalamus, reticular formation, hypothalamus, parabrachial nucleus (Arancibia S. et al. Neuroscience. 2007; 146: 864-873; Guo W et al. J. Neurosci. 2006; 26: 126-137; Renn CL et al. Neuroreport. 2006; 17: 1175-1179; Silhol M. et al. Neuroscience. 2005; 132: 613-624), and in the integrative centers of the cortex (Bruns MV and Miller MW Exp. Neurol. 2007; 204: 680-692). Founding article by Kafitz et al. (1999) was one of the first to show that BDNF excites neurons in the hippocampus, cortex and cerebellum as rapidly as the neurotransmitter glutamate (Kafitz K.W. et al. Nature. 1999; 401: 918-921). Although BDNF and TrkB have been found in several brain regions involved in nociception, the functional role of neurotrophin in modulating pain at the supraspinal level is still poorly understood.
Согласно ранним экспериментальным исследованиям, анальгетический эффект наблюдался при непосредственном введении BDNF в средний мозг, близко к околоводопроводному серому веществу (PAG) и dorsal raphe nuclei (DRNi), когда нейротрофин вызывал снижение реакции на термические и химические (формалин) раздражители, что сопровождалось повышением уровня ряда нейротрансмиттеров, включая эндогенные опиоиды, в головном и спинном мозге. Усиление активности серотонинергической системы позволило выдвинуть предположение о влиянии BDNF на синтез серотонина (Siuciak J.A. et al. Brain Res. 1994; 633: 326-330; Siuciak J.A. et al. Eur. J. Neurosci. 1995; 7: 663-670; Siuciak J.A. et al. J. Neurosci. Res. 1998; 52: 149-158). В соответствии с этими результатами, Frank et al. (1997) показали, что непрерывная инфузия высоких доз BDNF на уровне PAG и DRNi вызывала анальгезию, увеличивая латентный период реакции отдергивания хвоста в тесте «tail-flick» в течение 24 часов, при этом уровень белка TrkB, но не мРНК, снижался в месте инфузии после 6 и 12 дней введения BDNF без ослабления обезболивающего действия нейротрофина (Frank L. et al. Exp.Neurol. 1997; 145: 62-70). Выраженное антиноцицептивное действие BDNF при термической стимуляции ноцицепторов зарегистрировано после однократного внутримозгового введения нейротрофина (Cirulli F. et al. Neurosci. Lett. 2000; 287: 207).According to early experimental studies, an analgesic effect was observed with direct injection of BDNF into the midbrain, close to the periaqueductal gray matter (PAG) and dorsal raphe nuclei (DRNi), when neurotrophin caused a decrease in the response to thermal and chemical (formalin) stimuli, which was accompanied by an increase in the level of a number of neurotransmitters, including endogenous opioids, in the brain and spinal cord. Strengthening the activity of the serotonergic system made it possible to put forward an assumption about the effect of BDNF on the synthesis of serotonin (Siuciak JA et al. Brain Res. 1994; 633: 326-330; Siuciak JA et al. Eur. J. Neurosci. 1995; 7: 663-670; Siuciak JA et al J. Neurosci Res 1998; 52: 149-158). Consistent with these results, Frank et al. (1997) showed that continuous infusion of high doses of BDNF at the PAG and DRNi levels produced analgesia, increasing the tail-flick latency of the tail-flick response over 24 hours, with TrkB protein, but not mRNA, decreased at infusion after 6 and 12 days of BDNF administration without weakening the analgesic effect of neurotrophin (Frank L. et al. Exp. Neurol. 1997; 145: 62-70). A pronounced antinociceptive effect of BDNF during thermal stimulation of nociceptors was recorded after a single intracerebral injection of neurotrophin (Cirulli F. et al. Neurosci. Lett. 2000; 287: 207).
Участие эндогенного BDNF в формировании ответа на острую боль остается спорным. Несмотря на то, что некоторые исследования показали изменение ноцицептивного поведения путем нейтрализации BDNF в dorsal horn, высокочастотный паттерн стимуляции, необходимый для высвобождения нейротрофина, противоречит роли BDNF в формировании ноцицептивной реакции. BDNF при интратекальном введении в одних случаях вызывает проноцицептивный ответ, в других - антиноцицептивный эффект (таблица 1).The role of endogenous BDNF in shaping the response to acute pain remains controversial. Although some studies have shown altered nociceptive behavior by neutralizing BDNF in the dorsal horn, the high-frequency stimulation pattern required for neurotrophin release contradicts the role of BDNF in shaping the nociceptive response. BDNF, when administered intrathecally, in some cases causes a pronociceptive response, in others - an antinociceptive effect (Table 1).
Это несоответствие может объясняться разными использованными дозами BDNF и методиками. BDNF в высоких дозах, по-видимому, оказывает преимущественно антиноцицептивный эффект (Groth R. and Aanonsen L. Pain. 2002; 100:171-181; Guo W. et al. J.Neurosci. 2006; 26: 126-137), благодаря взаимодействию с низко аффинными сайтами и/или активации различных внутриклеточных путей.This discrepancy can be explained by the different BDNF doses and techniques used. BDNF at high doses appears to have a predominantly antinociceptive effect (Groth R. and Aanonsen L. Pain. 2002; 100: 171-181; Guo W. et al. J. Neurosci. 2006; 26: 126-137), through interaction with low affinity sites and / or activation of various intracellular pathways.
В последние годы наблюдается растущий интерес к роли BDNF-сигналов в регуляции страха и тревоги, принимая во внимание значение в развитии тревожных расстройств ассоциативного синаптического обучения, возникающего при условно-рефлекторном формировании тревожной реакции (Mineka S, Oehlberg K. Acta Psychol (Amst). 2008; 127(3):567-80).In recent years, there has been a growing interest in the role of BDNF signals in the regulation of fear and anxiety, taking into account the importance of associative synaptic learning in the development of anxiety disorders, which occurs during the conditioned reflex formation of an anxiety reaction (Mineka S, Oehlberg K. Acta Psychol (Amst). 2008; 127 (3): 567-80).
BDNF является одной из наиболее перспективных молекул для понимания неблагоприятного синаптического «обучения», лежащего в основе развития тревожных расстройств (Lonsdorf ТВ, Kalisch R Transl Psychiatry. 2011; 1():е41), а также важным фактором стресс-устойчивости. Так, например, мыши с вариантом полиморфизма BDNF Val66Met, который связан с гиперреактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у людей и обнаружен у пациентов с депрессией, демонстрируют уязвимость к стрессу, о чем свидетельствует повышенная тревожность и депрессивно-подобное поведение в ответ на повторяющийся сдерживающий стресс (Yu H. et al., J Neurosci. 2012. 32:4092-4101). Более низкие мРНК BDNF и содержание белка зарегистрированы в гиппокампе у чувствительных к стрессу мышей по сравнению с устойчивыми к стрессу животными (Ieraci А. et al. Neural plasticity. 2016. 6212983). В исследовании Miao Z. et al (2018) установлено, что при моделировании психологического социального стресса у беременных самок мышей формируется тревожно-депрессивное поведение, которое коррелирует со снижением экспрессии BDNF в гиппокампе и префронтальной коре (Miao Z. et al. Mol Neurobiol. 2018;55(2):1097-1111). При рассмотрении взаимосвязи между снижением функции BDNF в гиппокампе и повышенной восприимчивостью к эмоционально-стрессовой реакции в пожилом возрасте группой ученых была выдвинута гипотеза, согласно которой сокращение BDNF наряду со старением индуцирует дисфункцию ГАМК-ергической нейропластичности, а применение экзогенного BDNF может обратить вспять тревожные расстройства, обусловленные процессом естественного старения, восстанавливая ГАМК-нейропластичность (Zhu G. et al. Behav Neurosci. 2019;133(2):212-224). Таким образом, многочисленные экспериментальные исследования свидетельствует о том, что снижение уровня BDNF провоцирует формирование тревожного поведения.BDNF is one of the most promising molecules for understanding the unfavorable synaptic "learning" underlying the development of anxiety disorders (Lonsdorf TV, Kalisch R Transl Psychiatry. 2011; 1 (): e41), as well as an important factor in stress resistance. For example, mice with a variant of the BDNF Val66Met polymorphism, which is associated with hyperreactivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal system in humans and found in patients with depression, exhibit vulnerability to stress, as evidenced by increased anxiety and depressive-like behavior in response to repetitive suppressive stress (Yu H. et al., J Neurosci. 2012.32: 4092-4101). Lower BDNF mRNA and protein content were recorded in the hippocampus in stress-sensitive mice compared to stress-resistant animals (Ieraci A. et al. Neural plasticity. 2016.6212983). In a study by Miao Z. et al (2018), it was found that when modeling psychological social stress in pregnant female mice, anxiety-depressive behavior is formed, which correlates with a decrease in BDNF expression in the hippocampus and prefrontal cortex (Miao Z. et al. Mol Neurobiol. 2018 ; 55 (2): 1097-1111). When considering the relationship between a decrease in BDNF function in the hippocampus and an increased susceptibility to an emotional stress response in old age, a group of scientists put forward a hypothesis according to which a decrease in BDNF, along with aging, induces dysfunction of GABAergic neuroplasticity, and the use of exogenous BDNF can reverse anxiety disorders. caused by the natural aging process, restoring GABA-neuroplasticity (Zhu G. et al. Behav Neurosci. 2019; 133 (2): 212-224). Thus, numerous experimental studies indicate that a decrease in BDNF levels provokes the formation of anxious behavior.
Одним из механизмов, иллюстрирующих связь между эмоционально-стрессовыми расстройствами и алкоголизмом, является модификация синаптической пластичности через нейроадаптацию (Фиг. 2).One of the mechanisms illustrating the relationship between emotional stress disorders and alcoholism is the modification of synaptic plasticity through neuroadaptation (Fig. 2).
Исследования показали, что воздействие этанола и связанные с ним симптомы отмены могут приводить к структурным и функциональным изменениям на синаптическом уровне в различных областях мозга, а также в нейрональных культурах (Carpenter-Hyland, Е.Р., and Chandler, l.J. Eur. J. Neurosci., 2006;24(12):3496-3506, Pandey et al., J.Neurosci. 2008; 28(10):2589-2600). Снижение нейротрофической активности гиппокампа вследствие хронического воздействия алкоголя, впервые показанное в работе Walker DW et al., (1992), позволило предположить взаимосвязь между функциональной активностью BDNF и алкоголем в мозге взрослого человека. Нейротрофический фактор головного мозга в дорсальном стриатуме был идентифицирован как центральный медиатор гомеостатического механизма, который активируется при остром воздействии алкоголя (этанола) и способствует снижению чувствительности грызунов к алкоголь-индуцированному поведению. Таким образом, этанол при однократном введении и хроническое потребление алкоголя в умеренных дозах, недостаточных для устойчивого повышения уровня алкоголя в крови, связанного с интоксикацией (>80 мг / дл) (Dole VP and Gentry RT. Proc Natl Acad Sci USA. 1984; 81:3543-3546), повышают BDNF в стриатуме, что, вероятно, приводит к высвобождению BDNF и TrkB-опосредованной активации нижележащих сигнальных путей. Экспериментальные данные демонстрируют, что BDNF в дорсолатеральном стриатуме «управляет» алкогольной мотивацией через TrkB-опосредованную активацию MAPK / ERK1/2 сигнальный путь, что приводит к усилению регуляции нисходящих эффекторных белков, таких как динорфин и рецептор дофамина D3, для поддержания умеренного уровня потребления алкоголя (Logrip ML et al. FASEB J. 2008; 22:2393-2404; Jeanblanc J, et al. J Neurosci. 2006; 26:1457-1464).Studies have shown that ethanol exposure and associated withdrawal symptoms can lead to structural and functional changes at the synaptic level in various regions of the brain as well as in neuronal cultures (Carpenter-Hyland, EP, and Chandler, lJ Eur. J. Neurosci., 2006; 24 (12): 3496-3506, Pandey et al., J. Neurosci. 2008; 28 (10): 2589-2600). The decrease in hippocampal neurotrophic activity due to chronic alcohol exposure, first shown by Walker DW et al., (1992), suggested a relationship between the functional activity of BDNF and alcohol in the adult brain. The neurotrophic factor of the brain in the dorsal striatum has been identified as a central mediator of the homeostatic mechanism, which is activated by acute exposure to alcohol (ethanol) and contributes to a decrease in the sensitivity of rodents to alcohol-induced behavior. Thus, ethanol with a single dose and chronic alcohol consumption in moderate doses, insufficient to sustainably increase blood alcohol levels associated with intoxication (> 80 mg / dL) (Dole VP and Gentry RT. Proc Natl Acad Sci USA. 1984; 81 : 3543-3546), increase BDNF in the striatum, which probably leads to the release of BDNF and TrkB-mediated activation of downstream signaling pathways. Experimental evidence demonstrates that BDNF in the dorsolateral striatum "drives" alcohol motivation through the TrkB-mediated activation of the MAPK / ERK1 / 2 signaling pathway, resulting in upregulation of downstream effector proteins such as dynorphin and dopamine D3 receptor to maintain moderate alcohol consumption (Logrip ML et al. FASEB J. 2008; 22: 2393-2404; Jeanblanc J, et al. J Neurosci. 2006; 26: 1457-1464).
Напротив, интенсивное длительное воздействие этанола приводит к нарушению регуляции опосредованного BDNF защитного механизма, сопровождающегося повышенным потреблением этанола. Так, в работе Logrip ML et al. (2009) показано, что BDNF-путь, который активируется после однократного приема этанола, нарушается (ослабевает) к концу 6 недели алкоголизации и не восстанавливает свою защитную функцию после 2-х недельного периода алкогольной депривации (Logrip ML et al. J Neurochem. 2009 Jun;109(5):1459-68). Врожденно низкая экспрессия BDNF может располагать крыс к более высокому потреблению алкоголя, так как предпочитающие алкоголь крысы линии P демонстрируют снижение уровня белка BDNF в прилежащем ядре относительно малопьющих крыс линии NP (Yan QS et al. Brain Res. 2005;1035(2):215-8). Модуляция потребления алкоголя в условиях повышенной и пониженной экспрессии BDNF выявила роль BDNF в снижении алкогольной мотивации. Например, мыши, экспрессирующие половину нормального уровня BDNF в головном мозге, демонстрируют повышенное потребление алкоголя при неограниченном свободном выборе между этанолом и водой (Hensler JG et al. J Neurochem. 2003; 85:1139-1147) и после периода депривации (McGough NN, et al. J Neurosci. 2004; 24:10542-10552), а также повышенную алкоголь-индуцированную сенсибилизацию и выраженное предпочтение места, ассоциированное с действием этанола по сравнению с мышами дикого типа (McGough NN, et al. J Neurosci. 2004; 24:10542-10552).In contrast, intense long-term exposure to ethanol leads to a dysregulation of the BDNF-mediated defense mechanism, accompanied by increased ethanol consumption. Thus, in the work of Logrip ML et al. (2009) showed that the BDNF pathway, which is activated after a single dose of ethanol, is disrupted (weakened) by the end of the 6th week of alcoholism and does not restore its protective function after a 2-week period of alcohol deprivation (Logrip ML et al. J Neurochem. 2009 Jun; 109 (5): 1459-68). Congenital low BDNF expression may dispose rats to higher alcohol consumption, as alcohol-preferring P rats show a decrease in the level of BDNF protein in the nucleus accumbens relative to low-drinker NP rats (Yan QS et al. Brain Res. 2005; 1035 (2): 215 -eight). Modulation of alcohol consumption under conditions of increased and decreased BDNF expression revealed the role of BDNF in reducing alcohol motivation. For example, mice expressing half the normal level of BDNF in the brain show increased alcohol consumption with unrestricted free choice between ethanol and water (Hensler JG et al. J Neurochem. 2003; 85: 1139-1147) and after a period of deprivation (McGough NN, et al. J Neurosci. 2004; 24: 10542-10552), as well as increased alcohol-induced sensitization and pronounced site preference associated with ethanol over wild-type mice (McGough NN, et al. J Neurosci. 2004; 24 : 10542-10552).
Полученные результаты дают основание полагать, что устойчивость нарушенной BDNF-сигнализации может быть причиной регидности аддиктивного поведения, то есть продолжительный неограниченный доступ к алкоголю предполагает возможную потерю защитного механизма, а отсутствие индуцированной алкоголем экспрессии BDNF в дорсальном стриатуме наряду со снижением BDNF в коре и гиппокампе способствуют усилению алкогольной мотивации. Нельзя исключить, что в этих условиях регуляцию функциональной активности BDNF через внутриклеточный ERK1/2 сигнальный путь следует учитывать при выявлении новых кандидатов для разработки лекарственных средств для лечения аддиктивных расстройств, связанных с употреблением алкоголя.The results obtained suggest that the stability of disturbed BDNF signaling may be the cause of the regression of addictive behavior, that is, prolonged unrestricted access to alcohol suggests a possible loss of the protective mechanism, and the absence of alcohol-induced BDNF expression in the dorsal striatum, along with a decrease in BDNF in the cortex and hippocampus, contribute to increased alcohol motivation. It cannot be ruled out that, under these conditions, the regulation of the functional activity of BDNF through the intracellular ERK1 / 2 signaling pathway should be taken into account when identifying new candidates for the development of drugs for the treatment of addictive disorders associated with alcohol use.
В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова сконструирован и синтезирован димерный дипептидный миметик 2-й петли BDNF гексаметилендиамид бис-(-N-гексаноил-L-серил-L-лизина), или соединение ГТС-201, которое проявляло нейропротективные свойства (Gudasheva Т.А. et al. Curr. Pharm. Design. 2019; 25:729-737) и активировало MAPK/ERK сигнальный путь при взаимодействии с TrkB рецептором (Логвинов И.О. и др. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81(S): 145-146) в исследованиях in vitro.At the Research Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusov designed and synthesized a dimeric dipeptide mimetic of the 2nd loop BDNF hexamethylenediamide bis - (- N-hexanoyl-L-seryl-L-lysine), or compound GTS-201, which showed neuroprotective properties (Gudasheva T.A. et al. Curr . Pharm. Design. 2019; 25: 729-737) and activated the MAPK / ERK signaling pathway when interacting with the TrkB receptor (Logvinov I.O. et al. Experimental and Clinical Pharmacology. 2018; 81 (S): 145-146) in in vitro studies.
В отличие от дипептидного миметика 4-й петли BDNF (ГСБ-106), обладающего антидепрессивной активностью, ГТС-201 в диапазоне доз 0.1-5.0 мг/кг при внутрибрюшинном введении не проявлял активности в тесте Порсолта, позволяющем выявить антидепрессивное действие на этапе скрининга (Сазонова Н.М. и др. Химико-фармацевтический журнал. 2018; 52(9): 14-21).In contrast to the dipeptide mimetic of the 4th loop of BDNF (GSB-106), which has antidepressant activity, GTS-201 in the dose range of 0.1-5.0 mg / kg with intraperitoneal injection did not show activity in the Porsolt test, which makes it possible to reveal the antidepressant effect at the screening stage ( Sazonova N.M. et al. Chemical and pharmaceutical journal. 2018; 52 (9): 14-21).
В настоящее время информация об анальгетических, анксиолитических и антиаддиктивных свойствах гексаметилендиамид бис-(-N-гексаноил-L-серил-L-лизина) отсутствует.Currently, there is no information on the analgesic, anxiolytic and antiaddictive properties of bis - (- N-hexanoyl-L-seryl-L-lysine) hexamethylenediamide.
Сущность изобретения состоит в применении гексаметилендиамид бис-(-N-гексаноил-L-серил-L-лизина) в качестве анальгетического, анксиолитического и антиаддиктивного средства.The essence of the invention consists in the use of bis - (- N-hexanoyl-L-seryl-L-lysine) hexamethylenediamide as an analgesic, anxiolytic and anti-addictive agent.
Цель изобретения - разработка новых средств с анальгетическими, анксиолитическими и антиаддиктивными свойствами. Эта цель была достигнута путем исследования фармакологических эффектов ГТС-201 в опытах in vivo в тестах «приподнятый крестообразный лабиринт», «горячая пластина», «этаноловый наркоз», влияние на этанол-индуцированное изменение двигательной активности и сформированную алкогольную мотивацию.The purpose of the invention is the development of new drugs with analgesic, anxiolytic and anti-addictive properties. This goal was achieved by studying the pharmacological effects of GTS-201 in in vivo experiments in the “elevated cruciform maze”, “hot plate”, “ethanol anesthesia” tests, the effect on ethanol-induced changes in motor activity and formed alcohol motivation.
Техническим результатом изобретения стало расширение арсенала средств, одновременно обладающих уникальным фармакологическим профилем, включающим анальгетический, анксиолитический и антиаддиктивный эффекты.The technical result of the invention was the expansion of the arsenal of drugs that simultaneously possess a unique pharmacological profile, including analgesic, anxiolytic and anti-addictive effects.
Животные. Эксперименты выполнены на белых беспородных мышах-самцах CD-1 (n=112) с массой тела 18-20 г., инбредных мышах-самцах линии C57Bl/6 (n=105) и BALB/c (n=14) с массой тела 18-22 г и беспородных крысах-самках с массой тела 500-560 г в активной фазе эксперимента (n=81), подвергнутых алкоголизации в условиях свободного выбора между раствором этанола 10 vol % и питьевой водой (ФГБНУ «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства», филиал «Столбовая»). Мышей содержали по 15 особей в клетке стандарта Т/3, крыс - в индивидуальных клетках стандарта Т/3 в условиях вивария ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (температура 21-23°С, относительная влажность воздуха 40-60%) при естественной освещенности и свободном доступе к воде и брикетированному корму в течение 10 суток до начала тестирования. Организация и проведение работ осуществлялись в соответствии с приказом Минздрава России №199 от 01 апреля 2016 года «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики». Животные содержались в соответствии с СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)» от 29 августа 2014 г. № 51. Проведение экспериментов одобрено Комиссией по биомедицинской этике ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».Animals. The experiments were carried out on white outbred male CD-1 mice (n = 112) weighing 18-20 g, inbred male mice C57Bl / 6 (n = 105) and BALB / c (n = 14) with body weight 18-22 g and outbred female rats weighing 500-560 g in the active phase of the experiment (n = 81), subjected to alcoholization under conditions of free choice between a 10 vol% ethanol solution and drinking water (Federal State Budgetary Scientific Institution Scientific Center for Biomedical Technologies of the Federal Medical -biological agency ", branch" Stolbovaya "). Mice were kept in 15 individuals in a T / 3 standard cage, rats - in individual T / 3 standard cages in the vivarium of the V.V. Zakusova "(temperature 21-23 ° C, relative air humidity 40-60%) in natural light and free access to water and briquetted feed for 10 days before testing. The organization and implementation of the work was carried out in accordance with the order of the Ministry of Health of Russia No. 199 dated April 01, 2016 "On the approval of the rules of good laboratory practice." The animals were kept in accordance with SP 2.2.1.3218-14 "Sanitary and Epidemiological Requirements for the Design, Equipment and Maintenance of Experimental Biological Clinics (Vivariums)" dated August 29, 2014 No. 51. The experiments were approved by the Commission on Biomedical Ethics of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Research Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusov ".
Препараты. ГТС-201 (субстанция, синтезированная в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»), который растворяли в воде для инъекций в дозах 0.1-5.0 мг/кг, внутрибрюшинно (в/б), вводили из расчета 0,1 мл/10 г (для мышей) и 0.1 мл/100 г (для крыс) веса животного… Животные контрольных групп получали воду для инъекций. Препараты сравнения: наркотический анальгетик морфина гидрохлорид 3.0 мг/кг, подкожно (п/к), бензодиазепиновый анксиолитик феназепам 0.5 мг/кг, интрагастрально, бензодиазепиновы анксиолитик диазепам 1.5 мг/кг, в/б, неселективный блокатор опиоидных рецепторов налоксон 1.0 мг/кг, в/б. Диазепам (Sigma) и феназепам в виде твердых субстанций сначала растворяли в 1-2 к.Твин-80 и далее в воде для инъекций. Налоксон (Sigma) растворяли в воде для инъекцийPreparations. GTS-201 (a substance synthesized at the V.V. Zakusov Research Institute of Pharmacology), which was dissolved in water for injection at doses of 0.1-5.0 mg / kg, intraperitoneally (ip), was injected at the rate of 0.1 ml / 10 g (for mice) and 0.1 ml / 100 g (for rats) animal weight ... Animals of the control groups received water for injection. Comparative drugs: narcotic analgesic morphine hydrochloride 3.0 mg / kg, subcutaneously (sc), benzodiazepine anxiolytic phenazepam 0.5 mg / kg, intragastric, benzodiazepine anxiolytic diazepam 1.5 mg / kg, i / b, non-selective opioid blocker 1.0 mg / kg nalox , in / b. Diazepam (Sigma) and phenazepam in the form of solid substances were first dissolved in 1-2 K. Tween-80 and then in water for injection. Naloxone (Sigma) was dissolved in water for injection
МетодикиMethodology
Тест «горячая пластина» использовали для оценки ноцицептивной реакции. С помощью анальгезиметра «Ugo Basile» (Италия) регистрировали латентное время реакции (лизание задней лапы или прыжок). За 1-2 ч до начала опыта отбирали мышей-самцов линии C57Bl/6 на основе базовой реактивности в условиях данной экспериментальной модели, исключая мышей, остававшихся на нагретой до 55±0.5°С пластине дольше 10 с. Латентный период в 20 с (максимальное время экспозиции) расценивали как 100% анальгезию. Фиксировали время появления реакции у мышей через 30, 60, 90 и 120 мин после однократного введения изучаемых препаратов. Полученные результаты выражали в виде максимально возможного эффекта (МВЭ) в %. МВЭ=(латентный период реакции после введения препарата минус фоновый латентный период реакции)/(максимальное время экспозиции минус фоновый латентный период реакции) X 100% (Le Bars D. et al. Pharmacol Rev. 2001;53(4):597-652).The hot plate test was used to assess the nociceptive response. The latent reaction time (licking a hind paw or jumping) was recorded using an Ugo Basile analgesimeter (Italy). 1-2 h before the start of the experiment, male mice of the C57Bl / 6 line were selected based on the basic reactivity under the conditions of this experimental model, excluding the mice that remained on the plate heated to 55 ± 0.5 ° C for more than 10 s. A latency period of 20 s (maximum exposure time) was regarded as 100% analgesia. The time of the onset of the reaction in mice was recorded 30, 60, 90, and 120 min after a single injection of the studied drugs. The results obtained were expressed as the maximum possible effect (MPE) in%. MVE = (response latency after drug administration minus background response latency) / (maximum exposure time minus background response latency)
Для определения анксиолитической активности использовался стандартный тест для определения уровня тревожности у грызунов «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), представляющий собой приподнятую на над уровнем пола площадку с рукавами, два из которых закрыты стенками и два оставшихся - открытые без перегородок. Исследуемые вещества вводили за 30 минут до начала тестирования. Мышей-самцов CD-1 помещали в центральную часть ПКЛ и фиксировали: 1) количество выходов в открытые (ОР) и закрытые рукава (ЗР), 2) время нахождения в открытых рукавах. Время экспозиции 5 минут. После эксперимента для каждого животного рассчитывали отношение времени, проведенного в открытых рукавах, по отношению к общему времени эксперимента, равному 300 секундам, в %. Увеличение времени нахождения в открытых рукавах при отсутствии изменений двигательной активности (общее число заходов в открытые и закрытые рукава) рассматривали как проявление анксиолитического эффекта (Walf АА, Frye СА. Nat Protoc. 2007;2(2):322-8: Колик Л.Г. и др. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;155(2): 163-166).To determine anxiolytic activity, a standard test was used to determine the level of anxiety in rodents "elevated cruciform maze" (PCL), which is a platform raised above the floor level with arms, two of which are closed by walls and the other two are open without partitions. The test substances were administered 30 minutes before the start of testing. CD-1 male mice were placed in the central part of the PCL and recorded: 1) the number of exits into the open (OP) and closed arms (ZR), 2) the time spent in the open arms.
Тест «этаноловый наркоз». Мышам-самцам линии CD-1 вводили 25 vol % раствор этанола в тест-дозе 5.5 г/кг, в/б, вызывающей развитие алкогольного наркоза, который сохраняется в течение 1-2 часов, что позволяет выявить как ослабление, так и усиление действия этанола (Анохина И.П., Колик Л.Г. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России. Москва, 2012. С. 310-333). Мышей размещали на ровной горизонтальной поверхности и регистрировали время наступления и окончания алкогольного сна по принятию «бокового положения» и, соответственно, самостоятельному устойчивому выходу из него. Изучаемое вещество вводили после тест-дозы этанола через 15 минут. Контрольной группе животных вводили раствор этанола в тест-дозе в/б и изомерное количество растворителя, используемого для изучаемого вещества. Для приготовления раствора этанола использовали воду дистиллированную, для растворения изучаемого соединения ГТС-201 использовали воду для инъекций. В состав каждой группы входят не менее 10-12 особей. Данный тест является чувствительным к температуре окружающей среды и физиологическому состоянию животных.Ethanol anesthesia test. Male mice of the CD-1 line were injected with a 25 vol% ethanol solution at a test dose of 5.5 g / kg, i.p., causing the development of alcoholic anesthesia, which lasts for 1-2 hours, which makes it possible to reveal both weakening and enhancement of the effect ethanol (Anokhina I.P., Kolik L.G. In the book: Guidelines for conducting preclinical studies of drugs of the Federal State Budgetary Institution "SCESMP" of the Ministry of Health and Social Development of Russia. Moscow, 2012, pp. 310-333). The mice were placed on a flat horizontal surface and the time of the onset and end of alcoholic sleep was recorded by adopting the “lateral position” and, accordingly, independently steadily emerging from it. The test substance was administered after the test dose of ethanol after 15 minutes. The control group of animals was injected with an i.p. test dose of ethanol and an isomeric amount of the solvent used for the studied substance. Distilled water was used to prepare an ethanol solution; water for injection was used to dissolve the studied compound GTS-201. Each group includes at least 10-12 individuals. This test is sensitive to ambient temperature and the physiological state of animals.
Спонтанную двигательную активность мышей оценивали в актометре Opto-Varimex 4 (Columbus Instruments, США) (Besusso D. et al. Nat Commun. 2013;4:2031). Установка представляет собой квадратную плексигласовую арену со сторонами 42×42 см и высотой 20 см. По периметру арены расположены четыре пары чувствительных оптоэлектронных датчиков (λ=875 нм) на высоте 2 см от пола, автоматически регистрирующие параметры двигательной активности животных и передающие их на блок управления, соединенный с компьютером. Горизонтальную активность животных регистрировали непрерывно в течение 20 минут. Выбор времени экспозиции животных основан на данных литературы о действии этанола (2 г/кг, 20 vol % р-р) (Melon L.C. and Boehm S.L. Alcohol Clin. Exp Res. 2011; 35(7): 1351-1360). Исследуемое вещество вводили за 30 минут до этанола.The spontaneous locomotor activity of mice was assessed in an Opto-
Моделирование хронической алкогольной интоксикации осуществляли на беспородных белых крысах-самках, которые содержались в индивидуальных клетках с предоставлением 10% раствора этанола и питьевой воды в течение 24 недель, крысы демонстрировали выраженное предпочтение к этанолу по показателю алкоголь-депривационного эффекта (0.99±0.06 г/кг в пересчете на этанол) и в условиях свободного выбора между этанолом и водой (5.05±0.04 г/кг в пересчете на этанол) (Vetter CS et al. Alcohol Clin Exp Res. 2007 Jul;31(7):1159-68). Исследуемые вещества вводили за 30 минут до предъявления 2-х бутылочной пробы в тесте на АДЭ. Уровень сформированной алкогольной мотивации у крыс-самок определяли через 48 ч после отмены этанола с помощью теста «алкоголь-депривационный эффект», согласно ранее описанной методике. В исследовании на предпочтение этанола при субхроническом действии миметика 2-й петли BDNF у алкоголизированных самок с сильной алкогольной мотивацией исследуемые вещества вводили один раз в сутки в течение 10 дней. (Колик Л.Г. и др. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014; 157(1):61-65; Надорова А.В. и др. Нейрохимия. 2014; 31(2): 147-152).Modeling of chronic alcohol intoxication was carried out on female outbred white rats, which were kept in individual cages with a 10% solution of ethanol and drinking water for 24 weeks; the rats showed a pronounced preference for ethanol in terms of the alcohol-deprivation effect (0.99 ± 0.06 g / kg in terms of ethanol) and under conditions of free choice between ethanol and water (5.05 ± 0.04 g / kg in terms of ethanol) (Vetter CS et al. Alcohol Clin Exp Res. 2007 Jul; 31 (7): 1159-68). The test substances were injected 30 minutes before the presentation of a 2-bottle sample in the ADE test. The level of formed alcoholic motivation in female rats was determined 48 h after ethanol withdrawal using the "alcohol-deprivation effect" test, according to the previously described method. In a study on the preference for ethanol under the subchronic action of the 2nd loop mimetic BDNF in alcoholized females with strong alcohol motivation, the test substances were administered once a day for 10 days. (Kolik L.G. et al. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2014; 157 (1): 61-65; Nadorova A.V. et al. Neurochemistry. 2014; 31 (2): 147-152).
Статистика. Обработку полученных результатов производили при помощи однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), дисперсионного анализа (ANOVA) для повторных измерений с последующим применением критерия Дункана, Т-критерия Стьюдента, Т-критерия для зависимых переменных. Критический уровень значимости α=0.05.Statistics. The results were processed using one-way analysis of variance (ANOVA), analysis of variance (ANOVA) for repeated measurements, followed by the use of Duncan's test, Student's t-test, T-test for dependent variables. The critical level of significance is α = 0.05.
Пример 1. Оценка анальгетического действия ГТС-201 при термическом раздражении ноцицепторовExample 1. Evaluation of the analgesic effect of GTS-201 with thermal irritation of nociceptors
ГТС-201 в дозах 0.1 и 1.0 мг/кг увеличивал пороги ноцицептивной реакции с 30-й по 60-ю минуты тестирования (р<0.01 и р<0.05, соответственно), в дозе 5.0 мг/кг миметик 2-й петли BDNF увеличивал латентный период реакции на 30-й, 60-й и 90-й минутах после однократного введения по сравнению с контрольной группой (р<0.01, р<0.01, р<0.05 соответственно), что указывает на обезболивающее действие ГТС-201. На 120 мин наблюдения ГТС-201 ни в одной из изученных доз не проявлял антиноцицептивной активности (Фиг. 3А). По выраженности эффекта ГТС-201 был сопоставим с референтным препаратом морфином в дозе 3.0 мг/кг (Фиг. 3Б) через 60 и 90 мин после введения препаратов в тесте «горячая пластина», позволяющем оценить ноцицептивные реакции на супраспинальном уровне.GTS-201 at doses of 0.1 and 1.0 mg / kg increased the thresholds of nociceptive response from the 30th to 60th minutes of testing (p <0.01 and p <0.05, respectively), at a dose of 5.0 mg / kg, the mimetic of the 2nd loop BDNF increased the latency period of the reaction at the 30th, 60th and 90th minutes after a single injection compared with the control group (p <0.01, p <0.01, p <0.05, respectively), which indicates the analgesic effect of GTS-201. At 120 min of observation, GTS-201 showed no antinociceptive activity in any of the studied doses (Fig. 3A). In terms of the severity of the effect, GTS-201 was comparable to the reference drug morphine at a dose of 3.0 mg / kg (Fig. 3B) 60 and 90 minutes after drug administration in the hot plate test, which allows assessing nociceptive responses at the supraspinal level.
Пример 2. Оценка анксиолитического действия ГТС-201 в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»Example 2. Evaluation of the anxiolytic effect of GTS-201 in the "elevated cruciform maze" test
При оценке анксиолитической активности соединения ГТС-201 в диапазоне доз 0.1-5.0 мг/кг установлено, что миметик 2-й петли BDNF при однократном системном введении за 30 минут до тестирования в зависимой от дозы манере увеличивал число выходов в открытые рукава в эффективной дозе 1.0 мг/кг в 3.4 раза (р<0.05) и время, проведенное в открытых рукавах (р<0.05), не влияя на общую двигательную активность CD-1 мышей, что свидетельствует о противотревожном действии ГТС-201 (таблица 2, фиг. 4А, 4Б). При сопоставлении полученных данных с референтным препаратом из группы классических бензодиазепиновых транквилизаторов показано, что феназепам в анксиолитической дозе 0.5 мг/кг при пероральном введении за 60 мин до тестирования увеличивал время пребывания в открытых рукавах в 1.5 раза (р<0.05) по сравнению с соответствующей контрольной группой (таблица 2). Таким образом, по анксиолитической активности в тесте ПКЛ ГТС-201 в изученном диапазоне доз не уступает препарату сравнения.When assessing the anxiolytic activity of the compound GTS-201 in the dose range of 0.1-5.0 mg / kg, it was found that the mimetic of the 2nd loop of BDNF with a single
Пример 3. Оценка влияния ГТС-201 на продолжительность этанолового наркозаExample 3. Evaluation of the effect of GTS-201 on the duration of ethanol anesthesia
При оценке влияния ГТС-201 на острые эффекты этанола в тесте «этаноловый наркоз» у мышей CD-1 установлено отсутствие его влияния на продолжительность этанолового сна в отличие от бензодиазепинового анксиолитика диазепама, который статистически значимо (р<0.05) увеличивал время нахождения животных в «боковом положении» (Фиг. 5). Миметик 2-й петли BDNF в диапазоне доз 0.1-5.0 мг/кг при однократном системном введении за 30 мин до этанола не изменял продолжительность бокового положения у мышей CD-1, что позволяет исключить взаимодействие соединений с этанолом на фармакодинамическом уровне и продолжить исследование фармакологических свойств миметиков на моделях алкогольной зависимости (Фиг. 5).When assessing the effect of GTS-201 on the acute effects of ethanol in the "ethanol anesthesia" test in CD-1 mice, it was found that its effect on the duration of ethanol sleep was absent, in contrast to the benzodiazepine anxiolytic diazepam, which statistically significantly (p <0.05) increased the time spent in the " lateral position "(Fig. 5). The mimetic of the 2nd loop of BDNF in the dose range of 0.1-5.0 mg / kg with a single
Пример 4. Оценка влияния ГТС-201 на этанол-индуцированное угнетение двигательной активностиExample 4. Evaluation of the effect of GTS-201 on ethanol-induced suppression of motor activity
При оценке влияния этанола в дозе 2.0 г/кг при однократном внутрибрюшинном введении на двигательную активность мышей C57Bl/6 в актометре в течение 20 мин после введения показано, что с 11 по 14 мин наблюдения происходит статистически значимое снижение двигательной активности (Фиг. 4). В этот промежуток времени исследуемый миметик 2-й петли BDNF (ГТС-201) в дозе 5 мг/кг при введении за 30 мин до этанола статистически значимо (р<0.05) препятствовал этанол-индуцированному угнетению двигательной активности у мышей C57Bl/6 (Фиг. 7).When assessing the effect of ethanol at a dose of 2.0 g / kg with a single intraperitoneal injection on the motor activity of C57Bl / 6 mice in an actometer within 20 minutes after administration, it was shown that a statistically significant decrease in motor activity occurs from 11 to 14 minutes of observation (Fig. 4). During this time interval, the studied mimetic of the 2nd loop of BDNF (GTS-201) at a dose of 5 mg / kg when administered 30 min before ethanol statistically significantly (p <0.05) prevented ethanol-induced inhibition of locomotor activity in C57Bl / 6 mice (Fig. . 7).
Пример 5. Оценка влияния ГТС-201 на алкоголь-депривационный эффект у хронически алкоголизированных в течение 24-х недель крысExample 5. Evaluation of the effect of GTS-201 on the alcohol-deprivation effect in rats chronically alcoholized for 24 weeks
При оценке антиаддиктивного потенциала соединения ГТС-201 у самок крыс со сформированной алкогольной зависимостью в условиях добровольного потреблении 10% раствора этанола установлено, что миметик 2-й петли BDNF (ГТС-201) в дозе 5 мг/кг при однократном системном введении статистически значимо снижал уровень алкогольной мотивации во время предъявления 10% раствора этанола и питьевой воды после 48-и часов алкогольной депривации по сравнению с контрольной группой (р<0.01) и при сопоставлении с фоновым значением (р<0.05) (Фиг. 8). По выраженности эффекта ГТС-201 не уступал референтному препарату налоксону в дозе 1.0 мг/кг. Полученные данные свидетельствуют о способности ГТС-201 снижать подкрепляющее действие этанола в данных условиях моделирования состояния алкогольной зависимости.When assessing the antiaddictive potential of the compound GTS-201 in female rats with formed alcohol dependence under conditions of voluntary consumption of 10% ethanol solution, it was found that the mimetic of the 2nd loop BDNF (GTS-201) at a dose of 5 mg / kg with a single systemic administration significantly reduced the level of alcoholic motivation during presentation of 10% ethanol solution and drinking water after 48 hours of alcohol deprivation compared with the control group (p <0.01) and when compared with the background value (p <0.05) (Fig. 8). In terms of the severity of the effect, GTS-201 was not inferior to the reference drug naloxone at a dose of 1.0 mg / kg. The data obtained indicate the ability of GTS-201 to reduce the reinforcing effect of ethanol under these conditions of modeling the state of alcohol dependence.
Пример 6. Влияние ГТС-201 на сформированную алкогольную мотивациюExample 6. Influence of GTS-201 on the formed alcoholic motivation
Миметик 2-й петли BDNF (ГТС-201) в эффективной дозе 5 мг/кг при субхроническом введении статистически значимо снижал предпочтение этанола с 1-го по 4-й дни введения при свободном доступе к раствору этанола и воде (Фиг. 9А), в отличие от налоксона, который в данных условиях эксперимента не проявлял антиаддиктивной активности, не снижая предпочтение к этанолу у крыс со сформированной зависимостью (Фиг. 9Б). Таким образом, полученные данные указывают на способность ГТС-201 ослаблять сформированную алкогольную мотивацию у крыс с высоким уровнем потребления этанола.The mimetic of the 2nd loop BDNF (GTS-201) at an effective dose of 5 mg / kg with subchronic administration significantly reduced the preference for ethanol from the 1st to the 4th day of administration with free access to ethanol solution and water (Fig.9A), in contrast to naloxone, which under these experimental conditions did not exhibit anti-addictive activity, without reducing the preference for ethanol in rats with formed dependence (Fig. 9B). Thus, the data obtained indicate the ability of GTS-201 to weaken the formed alcoholic motivation in rats with a high level of ethanol consumption.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙDESCRIPTION OF DRAWINGS
Фиг. 1. Общая схема сигнальных путей BDNF (с адаптацией Manju Sasi et al., Pflugers Arch. 2017; 469(5): 593-610).FIG. 1. General scheme of BDNF signaling pathways (with adaptation by Manju Sasi et al., Pflugers Arch. 2017; 469 (5): 593-610).
Фиг. 2. Психиатрическая модель взаимосвязи между стрессом, тревогой и потреблением алкоголя и его модуляцией с помощью BDNF (с адаптацией Moonat S., Pandey SC. Alcohol Res. 2012;34(4):495-505).FIG. 2. Psychiatric model of the relationship between stress, anxiety and alcohol consumption and its modulation by BDNF (adapted from Moonat S., Pandey SC. Alcohol Res. 2012; 34 (4): 495-505).
Фиг. 3. Влияние ГТС-201 (А) и морфина (Б) на латентный период реакции мышей C57Bl/6 в тесте «горячая пластина».FIG. 3. Influence of GTS-201 (A) and morphine (B) on the latent period of the reaction of C57Bl / 6 mice in the hot plate test.
3А.3A.
По оси абсцисс - время развития эффекта (мин).The abscissa shows the development time of the effect (min).
По оси ординат - максимально возможный эффект (МВЭ), %.The ordinate is the maximum possible effect (MPE),%.
Экспериментальные группы:Experimental groups:
I - «Контроль» - белый ромб, линия из точек;I - "Control" - white rhombus, line of dots;
II - "ГТС-201 0.1 мг/кг" - белый квадрат, светло-серая линияII - "GTS-201 0.1 mg / kg" - white square, light gray line
III - "ГТС-201 1.0 мг/кг " - черный треугольник, темно-серая линияIII - "GTS-201 1.0 mg / kg" - black triangle, dark gray line
IV - "ГТС-201 5.0 мг/кг " - черный квадрат, черная линияIV - "GTS-201 5.0 mg / kg" - black square, black line
ANOVA для повторных измерений: F(9, 105)=2,1532, р=0,03118Repeated measures ANOVA: F (9, 105) = 2.1532, p = 0.03118
критерий Дункана:Duncan's test:
* - р<0.05, ** - р<0.01 - статистически значимо по отношению к контролю для группы" ГТС-201 0.1";* - p <0.05, ** - p <0.01 - statistically significant in relation to the control for the "GTS-201 0.1" group;
+- р<0.05, ++-р<0.01 - статистически значимо по отношению к контролю для группы" ГТС-201 1.0";+ - p <0.05, ++ - p <0.01 - statistically significant in relation to the control for the GTS-201 1.0 group;
х- р<0.05, хх- р<0.01, xxx- р<0.001 статистически значимо по отношению к контролю для группы 'ТТС-201 5.0".x-p <0.05, xx-p <0.01, xxx-p <0.001 statistically significant in relation to the control for the 'TTS-201 5.0' group.
3Б.3B.
По оси абсцисс - время развития эффекта (мин).The abscissa shows the development time of the effect (min).
По оси ординат - максимально возможный эффект (МВЭ), %.The ordinate is the maximum possible effect (MPE),%.
Экспериментальные группы:Experimental groups:
V - «Контроль» - белый ромб, линия из точек;V - "Control" - white rhombus, line of dots;
VI - "Морфин 3.0 мг/кг" - белый квадрат, черная линияVI - "Morphine 3.0 mg / kg" - white square, black line
ANOVA для повторных измерений: F(3, 54)=6,9151, р=0,00050Repeated measures ANOVA: F (3, 54) = 6.9151, p = 0.00050
критерий Дункана:Duncan's test:
* - р<0.05, ** - р<0.01 - статистически значимо по отношению к контролю.* - p <0.05, ** - p <0.01 - statistically significant in relation to the control.
Фиг. 4А. Влияние ГТС-201 и феназепама на время, проведенное в открытых рукавах, у мышей в тесте «ПКЛ». M±SEM.FIG. 4A. The effect of GTS-201 and phenazepam on the time spent in the open arms in mice in the "PCL" test. M ± SEM.
По оси абсцисс - экспериментальные группы.The abscissa shows the experimental groups.
Мыши CD-1: 1 - Контроль-1, 2 - ГТС-201 0.1 мг/кг, 3 - ГТС-201 1.0 мг/кг, 4 -ГТС-201 5.0 мг/кг;CD-1 mice: 1 - Control-1, 2 - GTS-201 0.1 mg / kg, 3 - GTS-201 1.0 mg / kg, 4 - GTS-201 5.0 mg / kg;
Мыши BALB/c: 5 - Контроль-2, 6 - Феназепам 0.5 мг/кг.BALB / c mice: 5 - Control-2, 6 - Phenazepam 0.5 mg / kg.
По оси ординат - время, проведенное в открытых рукавах, в процентах от контроля;Y-axis - time spent in open arms, as a percentage of control;
* - р<0.05 по отношению к соответствующему контролю согласно критерию Стьюдента.* - p <0.05 in relation to the corresponding control according to the Student's criterion.
Фиг. 4Б. Влияние ГТС-201 и феназепама на выходы в открытые рукава ПКЛ у мышей. M±SEM.FIG. 4B. The effect of GTS-201 and phenazepam on the outlets into the open arms of PCL in mice. M ± SEM.
По оси абсцисс - экспериментальные группы.The abscissa shows the experimental groups.
Мыши CD-1: 1 - Контроль, 2 - ГТС-201 0.1 мг/кг, 3 - ГТС-201 1.0 мг/кг, 4 -ГТС-201 5.0 мг/кг;CD-1 mice: 1 - Control, 2 - GTS-201 0.1 mg / kg, 3 - GTS-201 1.0 mg / kg, 4 - GTS-201 5.0 mg / kg;
Мыши BALB/c: 5 - Контроль, 6 - Феназепам 0.5 мг/кг.По оси ординат - выходы в открытые рукава, %;BALB / c mice: 5 - Control, 6 - Phenazepam 0.5 mg / kg. Y-axis - outputs into open arms,%;
* - р<0.05 по отношению к соответствующему Контролю согласно критерию Стьюдента.* - p <0.05 in relation to the corresponding Control according to the Student's criterion.
Фиг. 5. ГТС-201 в дозах 0.1, 1.0 и 5.0 мг/кг не влияют на продолжительность этанолового наркоза (25% р-р, 5.5 г/кг) беспородных мышей. M±SEM.FIG. 5. GTS-201 at doses of 0.1, 1.0, and 5.0 mg / kg does not affect the duration of ethanol anesthesia (25% solution, 5.5 g / kg) in outbred mice. M ± SEM.
По оси абсцисс - Экспериментальные группы: 1 - «Контроль-1», 2 - "ГТС-201 0.1 мг/кг", 3 - ТТС-201 1.0 мг/кг ", 4 - "ГТС-201 5.0 мг/кг ", 5 - «Контроль-2», 6 - «Диазепам 1.5 мг/кг».Abscissa - Experimental groups: 1 - Control-1, 2 - GTS-201 0.1 mg / kg, 3 - TTS-201 1.0 mg / kg, 4 - GTS-201 5.0 mg / kg, 5 - "Control-2", 6 - "Diazepam 1.5 mg / kg".
По оси ординат - продолжительность этанолового наркоза (мин).The ordinate is the duration of ethanol anesthesia (min).
* - р<0.05 по отношению к соответствующему Контролю. Тест Стьюдента.* - p <0.05 in relation to the corresponding Control. Student's test.
Фиг. 6. Динамика изменения двигательной активности мышей С57 В1/6 при однократном введении этанола в дозе 2 г/кг. M±SEM.FIG. 6. Dynamics of changes in the motor activity of C57 B1 / 6 mice with a single injection of ethanol at a dose of 2 g / kg. M ± SEM.
По оси абсцисс - Время (мин);On the abscissa - Time (min);
По оси ординат - Пройденное расстояние (см).Y-axis - Distance traveled (cm).
Экспериментальные группы:Experimental groups:
I - «Контроль» - белый ромб, линия из точек;I - "Control" - white rhombus, line of dots;
II - "Этанол 2 г/кг" - черный квадрат, черная линияII - "Ethanol 2 g / kg" - black square, black line
* - р<0.05 статистически значимо по отношению к соответствующей точке Контроля согласно критерию Стьюдента.* - p <0.05 statistically significant in relation to the corresponding Control point according to the Student's test.
Фиг. 7. Влияние ГТС-201 (5.0 мг/кг) на восстановление двигательной активности у мышей линии C57Bl/6, сниженной под действием этанола (2 г/кг) с 10 по 14 минуту. M±SEM.FIG. 7. Influence of GTS-201 (5.0 mg / kg) on the restoration of locomotor activity in C57Bl / 6 mice, reduced under the action of ethanol (2 g / kg) from 10 to 14 minutes. M ± SEM.
По оси абсцисс - Экспериментальные группы: 1 - «Контроль», 2 - «ГТС-201», 3 - «Этанол», 4 - «ГТС-201 + Этанол»; По оси ординат - Пройденное расстояние (см). ANOVA F(3, 43)=3,1154, р=0,03586On the abscissa - Experimental groups: 1 - "Control", 2 - "GTS-201", 3 - "Ethanol", 4 - "GTS-201 + Ethanol"; Y-axis - Distance traveled (cm). ANOVA F (3, 43) = 3.1154, p = 0.03586
* - р<0.05 - статистически значимо по отношению к "Контролю"* - p <0.05 - statistically significant in relation to "Control"
x - р<0.05 - статистически значимо по отношению к группе "Этанол" согласно критерию Дункана.x - p <0.05 - statistically significant in relation to the Ethanol group according to Duncan's test.
Фиг. 8. Влияние ГТС-201 и налоксона при однократном введении на алкоголь-депривационный эффект у хронически алкоголизированных крыс. M±SEM.FIG. 8. Influence of GTS-201 and naloxone with a single administration on the alcohol-deprivation effect in chronically alcoholized rats. M ± SEM.
По оси абсцисс - Экспериментальные группы: 1 - «Контроль», 2 - «ГТС-201 1.0 мг/кг», 3 - «ГТС-201 5.0 мг/кг», 4 - «Налоксон 1.0 мг/кг». По оси ординат - Алкоголь депривационный эффект (АДЭ), г/кг АДЭ (до опыта) - белый прямоугольник; АДЭ (опыт) - серый прямоугольник.On the abscissa - Experimental groups: 1 - "Control", 2 - "GTS-201 1.0 mg / kg", 3 - "GTS-201 5.0 mg / kg", 4 - "Naloxone 1.0 mg / kg". Y-axis - Alcohol deprivation effect (ADE), g / kg ADE (before experiment) - white rectangle; ADE (experience) - gray rectangle.
Однофакторный дисперсионный анализ ANOVA F(2, 25)=4,6500, р=0,01919One-way analysis of variance ANOVA F (2, 25) = 4.6500, p = 0.01919
хх -р<0.05 согласно критерию Дунканаxx -p <0.05 according to Duncan's criterion
* - р<0.05 по отношению к соответствующему Контролю согласно Т-тесту для зависимых переменных.* - p <0.05 relative to the corresponding Control according to the T-test for dependent variables.
Фиг. 9. Влияние ГТС-201 (А) и налоксона (Б) при субхроническом введении на предпочтение этанола у хронически алкоголизированных крыс. M±SEM.FIG. 9. Influence of GTS-201 (A) and naloxone (B) with subchronic administration on ethanol preference in chronically alcoholized rats. M ± SEM.
9А.9A.
По оси абсцисс - Дни эксперимента (сутки);On the abscissa - Days of the experiment (days);
По оси ординат - Предпочтение этанола (%).Y-axis - Ethanol preference (%).
Экспериментальные группы:Experimental groups:
I - «Контроль» - белый ромб, линия из точек;I - "Control" - white rhombus, line of dots;
II - "ГТС-201 5.0 мг/кг" - черный квадрат, черная линияII - "GTS-201 5.0 mg / kg" - black square, black line
ANOVA для повторных измерений - F(7, 112)=2,7095, р=0,01241Repeated measures ANOVA - F (7, 112) = 2.7095, p = 0.01241
* -р<0.05 по отношению к точке «фон» группы "ГТС-201 5 мг/кг" согласно критерию Дункана* -p <0.05 with respect to the "background" point of the "GTS-201 5 mg / kg" group according to Duncan's criterion
9Б.9B.
По оси абсцисс - Дни эксперимента (сутки);On the abscissa - Days of the experiment (days);
По оси ординат - Предпочтение этанола (%).Y-axis - Ethanol preference (%).
Экспериментальные группы:Experimental groups:
I - «Контроль» - белый ромб, линия из точек;I - "Control" - white rhombus, line of dots;
II - "Налоксон 1.0 мг/кг" - черный квадрат, черная линияII - "Naloxone 1.0 mg / kg" - black square, black line
ANOVA для повторных измерений - F(7, 105)=1,0646, р=0,39150.Repeated measures ANOVA - F (7, 105) = 1.0646, p = 0.39150.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020116968A RU2759023C2 (en) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | Low molecular weight mimetic of brain neurotrophic factor with analgesic, anxiolytic and antiaddictive effects |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020116968A RU2759023C2 (en) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | Low molecular weight mimetic of brain neurotrophic factor with analgesic, anxiolytic and antiaddictive effects |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020116968A3 RU2020116968A3 (en) | 2021-10-29 |
RU2020116968A RU2020116968A (en) | 2021-10-29 |
RU2759023C2 true RU2759023C2 (en) | 2021-11-08 |
Family
ID=78466344
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020116968A RU2759023C2 (en) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | Low molecular weight mimetic of brain neurotrophic factor with analgesic, anxiolytic and antiaddictive effects |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2759023C2 (en) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2678203C2 (en) * | 2017-05-30 | 2019-01-24 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Pharmaceutical composition of neuroprotective action for parenteral application on basis of hexamethylenediamine bis-(n-monosuccinyl-l-glutamil-l-lysine) in lyophilized dosage form |
RU2700576C1 (en) * | 2019-05-07 | 2019-09-18 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Anxiolytic agent |
RU2701557C2 (en) * | 2017-11-24 | 2019-09-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар") | 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives and use thereof |
RU2707301C1 (en) * | 2019-05-17 | 2019-11-26 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Low-molecular mimetic bdnf as an agent for treating opioid dependence |
RU2711968C1 (en) * | 2018-11-22 | 2020-01-24 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" | Analgesic agent |
-
2020
- 2020-04-29 RU RU2020116968A patent/RU2759023C2/en active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2678203C2 (en) * | 2017-05-30 | 2019-01-24 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Pharmaceutical composition of neuroprotective action for parenteral application on basis of hexamethylenediamine bis-(n-monosuccinyl-l-glutamil-l-lysine) in lyophilized dosage form |
RU2701557C2 (en) * | 2017-11-24 | 2019-09-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар") | 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives and use thereof |
RU2711968C1 (en) * | 2018-11-22 | 2020-01-24 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" | Analgesic agent |
RU2700576C1 (en) * | 2019-05-07 | 2019-09-18 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Anxiolytic agent |
RU2707301C1 (en) * | 2019-05-17 | 2019-11-26 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Low-molecular mimetic bdnf as an agent for treating opioid dependence |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2020116968A3 (en) | 2021-10-29 |
RU2020116968A (en) | 2021-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ng et al. | Melatonin receptors: distribution in mammalian brain and their respective putative functions | |
Dobretsov et al. | Neuronal function and alpha3 isoform of the Na/K-ATPase | |
Lang et al. | The galanin peptide family: receptor pharmacology, pleiotropic biological actions, and implications in health and disease | |
Liu et al. | Orexin-A exerts neuroprotective effects via OX1R in Parkinson’s disease | |
Richerson | Serotonergic neurons as carbon dioxide sensors that maintain pH homeostasis | |
De La Mora et al. | Distribution of dopamine D2-like receptors in the rat amygdala and their role in the modulation of unconditioned fear and anxiety | |
Kask et al. | The neurocircuitry and receptor subtypes mediating anxiolytic-like effects of neuropeptide Y | |
Comai et al. | Melatonin MT1 receptor as a novel target in neuropsychopharmacology: MT1 ligands, pathophysiological and therapeutic implications, and perspectives | |
De Filippis et al. | Long-lasting beneficial effects of central serotonin receptor 7 stimulation in female mice modeling Rett syndrome | |
Lippiello et al. | The 5-HT7 receptor triggers cerebellar long-term synaptic depression via PKC-MAPK | |
Azogu et al. | Inhibition of TrkB at the nucleus accumbens, using ANA-12, regulates basal and stress-induced orexin A expression within the mesolimbic system and affects anxiety, sociability and motivation | |
Nair et al. | Growth hormone releasing hormone (GHRH) signaling modulates intermittent hypoxia‐induced oxidative stress and cognitive deficits in mouse | |
Alachkar et al. | Inactivation of the melanin concentrating hormone system impairs maternal behavior | |
Navarro-Romero et al. | Cannabinoid type-1 receptor blockade restores neurological phenotypes in two models for Down syndrome | |
Miras-Portugal et al. | Physiopathological role of the vesicular nucleotide transporter (VNUT) in the central nervous system: relevance of the vesicular nucleotide release as a potential therapeutic target | |
Zhou et al. | Imbalance of HCN1 and HCN2 expression in hippocampal CA1 area impairs spatial learning and memory in rats with chronic morphine exposure | |
Oishi et al. | Melatonin receptors, brain functions, and therapies | |
Malcangio et al. | Possible therapeutic application of GABAB receptor agonists and antagonists | |
Crouzier et al. | Sigma-1 (σ1) receptor activity is necessary for physiological brain plasticity in mice | |
Roberts et al. | Dopamine release in nucleus accumbens is under tonic inhibition by adenosine A1 receptors regulated by astrocytic ENT1 and dysregulated by ethanol | |
Kutlu et al. | GLP-1 agonist Liraglutide prevents MK‑801–induced schizophrenia‑like behaviors and BDNF, CREB, p-CREB, Trk-B expressions in the hippocampus and prefrontal cortex in Balb/c mice | |
Sweeney et al. | Activation but not blockade of GABAB receptors during early-life alters anxiety in adulthood in BALB/c mice | |
RU2759023C2 (en) | Low molecular weight mimetic of brain neurotrophic factor with analgesic, anxiolytic and antiaddictive effects | |
Li et al. | Intracerebroventricular injection of sclerostin reduced social hierarchy and impaired neuronal dendritic complexity in mice | |
Liu et al. | The potent analgesia of intrathecal 2R, 6R-HNK via TRPA1 inhibition in LF-PENS-induced chronic primary pain model |