RU2757477C1 - Succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one, which prevents the development of cardiac arrhythmias - Google Patents

Succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one, which prevents the development of cardiac arrhythmias Download PDF

Info

Publication number
RU2757477C1
RU2757477C1 RU2020116969A RU2020116969A RU2757477C1 RU 2757477 C1 RU2757477 C1 RU 2757477C1 RU 2020116969 A RU2020116969 A RU 2020116969A RU 2020116969 A RU2020116969 A RU 2020116969A RU 2757477 C1 RU2757477 C1 RU 2757477C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydroxyadamantan
succinic acid
pacemakers
potential
atrial
Prior art date
Application number
RU2020116969A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Рубен Симонович Мирзоян
Тамара Сергеевна Ганьшина
Антонина Ивановна Турилова
Сергей Борисович Середенин
Нина Ивановна Авдюнина
Борис Михайлович Пятин
Валентин Ильич Золотарев
Александра Денисовна Мещанинова
Анастасия Сергеевна Родина
Ольга Юрьевна Шагалеева
Татьяна Александровна Тихонова
Андрей Глебович Камкин
Павел Валентинович Сутягин
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
Priority to RU2020116969A priority Critical patent/RU2757477C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2757477C1 publication Critical patent/RU2757477C1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

FIELD: pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to the use of succinic acid ether 5-hydroxyadamantan-2-one as a means to prevent the development of cardiac arrhythmias and stabilize the functional organization of cardiomyocytes of the sinus node. Succinic acid ether 5-hydroxyadamantan-2-one has a pronounced stabilizing effect on the sinus node, does not affect the electrical excitation between cardiomyocytes of the peripheral part of the node and working atrial cardiomyocytes, which keeps these cells under the protective influence of the sinus node and protects them from possible arrhythmic effects of pathological foci of ectopic electrical activity and can be useful both in the treatment of patients with cardiac arrhythmias that are combined with or complicated by cerebrovascular diseases, so it is in patients with disorders of cerebral circulation, which are accompanied by a disturbed rhythm of heart contractions.
EFFECT: wholesome effect of the specified substance is disclosed.
1 cl, 5 tbl, 7 dwg, 2 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и касается нового применения известного вещества - эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она при нарушениях сердечного ритма. Рассматриваемое вещество - эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она (100 мг/кг, в/в) обладает выраженной цереброваскулярной противоишемической активностью и не оказывает гипотензивного эффекта. Последнее его выгодно отличает от используемых в неврологии препаратов (пикамилона, мексидола, нимодипина, циннаризина и кавинтона) [Середенин С.Б., Авдюнина Н.И., Курза Е.В., Мирзоян Р.С, Ганьшина Т.С., Курдюмов И.Н., Масленников Д.В., Турилова А.И., Ковалев Г.И., Васильева Е.В, Пятин Б.М., Грушевская Л.Н., Блынская Е.В., Зайцева Н.М., Дурнев А.Д., Жердев В.П. Патент на изобретение №2658833. Эфиры янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, улучшающие кровоснабжение ишемизированного мозга; Курза Е.В., Авдюнина Н.И., Ганьшина Т.С., Масленников Д.В., Турилова А.И., Пятин Б.М., Грушевская Л.Н., Зайцева Н.М., Большакова Р.Ф., Ковалев Г.И., Васильева Е.В., Мирзоян Р.С. Синтез и цереброваскулярная активность новых производных 5-гидроксиадамантан-2-она. Хим-фарм. журнал, 2018, т.52, №2, с. 3-7. DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-2-3-7].The invention relates to medicine, in particular to pharmacology, and concerns a new application of a known substance - 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester for cardiac arrhythmias. The substance in question - the ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one (100 mg / kg, i.v.) has a pronounced cerebrovascular anti-ischemic activity and does not have a hypotensive effect. The latter compares favorably with drugs used in neurology (picamilon, mexidol, nimodipine, cinnarizine and cavinton) [Seredenin S.B., Avdyunina N.I., Kurza E.V., Mirzoyan R.S., Ganshina T.S., Kurdyumov I.N., Maslennikov D.V., Turilova A.I., Kovalev G.I., Vasilyeva E.V., Pyatin B.M., Grushevskaya L.N., Blynskaya E.V., Zaitseva N. M., Durnev A.D., Zherdev V.P. Invention patent No. 2658833. Esters of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one, which improve the blood supply to the ischemic brain; Kurza E.V., Avdyunina N.I., Ganshina T.S., Maslennikov D.V., Turilova A.I., Pyatin B.M., Grushevskaya L.N., Zaitseva N.M., Bolshakova R .F., Kovalev G.I., Vasilieva E.V., Mirzoyan R.S. Synthesis and cerebrovascular activity of new derivatives of 5-hydroxyadamantan-2-one. Chem-farm. magazine, 2018, v. 52, no. 2, p. 3-7. DOI: 10.30906 / 0023-1134-2018-52-2-3-7].

Поиск и изучение механизма действия эффективных антиаритмических средств является одной из наиболее актуальных проблем современной фармакологии, так как нарушения сердечного ритма нередко служат причиной внезапной смерти и вызывают опасные осложнения со стороны различных систем организма. Фармакологическая коррекция остается основным подходом в лечении и профилактике аритмий, так как предложенные хирургические методы - имплантация пейсмекеров, применение дефибрилляторов - не лишены существенных недостатков.The search and study of the mechanism of action of effective antiarrhythmic drugs is one of the most pressing problems of modern pharmacology, since cardiac arrhythmias often cause sudden death and cause dangerous complications from various body systems. Pharmacological correction remains the main approach in the treatment and prevention of arrhythmias, since the proposed surgical methods - implantation of pacemakers, the use of defibrillators - are not without significant drawbacks.

При наиболее часто встречающихся типах аритмий, таких как фибрилляция предсердий, эффективными являются препараты III класса по классификации E.Vaughan-Williams. К ним относятся кардиоциклид, нибентан, рефралон (ниферидил), соталол и вернакалант [Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Соколов С.Ф., Кищук Е.П. Новый антиаритмический препарат III класса. Фармакологические свойства и электрофизиологический механизм. Вестник аритмологии, 1998, №9, с. 39-42.; Турилова А.И., Каверина Н.В., Кацитадзе Н.Ш. Действие новых антиаритмических препаратов III класса кардиоциклидаинибентана на фоне активации бета-адренореценторовсердца. Эксперим. и клин. фармакол., 2002. Т 65, №5. с. 29-30; Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.П. Сравнительное изучение электрофизиологических свойств противоаритмических препаратов III класса (кардиоциклид, нибентан, соталол) и их эффективности при фибрилляции предсердий, вызванной стимуляцией блуждающего нерва. Эксперим. и клин. фармакол., 2007, т. 70, №1. c. 11-16.; Глушков Р.Г., Южаков С.Д., Львов А.И. и др. Новая группа антиаритмических средств III класса- производных пиперидил-4-этана. Химико-фармацевтический журнал, 2011, т. 45, №2, с. 3-12; Camm A.J., Capucci A., Hohnloser S. et al. Arandomized active controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recenton set atrial fibrillation.J.Am.Coll.Cardiol, 2011; v.57, №3, p. 313-321; Майков Е.Б. Юричева Ю.А., Миронов Н.Ю., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И. Рефралон (ниферидил) - новый антиаритмический препарат III класса для медикаментозной кардиоверсии персистирующей фибрилляции и трепетания предсердий. Терапевтический архив, 2015, №1, с. 38-48].For the most common types of arrhythmias, such as atrial fibrillation, drugs of class III according to the classification of E. Vaughan-Williams are effective. These include cardiocyclide, nibentan, refralon (niferidil), sotalol and vernacalant [Kaverina NV, Lyskovtsev VV, Sokolov SF, Kishchuk EP. A new class III antiarrhythmic drug. Pharmacological properties and electrophysiological mechanism. Bulletin of arrhythmology, 1998, no. 9, p. 39-42 .; Turilova A.I., Kaverina N.V., Katsitadze N.Sh. The action of new class III antiarrhythmic drugs cardiocyclidainibentan against the background of the activation of beta-adrenergic centers of the heart. Let's experiment. and wedge. pharmacol., 2002. T 65, No. 5. with. 29-30; Kaverina N.V., Lyskovtsev V.V., Popova E.P. Comparative study of electrophysiological properties of class III antiarrhythmic drugs (cardiocyclide, nibentan, sotalol) and their effectiveness in atrial fibrillation caused by stimulation of the vagus nerve. Let's experiment. and wedge. pharmacol., 2007, vol. 70, No. 1. c. 11-16 .; Glushkov R.G., Yuzhakov S.D., Lvov A.I. and others. A new group of class III antiarrhythmic drugs - piperidyl-4-ethane derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2011, vol. 45, no. 2, p. 3-12; Camm A. J., Capucci A., Hohnloser S. et al. Arandomized active controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recenton set atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol, 2011; v.57, no. 3, p. 313-321; Maikov E.B. Yuricheva Yu.A., Mironov N.Yu., Sokolov S.F., Golitsyn S.P., Rozenshtraukh L.V., Chazov E.I. Refralon (niferidil) is a new class III antiarrhythmic drug for cardioversion of persistent atrial fibrillation and atrial flutter. Therapeutic archive, 2015, No. 1, p. 38-48].

Известно также, что антиаритмические препараты III класса в той или иной степени обладают свойствами антиаритмиков I, II и IV классов [Резник А.В., Федоров В.В., Розенштраух Л.В., Кокоз Ю.М. и др. Ионные механизмы кардиотропного действия препарата III класса РГ-2. Кардиология, 2003, №10, с. 76-81; Миронов Н.Ю., Голицын С.П., Соколов С.Ф. и др. Электрофизиологические эффекты и противоаритмическая активность нового отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Эксперим. и клин. фармакол., 2012, т. 75, №10, с. 16-21].It is also known that class III antiarrhythmic drugs to one degree or another have the properties of class I, II and IV antiarrhythmics [AV Reznik, VV Fedorov, LV Rozenshtraukh, Yu.M. and other Ionic mechanisms of the cardiotropic action of the drug of the III class RG-2. Cardiology, 2003, No. 10, p. 76-81; Mironov N.Yu., Golitsyn S.P., Sokolov S.F. et al. Electrophysiological effects and antiarrhythmic activity of a new domestic class III antiarrhythmic drug niferidil in patients with paroxysmal supraventricular tachycardia. Let's experiment. and wedge. pharmacol., 2012, t. 75, no. 10, p. 16-21].

В клинической практике при терапии нарушений ритма сердца чаще всего используют комбинированную терапию, включающую антиаритмические препараты различных классов [Недоступ А.В., Благова О.В. Принципы комбинированной антиаритмической терапии. Русский мед. журнал, 2005, №11, с. 767-774; Недоступ А.В. Вопросы стратегии терапии аритмий сердца. Русский мед. журнал, Кардиология, 2008, т. 16, №6, с. 431-435; Майков Е.Б., Юричева Ю.А., Миронов Н.Ю., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И. Рефралон (ниферидил)-новый антиаритмический препарат III класса для медикаментозной кардиоверсииперсистирующей фибрилляции и трепетания предсердий. Терапевтический архив, 2015, №1, с. 38-48, doi: 10.17116/terarkh2015 8713 8-48].In clinical practice, in the treatment of cardiac arrhythmias, combination therapy is most often used, including antiarrhythmic drugs of various classes [Nedostup AV, Blagova OV. Principles of combined antiarrhythmic therapy. Russian honey. magazine, 2005, No. 11, p. 767-774; A.V. Nedostup Questions of strategy for therapy of cardiac arrhythmias. Russian honey. journal, Cardiology, 2008, vol. 16, no. 6, p. 431-435; Maikov E.B., Yuricheva Yu.A., Mironov N.Yu., Sokolov S.F., Golitsyn S.P., Rozenshtraukh L.V., Chazov E.I. Refralon (niferidil) is a new class III antiarrhythmic drug for cardioversion of persistent atrial fibrillation and atrial flutter. Therapeutic archive, 2015, No. 1, p. 38-48, doi: 10.17116 / terarkh2015 8713 8-48].

Нормализующее влияние на нарушенный ритм сердечных сокращений оказывают вещества, относящиеся к различным классам химических соединений и различным фармакологическим группам. Вместе с тем, применяемые антиаритмические препараты часто недостаточно эффективны и обладают серьезными побочными эффектами, включая проаритмогенное действие [Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, Изд-во «Новая волна», 2000; Pollard C.E., AbiGergesN., Bridgland-Taylor M.H., Easter A., Hammond T.G., Valentin J.P. An introduction to QT interval prolongation and non-clinical approaches to assessing and reducing risk.Br.J.Pharmacol., 2010, v. 159, N1, p. 12-21]. Этим и определяется необходимость изыскания и изучения новых лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма.The substances belonging to different classes of chemical compounds and different pharmacological groups have a normalizing effect on the disturbed rhythm of heart contractions. At the same time, the used antiarrhythmic drugs are often not effective enough and have serious side effects, including proarrhythmogenic action [Mashkovsky M.D. Medicines, Moscow, Publishing house "New Wave", 2000; Pollard C.E., AbiGerges N., Bridgland-Taylor M.H., Easter A., Hammond T.G., Valentin J.P. An introduction to QT interval prolongation and non-clinical approaches to assessing and reducing risk. B. J. Pharmacol., 2010, v. 159, N1, p. 12-21]. This determines the need to find and study new drugs for the treatment of cardiac arrhythmias.

Ранее нами среди производных адамантана было выявлено новое средство для лечения аритмий - N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-N'-[3-(диэтиламино)пропил]-4-нитробензамид, которое обладает преимуществом перед рядом известных антиаритмических препаратов и рассматривается нами в дальнейшем как прототип [Авдюнина Н.И., Турилова А.И., Пятин Б.М., Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Большакова Р.Ф., Грушевская Л.Н., Алексеев К.В., Жердев В.П. N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-N1-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью. Патент РФ на изобретение №2547096]. Установлено, что прототип обладает выраженной антиаритмической (антифибрилляторной) активностью на моделях хлоридкальциевой и аконитиновой аритмий. Он обладает и малой токсичностью, а по широте терапевтического действия превосходит известные антиаритмические препараты I класса (лидокаин, этмозин, новокаинамид), IV класса (верапамил) и III класса(кардиоциклид) [Турилова А.И., Авдюнина Н.И., Пятин Б.М., Ганьшина Т.С., Грушевская Л.Н., Мирзоян Р.С. Поиск антиаритмических средств среди производных адамант-2-иламидовалкиламинокарбоновыхкислот.Эксперим. и клин. фармакол., 2013, т.76, №8, с. 20-23.; Авдюнина Н.И., Турилова А.И., Ганьшина Т.С., Мирзоян Р.С., Грушевская Л.Н., Зайцева Н.М., Пятин Б.М. Синтез и антиаритмическая активность N-[2-(адамант-2-ил)-аминокар-бонилметил]-N-(диалкиламино)-алкилнитробензамидов. Хим-фарм. журнал., 2019, т. 53, №1, с. 24-29. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-1-24-29].Previously, among the derivatives of adamantane, we identified a new agent for the treatment of arrhythmias - N- [2- (adamant-2-yl) aminocarbonylmethyl] -N '- [3- (diethylamino) propyl] -4-nitrobenzamide, which has an advantage over a number of known antiarrhythmic drugs and is considered by us in the future as a prototype [Avdyunina N.I., Turilova A.I., Pyatin B.M., Mirzoyan R.S., Ganshina T.S., Bolshakova R.F., Grushevskaya L.N. ., Alekseev K.V., Zherdev V.P. N- [2- (adamant-2-yl) aminocarbonylmethyl] -N 1 - (dialkylamino) alkylnitrobenzamides with antiarrhythmic activity. RF patent for invention No. 2547096]. It was found that the prototype has a pronounced antiarrhythmic (antifibrillatory) activity in models of calcium chloride and aconitine arrhythmias. It also has low toxicity, and in terms of the breadth of its therapeutic action it surpasses the known class I antiarrhythmic drugs (lidocaine, etmozin, novocainamide), class IV (verapamil) and class III (cardiocyclide) [Turilova A.I., Avdyunina N.I., Pyatin B.M., Ganshina T.S., Grushevskaya L.N., Mirzoyan R.S. The search for antiarrhythmics among the derivatives of adamant-2-ylamidovalkylaminocarboxylic acids. and wedge. pharmacol., 2013, v. 76, no. 8, p. 20-23 .; Avdyunina N.I., Turilova A.I., Ganshina T.S., Mirzoyan R.S., Grushevskaya L.N., Zaitseva N.M., Pyatin B.M. Synthesis and antiarrhythmic activity of N- [2- (adamant-2-yl) -aminocar-bonylmethyl] -N- (dialkylamino) -alkylnitrobenzamides. Chem-farm. magazine., 2019, vol. 53, no. 1, p. 24-29. DOI: 10.30906 / 0023-1134-2019-53-1-24-29].

Задачей изобретения является изучение антиаритмической активности эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она. В результате поиска по источникам патентной и научной информации не выявлено сведений о его применении в качестве средства для лечения нарушений сердечного ритма. Применение этого соединения в качестве средства, обладающего антиаритмической активностью, предложенное авторами, установлено впервые.The objective of the invention is to study the antiarrhythmic activity of the 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester. As a result of a search through the sources of patent and scientific information, no information was found about its use as a means for the treatment of cardiac arrhythmias. The use of this compound as an agent with antiarrhythmic activity, proposed by the authors, has been established for the first time.

Сущность настоящего изобретения заключается в выявлении возможности применения эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она для лечения нарушений сердечного ритма. Технический результат изобретения - расширение арсенала средств, проявляющий выраженную антиаритмическую активность и поясняется следующими примерами.The essence of the present invention is to identify the possibility of using the ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one for the treatment of cardiac arrhythmias. The technical result of the invention is the expansion of the arsenal of drugs, showing pronounced antiarrhythmic activity and is illustrated by the following examples.

Пример 1Example 1

Влияние соединения эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она на нарушения сердечного ритма у крыс, вызванные хлоридом кальция и аконитиномEffect of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester compound on cardiac arrhythmias in rats caused by calcium chloride and aconitine

Для оценки эффектов заявляемого соединения были использованы базисные сертифицированные методики, рекомендуемые Фармакологическим комитетом МЗ РФ для исследования лекарственных веществ, обладающих антиаритмическими свойствами [Галенко-Ярошевский П.А., Каверина Н.В., Камкин А.Г., Турилова А.И., Богус С.К., Шейх-заде Ю.Р. Методические рекомендации по доклиническому изучению антиаритмических лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М., Гриф и К, 2012б, с. 385-387].To assess the effects of the claimed compound, we used the basic certified methods recommended by the Pharmacological Committee of the Ministry of Health of the Russian Federation for the study of medicinal substances with antiarrhythmic properties [Galenko-Yaroshevsky P.A., Kaverina N.V., Kamkin A.G., Turilova A.I. , Bogus S.K., Sheikh-zade Yu.R. Methodical recommendations for the preclinical study of antiarrhythmic drugs. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one. - M., Grif and K, 2012b, p. 385-387].

Опыты выполнены на 80 белых нелинейных бодрствующих крысах-самцах массой 200 г, содержащихся в стандартных условиях вивария. Животных получали из питомника: филиал «Столбовая» ФГБНУ «НЦБМТ». Эксперименты выполнены с соблюдением этических правил гуманного обращения с животными, утвержденными Этической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».The experiments were performed on 80 white nonlinear awake male rats weighing 200 g, kept under standard vivarium conditions. The animals were obtained from the nursery: the “Stolbovaya” branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution “NTsBMT”. The experiments were carried out in compliance with the ethical rules of humane treatment of animals, approved by the Ethical Commission of the V.V. Zakusov ".

В работе были использованы две модели аритмий: хлоридкальциевая и аконитиновая.We used two models of arrhythmias: calcium chloride and aconitic.

При изучении антиаритмической активности перед началом эксперимента у всех животных регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении.When studying antiarrhythmic activity, before the start of the experiment, ECG was recorded in all animals in standard lead II.

Хлоридкальциевую аритмию вызывали высокими дозами 10% раствора хлорида кальция (250-390 мг/кг). Через 1-2 минуты после введения хлорида кальция возникает фибрилляция желудочков сердца. Вначале эксперимента подбирали дозу 10% раствора хлорида кальция, вызывающую летальную фибрилляцию желудочков. Исследуемые соединения вводили за 1-2 минуты до введения хлорида кальция. ЭКГ регистрировали во П стандартном отведении каждые 5 минут с помощью Полиспектра -8/В и компьютерной программы. Антиаритмический эффект оценивали по уменьшению количества случаев летальной фибрилляции желудочков сердца. Значимость данных оценивали с помощью критерия Фишера.Calcium chloride arrhythmia was induced by high doses of 10% calcium chloride solution (250-390 mg / kg). 1-2 minutes after the administration of calcium chloride, ventricular fibrillation occurs. At the beginning of the experiment, a dose of 10% calcium chloride solution was selected, causing lethal ventricular fibrillation. The test compounds were administered 1-2 minutes before the administration of calcium chloride. ECG was recorded in P standard lead every 5 minutes using Polyspectra -8 / B and a computer program. The antiarrhythmic effect was assessed by reducing the number of cases of lethal ventricular fibrillation. The significance of the data was assessed using the Fisher test.

Аконитиновую аритмию вызывали с помощью внутривенного введения аконитина-гидрохлорида в дозах 30-40 мкг/кг. Через 1-3 минуты после введения аконитина развивались нарушения сердечного ритма смешанного предсердно-желудочкового типа, которые носили разнообразный харакаер. В экспериментах использовали дозу аконитина, которая вызывала нарушения сердечного ритма средней тяжести (политопная экстрасистолия). ЭКГ регистрировали во П стандартном отведении с помощью Полиспектра -8/В и компьютерной программы через 3, 5, 10, 15 и 20 минут после введения аконитина. Критерием положительного эффекта соединения служило отсутствие аритмии, вызванной аконитином. Эффективную дозу ЭД50 и доверительные границы вычисляли по методу Миллера и Тейнтера при уровне вероятности р=0,05. О терапевтической широте препарата судили по величине антиаритмического индекса (АИ), представляющего собой отношение летальной дозы ЛД50 к эффективной ЭД50.Aconitine arrhythmia was induced by intravenous administration of aconitine hydrochloride at doses of 30-40 μg / kg. In 1-3 minutes after the administration of aconitine, cardiac arrhythmias of the mixed atrioventricular type developed, which were of various characteristics. A dose of aconitine was used in the experiments, which caused moderate heart rhythm disturbances (polytopic extrasystole). The ECG was recorded in the II standard lead using Polyspectra -8 / B and a computer program 3, 5, 10, 15 and 20 minutes after the administration of aconitine. The criterion for the positive effect of the compound was the absence of aconitine-induced arrhythmia. The effective dose of ED 50 and the confidence limits were calculated using the Miller and Tainter method at a probability level of p = 0.05. The therapeutic breadth of the drug was judged by the value of the antiarrhythmic index (AI), which is the ratio of the LD 50 lethal dose to the effective ED 50 .

Острую токсичность вещества изучалина нелинейных бодрствующих крысах-самцах массой 200 г при внутривенном введении. В качестве растворителя использовали апирогенную воду для инъекций. Изучение острой токсичности проводили на 6-8 животных с использованием трех и более доз. Результаты оценивали через 2 недели после введения соединений. Эффективную дозу- ЭД50 и летальную дозу - LD50 с доверительными границами вычисляли по методу Миллера и Тейнтера при уровне вероятности р=0,05.The acute toxicity of the substance was studied in nonlinear awake male rats weighing 200 g after intravenous administration. Pyrogen-free water for injection was used as a solvent. The study of acute toxicity was carried out on 6-8 animals using three or more doses. The results were evaluated 2 weeks after administration of the compounds. Effective dose - ED 50 and lethal dose - LD 50 with confidence limits were calculated by the method of Miller and Tainter at a probability level of p = 0.05.

Животные были разделены на следующие экспериментальные группы: 1 - изучение острой токсичности эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она (n=21); 2 - изучение влияния эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она на нарушения сердечного ритма, вызванные хлоридом кальция (n=32); 3 - изучение влияния эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она на нарушения сердечного ритма, вызванные аконитином (n=27).The animals were divided into the following experimental groups: 1 - study of the acute toxicity of the succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one (n = 21); 2 - study of the effect of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester on cardiac arrhythmias caused by calcium chloride (n = 32); 3 - study of the effect of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester on heart rhythm disturbances caused by aconitine (n = 27).

Изучение острой токсичности эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она и прототипаStudy of acute toxicity of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester and prototype

Изучение острой токсичности веществ выполнено на 21 нелинейных бодрствующих крысах-самцах массой 200 г при внутривенном введении. Результаты экспериментов представлены в таблице 1. В качестве препаратов сравнения использовали прототип и антиаритмическое средство III класса кардиоциклид. Проведенные исследования показали, что наименее токсичным оказалось соединение эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, которое существенно превосходит прототип и кардиоциклид (табл. 1).The study of acute toxicity of substances was carried out on 21 non-linear awake male rats weighing 200 g with intravenous administration. The results of the experiments are presented in table 1. The prototype and the class III antiarrhythmic agent cardiocyclide were used as the comparison drugs. Studies have shown that the least toxic was the compound succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one, which is significantly superior to the prototype and cardiocyclide (Table 1).

Figure 00000001
Figure 00000001

Влияние эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-онана нарушения сердечного ритма, вызванные высокими дозами хлорида кальцияEffect of 5-hydroxyadamantan-2-onan succinic acid ester of cardiac arrhythmias caused by high doses of calcium chloride

Проведенные опыты показали, что в контроле при внутривенном введении 10% раствора хлорида кальция (250-390 мг/кг) погибло 10 животных из 10. Защитный эффект исследуемого соединения проявлялся в дозах 0,5-1,0-2,0 мг/кг при их внутривенном введении до введения хлорида кальция. В зависимости от дозы исследуемого соединения выживаемость животных составила от 37 до 86%. (табл. 2). У выживших животных не были выявлены нарушения ЭКГ (фиг. 1).The experiments showed that in the control with the intravenous administration of a 10% solution of calcium chloride (250-390 mg / kg), 10 animals out of 10 died. The protective effect of the test compound was manifested in doses of 0.5-1.0-2.0 mg / kg. when administered intravenously before the introduction of calcium chloride. Depending on the dose of the test compound, the survival rate of the animals ranged from 37 to 86%. (Table 2). The surviving animals showed no ECG abnormalities (FIG. 1).

Figure 00000002
Figure 00000002

Таким образом, эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в условиях хлоридкальциевой модели аритмии проявляет антиаритмическую активность. При определении антиаритмического индекса соединения было установлено, что по величине антиаритмического индекса оно превосходит прототип и препараты сравнения - кардиоциклид, лидокаин и верапамил, что свидетельствует о наибольшей широте терапевтического действия эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она (табл. 3).Thus, the ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one under the conditions of the calcium chloride model of arrhythmia exhibits antiarrhythmic activity. When determining the antiarrhythmic index of the compound, it was found that in terms of the value of the antiarrhythmic index, it surpasses the prototype and comparison drugs - cardiocyclide, lidocaine and verapamil, which indicates the greatest breadth of the therapeutic effect of the 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester (Table 3).

Figure 00000003
Figure 00000003

Влияние эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-онана нарушения сердечного ритма, вызванные аконитиномEffect of 5-hydroxyadamantan-2-onan succinic acid ester on heart rhythm disturbances caused by aconitine

Опыты проведены на 27 нелинейных бодрствующих крысах. В результате проведенного исследования было показано, что в условиях аконитиновой модели аритмии эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она обладает антиаритмической активностью, а по величине антиаритмического индекса не уступает прототипу и превосходит препараты сравнения - кардиоциклид, лидокаин, этмозин, новокаинамид (табл. 4, фиг. 2).The experiments were carried out on 27 non-linear awake rats. As a result of the study, it was shown that under the conditions of the aconitine model of arrhythmia, the succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one has antiarrhythmic activity, and in terms of the value of the antiarrhythmic index it is not inferior to the prototype and surpasses the comparison drugs - cardiocyclide, lidocaine, etmosine, novocainamide (Table 1). 4, fig. 2).

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили установить, что эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она проявляет антиаритмическую активность в условиях хлоридкальциевой и аконитиновой моделей аритмии. На хлоридкальциевой модели аритмий соединение по широте терапевтического действия имеет преимущество перед прототипом и известными антиаритмическими препаратами I класса (лидокаином), IV класса (верапамилом) и III класса (кардиоциклидом), а в условиях аконитиновой модели аритмий по широте терапевтического действия оно превосходит этмозин, лидокаин, новокаинамид и кардициклид и не уступает прототипу.Thus, the results of the study made it possible to establish that the 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester exhibits antiarrhythmic activity under the conditions of calcium chloride and aconitine models of arrhythmia. On the calcium chloride model of arrhythmias, the compound has an advantage over the prototype and known antiarrhythmic drugs of class I (lidocaine), IV class (verapamil) and class III (cardiocyclide) in terms of the width of the therapeutic action, and under the conditions of the aconitine model of arrhythmias, it surpasses etmozine, lidocaine in the breadth of therapeutic action. , novocainamide and cardicyclide and is not inferior to the prototype.

В соответствии с полученными данными дальнейшее исследование посвящено электрофизиологическому изучению механизма действия эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она.In accordance with the data obtained, further research is devoted to the electrophysiological study of the mechanism of action of the 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester.

Figure 00000004
Figure 00000004

Пример 2Example 2

Влияние соединения эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она на характеристики электрической активности пейсмекеров синусного узла сердца крыс in vitroInfluence of the 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester compound on the characteristics of the electrical activity of the pacemakers of the sinus node of the rat heart in vitro

Эксперименты проводились на аутбредных крысах стока Вистар обоих полов с массой тела от 160 до 200 г. Животных получали из питомника: филиал «Столбовая» ФГБНУ «НЦБМТ». Всего было использовано 26 животных. Уход за крысами осуществлялся согласно текущему российскому законодательству и данным «Руководства по содержанию и использованию лабораторных животных» («Guide for the Care and Use of Laboratory Animals», National Academy Press, USA. 2011). В процессе содержания они регулярно получали стандартное питание и питье без ограничений. Животных наркотизировали внутрибрюшинным введением раствора золетила (Золетил 100, Virbac) в дозе 40 мг/кг массы тела и умерщвляли вскрытием грудной клетки. Затем вырезали правое предсердие с ушком, краниальной и каудальной полыми венами, помещали в ванночку, заполненную раствором Хенкса при комнатной температуре. Полученный препарат стальными нержавеющими иглами прикрепляли к подложке эндокардиальной поверхностью вверх и переносили в проточную термостатируемую кювету (to=38°С), заполненную раствором Кребса-Рингера, уравновешенного смесью 5% СО2 и 95% O2 до рН 7.40. Скорость протекания среды через кювету составляла около 3 мл/мин. Перед исследованием препарат фотографировали через окуляр микроскопа электрофизиологической установки, в который был вставлен окуляр-микрометр (цена деления - 0.012 мм). Положение кончика микроэлектрода наносилось на фотографию препарата. Регистрация электрической активности кардиомиоцитов проводилась конвенциональными плавающими стеклянными микроэлектродами, заполненными 3М KCl, с сопротивлением 40-60 мΩ. После пятиминутной записи потенциалов действия клетки раствор Кребса-Рингера в кювете заменяли на раствор Кребса-Рингера, содержащий эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она. После чего проводили максимально возможную по длительности регистрацию электрической активности при следующиих концентрациях эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она:The experiments were carried out on outbred Wistar rats of both sexes with a body weight of 160 to 200 g. The animals were obtained from the nursery: the “Stolbovaya” branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution “NTsBMT”. A total of 26 animals were used. The care of the rats was carried out in accordance with the current Russian legislation and data from the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press, USA. 2011). In the process of detention, they regularly received standard food and drink without restrictions. The animals were anesthetized by intraperitoneal injection of a solution of zoletil (Zoletil 100, Virbac) at a dose of 40 mg / kg of body weight and sacrificed by opening the chest. Then, the right atrium with the auricle, cranial and caudal vena cava was excised and placed in a bath filled with Hanks solution at room temperature. The preparation obtained with stainless steel needles was attached to the substrate with the endocardial surface upward and transferred into a thermostatically controlled flow cell (t o = 38 ° C) filled with a Krebs-Ringer solution equilibrated with a mixture of 5% CO2 and 95% O2 to pH 7.40. The flow rate of the medium through the cuvette was about 3 ml / min. Before the study, the specimen was photographed through the eyepiece of the microscope of an electrophysiological setup, into which an eyepiece micrometer was inserted (graduation 0.012 mm). The position of the microelectrode tip was plotted on the photograph of the preparation. Registration of the electrical activity of cardiomyocytes was carried out with conventional floating glass microelectrodes filled with 3M KCl, with a resistance of 40-60 mΩ. After a five-minute recording of the cell action potentials, the Krebs-Ringer solution in the cuvette was replaced with a Krebs-Ringer solution containing the 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester. After that, the maximum possible recording of electrical activity was carried out at the following concentrations of the 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester:

A) 5 мг/л;A) 5 mg / l;

Б) 50 мг/л;B) 50 mg / l;

B) последовательное введение растворов эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 5 мг/л, а затем 50 мг/л.B) sequential introduction of solutions of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester at a concentration of 5 mg / l, and then 50 mg / l.

В случае остановки электрической активности синусного узла проводили отмывку препарата интактным раствором Кребса-Рингера.If the electrical activity of the sinus node stopped, the preparation was washed with intact Krebs-Ringer solution.

В качестве усилителя постоянного тока использовался Intracellular Electrometer IE-210 (Warner Instruments Co). Сигнал с выхода усилителя постоянного тока через аналого-цифровой преобразователь L-card Е-14-140-М регистрировался с частотой дискретизации 20 kHz в программе PowerGraph 3.3 Professional. Для последующего анализа использовались усредненные потенциала действия, получаемые путем наложения друг на друга (averaging) серии из двадцати последовательных потенциалов действия с последующими наложением на усредненный потенциал соответствующего фильтра (noise filter). Обработка электрофизиологических данных проводилась в программе LabChart 7.2 Pro с использованием расширения PeakAnalysis (v1.2.1), а также в программе AutoCAD 2012.Intracellular Electrometer IE-210 (Warner Instruments Co) was used as a DC amplifier. The signal from the output of the DC amplifier through an analog-to-digital converter L-card E-14-140-M was recorded with a sampling rate of 20 kHz using the PowerGraph 3.3 Professional software. For the subsequent analysis, we used the averaged action potentials obtained by averaging a series of twenty consecutive action potentials with subsequent superposition on the averaged potential of the corresponding filter (noise filter). Electrophysiological data processing was carried out in the LabChart 7.2 Pro program using the PeakAnalysis extension (v1.2.1), as well as in the AutoCAD 2012 program.

Количественному анализу подвергались следующие характеристики потенциалов действия (фиг. 3): амплитуда потенциала действия (APA,actionpotentialamplitude, mV), максимальный диастолический потенциал (MDP, maximal diastolic potential, mV), овершут (OS,overshoot, mV), степень диастолического наклона в фазе 4 (dV/dt4, mV/s), максимальное значение первой производной в фазе 0 (dV/dt0, V/s), радиус кривизны перехода из фазы 4 в фазу 0 (R, условные единицы (у.е.) программы AutoCAD 2012, полученные при анализе кривых потенциалов действия при стандартизированной развертке со значениями 0.05sec/дел Ось абсцисс и 10 mV/дел - Ось ординат), частота следования потенциалов действия (F, Hz) и длительность потенциала действия (APD,action potential duration, ms) на разных уровнях амплитуды (в процентах) потенциала действия (APD90, APD80, APD70, APD60, APD50, APD40, APD30, APD20, и APD10).The following characteristics of action potentials (Fig. 3) were subjected to quantitative analysis: the amplitude of the action potential (APA, actionpotentialamplitude, mV), the maximum diastolic potential (MDP, maximal diastolic potential, mV), overshoot (OS, overshoot, mV), the degree of diastolic slope in phase 4 (dV / dt4, mV / s), the maximum value of the first derivative in phase 0 (dV / dt0, V / s), the radius of curvature of the transition from phase 4 to phase 0 (R, conventional units (cu) of the program AutoCAD 2012, obtained from the analysis of action potential curves with a standardized sweep with values of 0.05sec / div X-axis and 10 mV / div - Y-axis), action potential repetition rate (F, Hz) and action potential duration (APD, action potential duration, ms) at different amplitude levels (in percent) of the action potential (APD90, APD80, APD70, APD60, APD50, APD40, APD30, APD20, and APD10).

Статистическая обработка и построение графиков проводилась в программе GraphPad Prism 6. В таблице 5 представлены значения М (среднее)±SEM (стандартная ошибка среднего).Statistical processing and plotting were performed using the GraphPad Prism 6 software. Table 5 shows the values of M (mean) ± SEM (standard error of the mean).

Выделение групп пейсмекеров синусного узла для анализа влияния эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она.Isolation of groups of pacemakers of the sinus node to analyze the effect of the succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one.

Электрофизиологическое картирование синусного узла сердца крыс показало отличие его строения от синусного узла сердца кролика [Bleeker W.K., Mackaay A.J.C., Masson-Pevet M., Bouman L.N., Becker A.E. Functional and morphological organization of the rabbit sinus node. Circ. Res., 1980, V. 46, N 1, P. 11-22.]: как с эпикардиальной, так и с эндокардиальной поверхностей был выявлен мультикластерный (или мультицентричный) характер локализации истинных пейсмекеров в пределах синусного узла. Промежутки между скоплениями истинных пейсмекеров заполнены латентными пейсмекерами с разнообразными характеристиками электрической активности [Родина А.С., Шагалеева О.Ю., Золотарев В.И., Мещанинова А.Д., Тихонова Т.А., Сутягин П.В. Распределение клеток-водителей ритма и рабочих кардиомиоцитов в области синусного узла сердца крыс. // Московский морфологический журнал, 2019, Т. 4, №3. С. 113-119, URL: http://mosmj.ru/4/3/113-119.pdf; Шагалеева О.Ю., Родина А.С., Золотарев В.И., Мещанинова А.Д., Тихонова Т.А., Сутягин П.В. Сравнение распределений клеток-водителей ритма и рабочих кардиомиоцитов эпикардиальной и эндокардиальной поверхностей области синусного узла сердца крыс. // Московский морфологический журнал, 2019, Т. 4, №3. С. 139-144, URL: http://mosmj.ru/4/3/139-144.pdf].Electrophysiological mapping of the sinus node of the rat heart showed the difference in its structure from the sinus node of the rabbit heart [Bleeker W.K., Mackaay A.J.C., Masson-Pevet M., Bouman L.N., Becker A.E. Functional and morphological organization of the rabbit sinus node. Circ. Res., 1980, V. 46, N 1, P. 11-22.]: Both from the epicardial and from the endocardial surfaces, a multicluster (or multicentric) nature of the localization of true pacemakers within the sinus node was revealed. The gaps between the clusters of true pacemakers are filled with latent pacemakers with various characteristics of electrical activity [Rodina A.S., Shagaleeva O.Yu., Zolotarev V.I., Meshchaninova A.D., Tikhonova T.A., Sutyagin P.V. Distribution of pacemaker cells and working cardiomyocytes in the sinus node of the rat heart. // Moscow Morphological Journal, 2019, V. 4, No. 3. S. 113-119, URL: http://mosmj.ru/4/3/113-119.pdf; Shagaleeva O.Yu., Rodina A.S., Zolotarev V.I., Meshchaninova A.D., Tikhonova T.A., Sutyagin P.V. Comparison of the distributions of pacemaker cells and working cardiomyocytes of the epicardial and endocardial surfaces of the sinus node region of the rat heart. // Moscow Morphological Journal, 2019, V. 4, No. 3. S. 139-144, URL: http://mosmj.ru/4/3/139-144.pdf].

Анализ электрофизиологических характеристик пейсмекерных кардиомиоцитов синусного узла сердца интактных крыс (табл. 5, фиг. 4) и в условиях воздействия эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она позволил выделить в пределах синусного узла как минимум 4 типа пейсмекеров.Analysis of the electrophysiological characteristics of pacemaker cardiomyocytes of the sinus node of the heart of intact rats (Table 5, Fig. 4) and under conditions of exposure to succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one made it possible to isolate at least 4 types of pacemakers within the sinus node.

Figure 00000005
Figure 00000005

1. Истинные пейсмекеры (ИП)-ТР(True Pacemaker), в первую очередь, обладают максимальными значениями радиуса кривизны перехода из фазы 4 в фазу 0, что свидетельствует о спонтанном возбуждении этих клеток (фиг. 4А, таблица 5). Кроме того, клетки этого типа характеризуются максимальными среди пейсмекеров синусного узла значениями ширины пика потенциала действия (APD70 (action potential duration)), диастолического наклона (dV/dt4) и наименьшими значениями dV/dt0 и амплитуды потенциала действия (АРА (actionpotentialamplitude)).1. True pacemakers (PI) -TP (True Pacemaker), first of all, have the maximum values of the radius of curvature of the transition from phase 4 to phase 0, which indicates the spontaneous excitation of these cells (Fig. 4A, table 5). In addition, cells of this type are characterized by the maximum among the pacemakers of the sinus node values of the width of the peak of the action potential (APD 70 (action potential duration)), diastolic slope (dV / dt 4 ) and the smallest values of dV / dt 0 and the amplitude of the action potential (ARA (actionpotentialamplitude )).

2. Потенциальные истинные пейсмекеры (ПИП) - РТР (фиг. 4Б, таблица 5) - (разновидность латентных пейсмекеров, Potential True Pacemaker(PTP)) отличаются от истинных (TP) значительно меньшим радиусом кривизны перехода из фазы 4 в фазу 0 (5,1±3,0 у.е. у РТР против 15,9±5,1 у.е. у TP) и более высокими значениями dV/dt0 (18,1±10,9V/sy РТР против 10,0±4,8V/sy TP). Эксперименты показали, что все прочие показатели электрической активности практически одинаковы у обоих типов пейсмекеров.2. Potential True Pacemakers (PIP) - RTR (Fig. 4B, Table 5) - (a type of latent pacemaker, Potential True Pacemaker (PTP)) differ from true (TP) by a significantly smaller radius of curvature of the transition from phase 4 to phase 0 (5 , 1 ± 3.0 c.u. for RTR versus 15.9 ± 5.1 c.u. for TP) and higher values of dV / dt 0 (18.1 ± 10.9V / sy РТР versus 10.0 ± 4.8V / sy TP). Experiments have shown that all other indicators of electrical activity are practically the same for both types of pacemakers.

3. Третий тип латентных пейсмекеров - TLP (фиг. 4 В, таблица 5) - (переходный тип латентных пейсмекеров (ПТЛП),Transitional Latent Pacemaker (TLP)), в основном, располагается на периферии синусного узла. От первых двух типов отличается большей амплитудой потенциала действия (АРА) и значения dV/dt0. В свою очередь, значения радиуса кривизны перехода из фазы 4 в фазу 0 и ширины пика потенциала действия (APD70) у TLP были значительно меньше, чем у РТР (2,4±1,1 у.е. против 5,1±3,0 у.е. и 46,7±5,7 мсек против 63,6±17,6 мсек, соответственно). Интересно, что амплитуда потенциала действия (АРА) и диастолический наклон (dV/dt4) у TLP имеют практически такие же значения как уТР и РТР.3. The third type of latent pacemakers - TLP (Fig. 4B, table 5) - (Transitional Latent Pacemaker (TLP)) is mainly located on the periphery of the sinus node. It differs from the first two types by the greater amplitude of the action potential (ARA) and the value of dV / dt 0 . In turn, the values of the radius of curvature of the transition from phase 4 to phase 0 and the width of the peak of the action potential (APD 70 ) in TLP were significantly less than in RTR (2.4 ± 1.1 c.u. versus 5.1 ± 3 , 0 c.u. and 46.7 ± 5.7 msec versus 63.6 ± 17.6 msec, respectively). Interestingly, the amplitude of the action potential (ARA) and diastolic slope (dV / dt 4 ) in TLP have almost the same values as yTP and PTP.

4. Атриальный тип пейсмекеров (АТП) - (Atrial Type Pacemaker (ATP)) располагается на границе синусного узла и окружающего рабочего миокарда правого предсердия, обладая электрофизиологическими характеристиками свойственными как пейсмекерам (наличие медленной диастолической деполяризации), так и рабочим атриальным кардиомиоцитам (РАК) (Atrial Working Cardiomyocyte (AWC)). Следует отметить, что степень диастолической деполяризации (dV/dt4) у этих клеток минимальна средй всех пейсмекерных клеток (4,5±0,7 mV/s), тогда как значения амплитуды потенциала действия (АРА), dV/dt0 и APD70 были практически неотличимы от таковых у рабочих атриальных кардиомиоцитов (фиг. 4Г и 4Д, таблица 5).4. Atrial type pacemaker (ATP) - (Atrial Type Pacemaker (ATP)) is located on the border of the sinus node and the surrounding working myocardium of the right atrium, possessing electrophysiological characteristics inherent in both pacemakers (the presence of slow diastolic depolarization) and working atrial cardiomyocytes (CAN) (Atrial Working Cardiomyocyte (AWC)). It should be noted that the degree of diastolic depolarization (dV / dt 4 ) in these cells is minimal among all pacemaker cells (4.5 ± 0.7 mV / s), while the values of the action potential amplitude (ARA), dV / dt 0 and APD 70 were practically indistinguishable from those of working atrial cardiomyocytes (FIGS. 4G and 4E, Table 5).

Результаты анализа характеристик потенциалов действия кардиомиоцитов.The results of the analysis of the characteristics of the action potentials of cardiomyocytes.

A. Амплитуда потенциала действия (АРА) в субпопуляциях истинных (TP), потенциальных истинных (РТР) и переходных латентных (TLP) клеток-водителей ритма схожи. У атриального типа пейсмекеров (АТР) и атриальных рабочих кардиомиоцитов (AWC) амплитуда потенциалов действия значительно выше (таблица 5).A. The amplitude of the action potential (APA) in the subpopulations of true (TP), potential true (PTP) and transient latent (TLP) pacemaker cells are similar. In the atrial type of pacemakers (ATP) and atrial working cardiomyocytes (AWC), the amplitude of the action potentials is significantly higher (Table 5).

Б. Скорость нарастания потенциала в фазе 4 (диастолический наклон, dV/dt4) в субпопуляциях истинных (TP), потенциальных истинных (РТР) и переходных латентных (TLP) пейсмекеров также как и в предыдущем случае примерно равнозначны. У атриального типа пейсмекеров (АТР) этот показатель достоверно ниже.B. The rate of potential rise in phase 4 (diastolic slope, dV / dt 4 ) in the subpopulations of true (TP), potential true (PTP) and transient latent (TLP) pacemakers, as well as in the previous case, are approximately equivalent. In the atrial type of pacemakers (ATR), this indicator is significantly lower.

B. Радиус кривизны перехода из фазы 4 в фазу 0 и ширина пика потенциала действия (APD70) падают в ряду TP → РТР → TLP → АТР, причем эти показатели у АТР существенно отличаются от показателей первых трех типов.B. The radius of curvature of the transition from phase 4 to phase 0 and the width of the peak of the action potential (APD 70 ) fall in the series TP → РТР → TLP → АТР, and these indicators for АТР differ significantly from those of the first three types.

Г. Показатель dV/dt0 в ряду TP → РТР → TLP → АТР → AWC закономерно растет, что свидетельствует об увеличении доли быстрых натриевых каналов (каналы Navl.5) в сарколемме указанных типов кардиомиоцитов. Однако известно, что при исследовании истинных пейсмекеров методом patch clamp быстрый натриевый ток не выявляется, что свидетельствует об отсутствии или инактивации быстрых натриевых каналов у этих клеток [Dobrzynski Н., Boyett M.R., Anderson R.H. New insights in to pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome. // Circulation, 2007, V. 115, N 14, P. 1921-1932.; Satoh H. Sino-atrial nodal cell sofmammalian hearts: ionic currentsandgeneexpressionofpacemakerionic channels. // J. SmoothMuscleRes., 2003, V. 39, N 5, P. 175-193.].D. The dV / dt 0 index in the series TP → РТР → TLP → АТР → AWC regularly increases, which indicates an increase in the proportion of fast sodium channels (Navl.5 channels) in the sarcolemma of these types of cardiomyocytes. However, it is known that in the study of true pacemakers by the patch clamp method, a fast sodium current is not detected, which indicates the absence or inactivation of fast sodium channels in these cells [Dobrzynski N., Boyett MR, Anderson RH New insights in to pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome. // Circulation, 2007, V. 115, No. 14, P. 1921-1932 .; Satoh H. Sino-atrial nodal cell sofmammalian hearts: ionic currentsandgeneexpressionofpacemakerionic channels. // J. SmoothMuscleRes., 2003, V. 39, No. 5, P. 175-193.].

Таким образом, истинные (TP), потенциальные истинные (РТР) и переходные латентные (TLP) пейсмекеры представляют собой единую функциональную группу, в основном, со сходными электрофизиологическими характеристиками, кроме электрофизиологических характеристик атриального типа пейсмекеров (АТР), лежащих на границе синусного узла и рабочего атриального миокарда (AWC), которые, согласно данным литературы, сдерживают гиперполяризующее воздействие на центральную часть синусного узла со стороны рабочей атриальной мускулатуры [Boyett M.R., Honjo Н., Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structure. // Cardiovasc. Res., 2000, V. 47, P. 658-687.].Thus, true (TP), potential true (PTP) and transient latent (TLP) pacemakers represent a single functional group, mainly with similar electrophysiological characteristics, except for the electrophysiological characteristics of the atrial type of pacemakers (ATP) lying on the border of the sinus node and working atrial myocardium (AWC), which, according to the literature, inhibit the hyperpolarizing effect on the central part of the sinus node from the working atrial muscles [Boyett MR, Honjo N., Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structure. // Cardiovasc. Res., 2000, V. 47, P. 658-687.].

Анализ влияния эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она на пейсмекерные клетки синусного узла сердца крысAnalysis of the effect of the 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester on the pacemaker cells of the sinus node of the rat heart

Размер клеток-пейсмекеров в самой широкой их части (а они имеют веретеновидную форму), составляющий всего 3-7 микрометра в диаметре [Сутягин П.В. Морфологический анализ взаимоотношений миоцитов в синусно-предсердном узле сердца крыс. // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 2009, Т. 148, №11, С. 589-592.], и «мягкий» скелет синусного узла сердца крыс, представленный коллагеновой сеткой, в котором количественное содержание соединительной ткани достигает 70% [Павлович Е.Р. Количественный ультраструктурный анализ проводящей системы сердца крысы. // В книге: «Ультраструктура сердца» под редакцией Шарова В.Г. и Иргашева Ш.Б., Ташкент, 1988, С. 13-25.], обусловили необходимость усовершенствования используемого стеклянного микроэлектрода. Параметры его кончика были изменены до такого состояния последнего, когда кончик мог прокалывать плотную соединительную ткань межклеточного матрикса, одновременно длительно оставаясь внутри клетки без ее видимого повреждения.The size of pacemaker cells in their widest part (and they are spindle-shaped), which is only 3-7 micrometers in diameter [Sutyagin P.V. Morphological analysis of the relationship of myocytes in the sinus-atrial node of the rat heart. // Bul. experimental Biology and Medicine, 2009, T. 148, No. 11, S. 589-592.], and the "soft" skeleton of the sinus node of the rat heart, represented by a collagen mesh, in which the quantitative content of connective tissue reaches 70% [Pavlovich E.R. Quantitative ultrastructural analysis of the conduction system of the rat heart. // In the book: "Ultrastructure of the Heart" edited by V.G. Sharov. and Irgasheva Sh.B., Tashkent, 1988, S. 13-25.], made it necessary to improve the used glass microelectrode. The parameters of its tip were changed to such a state of the latter, when the tip could pierce the dense connective tissue of the extracellular matrix, while simultaneously remaining inside the cell for a long time without visible damage.

За время экспериментальных исследований было сделано 32 записи длительностью от 3-х до 116 минут. В среднем длительность записи составила 43±28 минут.During the experimental studies, 32 recordings were made, lasting from 3 to 116 minutes. On average, the duration of the recording was 43 ± 28 minutes.

Влияние эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 5 мг/л в растворе Кребса-Рингера:Effect of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester at a concentration of 5 mg / l in Krebs-Ringer's solution:

Истинные пейсмекеры (TP). Всего с истинными пейсмекерами получено 4 записи. Анализ характеристик электрической активности в трех случаях показал снижение амплитуды потенциалов действия (АРА) и dV/dt0. Все остальные параметры или имели разнонаправленный характер изменений, или не изменялись вовсе. В одном случае изменений характеристик электрической активности не наблюдалось.True pacemakers (TP). In total, 4 records were received with true pacemakers. Analysis of the characteristics of electrical activity in three cases showed a decrease in the amplitude of action potentials (ARA) and dV / dt 0 . All other parameters either had a multidirectional character of changes, or did not change at all. In one case, no changes in the characteristics of electrical activity were observed.

Потенциальные истинные пейсмекеры (РТР). Сделано 3 записи. В двух случаях произошло снижение dV/dt0 и увеличение dV/dt4, и радиуса кривизны перехода из фазы 4 в фазу 0 (R), т.е. произошло превращение (конвертация) потенциальных истинных пейсмекеров в истинные (фиг. 5А и 5Б). В одном случае, напротив, воздействие препарата привело к увеличению dV/dt0 и снижению dV/dt4 и радиуса (R), т.е. конвертации РТР в переходный тип латентных пейсмекеров (TLP) (фиг. 6А и 6Б).Potential true pacemakers (RTR). Made 3 entries. In two cases, there was a decrease in dV / dt 0 and an increase in dV / dt 4 , and the radius of curvature of the transition from phase 4 to phase 0 (R), i.e. there was a transformation (conversion) of potential true pacemakers into true ones (Figs. 5A and 5B). In one case, on the contrary, the drug exposure led to an increase in dV / dt 0 and a decrease in dV / dt4 and radius (R), i.e. converting RTP to transitional type latent pacemakers (TLP) (Fig. 6A and 6B).

Переходный тип латентных пейсмекеров (TLP). Сделано 5 записей. Из них на основании изменений dV/dt0, dV/dt4 и R в 2-х случаях потенциалы действия переходных латентных пейсмекеров (TLP) трансформировались в потенциалы действия потенциальных истинных пейсмекеров (РТР), в одном случае - в потенциалы действия атриального типа пейсмекеров (АТР), и в двух случаях - потенциалы действия остались в пределах показателей TLP.Transitional type of latent pacemakers (TLP). Made 5 entries. Of these, on the basis of changes in dV / dt 0 , dV / dt 4 and R in 2 cases, the action potentials of transient latent pacemakers (TLP) were transformed into action potentials of potential true pacemakers (RTP), in one case - into action potentials of atrial type of pacemakers (ATP), and in two cases - the action potentials remained within the TLP indices.

Атриальный тип пейсмекеров (АТР). Во всех четырех записях электрофизиологические характеристики клеток этого типа менялись в разных направлениях, но при этом все четыре пейсмекера остались в пределах указанного типа.Atrial type of pacemakers (ATR). In all four records, the electrophysiological characteristics of cells of this type varied in different directions, but all four pacemakers remained within the specified type.

Атриальные рабочие кардиомиоциты (AWC). Была сделана одна запись, из которой следует, что эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 5 мг/л в растворе Кребса-Рингера снижает амплитуду потенциала действия (АРА) и dV/dt0.Atrial working cardiomyocytes (AWC). One entry was made, from which it follows that the succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one at a concentration of 5 mg / L in Krebs-Ringer solution reduces the amplitude of the action potential (APA) and dV / dt 0 .

Влияние эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 50 мг/л в растворе Кребса-Рингера:Effect of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester at a concentration of 50 mg / l in Krebs-Ringer's solution:

Истинные пейсмекеры (TP). Всего с истинными пейсмекерами получено две записи. При этом изменений электрофизиологических характеристик этих клеток не наблюдалось.True pacemakers (TP). In total, two records were received with true pacemakers. At the same time, no changes in the electrophysiological characteristics of these cells were observed.

Переходный тип латентных пейсмекеров (TLP). Сделано 5 записей. Из них на основании изменений dV/dt0, dV/dt4 и R в одном случае потенциалы действия переходного латентного пейсмекера (TLP) трансформировались в потенциалы действия потенциального истинного пейсмекера (РТР), в одном случае - в потенциалы действия атриального типа пейсмекеров (АТР) (фиг. 7А и 7Б), и в трех случаях - потенциалы действия остались в пределах показателей TLP.Transitional type of latent pacemakers (TLP). Made 5 entries. Of these, on the basis of changes in dV / dt 0 , dV / dt 4, and R, in one case, the action potentials of the transient latent pacemaker (TLP) were transformed into the action potentials of the potential true pacemaker (RTP), in one case, into the action potentials of the atrial type of pacemakers (ATP ) (Fig. 7A and 7B), and in three cases - the action potentials remained within the TLP indices.

Атриальные рабочие кардиомиоциты (AWC). Была сделана одна запись, из которой следует, что эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 50 мг/л в растворе Кребса-Рингера также как и в концентрации 5 мг/л снижает амплитуду потенциала действия (АРА) и dV/dt0.Atrial working cardiomyocytes (AWC). One entry was made, from which it follows that the succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one at a concentration of 50 mg / L in a Krebs-Ringer solution, as well as at a concentration of 5 mg / L, reduces the amplitude of the action potential (ARA) and dV / dt 0 .

Влияние эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она на клетки синусного узла в концентрации 50 мг/л непосредственно после воздействия этого же вещества в концентрации 5 мг/л (также в растворе Кребса-Рингера):Effect of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester on sinus node cells at a concentration of 50 mg / L immediately after exposure to the same substance at a concentration of 5 mg / L (also in Krebs-Ringer's solution):

Истинные пейсмекеры (TP). Всего было сделано две записи истинных пейсмекеров. При этом в обоих случаях значимых изменений характеристик потенциалов действия этих пейсмекеров не наблюдалось.True pacemakers (TP). In total, two recordings of true pacemakers were made. At the same time, in both cases, no significant changes in the characteristics of the action potentials of these pacemakers were observed.

Потенциальные истинные пейсмекеры (РТР). Была сделана одна запись потенциального истинного пейсмекера. Воздействие эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 5 мг/л привело к трансформации потенциала действия в таковой, присущий истинным пейсмекерам (фиг. 5А и 5Б). Увеличение концентрации исследуемого вещества до 50 мг/л не вызвала дальнейшей трансформации потенциала действия РТР (фиг. 5Б и 5В).Potential true pacemakers (RTR). One entry has been made of a potential true pacemaker. Exposure to succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one at a concentration of 5 mg / l led to the transformation of the action potential into that inherent in true pacemakers (Fig. 5A and 5B). An increase in the concentration of the test substance to 50 mg / l did not cause further transformation of the action potential of the PTP (Fig. 5B and 5C).

Переходный тип латентных пейсмекеров (TLP). Было сделано две записи переходного типа латентных пейсмекеров. В обоих случаях электрофизиологические характеристики пейсмекеров остались в пределах указанного типа.Transitional type of latent pacemakers (TLP). There were two recordings of the transitional type of latent pacemakers. In both cases, the electrophysiological characteristics of pacemakers remained within the specified type.

Атриальный тип пейсмекеров (АТР). Было сделано две записи атриального типа пейсмекеров. В обоих случаях наблюдалось увеличение амплитуды потенциалов действия (АРА) и снижение dV/dt4 и изменение потенциалов действия этих клеток в сторону рабочих атриальных кардиомиоцитов (AWC).Atrial type of pacemakers (ATR). Two recordings of the atrial type of pacemaker were made. In both cases, an increase in the amplitude of action potentials (ARA) and a decrease in dV / dt 4 and a change in the action potentials of these cells towards working atrial cardiomyocytes (AWC) were observed.

Таким образом, эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 5 мг/л в растворе Кребса-Рингера приводит к следующим результатам:Thus, the ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one at a concentration of 5 mg / L in Krebs-Ringer solution leads to the following results:

1. Эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она существенно не влияет на электрофизиологические характеристики истинных клеток-водителей ритма (TP), т.е. это воздействие не ведет к эффекту передвижения доминантного пейсмекерного региона, который наблюдается в результате влияния значительного числа факторов: низкая концентрация хлорид ионов в культуральной среде, блокада IKr-быстро активирующегося компонента K+ тока задержанного выпрямления с помощью Е-4031, блокада - Ito - преходящего тока выходящего направления с помощью 4-АР, низкая концентрация Na+ в культуральной среде, низкая концентрация Са2+ в культуральной среде, низкая температура культуральной среды, высокая концентрация K+ в культуральной среде, парасимпатическая и симпатическая стимуляция, введение в культуральную среду ацетилхолина и норадреналинаили адреналина, электрическая стимуляция, введение в культуральную среду нифедипина - блокатора долго-длящегося высокопорогового медленно инактивирующегося типа кальциевого тока ICa,L, введение в культуральную среду сердечных гликозидов [Boyett M.R., Honjo Н., Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structure. // Cardiovasc. Res., 2000, V. 47, P. 658-687.; Калинина E.E., Сутягин П.В., Пылаев А.С. Миграция доминантного пейсмекерного региона в синусно-предсердном узле крысы. // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 1998, Т. 95, №3, С. 337-339.; Сутягин П.В., Калинина Е.Е., Пылаев А.С. Влияние ацетилхолина на параметры функционирования синусно-предсердного узла сердца крыс in vitro. // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 2004, Т. 138, №8, С. 218-220.].1. The ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one does not significantly affect the electrophysiological characteristics of true pacemaker cells (TP), i.e. this effect does not lead to the effect of movement of the dominant pacemaker region, which is observed as a result of the influence of a significant number of factors: low concentration of chloride ions in the culture medium, blockade of I Kr - the rapidly activated component K + of the delayed rectification current using E-4031, blockade - I to - transient current of the outgoing direction using 4-AR, low concentration of Na + in the culture medium, low concentration of Ca 2+ in the culture medium, low temperature of the culture medium, high concentration of K + in the culture medium, parasympathetic and sympathetic stimulation, introduction into the culture medium acetylcholine and norepinephrine or adrenaline, electrical stimulation, the introduction into the culture medium of nifedipine - a blocker of a long-lasting high-threshold slowly inactivated type of calcium current I Ca, L , the introduction of cardiac glycosides into the culture medium [Boyett MR, Honjo N., Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structur e. // Cardiovasc. Res., 2000, V. 47, P. 658-687 .; Kalinina EE, Sutyagin P.V., Pylaev A.S. Migration of the dominant pacemaker region in the rat sinoatrial node. // Bul. experimental biology and medicine, 1998, T. 95, No. 3, S. 337-339 .; Sutyagin P.V., Kalinina E.E., Pylaev A.S. The influence of acetylcholine on the parameters of the functioning of the sinus-atrial node of the heart of rats in vitro. // Bul. experimental Biology and Medicine, 2004, T. 138, No. 8, S. 218-220.].

2. Формы потенциалов действия потенциальных истинных пейсмекеров (РТР) трансформируются в таковые, присущие истинным клеткам-водителям ритма (TP). Таким образом, идет расширение площади синусного узла, занятой истинными пейсмекерами (TP).2. The forms of action potentials of potential true pacemakers (PTP) are transformed into those inherent in true pacemaker cells (TP). Thus, there is an expansion of the area of the sinus node occupied by the true pacemakers (TP).

3. Функцию потенциальных истинных пейсмекеров (РТР) частично берут на себя клетки переходного типа латентных пейсмекеров (TLP), некоторое количество которых функционально трансформируются в потенциальные истинные пейсмекеры (РТР).3. The function of potential true pacemakers (PTP) is partially taken over by cells of the transitional type of latent pacemakers (TLP), some of which are functionally transformed into potential true pacemakers (PTP).

4. Потенциалы действия клеток переходного типа латентных пейсмекеров (TLP) могут функционально трансформироваться как в потенциалы действия потенциальных истинных пейсмекеров (РТР), так и в потенциалы действия атриального типа пейсмекеров (АТР).4. Action potentials of cells of the transitional type of latent pacemakers (TLP) can functionally transform both into action potentials of potential true pacemakers (PTP) and action potentials of atrial type of pacemakers (ATP).

5. Однонаправленное воздействие на атриальный тип пейсмекеров (АТР) отсутствует.5. There is no unidirectional effect on the atrial type of pacemakers (ATP).

6. У рабочего атриального кардиомиоцита (AWC) отмечается снижение амплитуды потенциала (АРА) действия и dV/dt0.6. In working atrial cardiomyocyte (AWC), there is a decrease in the amplitude of the action potential (APA) and dV / dt 0 .

Увеличение концентрации эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она до 50 мг/л в растворе Кребса-Рингера приводит к следующим результатам:An increase in the concentration of the 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester up to 50 mg / L in the Krebs-Ringer solution leads to the following results:

1. В популяции истинных пейсмекеров (TP) не происходит значимых изменений электрофизиологических характеристик.1. In the population of true pacemakers (TP), there are no significant changes in electrophysiological characteristics.

2. Эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 50 мг/л также как и 5 мг/л способен трансформировать в ту или иную сторону потенциалы действия пейсмекеров, рангом ниже истинных.2. The ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one at a concentration of 50 mg / l, as well as 5 mg / l, is capable of transforming in one direction or another the action potentials of pacemakers, rank below the true ones.

В качестве препарата сравнения был рассмотрен известный антиаритмический препарат этмозин. Далее представлены результаты сравнительного изучения влияния эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она и этмозина на клетки синусного узла и рабочие атриальные кардиомиоциты.The well-known antiarrhythmic drug etmozin was considered as a reference drug. Below are the results of a comparative study of the effect of succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one and etmosine on sinus node cells and working atrial cardiomyocytes.

1. Влияние на истинные пейсмекеры. Эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-онакак в концентрации 5 мг/л, так и 50 мг/л не вызывал выраженных модификаций потенциалов действия истинных пейсмекеров (TP), что также отражалось и в неизменности частоты следования потенциалов действия клеток синусного узла (незначительные флуктуации в разные стороны от 100%) после введения препарата. Этмозин же в концентрации 10 дМ приводил к неуклонному падению частоты следования потенциалов действия атриальных рабочих кардиомиоцитов, что свидетельствует о снижении собственной частоты генерации потенциалов действия истинными пейсмекерами [Золотарев В.И., Мещанинова А.Д., Родина А.С., Липатова В.А., Сутягин П.В. Действие морицизина (этмозина) на тип 1 латентных пейсмекеров синусного узла сердца крысы. // Московский морфологический журнал, 2018, Т. 1, №1, С. 50-55, URL: http://mosmi.ru/1/1/50_55.pdf].1. Influence on true pacemakers. The ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one, both at a concentration of 5 mg / L and 50 mg / L, did not cause pronounced modifications of the action potentials of true pacemakers (TP), which was also reflected in the invariability of the repetition rate of the action potentials of sinus node cells (insignificant fluctuations in different directions from 100%) after drug administration. Etmozin at a concentration of 10 dM led to a steady drop in the repetition rate of action potentials of atrial working cardiomyocytes, which indicates a decrease in the natural frequency of generation of action potentials by true pacemakers [Zolotarev V.I., Meshchaninova A.D., Rodina A.S., Lipatova V. A., Sutyagin P.V. Effect of moricizin (etmozin) on type 1 latent pacemakers of the rat heart sinus. // Moscow morphological journal, 2018, T. 1, No. 1, pp. 50-55, URL: http://mosmi.ru/1/1/50_55.pdf].

2. Влияние на потенциальные истинные пейсмекеры. Действие эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрациях 5 мг/л и 50 мг/л приводило как к увеличению радиуса (R) кривизны перехода из фазы 4 в фазу 0 (трансформация потенциалов действия из РТРв TP, фиг. 5А, 5Б и 5В), так и его (R) снижению (из РТР в TLP, фиг. 6А и 6Б), не вызывая, однако, выраженных модификаций формы потенциалов действия этих клеток. Напротив, этмозин в концентрации 10 μМ вызывал не только увеличение радиуса кривизны перехода из фазы 4 в фазу 0 (R), но и отчетливую и нарастающую со временем деформацию потенциалов действия потенциальных истинных пейсмекеров [Золотарев В.И., Мещанинова А.Д., Родина А.С., Липатова В.А., Сутягин П.В. Действие морицизина (этмозина) на тип 1 латентных пейсмекеров синусного узла сердца крысы. // Московский морфологический журнал, 2018, Т. 1, №1, С. 50-55, URL: http://mosmj.ru/1/1/50 55.pdf].2. Influence on potential true pacemakers. The action of the succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one at concentrations of 5 mg / L and 50 mg / L led to both an increase in the radius (R) of curvature of the transition from phase 4 to phase 0 (transformation of action potentials from PTP to TP, Fig.5A, 5B and 5C) and its (R) decrease (from PTP to TLP, Fig. 6A and 6B), without causing, however, pronounced modifications in the shape of the action potentials of these cells. On the contrary, etmozine at a concentration of 10 μM caused not only an increase in the radius of curvature of the transition from phase 4 to phase 0 (R), but also a distinct and increasing over time deformation of the action potentials of potential true pacemakers [Zolotarev V.I., Meshchaninova A.D., Rodina A.S., Lipatova V.A., Sutyagin P.V. Effect of moricizin (etmozin) on type 1 latent pacemakers of the rat heart sinus. // Moscow Morphological Journal, 2018, T. 1, No. 1, S. 50-55, URL: http://mosmj.ru/1/1/50 55.pdf].

3. Влияние на переходный и атриальный типы латентных пейсмекеров.3. Influence on the transitional and atrial types of latent pacemakers.

Эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она как в концентрации 5 мг/л, так и в концентрации 50 мг/л у части латентных пейсмекеров переходного типа вызывал трансформацию потенциалов действия из TLP в РТР, у части, напротив, из TLP в АТР(фиг. 7А и 7b) и у части TLP - не вызывал значимых изменений в форме потенциалов действия. Этмозин же, в свою очередь, в концентрации 10 μМ вызывал у этих пейсмекеров одновременное снижение амплитуды потенциалов действия (АРА) и dV/dt0, не вызывая достоверных изменений радиуса кривизны перехода из фазы 4 в фазу 0(R)[Мещанинова А.Д., Золотарев В.И., Родина А.С., Липатова В.А., Сутягин П.В. Действие морицизина (этмозина) на тип 2 латентных пейсмекеров синусного узла сердца крысы. // Московский морфологический журнал, 2018, Т. 1, №1, С. 73-78, URL: http://mosmj.ru/1/1/73_78.pdf]. Следует, однако, отметить, что в значительном числе экспериментов (но не во всех) с эфиром янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она как в концентрации 5 мг/л, так и в концентрации 50 мг/л у истинных, потенциально истинных, промежуточного типа латентных, атриального типа латентных пейсмекеров и рабочих атриальных кардиомиоцитов также отмечалось снижение dV/dt0.The succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one, both at a concentration of 5 mg / L and at a concentration of 50 mg / L, caused a transformation of action potentials from TLP to PTP in some latent pacemakers of the transition type, while in some, on the contrary, from TLP to ATP. (Fig. 7A and 7b) and in part of TLP - did not cause significant changes in the shape of action potentials. Etmozine, in turn, at a concentration of 10 μM caused in these pacemakers a simultaneous decrease in the amplitude of action potentials (ARA) and dV / dt 0 , without causing significant changes in the radius of curvature of the transition from phase 4 to phase 0 (R) [Meshchaninova A.D. ., Zolotarev V.I., Rodina A.S., Lipatova V.A., Sutyagin P.V. Effect of moricizin (etmozin) on type 2 latent pacemakers of the rat heart sinus. // Moscow Morphological Journal, 2018, T. 1, No. 1, P. 73-78, URL: http://mosmj.ru/1/1/73_78.pdf]. However, it should be noted that in a significant number of experiments (but not in all) with the succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one both at a concentration of 5 mg / L and at a concentration of 50 mg / L in true, potentially true, the intermediate type of latent, atrial type of latent pacemakers and working atrial cardiomyocytes also showed a decrease in dV / dt 0 .

4. Влияние на атриальные рабочие кардиомиоциты.4. Influence on atrial working cardiomyocytes.

Эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она как в концентрации 5 мг/л, так и в концентрации 50 мг/л снижает амплитуду потенциала действия (АРА) и dV/dt0 атриальных рабочих кардиомиоцитов, совпадая в этом по действию с этмозином в концентрации 10 μМ [Абалаков Г.А., Сутягин П.В. Этмозин способен нарушать электрическую связь между рабочими кардиомиоцитами правого предсердия крыс in vitro. // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 2018, Т. 165, №3, С. 325-330.].The ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one, both at a concentration of 5 mg / L and at a concentration of 50 mg / L, reduces the amplitude of the action potential (APA) and dV / dt 0 of atrial working cardiomyocytes, coinciding in this action with etmosin in concentration 10 μM [Abalakov G.A., Sutyagin P.V. Etmozin is capable of disrupting the electrical connection between working cardiomyocytes of the right atrium of rats in vitro. // Bul. experimental Biology and Medicine, 2018, V. 165, No. 3, S. 325-330.].

5. Остановка ритмической электрической активности кардиомиоцитов синусного узла.5. Stopping the rhythmic electrical activity of sinus node cardiomyocytes.

Эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она как в концентрации 5 мг/л, так и 50 мг/л в растворе Кребса-Рингера в двух записях из 32-х вызвал остановку деятельности синусного узла (sinus arrest). Этот эффект развивался в растворе эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она быстро (3 минуты для концентрации 5 мг/л и 12 минут для концентрации 50 мг/л) и также быстро снимался отмывкой препарата интактным раствором Кребса-Рингера (в течение 4 минут для концентрации 5 мг/л и 3 минут для концентрации 50 мг/л). Важно, что после остановки в центральной области синусного узла визуально не наблюдалось сократительной активности миокарда.The succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one, both at a concentration of 5 mg / L and 50 mg / L in Krebs-Ringer's solution, caused sinus arrest in two records out of 32. This effect developed quickly in a solution of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester (3 minutes for a concentration of 5 mg / L and 12 minutes for a concentration of 50 mg / L) and was also quickly removed by washing the preparation with an intact Krebs-Ringer solution (for 4 minutes for a concentration of 5 mg / L and 3 minutes for a concentration of 50 mg / L). It is important that after stopping in the central region of the sinus node, no contractile activity of the myocardium was visually observed.

Этмозин, в свою очередь, не приводил к потере ритмической электрической активности клеток центральной части синусного узла [Золотарев В.И., Мещанинова А.Д., Родина А.С., Липатова В.А., Сутягин П.В. Действие морицизина (этмозина) на тип 1 латентных пейсмекеров синусного узла сердца крысы. // Московский морфологический журнал, 2018, Т. 1, №1, С. 50-55, URL: http://mosmj.ru/1/1/50_55.pdf], в центральной части синусного узла в ходе экспериментов наблюдались ритмические сокращения. При этом ритмическая активность клеток периферической части узла [Мещанинова А.Д., Золотарев В.И., Родина А.С., Липатова В.А., Сутягин П.В. Действие морицизина (этмозина) на тип 2 латентных пейсмекеров синусного узла сердца крысы. // Московский морфологический журнал, 2018, Т. 1, №1, С. 73-78, URL:http://mosmj.ru/1/1/73_78,pdf] и перинодальных (вокругузловых) рабочих кардиомиоцитов утрачивается [Абалаков Г.А., Сутягин П.В. Этмозин способен нарушать электрическую связь между рабочими кардиомиоцитами правого предсердия крыс in vitro. // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 2018, Т. 165, №3, С. 325-330.].Etmozin, in turn, did not lead to a loss of rhythmic electrical activity of the cells of the central part of the sinus node [Zolotarev V.I., Meshchaninova A.D., Rodina A.S., Lipatova V.A., Sutyagin P.V. Effect of moricizin (etmozin) on type 1 latent pacemakers of the rat heart sinus. // Moscow Morphological Journal, 2018, T. 1, No. 1, P. 50-55, URL: http://mosmj.ru/1/1/50_55.pdf], in the central part of the sinus node during the experiments, rhythmic reduction. In this case, the rhythmic activity of the cells of the peripheral part of the node [Meshchaninova AD, Zolotarev VI, Rodina AS, Lipatova VA, Sutyagin PV. Effect of moricizin (etmozin) on type 2 latent pacemakers of the rat heart sinus. // Moscow Morphological Journal, 2018, T. 1, No. 1, P. 73-78, URL: http: //mosmj.ru/1/1/73_78,pdf] and perinodal (perinodal) working cardiomyocytes are lost [Abalakov G A., Sutyagin P.V. Etmozin is capable of disrupting the electrical connection between working cardiomyocytes of the right atrium of rats in vitro. // Bul. experimental Biology and Medicine, 2018, V. 165, No. 3, S. 325-330.].

Таким образом, сравнение эффектов эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она и этмозина показало, что в отличие от этмозина, антиаритмическое действие которого, в частности, заключается в ограничении проводимости электрического возбуждения между рабочими атриальными кардиомиоцитами, эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она стабилизирует функциональную активность центральной части синусного узла, не ограничивая проводимость электрического возбуждения по рабочему атриальному миокарду.Thus, a comparison of the effects of the succinic acid ester of 5-hydroxyadamantan-2-one and etmosine showed that, in contrast to etmozin, the antiarrhythmic action of which, in particular, is to limit the conduction of electrical excitation between the working atrial cardiomyocytes, the succinic acid ester 5-hydroxyadamantan- 2-it stabilizes the functional activity of the central part of the sinus node, without limiting the conduction of electrical excitation through the working atrial myocardium.

ЗАКЛЮЧЕНИЕCONCLUSION

Соединение - эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, зарегистрированное ранее в качестве улучшающего кровоснабжение ишемизированного мозга, обладает выраженной антиаритмической активностью. Это выражается в том, что соединение проявляет антиаритмическое действие у бодрствующих крыс на хлоридкальциевой и аконитиновой моделях аритмий. Эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, наряду с выраженной антиаритмической активностью, обладает наименьшей токсичностью и превосходит прототип по антиаритмическому индексу на хлоридкальциевой модели в 3,4 раза, анааконитиновой модели аритмий ему не уступает.The compound - an ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one, previously registered as improving the blood supply to the ischemic brain, has a pronounced antiarrhythmic activity. This is reflected in the fact that the compound exhibits an antiarrhythmic effect in awake rats on calcium chloride and aconitine models of arrhythmias. The ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one, along with a pronounced antiarrhythmic activity, has the lowest toxicity and surpasses the prototype in terms of the antiarrhythmic index on the calcium chloride model by 3.4 times, the anaaconitine model of arrhythmias is not inferior to it.

Электрофизиологический анализ характеристик пейсмекерных кардиомиоцитов синусного узла сердца крыс in vitro под влиянием эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она позволил установить, что соединение в концентрациях 5 мг/л и 50 мг/л в растворе Кребса-Рингера, расширяя зону, занятую истинными пейсмекерами (TP) за счет потенциальных истинных пейсмекеров (РТР) и сохраняя зону окружающих их потенциальных истинных пейсмекеров (РТР) за счет трансформации потенциалов действия переходного типа латентных пейсмекеров (TLP), стабилизирует функциональную активность центральной части синусного узла, защищая ее от действия эктопических (реентрантных) аритмий всевозможного происхождения. Эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она не оказывает влияния на проведение электрического возбуждения между центральной частью синусного узла, пейсмекерами периферической части узла и рабочими атриальными кардиомиоцитами, сохраняя эти клетки под влиянием центральной части синусного узла и предохраняя их от возможного аритмического влияния патологических очагов эктопической электрической активности. Соединение в отличие от этмозина в большей степени расширяет центральную область синусного узла и, соответственно, оказывает более стабилизирующее воздействие на синусный узел.Electrophysiological analysis of the characteristics of pacemaker cardiomyocytes of the sinus node of the heart of rats in vitro under the influence of succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one made it possible to establish that the compound at concentrations of 5 mg / L and 50 mg / L in Krebs-Ringer solution, expanding the zone occupied by true pacemakers (TP) due to potential true pacemakers (РТР) and preserving the area of potential true pacemakers (РТР) surrounding them due to the transformation of action potentials of the transitional type of latent pacemakers (TLP), stabilizes the functional activity of the central part of the sinus node, protecting it from the action of ectopic ( reentrant) arrhythmias of various origins. The ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-it does not affect the conduction of electrical excitation between the central part of the sinus node, pacemakers of the peripheral part of the node and working atrial cardiomyocytes, preserving these cells under the influence of the central part of the sinus node and protecting them from possible arrhythmic effects of pathological foci ectopic electrical activity. The connection, in contrast to etmosin, widens the central region of the sinus node to a greater extent and, accordingly, has a more stabilizing effect on the sinus node.

Следует также подчеркнуть, что эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она сочетает в себе два положительных свойства - антиаритмическое и цереброваскулярное. Эти свойства соединения могут быть полезными и необходимыми как при лечении пациентов с нарушениями сердечного ритма, которые сочетаются или осложняются цереброваскулярными расстройствами, так и у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения, которые сопровождаются аритмиями сердечных сокращений.It should also be emphasized that the ester of succinic acid 5-hydroxyadamantan-2-one combines two positive properties - antiarrhythmic and cerebrovascular. These properties of the compound can be useful and necessary both in the treatment of patients with cardiac arrhythmias, which are combined or complicated by cerebrovascular disorders, and in patients with cerebral circulation disorders, which are accompanied by cardiac arrhythmias.

Краткое описание чертежейBrief Description of Drawings

Фиг. 1. Влияние эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в дозе 1,0 мг/кг внутривенно на фибрилляцию желудочков сердца, вызванную высокими дозами хлорида кальция.FIG. 1. Effect of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester at a dose of 1.0 mg / kg intravenously on cardiac ventricular fibrillation caused by high doses of calcium chloride.

1А - фибрилляция, вызванная хлоридом кальция (300 мг/кг, внутривенно).1A - Calcium chloride-induced fibrillation (300 mg / kg, iv).

1Б - влияние хлорида кальция на фоне действия соединения.1B - the effect of calcium chloride on the background of the action of the compound.

Сверху вниз: фон, через 30 с, 1, 5, 10, 15 и 20 минут после введения хлорида кальция.From top to bottom: background, 30 s, 1, 5, 10, 15 and 20 minutes after calcium chloride injection.

Фиг. 2. Влияние эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в дозе 5 мг/кг внутривенно на нарушения сердечного ритма, вызванные аконитином.FIG. 2. Influence of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester at a dose of 5 mg / kg intravenously on heart rhythm disturbances caused by aconitine.

2А - аритмии, вызванные аконитином (40 мкг/кг).2A - arrhythmias caused by aconitine (40 μg / kg).

2Б - влияние аконитина на фоне действия соединения.2B - the effect of aconitine against the background of the action of the compound.

Сверху вниз: фон, через 3, 5, 10, 15 и 20 минут после введения аконитина.From top to bottom: background, 3, 5, 10, 15 and 20 minutes after administration of aconitine.

Фиг. 3. Основные электрофизиологические характеристики клеток синусного узла сердца крыс.FIG. 3. Basic electrophysiological characteristics of the cells of the sinus node of the rat heart.

Ось абсцисс - время, секунда, с; Ось ординат - потенциал мембраны, миллиВольт, мВ.X-axis - time, second, s; Y-axis - membrane potential, millivolts, mV.

Фаза 4 - фаза медленной диастолической деполяризации (dV/dt0);Phase 4 - the phase of slow diastolic depolarization (dV / dt 0 );

Фаза 0 - фаза начального быстрого подъема потенциала (dV/dt4);Phase 0 - the phase of the initial rapid rise in potential (dV / dt 4 );

АРА (action potential amplitude) - амплитуда потенциала действия (АРА=MDP+OS);ARA (action potential amplitude) - the amplitude of the action potential (ARA = MDP + OS);

MDP (maximal diastolic potential) - максимальный диастолический потенциал;MDP (maximal diastolic potential) - maximum diastolic potential;

OS (overshoot) - реверсия потенциала;OS (overshoot) - potential reversal;

APD70 (action potential duration) - длительность (ширина) потенциала действия на уровне 70% амплитуды потенциала действия;APD 70 (action potential duration) - duration (width) of the action potential at the level of 70% of the amplitude of the action potential;

R - радиус кривизны перехода из фазы 4 в фазу 0.R is the radius of curvature of the transition from phase 4 to phase 0.

Фиг. 4. Формы потенциалов действия пейсмекеров (клеток-водителей ритма) и рабочих атриальных кардиомиоцитов синусного узла сердца крыс. Ось абсцисс - время, секунда, с; Ось ординат - потенциал мембраны, миллиВольт, мВ.FIG. 4. Forms of action potentials of pacemakers (pacemaker cells) and working atrial cardiomyocytes of the sinus node of the rat heart. X-axis - time, second, s; Y-axis - membrane potential, millivolts, mV.

4А - истинные пейсмекеры (клетки-водители ритма) (ИП) - TP (True Pacemaker);4A - true pacemakers (pacemaker cells) (PI) - TP (True Pacemaker);

4Б - потенциальные истинные пейсмекеры (ПИП) - РТР (Potential True Pacemaker);4B - potential true pacemakers (PIP) - RTR (Potential True Pacemaker);

4В - переходный тип латентных пейсмекеров (ПТЛП) - TLP (Transitional Latent Pacemaker);4B - transitional type of latent pacemakers (PTLP) - TLP (Transitional Latent Pacemaker);

4Г - атриальный тип пейсмекеров (АТП) - АТР (Atrial Type Pacemaker);4G - atrial type pacemaker (ATP) - ATP (Atrial Type Pacemaker);

4Д - рабочий атриальный кардиомиоцит (РАК) - AWC (Atrial Working Cardiomyocyte).4D - working atrial cardiomyocyte (CANCER) - AWC (Atrial Working Cardiomyocyte).

Фиг. 5. Трансформация потенциала действия потенциального истинного пейсмекера (ПИП, РТР (Potential True Pacemaker)) под воздействием эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в растворе Кребса-Рингера.FIG. 5. Transformation of the action potential of a potential true pacemaker (PIP, PTP (Potential True Pacemaker)) under the influence of the 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester in Krebs-Ringer solution.

Ось абсцисс - время, секунда, с; Ось ординат - потенциал мембраны, миллиВольт, мВ.X-axis - time, second, s; Y-axis - membrane potential, millivolts, mV.

5А. Форма потенциала действия интактного потенциального истинного пейсмекера.5A. Action potential form of an intact potential true pacemaker.

5Б. Форма потенциала действия потенциального истинного пейсмекера в результате воздействия раствора эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 5 мг/л.5 B. The shape of the action potential of a potential true pacemaker as a result of exposure to a solution of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester at a concentration of 5 mg / l.

5В. Форма потенциала действия потенциального истинного пейсмекера в результате последовательного воздействия раствора эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 50 мг/л.5B. The shape of the action potential of a potential true pacemaker as a result of sequential exposure to a solution of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester at a concentration of 50 mg / l.

Фиг. 6. Трансформация потенциала действия потенциального истинного пейсмекера (ПИП, PTP(Potential True Pacemaker)) под воздействием эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в растворе Кребса-Рингера.FIG. 6. Transformation of the action potential of a potential true pacemaker (PTP, PTP (Potential True Pacemaker)) under the influence of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester in Krebs-Ringer solution.

Ось абсцисс - время, секунда, с; Ось ординат - потенциал мембраны, миллиВольт, мВ.X-axis - time, second, s; Y-axis - membrane potential, millivolts, mV.

6А. Форма потенциала действия интактного потенциального истинного пейсмекера;6A. The form of the action potential of an intact potential true pacemaker;

6Б. Форма потенциала действия потенциального истинного пейсмекера в результате воздействия раствора эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 5 мг/л.6B. The shape of the action potential of a potential true pacemaker as a result of exposure to a solution of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester at a concentration of 5 mg / l.

Фиг. 7. Трансформация потенциала действия латентного пейсмекера переходного типа (ПТЛП, TLP (Transitional Latent Pacemaker)) под воздействием эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в растворе Кребса-Рингера.FIG. 7. Transformation of the action potential of the latent pacemaker of the transitional type (PTLP, TLP (Transitional Latent Pacemaker)) under the influence of the succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one in the Krebs-Ringer solution.

Ось абсцисс - время, секунда, с; Ось ординат - потенциал мембраны, миллиВольт, мВ.X-axis - time, second, s; Y-axis - membrane potential, millivolts, mV.

7А. Форма потенциала действия интактного латентного пейсмекера переходного типа;7A. The shape of the action potential of an intact latent pacemaker of the transitional type;

7Б. Форма потенциала действия латентного пейсмекера переходного типа в растворе эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в концентрации 50 мг/л.7B. The form of the action potential of the latent pacemaker of the transitional type in a solution of 5-hydroxyadamantan-2-one succinic acid ester at a concentration of 50 mg / l.

ЛитератураLiterature

1. Патент РФ на изобретение №2658833.1. RF patent for invention №2658833.

2. Патент РФ на изобретение, №2547096.2. RF patent for invention, No. 2547096.

3. Курза Е.В., Авдюнина Н.И., Ганыпина Т.С., Масленников Д.В., Турилова А.И., Пятин Б.М., Грушевская Л.Н., Зайцева Н.М., Большакова Р.Ф., Ковалев Г.И., Васильева Е.В., Мирзоян Р.С. Синтез и цереброваскулярная активность новых производных 5-гидроксиадамантан-2-она. Хим-фарм. журнал, 2018, т. 52, №2, с. 3-7. DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-2-3-7.3. Kurza E.V., Avdyunina N.I., Ganypina T.S., Maslennikov D.V., Turilova A.I., Pyatin B.M., Grushevskaya L.N., Zaitseva N.M., Bolshakova R.F., Kovalev G.I., Vasilieva E.V., Mirzoyan R.S. Synthesis and cerebrovascular activity of new derivatives of 5-hydroxyadamantan-2-one. Chem-farm. magazine, 2018, vol. 52, no. 2, p. 3-7. DOI: 10.30906 / 0023-1134-2018-52-2-3-7.

4. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Соколов С.Ф., Кищук Е.П. Новый антиаритмический препарат III класса. Фармакологические свойства и электрофизиологический механизм. Вестник аритмологии, 1998, №9, с. 39-42.4. Kaverina N.V., Lyskovtsev V.V., Sokolov S.F., Kishchuk E.P. A new class III antiarrhythmic drug. Pharmacological properties and electrophysiological mechanism. Bulletin of arrhythmology, 1998, no. 9, p. 39-42.

5. Турилова А.И., Каверина Н.В., Кацитадзе Н.Ш. Действие новых антиаритмических препаратовШ класса кардиоциклида и нибентана на фоне активации бета-адренореценторов сердца.Эксперим. и клин, фармакол., 2002. Т 65, №5. с. 29-30.5. Turilova A.I., Kaverina N.V., Katsitadze N.Sh. The effect of new class III antiarrhythmic drugs cardiocyclide and nibentan on the background of activation of beta-adrenergic receptors of the heart. and a wedge, pharmacol., 2002. T 65, No. 5. with. 29-30.

6. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.П. Сравнительное изучение электрофизиологических свойств противоаритмических препаратов III класса (кардиоциклид, нибентан, соталол) и их эффективности при фибрилляции предсердий, вызванной стимуляцией блуждающего нерва. Эксперим. и клин, фармакол., 2007, т.70, №1, с. 11-16.6. Kaverina N.V., Lyskovtsev V.V., Popova E.P. Comparative study of electrophysiological properties of class III antiarrhythmic drugs (cardiocyclide, nibentan, sotalol) and their effectiveness in atrial fibrillation caused by stimulation of the vagus nerve. Let's experiment. and a wedge, pharmacol., 2007, v. 70, No. 1, p. 11-16.

7. Глушков Р.Г., Южаков С.Д., Львов А.И. и др. Новая группа антиаритмических средств III класса- производных пиперидил-4-этана. Химико-фармацевтический журнал, 2011, т.45, №2, с. 3-12.7. Glushkov R.G., Yuzhakov S.D., Lvov A.I. and others. A new group of class III antiarrhythmic drugs - piperidyl-4-ethane derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2011, v. 45, no. 2, p. 3-12.

8. Camm A.J., Capucci A., Hohnloser S. et al. A randomized activecontrolled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent onset atrial fibrillation. J. Am.Coll. Cardiol, 2011, v.57, №3, p. 313-321.8. Camm A. J., Capucci A., Hohnloser S. et al. A randomized activecontrolled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent onset atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol, 2011, v. 57, no. 3, p. 313-321.

9. Майков Е.Б., Юричева Ю.А., Миронов Н.Ю., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И. Рефралон (ниферидил) - новый антиаритмический препарат Шкласса для медикаментозной кардиоверсии персистирующей фибрилляции и трепетания предсердий. Терапевтический архив, 2015, №1, с. 38-48.9. Maikov E.B., Yuricheva Yu.A., Mironov N.Yu., Sokolov S.F., Golitsyn S.P., Rozenshtraukh L.V., Chazov E.I. Refralon (niferidil) is a new Shklass antiarrhythmic drug for cardioversion of persistent atrial fibrillation and atrial flutter. Therapeutic archive, 2015, No. 1, p. 38-48.

10. Резник А.В., Федоров В.В., Розенштраух Л.В., Кокоз Ю.М. и др. Ионные механизмы кардиотропного действия препарата III класса РГ-2. Кардиология, 2003, №10, с. 76-81.10. Reznik A.V., Fedorov V.V., Rozenshtraukh L.V., Kokoz Yu.M. and other Ionic mechanisms of the cardiotropic action of the drug of the III class RG-2. Cardiology, 2003, No. 10, p. 76-81.

11. Миронов Н.Ю., Голицын С.П., Соколов С.Ф. и др. Электрофизиологические эффекты и противоаритмическая активность нового отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Эксперим. и клин. фармакол., 2012, т.75, №10, с. 16-21.11. Mironov N.Yu., Golitsyn S.P., Sokolov S.F. et al. Electrophysiological effects and antiarrhythmic activity of a new domestic class III antiarrhythmic drug niferidil in patients with paroxysmal supraventricular tachycardia. Let's experiment. and wedge. pharmacol., 2012, v. 75, no. 10, p. 16-21.

12. Недоступ А.В., Благова О.В. Принципы комбинированной антиаритмической терапии. Русский мед. журнал, 2005, №11, с. 767-774.12. Nedostup A.V., Blagova O.V. Principles of combined antiarrhythmic therapy. Russian honey. magazine, 2005, No. 11, p. 767-774.

13. Недоступ А.В. Вопросы стратегии терапии аритмий сердца. Русский мед. журнал, Кардиология, 2008, т.16, №6, с. 431-435.13. Nedostup A.V. Questions of strategy for therapy of cardiac arrhythmias. Russian honey. journal, Cardiology, 2008, v. 16, no. 6, p. 431-435.

14. Майков Е.Б., Юричева Ю.А., Миронов Н.Ю., Соколов С.Ф., Голицын С.П., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И. Рефралон (ниферидил)-новый антиаритмический препарат III класса для медикаментозной кардиоверсии персистирующей фибрилляции и трепетания предсердий. Терапевтический архив, 2015, №1, с. 38-48, doi: 10.17116/terarkh201587138-48.14. Maikov E.B., Yuricheva Yu.A., Mironov N.Yu., Sokolov S.F., Golitsyn S.P., Rozenshtraukh L.V., Chazov E.I. Refralon (niferidil) is a new class III antiarrhythmic drug for cardioversion of persistent atrial fibrillation and atrial flutter. Therapeutic archive, 2015, No. 1, p. 38-48, doi: 10.17116 / terarkh201587138-48.

15. Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, Изд-во «Новая волна», 2000.15. Mashkovsky M.D. Medicines, Moscow, Publishing House "New Wave", 2000.

16. Pollard С.Е., AbiGerges N., Bridgland-Taylor M.H., Easter A., Hammond T.G., Valentin J.P. An introduction to QT interval prolongation and nonclinical approaches to assessing and reducing risk. Br. J. Pharmacol., 2010, v. 159, N1, p. 12-21.16. Pollard C.E., AbiGerges N., Bridgland-Taylor M.H., Easter A., Hammond T.G., Valentin J.P. An introduction to QT interval prolongation and nonclinical approaches to assessing and reducing risk. Br. J. Pharmacol., 2010, v. 159, N1, p. 12-21.

17. Турилова А.И., Авдюнина Н.И., Пятин Б.М., Ганьшина Т.С., Грушевская Л.Н., Мирзоян Р.С. Поиск антиаритмических средств среди производных адамант-2-ил-амидов алкиламинокарбоновых кислот. Эксперим. и клин, фармакол., 2013, т. 76, №8, с. 20-23.17. Turilova A.I., Avdyunina N.I., Pyatin B.M., Ganshina T.S., Grushevskaya L.N., Mirzoyan R.S. Search for antiarrhythmics among derivatives of adamant-2-yl-amides of alkylaminocarboxylic acids. Let's experiment. and a wedge, pharmacol., 2013, t. 76, No. 8, p. 20-23.

18. Авдюнина Н.И., Турилова А.И., Ганьшина Т.С., Мирзоян Р.С., Грушевская Л.Н., Зайцева Н.М., Пятин Б.М. Синтез и антиаритмическая активность N-[2-(адамант-2-ил)-аминокар-бонилметил]-N'(диалкиламино)алкилнитробензамидов. Хим-фарм. журнал, 2019, т. 53, №1, с. 24-29. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-1-24-29.18. Avdyunina N.I., Turilova A.I., Ganshina T.S., Mirzoyan R.S., Grushevskaya L.N., Zaitseva N.M., Pyatin B.M. Synthesis and antiarrhythmic activity of N- [2- (adamant-2-yl) -aminocar-bonylmethyl] -N '(dialkylamino) alkylnitrobenzamides. Chem-farm. magazine, 2019, v. 53, no. 1, p. 24-29. DOI: 10.30906 / 0023-1134-2019-53-1-24-29.

19. Галенко-Ярошевский П.А., Каверина Н.В., Камкин А.Г., Турилова А.И., Богус С.К., Шейх-заде Ю.Р. Методические рекомендации по доклиническому изучению антиаритмических лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая, - М., Гриф и К, 20126, с. 385-387.19. Galenko-Yaroshevsky P.A., Kaverina N.V., Kamkin A.G., Turilova A.I., Bogus S.K., Sheikh-zade Yu.R. Methodical recommendations for the preclinical study of antiarrhythmic drugs. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one, - M., Grif and K, 20126, p. 385-387.

20. Нинидзе И.Г., Турилова А.И., Бердяев С.Ю. Новый антиаритмический препарат боннекор(фармакология и клиническое применение): Сб. тр. / НИИ фармакологии РАМН; Под ред. Н.В. Кавериной, Г.Г. Чичканова. - М.: ВИНИТИ, 1993, 124-127.20. Ninidze I.G., Turilova A.I., Berdyaev S.Yu. New antiarrhythmic drug Bonnecor (pharmacology and clinical use): Sat. tr. / Research Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences; Ed. N.V. Kaverina, G.G. Chichkanov. - M .: VINITI, 1993, 124-127.

21. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Соколов С.Ф., Кищук Е.П. Новый антиаритмический препарат III класса. Фармакологические свойства и электрофизиологический механизм. Вестник аритмологии, 1998, №9, с. 39-42.21. Kaverina N.V., Lyskovtsev V.V., Sokolov S.F., Kishchuk E.P. A new class III antiarrhythmic drug. Pharmacological properties and electrophysiological mechanism. Bulletin of arrhythmology, 1998, no. 9, p. 39-42.

22. Турилова А.И., Бердяев С.Ю., Гриценко А.Н., Сенова З.П. Связь между химической структурой и антиаритмическим действием этацизина и его аналогов. Фармакол. и токсикол., 1990, т. 53, №6, с. 20-21.22. Turilova A.I., Berdyaev S.Yu., Gritsenko A.N., Senova Z.P. The relationship between the chemical structure and the antiarrhythmic action of etacizine and its analogs. Pharmacol. and toxicol., 1990, vol. 53, no. 6, p. 20-21.

23. Bleeker W.K., Mackaay A.J.C., Masson-Pevet M., Bouman L.N., Becker A.E. Functional and morphological organization of the rabbit sinus node. Circ. Res., 1980, V. 46, N 1, P. 11-22.23. Bleeker W.K., Mackaay A.J.C., Masson-Pevet M., Bouman L.N., Becker A.E. Functional and morphological organization of the rabbit sinus node. Circ. Res., 1980, V. 46, No. 1, P. 11-22.

24. Родина A.C., Шагалеева О.Ю., Золотарев В.И., Мещанинова А.Д., Тихонова Т.А., Сутягин П.В. Распределение клеток-водителей ритма и рабочих кардиомиоцитов в области синусного узла сердца крыс. // Московский морфологический журнал, 2019, Т. 4, №3. С. 113-119, URL: http://mosmi.ru/4/3/113-119.pdf24. Rodina A.S., Shagaleeva O.Yu., Zolotarev V.I., Meshchaninova A.D., Tikhonova T.A., Sutyagin P.V. Distribution of pacemaker cells and working cardiomyocytes in the sinus node of the rat heart. // Moscow Morphological Journal, 2019, V. 4, No. 3. S. 113-119, URL: http://mosmi.ru/4/3/113-119.pdf

25. Шагалеева О.Ю., Родина А.С., Золотарев В.И., Мещанинова А.Д., Тихонова Т.А., Сутягин П.В. Сравнение распределений клеток-водителей ритма и рабочих кардиомиоцитов эпикардиальной и эндокардиальной поверхностей области синусного узла сердца крыс. // Московский морфологический журнал, 2019, Т. 4, №3. С.139-144, URL:http://mosmj.ru/4/3/139-144.pdf25. Shagaleeva O.Yu., Rodina A.S., Zolotarev V.I., Meshchaninova A.D., Tikhonova T.A., Sutyagin P.V. Comparison of the distributions of pacemaker cells and working cardiomyocytes of the epicardial and endocardial surfaces of the sinus node region of the rat heart. // Moscow Morphological Journal, 2019, V. 4, No. 3. P.139-144, URL: http: //mosmj.ru/4/3/139-144.pdf

26. Dobrzynski Н., Boyett M.R., Anderson R.H. New insights into pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome. // Circulation, 2007, V. 115, N 14, P. 1921-1932.26. Dobrzynski H., Boyett M.R., Anderson R.H. New insights into pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome. // Circulation, 2007, V. 115, No. 14, P. 1921-1932.

27. Satoh H. Sino-atrial nodal cells of mammalian hearts: ionic currents and gene expression of pacemaker ionic channels. // J. Smooth Muscle Res., 2003, V. 39, N5, P. 175-193.27. Satoh H. Sino-atrial nodal cells of mammalian hearts: ionic currents and gene expression of pacemaker ionic channels. // J. Smooth Muscle Res., 2003, V. 39, N5, P. 175-193.

28. Boyett M.R., Honjo H., Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structure. // Cardiovasc. Res., 2000, V. 47, P. 658-687.28. Boyett M.R., Honjo H., Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structure. // Cardiovasc. Res., 2000, V. 47, P. 658-687.

29. Сутягин П.В. Морфологический анализ взаимоотношений миоцитов в синусно-предсердном узле сердца крыс. // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 2009, Т. 148, №11, С. 589-592.29. Sutyagin P.V. Morphological analysis of the relationship of myocytes in the sinus-atrial node of the rat heart. // Bul. experimental Biology and Medicine, 2009, T. 148, No. 11, S. 589-592.

30. Павлович Е.Р. Количественный ультраструктурный анализ проводящей системы сердца крысы. // В книге: «Ультраструктура сердца» под редакцией Шарова В.Г. и Иргашева Ш.Б., Ташкент, 1988, С.13-25.30. Pavlovich E.R. Quantitative ultrastructural analysis of the conduction system of the rat heart. // In the book: "Ultrastructure of the Heart" edited by V.G. Sharov. and Irgasheva Sh.B., Tashkent, 1988, pp. 13-25.

31. Boyett M.R., Honjo H., Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structure. // Cardiovasc. Res., 2000, V. 47, P. 658-687.31. Boyett M.R., Honjo H., Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structure. // Cardiovasc. Res., 2000, V. 47, P. 658-687.

32. Калинина E.E., Сутягин П.В., Пылаев A.C. Миграция доминантного пейсмекерного региона в синусно-предсердном узле крысы. // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 1998, Т. 95, №3, С. 337-339.32. Kalinina E.E., Sutyagin P.V., Pylaev A.C. Migration of the dominant pacemaker region in the rat sinoatrial node. // Bul. experimental Biology and Medicine, 1998, T. 95, No. 3, S. 337-339.

33. Сутягин П.В., Калинина Е.Е., Пылаев А.С. Влияние ацетилхолина на параметры функционирования синусно-предсердного узла сердца крыс in vitro. // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 2004, Т. 138, №8, С. 218-220.33. Sutyagin P.V., Kalinina E.E., Pylaev A.S. The influence of acetylcholine on the parameters of the functioning of the sinus-atrial node of the heart of rats in vitro. // Bul. experimental Biology and Medicine, 2004, T. 138, No. 8, S. 218-220.

34. Абалаков Г.А., Сутягин П.В. Этмозин способен нарушать электрическую связь между рабочими кардиомиоцитами правого предсердия крыс in vitro. // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 2018, Т. 165, №3, С. 325-330.34. Abalakov G.A., Sutyagin P.V. Etmozin is capable of disrupting the electrical connection between working cardiomyocytes of the right atrium of rats in vitro. // Bul. experimental Biology and Medicine, 2018, V. 165, No. 3, S. 325-330.

35. Золотарев В.И., Мещанинова А.Д., Родина А.С., Липатова В.А., Сутягин П.В. Действие морицизина (этмозина) на тип 1 латентных пейсмекеров синусного узла сердца крысы. // Московский морфологический журнал, 2018, Т. 1, №1, С. 50-55, URL: http://mosmj.ru/1/1/50_55.pdf.35. Zolotarev V.I., Meshchaninova A.D., Rodina A.S., Lipatova V.A., Sutyagin P.V. Effect of moricizin (etmozin) on type 1 latent pacemakers of the rat heart sinus. // Moscow Morphological Journal, 2018, T. 1, No. 1, pp. 50-55, URL: http://mosmj.ru/1/1/50_55.pdf.

36. Мещанинова А.Д., Золотарев В.И., Родина А.С., Липатова В.А., Сутягин П.В. Действие морицизина (этмозина) на тип 2 латентных пейсмекеров синусного узла сердца крысы. // Московский морфологический журнал, 2018, Т. 1, №1, С. 73-78, URL: http://mosmj.ru/1/1/73_78.pdf.36. Meshchaninova A.D., Zolotarev V.I., Rodina A.S., Lipatova V.A., Sutyagin P.V. Effect of moricizin (etmozin) on type 2 latent pacemakers of the rat heart sinus. // Moscow Morphological Journal, 2018, T. 1, No. 1, P. 73-78, URL: http://mosmj.ru/1/1/73_78.pdf.

Claims (1)

Применение эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она в качестве средства, препятствующего развитию нарушений сердечного ритма и стабилизирующего функциональную организацию кардиомиоцитов синусного узла.The use of succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one as a means of preventing the development of cardiac arrhythmias and stabilizing the functional organization of sinus node cardiomyocytes.
RU2020116969A 2020-04-29 2020-04-29 Succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one, which prevents the development of cardiac arrhythmias RU2757477C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020116969A RU2757477C1 (en) 2020-04-29 2020-04-29 Succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one, which prevents the development of cardiac arrhythmias

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020116969A RU2757477C1 (en) 2020-04-29 2020-04-29 Succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one, which prevents the development of cardiac arrhythmias

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2757477C1 true RU2757477C1 (en) 2021-10-18

Family

ID=78286676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020116969A RU2757477C1 (en) 2020-04-29 2020-04-29 Succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one, which prevents the development of cardiac arrhythmias

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2757477C1 (en)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2054938C1 (en) * 1992-09-01 1996-02-27 Научно-производственная фирма "Уран" Уральского отделения РАН Agent showing antiarrhythmic activity
RU2310238C1 (en) * 2006-03-06 2007-11-10 Фрида Насыровна Гильмиярова Method for modulating functional activity of brain pacemakers
RU2477130C1 (en) * 2011-07-12 2013-03-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" Agent possessing antiarrhythmic, antifibrillatory, anti-ischemic action, and based pharmaceutical composition
RU2547096C2 (en) * 2013-04-05 2015-04-10 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" N-[2-(adamant-2-yl)aminocarbonylmethyl]-n'-(dialkylamino)alkylnitrobenzamides possessing antiarhythmic activity
RU2658833C1 (en) * 2017-05-22 2018-06-25 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Succinic acid esters of 5-hydroxyadamantan-2-one, improving blood supply to ischemic brain

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2054938C1 (en) * 1992-09-01 1996-02-27 Научно-производственная фирма "Уран" Уральского отделения РАН Agent showing antiarrhythmic activity
RU2310238C1 (en) * 2006-03-06 2007-11-10 Фрида Насыровна Гильмиярова Method for modulating functional activity of brain pacemakers
RU2477130C1 (en) * 2011-07-12 2013-03-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" Agent possessing antiarrhythmic, antifibrillatory, anti-ischemic action, and based pharmaceutical composition
RU2547096C2 (en) * 2013-04-05 2015-04-10 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" N-[2-(adamant-2-yl)aminocarbonylmethyl]-n'-(dialkylamino)alkylnitrobenzamides possessing antiarhythmic activity
RU2658833C1 (en) * 2017-05-22 2018-06-25 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Succinic acid esters of 5-hydroxyadamantan-2-one, improving blood supply to ischemic brain

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Levy et al. Effect of vagal stimulation on the overflow of norepinephrine into the coronary sinus during cardiac sympathetic nerve stimulation in the dog.
Doshi et al. Relation between ligament of Marshall and adrenergic atrial tachyarrhythmia
Williams Classifying antiarrhythmic actions: by facts or speculation
Zhou et al. Modulation of QT interval by cardiac sympathetic nerve sprouting and the mechanisms of ventricular arrhythmia in a canine model of sudden cardiac death
Tritthart et al. Right ventricular hypertrophy in the cat—an electrophysiological and anatomical study
Singer et al. Pharmacology of cardiac arrhythmias
Alings et al. Electrophysiology of the ageing rabbit and cat sinoatrial node—a comparative study
Nelson et al. Effect of Intracardiac Blood on the Spatial Vectorcardiogram: I. RESULTS IN THE DOG
Krishnaswamy et al. Altered parasympathetic nervous system regulation of the sinoatrial node in Akita diabetic mice
Wildenthal et al. Maturation of responsiveness to cardioactive drugs: Differential effects of acetylcholine, norepinephrine, theophylline, tyramine, glucagon, and dibutyryl cyclic AMP on atrial rate in hearts of fetal mice
Singh et al. Comparative electrophysiologic profiles of calcium antagonists with particular reference to bepridil
RU2757477C1 (en) Succinic acid ester 5-hydroxyadamantan-2-one, which prevents the development of cardiac arrhythmias
Kodama et al. Regional differences in the response of the isolated sino‐atrial node of the rabbit to vagal stimulation.
Hagiwara et al. Stimulation of the mitochondrial calcium uniporter mitigates chronic heart failure–associated ventricular arrhythmia in mice
Jiang et al. Effects of metoprolol on sympathetic remodeling and electrical remodeling at infarcted border zone after myocardial infarction in rabbits
Egorov et al. Arrhythmogenic Interaction Between Sympathetic Tone and Mechanical Stretch in Rat Pulmonary Vein Myocardium
Smith et al. Reflex control of sympathetic activity during ventricular tachycardia in dogs: primary role of arterial baroreflexes
Borchert et al. 2-Hydroxyoleic acid affects cardiomyocyte [Ca2+] i transient and contractility in a region-dependent manner
Nuzhny et al. Irregular ventricular Tachycardia as a mechanism of stabilization of mechanoelectrical processes in canine heart under conditions of antiorthostatic hypokinesia
Gan’Shina Tamara et al. New antiarrhythmic agent to stabilize functional activity of rat heart sinus node cardiomyocytes
Jin et al. Verapamil reduces incidence of reentry during ventricular fibrillation in pigs
Furukawa et al. Different sympathetic–parasympathetic interactions on sinus rate and AV conduction in dog hearts
Loeb et al. Autonomic interactions among subsidiary atrial foci
Mirzoyan et al. New Antiarrhythmic Agent to Stabilize Functional Activity of Rat Heart Sinus Node Cardiomyocytes. Research Results in Pharmacology 6 (4): 1–@
Perry et al. Basic cardiac electrophysiology and mechanisms of antiarrhythmic agents