RU2756312C1 - Preparation for treating anemia associated with a chronic renal disease and method for production thereof - Google Patents

Preparation for treating anemia associated with a chronic renal disease and method for production thereof Download PDF

Info

Publication number
RU2756312C1
RU2756312C1 RU2020133167A RU2020133167A RU2756312C1 RU 2756312 C1 RU2756312 C1 RU 2756312C1 RU 2020133167 A RU2020133167 A RU 2020133167A RU 2020133167 A RU2020133167 A RU 2020133167A RU 2756312 C1 RU2756312 C1 RU 2756312C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
roxadustat
preparation
lactose monohydrate
aquapolish
comprecel
Prior art date
Application number
RU2020133167A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Вадим Юрьевич Балабаньян
Марат Феликсович Фазылов
Original Assignee
Нестерук Владимир Викторович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нестерук Владимир Викторович filed Critical Нестерук Владимир Викторович
Priority to RU2020133167A priority Critical patent/RU2756312C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2756312C1 publication Critical patent/RU2756312C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Abstract

FIELD: medicine; chemical and pharmaceutical industry.
SUBSTANCE: group of inventions relates to the field of medicine and the chemical and pharmaceutical industry and pertains to a preparation for treating anemia associated with a chronic renal disease, based on roxadustat. The preparation is made in form of tablets. A tablet consists of a core including roxadustat and excipients, and a film shell. The core comprises lactose monohydrate, Comprecel, sodium croscarmellose, starch, colloidal anhydrous silicon dioxide, Kollidon 25, and pharmaceutically acceptable salts of stearic acid in wt.% quantities specified in the claim of the invention, as excipients. AquaPolish® P. is used as a film shell. The invention also relates to a method for producing the preparation. Roxadustat concentrate is preliminarily obtained by adding ground lactose monohydrate to the substance at a mass ratio of 1:4 to 1:5. The resulting concentrate is then ground, the remaining lactose monohydrate, Comprecel, sodium croscarmellose, starch, colloidal silicon dioxide, Povidone are added to the resulting mixture and mixed to homogeneity. The resulting mixture is powdered with a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, pressed, followed by applying a film shell constituting 4.5 to 5.0% of the total mass of the preparation to the resulting tablet core by spraying an aqueous suspension of AquaPolish® P. at the final stages, drying and cooling.
EFFECT: group of inventions provides a possibility to produce a medicinal form stable to the impact of external environmental factors and to improve the technological characteristics for production thereof.
2 cl, 1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается препаратов для лечения анемии на основе роксадустата.The invention relates to the field of medicine and the chemical-pharmaceutical industry and relates to drugs for the treatment of anemia based on roxadustat.

Пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) часто имеют сниженные уровни гемоглобина, что называется ренальной анемией. До того, как стала доступной эффективная терапия данного вида анемии, большая доля больных на диализе нуждались в переливаниях крови, сопровождающихся риском вирусных инфекций, перегрузки железом и иммунологической сенситизацией. Ренальная анемия возникает в первую очередь из-за снижения продукции циркулирующего гормона эритропоэтина. Поэтому для лечения одним из первых был предложен препарат рекомбинантного эритропоэтина. При введении внутривенно, он доказал способность увеличивать уровни гемоглобина у пациентов с анемией на гемодиализе. Данная терапия была признана эффективной у более чем 95% пациентов и в значительной степени помогла избежать необходимости в гемотрансфузии. Также в практику были введен ряд эритропоэз-стимулирующих агентов (ЭСА), которые до настоящего времени широко используются для лечения анемии у пациентов с заболеваниями почек. Однако наличие значительных побочных эффектов привело к необходимости поиска альтернативных подходов к лечению.Patients with chronic kidney disease (CKD) often have decreased hemoglobin levels, which is called renal anemia. Before effective therapy for this type of anemia became available, a large proportion of dialysis patients required blood transfusions, with the risk of viral infections, iron overload, and immunological sensitization. Renal anemia occurs primarily due to a decrease in the production of the circulating hormone erythropoietin. Therefore, for treatment, one of the first to be proposed was the drug of recombinant erythropoietin. When administered intravenously, it has been shown to increase hemoglobin levels in anemic patients on hemodialysis. This therapy was found to be effective in more than 95% of patients and largely helped to avoid the need for blood transfusion. Also, a number of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) have been introduced into practice, which are still widely used to treat anemia in patients with kidney disease. However, the presence of significant side effects has led to the need to search for alternative approaches to treatment.

При анемии сниженный транспорт кислорода вызывает гипоксию тканей, которая посредством активации гипоксия-индуцибельного фактора (англ. hypoxia-inducible factor - HIF) стимулирует выработку эритропоэтина, основного гормонального регулятора эритропоэза. Этот классический ответ на гипоксию значительно ухудшается у пациентов с почечной недостаточностью, так как именно почки - основной источник эритропоэтина в физиологических и гипоксических условиях. Дефицит эритропоэтина при ренальной анемии носит не абсолютный, а относительный характер, так как эритропоэтинпродуцирующих клеток (англ. erythropoietin-producing cell - EPC) у пациентов с ХБП достаточно, чтобы вырабатывать необходимое количество эритропоэтина. Тем не менее, в этих клетках не происходит эффективной стимуляции продукции эритропоэтина в ответ на гипоксические сигналы вследствие быстрой инактивации HIF-2α, одного из компонентов HIF, пролил-4-гидроксилазами (англ. prolyl-4-hydroxylase domain - PHD). По этим причинам HIF-2α становится важной мишенью для медикаментозной терапии почечной анемии посредством разработки рекомбинантных ингибиторов пролил-4-гидроксилазы (PHD inhibitors - PHIs) - фармакологических активаторов реакций HIF.In anemia, reduced oxygen transport causes tissue hypoxia, which, by activating the hypoxia-inducible factor (HIF), stimulates the production of erythropoietin, the main hormonal regulator of erythropoiesis. This classic response to hypoxia is significantly impaired in patients with renal failure, since it is the kidneys that are the main source of erythropoietin under physiological and hypoxic conditions. Erythropoietin deficiency in renal anemia is not absolute, but relative, since erythropoietin-producing cells (EPC) in CKD patients are sufficient to produce the required amount of erythropoietin. However, these cells do not effectively stimulate the production of erythropoietin in response to hypoxic signals due to the rapid inactivation of HIF-2α, one of the components of HIF, by prolyl-4-hydroxylase domain (PHD). For these reasons, HIF-2α is becoming an important target for the drug therapy of renal anemia through the development of recombinant prolyl 4-hydroxylase inhibitors (PHD inhibitors - PHIs) - pharmacological activators of HIF responses.

Таким образом, возможным альтернативным подходом к повышению уровня продукции эритропоэтина стало использование ингибиторов пролилгидроксилазного домена (prolyl hydroxylase domain - PHD). В настоящее время клинические исследования показали перспективность таких агентов нового класса как Roxadustat (FG-4592), Vadadustat (AKB-6548), Daprodustat (GSK1278863) и II фазы - Molidustat (BAY 85-3934).Thus, a possible alternative approach to increasing the level of erythropoietin production was the use of inhibitors of the prolyl hydroxylase domain (PHD). Currently, clinical studies have shown the promise of such agents of a new class as Roxadustat (FG-4592), Vadadustat (AKB-6548), Daprodustat (GSK1278863) and phase II - Molidustat (BAY 85-3934).

Роксадустат (Roxadustat) - (7-фенил-4-гидрокси-1-метил-изохинолин-3-карбонил)-глицин:Roxadustat - (7-phenyl-4-hydroxy-1-methyl-isoquinoline-3-carbonyl) -glycine:

Figure 00000001
Figure 00000001

Получение субстанции роксадустата раскрыто в ряде патентных публикаций: в заявке WO 2004108681 А2, патенте CN 104892509 В, патенте RU 2379291 С1 и др.The preparation of the roxadustat substance is disclosed in a number of patent publications: in the application WO 2004108681 A2, patent CN 104892509 B, patent RU 2379291 C1, etc.

Препарат считается первым пероральным препаратом, одобренным для пациентов, страдающих анемией при хронической почечной недостаточности (ХБП). На сегодняшний день препарат роксадустат одобрен для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, в Японии у пациентов на диализе, и выпускается в виде таблеток Evrenzo® (Astellas Pharma Inc.) (https://www.astellas.com/en/news/15096; https://www.drugs.com/history/roxadustat.html; https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/111778/supplemental-new-drug-application-submitted-for-anaemia-treatment-in-japan/).The drug is considered the first oral drug approved for patients with anemia in chronic renal failure (CKD). Roxadustat is currently approved for the treatment of anemia associated with chronic kidney disease in Japan in dialysis patients and is available as Evrenzo® tablets (Astellas Pharma Inc.) (https://www.astellas.com/en/news / 15096; https://www.drugs.com/history/roxadustat.html; https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/111778/supplemental-new-drug-application-submitted-for-anaemia-treatment-in -japan /).

Роксадустат является неустойчивой к свету субстанцией. Поэтому при разработке готовых лекарственных форм в основном уделялось внимание поиску путей повышения их фотостабильности.Roxadustat is a light-unstable substance. Therefore, in the development of finished dosage forms, attention was mainly paid to finding ways to increase their photostability.

В частности, известна патентная публикация CZ 2019377 A3, опубл. 2020.02.19, которая раскрывает таблетки, содержащие роксадустат, моногидрат лактозы, Avicel РН 101, стеарат магния и кроскармеллозу натрия, которые получают гомогенизированием смеси активного и вспомогательных веществ, ее брикетированием, получением из брикетов гранулята, опудриванием и таблетированием. Таблетки могут быть покрыты пленкой из ПЭГ или поливинилового спирта.In particular, patent publication CZ 2019377 A3 is known, publ. 2020.02.19, which discloses tablets containing roxadustat, lactose monohydrate, Avicel PH 101, magnesium stearate and croscarmellose sodium, which are obtained by homogenizing a mixture of active and auxiliary substances, briquetting it, obtaining granulate from briquettes, dusting and tableting. The tablets can be coated with a PEG or polyvinyl alcohol film.

Действует патент РФ 2681304, опубл. 06.03.2019, описывающий способ получения готовой лекарственной формы (ГЛФ) на основе субстанции роксадустат. В частности, описаны вспомогательные вещества, используемые для создания ГЛФ: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, кроскармеллоза натрия и стеарат магния. Данный патент может быть указан в качестве ближайшего аналога-прототипа.RF patent 2681304, publ. 03/06/2019, describing a method for obtaining a finished dosage form (FP) based on the substance roxadustat. In particular, the excipients used to create GDF are described: lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, povidone, croscarmellose sodium and magnesium stearate. This patent can be indicated as the closest analogue of the prototype.

Решение направлено на защиту субстанции от света, путем добавления в состав покрытия дополнительных красителей. При этом другие факторы не оцениваются. Необходимость внесения специального фотостабилизирующего покрытия обосновывается тем, что два месяца солнечного воздействия на субстанцию роксадустат приводят к снижению содержания действующего вещества на 0,3%. Однако такое экстремальное воздействие почти невозможно в производстве препаратов в соответствии с требованиями GMP. Для того, чтобы избежать воздействия света используют технологический прием покрытие таблеток оболочкой, а также первичную и вторичную упаковку.The solution is aimed at protecting the substance from light by adding additional dyes to the coating composition. However, other factors are not evaluated. The need to make a special photostabilizing coating is justified by the fact that two months of exposure to the sun on the substance roxadustat lead to a decrease in the content of the active substance by 0.3%. However, such extreme exposure is almost impossible in the manufacture of drugs in accordance with GMP requirements. In order to avoid exposure to light, a technological method is used for coating tablets with a shell, as well as primary and secondary packaging.

В исследованиях при создании заявленного изобретения было показано, что субстанцию роксадустат необходимо предохранять от воздействия ряда внешних факторов окружающей среды (влаги, кислорода воздуха, света). Также на стабильность субстанции роксадустат оказывает влияние температурный фактор.In the studies during the creation of the claimed invention, it was shown that the substance roxadustat must be protected from the effects of a number of external environmental factors (moisture, air oxygen, light). Also, the stability of the substance roxadustat is influenced by the temperature factor.

Таким образом, задачей настоящего изобретения стала разработка готовой лекарственной формы, обеспечивающей защиту от указанных неблагоприятных воздействий.Thus, the object of the present invention was to provide a finished dosage form that provides protection against these adverse effects.

Задача решается новым составом фармацевтической таблетированной формы роксадустата со специальным защитным покрытием AquaPolish, и технологией ее получения.The problem is solved by the new composition of the pharmaceutical tablet form of roxadustat with a special protective coating AquaPolish, and the technology for its production.

В результате разработки ГЛФ на основе субстанции роксадустат было установлено, что для получения таблетмассы и таблеток с хорошими технологическими свойствами требуется внесение дополнительных вспомогательных веществ. Кроме того, требуется использование специальной защитной оболочки, защищающей не только от света, но и от других факторов внешней среды.As a result of the development of GDF based on the substance roxadustat, it was found that to obtain tablet mass and tablets with good technological properties, the introduction of additional excipients is required. In addition, it is required to use a special protective shell that protects not only from light, but also from other environmental factors.

Состав предлагаемой таблетированной формы включает, в масс. % из расчета на общую массу препарата:The composition of the proposed tablet form includes, in mass. % based on the total weight of the preparation:

РоксадустатRoxadustat 25,0-27,025.0-27.0 КомпрецелComprecel 18,0-19,518.0-19.5 Кроскармелллоза натрияCroscarmellose sodium 6,0-6,56.0-6.5 КрахмалStarch 5,0-6,05.0-6.0 Коллидон 25Kollidon 25 1,5-2,01.5-2.0 Кремния диоксид коллоидный безводныйColloidal anhydrous silicon dioxide 0,5-1,00.5-1.0 Фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислотыPharmaceutically acceptable salts of stearic acid 0,5-1,00.5-1.0 Оболочка AquaPolish®AquaPolish® casing 4,5-5,04.5-5.0 Лактозы моногидратLactose monohydrate остальноеrest

В качестве наполнителя предложена смесь лактозы, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), крахмала (картофельного, кукурузного, модифицированного). Предпочтительно лактоза имеет гранулометрический состав: менее 63 мкм - не более 25%; менее 250 мкм - 60-90%; менее 500 мкм - не менее 96%. МКЦ широко используется в фармацевтической практике. В настоящее время имеются различные марки МКЦ, которые отличаются размером частиц, содержанием влаги, степенью дисперсности, соответственно обеспечивая различную текучесть и/или прессуемость. В качестве МКЦ по изобретению лучшие свойства достигались при использовании ее в виде марки Компрецел, обладающей высокой пластичностью и прессуемостью. Данный выбор позволил повысить однородность гранулята с роксадустатом. В частности, предпочтительно используется Comprecel типа M102D+, представляющий собой порошок, насыпная плотность которого 280-350 кг/м3, размер частиц +60 МЕШ (250 мкм) - не более 8%, размер частиц +200 МЕШ (75 мкм) - не менее 45%.A mixture of lactose, microcrystalline cellulose (MCC), starch (potato, corn, modified) is proposed as a filler. Preferably lactose has a particle size distribution: less than 63 microns - not more than 25%; less than 250 microns - 60-90%; less than 500 microns - not less than 96%. MCC is widely used in pharmaceutical practice. Currently, there are various grades of MCC, which differ in particle size, moisture content, degree of dispersion, respectively, providing different fluidity and / or compressibility. As MCC according to the invention, the best properties were achieved when using it in the form of the Comprecel brand, which has high plasticity and compressibility. This choice made it possible to increase the homogeneity of the granulate with roxadustat. In particular, Comprecel type M102D + is preferably used, which is a powder, the bulk density of which is 280-350 kg / m3, particle size +60 MESH (250 μm) - no more than 8%, particle size +200 MESH (75 μm) - not less 45%.

Использование только лактозы в качестве носителя не позволяет получить достаточно прочные таблетки, использование ее в смеси с МКЦ позволило получить таблетки нормируемой прочности, однако распадаемость полученных таблеток была неудовлетворительной. Введение третьего наполнителя крахмала в составе позволило оптимизировать профиль высвобождения роксадустата.The use of lactose alone as a carrier does not make it possible to obtain sufficiently strong tablets; its use in a mixture with MCC made it possible to obtain tablets of normalized strength, but the disintegration of the obtained tablets was unsatisfactory. The introduction of the third filler starch in the composition allowed to optimize the release profile of roxadustat.

В качестве дезинтегранта была включена кроскармелллоза натрия, в качестве глиданта - кремния диоксид коллоидный безводный (Аэросил 200 фарма), в качестве лубриканта - фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты, например, магния стеарат или кальция стеарат.Croscarmellose sodium was included as a disintegrant, anhydrous colloidal silicon dioxide (Aerosil 200 pharma) as a glidant, and pharmaceutically acceptable salts of stearic acid, for example, magnesium stearate or calcium stearate, as a lubricant.

В качестве связующего и стабилизатора в состав ядра включен поливинилпирролидон в виде Коллидона 25 с молекулярной массой 28000-34000.Polyvinylpyrrolidone in the form of Kollidon 25 with a molecular weight of 28000-34000 is included in the core as a binder and stabilizer.

Кроме того, согласно изобретению, предложено использование специальной защитной оболочки, защищающей не только от света, но и от других факторов внешней среды. В качестве такой пленочной оболочки использованы составы AquaPolish®, предпочтительно марки AquaPolish Р.In addition, according to the invention, it is proposed to use a special protective shell that protects not only from light, but also from other environmental factors. As such a film casing, AquaPolish® formulations are used, preferably of the AquaPolish R.

Еще одним объектом изобретения является способ получения таблетированной формы роксадустата.Another object of the invention is a method for producing a tablet form of roxadustat.

Для получения таблеток предварительно получают концентрат роксадустата путем добавления к субстанции, измельченной лактозы при массовом соотношении 1:4-1:5, измельчают полученный концентрат, к полученной измельченной смеси добавляют оставшуюся лактозу, не подвергавшуюся измельчению, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремний диоксид коллоидный, повидон и перемешивают до однородности. Полученную смесь опудривают фармацевтически приемлемой солью стеариновой кислоты. На основе полученной таблетмассы получают ядра таблеток с дозировкой 100 мг. Полученные ядра таблеток покрывают пленочной оболочкой AquaPolish® Р путем распыления суспензии с последующей сушкой и охлаждением. Вес оболочки составляет 4,5-5% от общей массы готовой формы.To obtain tablets, a concentrate of roxadustat is preliminarily obtained by adding crushed lactose to the substance at a mass ratio of 1: 4-1: 5, the resulting concentrate is crushed, the remaining lactose that has not been crushed is added to the resulting crushed mixture, Comprecel, croscarmellose sodium, starch, silicon dioxide colloidal, povidone and mix until smooth. The resulting mixture is dusted with a pharmaceutically acceptable stearic acid salt. On the basis of the obtained tablet mass, tablet cores are obtained with a dosage of 100 mg. The resulting tablet cores are film coated with AquaPolish® P by spraying the suspension, followed by drying and cooling. The weight of the shell is 4.5-5% of the total weight of the finished form.

Нанесение пленочного покрытия проводится в емкости для нанесения покрытия BGB-5F highefficiency coating machine. Процесс покрытия таблеток-ядер пленкообразующей водной суспензией (10-15 масс. %) осуществляют в четыре стадии:Film coating is carried out in a BGB-5F highefficiency coating machine. The process of coating the core tablets with a film-forming aqueous suspension (10-15 wt%) is carried out in four stages:

1) прогрев таблеток-ядер (температура воздуха на входе 78°С; температура воздуха на выходе 43°С);1) warming up the tablets-cores (air temperature at the inlet 78 ° C; air temperature at the outlet 43 ° C);

2) нанесение суспензии (температура воздуха на входе 78°С; температура воздуха на выходе 43°С; давление воздуха, подаваемого для распыления, 1,2-1,4 бар; скорость перистальтического насоса для подачи суспензии 6-8 г/мин; скорость ротора 10 об/мин);2) application of a suspension (air temperature at the inlet 78 ° C; air temperature at the outlet 43 ° C; pressure of the air supplied for spraying, 1.2-1.4 bar; speed of the peristaltic pump for supplying the suspension, 6-8 g / min; rotor speed 10 rpm);

3) сушка таблеток, покрытых оболочкой (температура воздуха на входе 78°С; сушка таблеток после нанесения покрытия в течение 15 минут);3) drying the coated tablets (inlet air temperature 78 ° C; drying the tablets after coating for 15 minutes);

4) охлаждение таблеток, покрытых оболочкой (температура воздуха на входе 25-30°С).4) cooling of coated tablets (inlet air temperature 25-30 ° C).

После нанесения и высушивания пленочного покрытия таблетки выгружают из машины и собирают в сборник. Некондиционные таблетки отбраковывают.After application and drying of the film coating, the tablets are unloaded from the machine and collected in a collection box. Substandard tablets are discarded.

Технический результат: обеспечение стабильной к воздействию внешних факторов окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха, температуры) лекарственной формы, улучшенные технологические характеристики для ее получения.EFFECT: provision of a dosage form stable to external environmental factors (light, moisture, air oxygen, temperature), improved technological characteristics for its production.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрированы ниже представленными примерами.The possibility of carrying out the invention can be demonstrated by the examples presented below.

Пример 1.Example 1.

Состав на одну таблетку (Таблица 1).Composition for one tablet (Table 1).

Figure 00000002
Figure 00000002

Figure 00000003
Figure 00000003

Пример 2.Example 2.

Осуществление способа приготовления.Implementation of the cooking method.

Приготовление концентрата: в смеситель отвешивают на весах лактозу, измельчают 2 минуты, прибавляют роксадустата, в соотношении по массе лактоза: роксадустат 1:4, отвешенные на весах, перетирают 3-5 минут.Preparation of the concentrate: lactose is weighed into a mixer on a scale, grind for 2 minutes, add roxadustat, in a ratio by weight of lactose: roxadustat 1: 4, weighed on a scale, grind for 3-5 minutes.

Приготовление таблет-массы: в смеситель отвешивают на весах неизмельченную лактозу (оставшееся количество), прибавляют концентрат лактозы и роксадустата, перемешивают массу в течение 3-4 минут, добавляют микрокристаллическую целлюлозу марки Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал картофельный, Коллидон 25, кремния диоксид коллоидный безводный, перемешивают смесь в течение 3-4 минут.Preparation of tablet mass: unmilled lactose (the remaining amount) is weighed into a mixer on a scale, the concentrate of lactose and roxadustat is added, the mass is mixed for 3-4 minutes, microcrystalline cellulose of the Comprecel brand, croscarmellose sodium, potato starch, Kollidon 25, silicon colloidal dioxide are added anhydrous, stir the mixture for 3-4 minutes.

Опудривание таблет-массы: в смесителе добавляют отвешенный на весах магния стеарат, перемешивают в течение 3-4 минут.Dusting the tablet mass: add magnesium stearate weighed on a balance in a mixer, mix for 3-4 minutes.

Таблетирование: получают таблетки массой 360 мг с дозировкой 100 мг роксадустата, используя пресс-инструмент 10 мм.Tabletting: 360 mg tablets are prepared with a dosage of 100 mg of roxadustat using a 10 mm press tool.

Нанесение покрытия: суспензию для оболочки готовят в реакторе. В реактор с водой очищенной, добавляют AquaPolish® Р, проводят перемешивание до получения однородной суспензии. Время перемешивания должно составлять не менее 45 минут.Coating: The shell slurry is prepared in a reactor. AquaPolish® R is added to the reactor with purified water, stirring is carried out until a homogeneous suspension is obtained. The mixing time should be at least 45 minutes.

Нанесение пленочного покрытия проводится в емкости для нанесения покрытия BGB-5F highefficiency coating machine.Film coating is carried out in a BGB-5F highefficiency coating machine.

После нанесения и высушивания пленочного покрытия таблетки выгружают из машины и собирают в сборник. Некондиционные таблетки отбраковывают.After application and drying of the film coating, the tablets are unloaded from the machine and collected in a collection box. Substandard tablets are discarded.

Проводят отбор проб и контроль физико-химических параметров таблеток на соответствие спецификации НД. После получения удовлетворительного анализа таблетки поступают на стадию фасовки и упаковки.Sampling is carried out and the physical and chemical parameters of the tablets are monitored for compliance with the ND specification. After receiving a satisfactory analysis, the tablets are sent to the filling and packaging stage.

Среднее отклонение по массе не превышает ±4,0%. Полученные таблетки имеют высокую точность дозирования в тесте ГФ XIV ОФС.1.4.2.0008.18.Average deviation in mass does not exceed ± 4.0%. The obtained tablets have a high dosing accuracy in the test GF XIV OFS.1.4.2.0008.18.

Распадаемость: не более 30 минут (ГФ XIV ОФС.1.4.2.0013.15).Disintegration: no more than 30 minutes (GF XIV OFS.1.4.2.0013.15).

Растворимость согласно тесту по ГФ XIV ОФС.1.4.2.0014.15, прибор типа Лопастная мешалка, ВЭЖХ: не менее 75% роксадустата через 45 мин.Solubility according to the test according to GF XIV OFS.1.4.2.0014.15, paddle stirrer device, HPLC: not less than 75% roxadustat after 45 min.

Содержание роксадустата, определенное методом ВЭЖХ, составило 98,0-101,5% от заявленного количества.The content of roxadustat, determined by HPLC, was 98.0-101.5% of the declared amount.

Пример 3.Example 3.

Изучение стабильности ГЛФStudying the stability of HFD

Для оценки стабильности при хранении в климатическую камеру в условиях влажности 60% и температурного режима 25°С были заложены образцы таблетки, покрытые оболочкой по примеру 1 и таблетки-ядра в качестве контроля.To assess the stability during storage in a climatic chamber under conditions of humidity 60% and a temperature regime of 25 ° C, samples of tablets coated with a coating according to example 1 and tablet cores were placed as a control.

Влагозащитные качества пленочных покрытий оценивались по приросту в массе таблеток в течение 2-х недель. Анализ полученных результатов показал, что средний прирост по массе за счет поглощения влаги для таблеток с 5% пленочного покрытия составил 3,4%, по прототипу - 5,5%.The moisture-protective qualities of film coatings were assessed by the increase in the mass of the tablets within 2 weeks. The analysis of the results obtained showed that the average weight gain due to moisture absorption for tablets with 5% film coating was 3.4%, for the prototype - 5.5%.

Для оценки светостабильности покрытые таблетки согласно изобретению подвергали воздействию света (образцы подвергают воздействию света, обеспечивая общее освещение не менее 1,2 млн. люкс-часов и составляет энергию близкой ультрафиолетовой области не менее 200 ватт-часов/кв. м.) и тестировали на предмет фоторазложения посредством измерения количества присутствующего продукта фоторазложения, с применением обращенно-фазовой ВЭЖХ. Таблетки по примеру 1 имели среднее значение продуктов разложения 764 ppm.To assess light stability, the coated tablets according to the invention were exposed to light (samples were exposed to light, providing a total illumination of at least 1.2 million lux-hours and a near-ultraviolet energy of at least 200 watt-hours / m2) and tested for the subject of photodegradation by measuring the amount of photodegradation product present using reverse phase HPLC. The tablets of Example 1 had an average degradation product of 764 ppm.

Пример 4.Example 4.

Фармакологические исследования.Pharmacological research.

Изучение индукции выработки ЭПО у мышей проводилось на стандартной модели угнетения эритропоэза на постгипоксических полицитемических мышах. Однократная пероральная доза роксадустата в виде измельченных таблеток из расчета на дозу 2 мг/кг вводилась мышам-самцам и концентрации ЕРО в плазме измеряли через 6 часов. Концентрация ЭПО в плазме (среднее значение ± стандартное отклонение) через 6 часов после введения дозы в группе составили 110 ± 12 пг/мл. Исследование показало увеличение концентрации ЭПО в плазме.The study of the induction of EPO production in mice was carried out using a standard model of inhibition of erythropoiesis in posthypoxic polycythemic mice. A single oral dose of roxadustat in the form of crushed tablets at a dose of 2 mg / kg was administered to male mice and plasma EPO concentrations were measured after 6 hours. Plasma EPO concentration (mean ± standard deviation) 6 hours after dosing in the group was 110 ± 12 pg / ml. The study showed an increase in plasma EPO concentration.

Claims (3)

1. Препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, в форме таблетки, состоящей из ядра, включающего роксадустат и вспомогательные вещества, и пленочной оболочки, отличающийся тем, что ядро в качестве вспомогательных веществ содержит лактозы моногидрат, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремний диоксид коллоидный безводный, Коллидон 25 и фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты, а в качестве пленочной оболочки - AquaPolish® Р при следующем содержании компонентов в масс. % из расчета на общую массу препарата:1. A drug for the treatment of anemia associated with chronic kidney disease, in the form of a tablet, consisting of a core, including roxadustat and excipients, and a film shell, characterized in that the core as excipients contains lactose monohydrate, Comprecel, croscarmellose sodium, starch , anhydrous colloidal silicon dioxide, Kollidon 25 and pharmaceutically acceptable salts of stearic acid, and as a film shell - AquaPolish® P with the following content of components in the mass. % based on the total weight of the preparation: РоксадустатRoxadustat 25,0-27,025.0-27.0 КомпрецелComprecel 18,0-19,518.0-19.5 Кроскармелллоза натрияCroscarmellose sodium 6,0-6,56.0-6.5 КрахмалStarch 5,0-6,05.0-6.0 Коллидон 25Kollidon 25 1,5-2,01.5-2.0 Кремния диоксид коллоидный безводныйColloidal anhydrous silicon dioxide 0,5-1,00.5-1.0 Фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислотыPharmaceutically acceptable salts of stearic acid 0,5-1,00.5-1.0 Оболочка AquaPolish®AquaPolish® casing 4,5-5,04.5-5.0 Лактозы моногидратLactose monohydrate остальноеrest
2. Способ получения препарата для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, в форме таблетки по п. 1, отличающийся тем, что предварительно получают концентрат роксадустата путем добавления к субстанции, измельченной лактозы моногидрата, при массовом соотношении 1:4-1:5, измельчают полученный концентрат, к полученной измельченной смеси добавляют оставшуюся лактозу моногидрат, не подвергавшуюся измельчению, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремний диоксид коллоидный, повидон и перемешивают до однородности, полученную смесь опудривают фармацевтически приемлемой солью стеариновой кислоты, прессуют, с последующим нанесением на полученное ядро таблетки пленочной оболочки, составляющей 4,5-5,0% от общей массы препарата путем распыления водной суспензии AquaPolish® Р, сушки и охлаждения.2. A method of obtaining a drug for the treatment of anemia associated with chronic kidney disease, in the form of a tablet according to claim 1, characterized in that a concentrate of roxadustat is preliminarily obtained by adding to the substance, ground lactose monohydrate, at a mass ratio of 1: 4-1: 5 , the resulting concentrate is crushed, the remaining lactose monohydrate, which has not been crushed, is added to the resulting crushed mixture, Comprecel, croscarmellose sodium, starch, colloidal silicon dioxide, povidone and stirred until homogeneous, the resulting mixture is powdered with a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, followed by pressing the obtained core of a film-coated tablet constituting 4.5-5.0% of the total mass of the preparation by spraying an aqueous suspension of AquaPolish® R, drying and cooling.
RU2020133167A 2020-10-08 2020-10-08 Preparation for treating anemia associated with a chronic renal disease and method for production thereof RU2756312C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020133167A RU2756312C1 (en) 2020-10-08 2020-10-08 Preparation for treating anemia associated with a chronic renal disease and method for production thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020133167A RU2756312C1 (en) 2020-10-08 2020-10-08 Preparation for treating anemia associated with a chronic renal disease and method for production thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2756312C1 true RU2756312C1 (en) 2021-09-29

Family

ID=78000051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020133167A RU2756312C1 (en) 2020-10-08 2020-10-08 Preparation for treating anemia associated with a chronic renal disease and method for production thereof

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2756312C1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2663691C2 (en) * 2013-12-13 2018-08-08 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Pharmaceutical composition of n-(6-phenylhexanoyl)glycyl-l-tryptophan amide with film coating and the method of its production
RU2681304C2 (en) * 2013-06-06 2019-03-06 Фиброген, Инк. Pharmaceutical formulations of hif hydroxylase inhibitors
CZ2019377A3 (en) * 2019-06-16 2020-02-19 Zentiva, K.S. Photostable solid pharmaceutical composition with roxadustat and process for its preparation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2681304C2 (en) * 2013-06-06 2019-03-06 Фиброген, Инк. Pharmaceutical formulations of hif hydroxylase inhibitors
RU2663691C2 (en) * 2013-12-13 2018-08-08 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Pharmaceutical composition of n-(6-phenylhexanoyl)glycyl-l-tryptophan amide with film coating and the method of its production
CZ2019377A3 (en) * 2019-06-16 2020-02-19 Zentiva, K.S. Photostable solid pharmaceutical composition with roxadustat and process for its preparation

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014274890B2 (en) Pharmaceutical formulations of a HIF hydroxylase inhibitor
US20100256193A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
US20160158203A1 (en) Methods of treatment with bioavailable compositions of metaxalone comprising nonvolatile liquids
US20090324718A1 (en) Imatinib compositions
EA024209B1 (en) Medicaments and processes for their production
CA3159368A1 (en) Therapeutic methods using vadadustat
KR20190091879A (en) Stable pharmaceutical composition comprising esomeprazole and sodium bicarbonate
RU2749719C1 (en) Drug for treatment of anemia associated with chronic kidney disease and method for its obtaining
JP7428356B2 (en) Pharmaceutical compositions of sorafenib with high bioavailability, oral solid preparations of sorafenib, and uses thereof
RU2756312C1 (en) Preparation for treating anemia associated with a chronic renal disease and method for production thereof
JP2023544327A (en) Pharmaceutical formulations for treating diseases mediated by KDM1A
EP2538924B1 (en) Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation
AU691580B2 (en) Antihyperglycaemic medicament
US20230225977A1 (en) Formulation comprising daprodustat
Yasmeen et al. Comparative study of different formulations of atenolol
IE66378B1 (en) Solid oral forms of application containing ifosfamide as active substance
US4305942A (en) Xanthine oxidase inhibitor and therapeutic treatment using same
CN114886862A (en) Compound hypoglycemic medicine preparation and its preparing method
BR112020019425A2 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION UNDERSTANDING META-ARSENITE AND MANUFACTURING METHOD
KR102330953B1 (en) Pharmaceutical dosage forms containing sodium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olate
CN114748436B (en) Nifedipine composition and preparation method thereof
WO2022199373A1 (en) Quinazoline compound and use of pharmaceutical composition
WO2022199375A1 (en) Pharmaceutical composition of quinazoline compound and preparation method therefor
CN105748422A (en) Medicine composition containing enalapril and felodipine
JP2688266B2 (en) Pharmaceutical composition having aldose reductase inhibitory action and good absorbability