RU2754075C1

RU2754075C1 - Method for manufacturing a cement spacer for etiotropic local antibacterial therapy for infectious affections of bones and joints

Info

Publication number: RU2754075C1
Application number: RU2020139552A
Authority: RU
Inventors: Василий Алексеевич Артюх; Светлана Анатольевна Божкова; Ольга Вадимовна Шнейдер; Виталий Николаевич Ливенцов; Александр Витальевич Афанасьев; Андрей Александрович Кочиш; Сергей Сергеевич Торопов; Екатерина Михайловна Гордина; Константин Сергеевич Целуйко; Глеб Вячеславович Ваганов; Александр Павлович Антипов
Priority date: 2020-12-01
Filing date: 2020-12-01
Publication date: 2021-08-25

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, in particular to surgery, and can be used in traumatology and orthopedics, namely, to a method for manufacturing a cement spacer for etiotropic local antibacterial therapy for infectious affections of bones and joints. The method involves mixing a polymethylmethacrylate powder of bone cement containing gentamicin with a broad-spectrum antibiotic and with Poviargolum. At the same time, an individually selected water-soluble thermostable antibiotic in the amount of 10 wt. % is additionally injected intraoperatively into the bone cement with gentamicin in the form of a powder and, with the necessary duration of antimicrobial activity for 21 days, Poviargolum powder is used in an amount of 2.5 wt. % or in the amount of 10 wt. % if the required duration of antimicrobial activity is more than 21 days. Then a liquid monomer of bone cement based on methyl methacrylate is added and mixed until a paste of a dough-like consistency is obtained, after which the spacer components are made.

EFFECT: ensuring the possibility of individual selection of local etiotropic antibacterial therapy, the implementation of the necessary duration of effective antimicrobial action of the spacer, the prevention of the formation of microbial biofilms on the surface of the structure, as well as the elimination of technical problems when removing the implant at the stages of surgical treatment while maintaining sufficient strength characteristics of the spacer.

1 cl, 2 ex, 4 dwg

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и может быть использовано в травматологии и ортопедии при инфекционных поражениях костей и суставов.The invention relates to medicine, namely to surgery and can be used in traumatology and orthopedics for infectious lesions of bones and joints.

Известно, что явление элюции антибиотиков в окружающие ткани из костного цемента (КЦ), который служит материалом для изготовления спейсера, кратковременно. По данным

et al. (2014) in vitro длительность выделения ряда антибиотиков (11 наименований) из их 10% и 20% смеси с костным цементом средней вязкости в большинстве наблюдений стремительно уменьшалась на 1-4 сутки эксперимента до следовых значений и продолжала сокращаться в течение последующих 30 дней исследования [1]. Результаты Bertazzoni М. et al. (2004) показали сходную динамику высвобождения антибиотиков из спейсера. Пиковая концентрации антибиотиков в первые сутки после имплантации спейсера сменялась существенным снижением, однако оставалась постоянной от нескольких дней до нескольких месяцев. Ученые выяснили, что после удаления спейсера на втором этапе ревизионного эндопротезирования, высвобождение гентамицина находилось в пределах 0,05-0,4% от исходного количества, а ванкомицина - 0,8%-3,3% [2]. В тоже время дальнейшее повышение концентрации антибиотиков в локальном депо за счет увеличения доли препарата в спейсере ограничено развитием взаимно усиливающего токсического эффекта местной и системной антибактериальной терапии, а также нарушением полимеризации КЦ. Koo et al. (2001) описали развитие транзиторной дисфункции печени, костного мозга после имплантации спейсера, нагруженного антибиотиками и симультанным началом парентеральной антибактериальной терапии [3].It is known that the phenomenon of elution of antibiotics into the surrounding tissues from bone cement (CC), which serves as a material for the manufacture of a spacer, is short-lived. According to

et al. [ 1]. The results of Bertazzoni M. et al. (2004) showed a similar dynamics of antibiotic release from the spacer. The peak concentration of antibiotics on the first day after implantation of the spacer gave way to a significant decrease, but remained constant from several days to several months. Scientists have found that after the removal of the spacer at the second stage of revision arthroplasty, the release of gentamicin was within 0.05-0.4% of the initial amount, and vancomycin - 0.8% -3.3% [2]. At the same time, a further increase in the concentration of antibiotics in the local depot due to an increase in the proportion of the drug in the spacer is limited by the development of a mutually reinforcing toxic effect of local and systemic antibacterial therapy, as well as by a violation of CC polymerization. Koo et al. (2001) described the development of transient liver and bone marrow dysfunction after implantation of a spacer loaded with antibiotics and the simultaneous initiation of parenteral antibiotic therapy [3].

В отличии от антибиотиков клиническое применение серебра относительно безопасно. В настоящее время не обнаружено клинических, гистологических или лабораторных признаков токсического воздействия серебра при добавлении его в спейсеры из КЦ при лечении инфекционных осложнений. Alt V. et al. (2019) добавляли в спейсеры до 1% микросеребра (от 0,8 г до 1,6 г на спейсер) и не обнаружили клинических или лабораторных признаков аргирии, а спейсеры демонстрировали высокую эффективность в отношении патогенов и хорошую биосовместимость [4]. Исследования Oei J. et al. (2011) показали, что КЦ с добавлением микрочастиц серебра эффективен против широкого спектра микроорганизмов, в том числе в отношении штаммов метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA). In vitro ионы серебра выделяются из ПММА более 28 дней, в течение 48 часов ингибируют рост 99,9% бактерий, в том числе Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus [5]. Добавление наночастиц (5-50 нм) серебра в фабричный КЦ с гентамицином существенно повышает антимикробную эффективность спейсера и подавить рост Staphylococcus epidermidis, метициллин-устойчивых St. epidermidis (MRSE) и St. aureus (MRSA) [6].Unlike antibiotics, the clinical use of silver is relatively safe. At present, no clinical, histological or laboratory signs of the toxic effect of silver have been found when it is added to spacers from CC in the treatment of infectious complications. Alt V. et al. (2019) added to spacers up to 1% microsilver (from 0.8 g to 1.6 g per spacer) and did not find clinical or laboratory signs of argyria, and the spacers demonstrated high efficiency against pathogens and good biocompatibility [4]. Studies by Oei J. et al. (2011) showed that CC with the addition of silver microparticles is effective against a wide range of microorganisms, including strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). In vitro, silver ions are released from PMMA for more than 28 days, and within 48 hours they inhibit the growth of 99.9% of bacteria, including Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus [5]. The addition of silver nanoparticles (5-50 nm) to the factory CC with gentamicin significantly increases the antimicrobial efficiency of the spacer and inhibits the growth of Staphylococcus epidermidis, methicillin-resistant St. epidermidis (MRSE) and St. aureus (MRSA) [6].

Помимо высокой эффективности в отношении планктонных форм патогенных микроорганизмов, De Matteis V. et al. (2019) установили способность микрочастиц серебра противодействовать адгезии Candida albicans на поверхности стоматологических имплантатов и образованию биопленок. Антибактериальную активность демонстрировали спейсеры с добавлением до 3%-3,5% наночастиц серебра к полиметилметакрилату [7]. Gordon et al. (2010) разработали полимер серебра в качестве покрытия металлической части эндопротезов и показали in vivo, что ионы серебра медленно высвобождаются, обладая ограниченной транзиторной цитотоксичностью в отношении лейкоцитов. In vitro покрытие демонстрировало выраженную способность противостоять образованию биопленки на поверхности имплантата [8].In addition to high efficiency against planktonic forms of pathogenic microorganisms, De Matteis V. et al. (2019) established the ability of silver microparticles to resist the adhesion of Candida albicans to the surface of dental implants and the formation of biofilms. Spacers with the addition of up to 3% -3.5% silver nanoparticles to polymethyl methacrylate demonstrated antibacterial activity [7]. Gordon et al. (2010) developed a silver polymer as a coating on the metal part of endoprostheses and showed in vivo that silver ions are slowly released with limited transient cytotoxicity towards leukocytes. In vitro, the coating showed a pronounced ability to resist biofilm formation on the implant surface [8].

Одним из критически важных свойств спейсеров является их механическая прочность. Высокая прочность конструкций служит обязательным условием их длительной службы. Однако для таких видов спейсеров, как статические («блоковидные», «бусы»), которые не испытывают нагрузку, а лишь замещают дефекты кости, гораздо более важным свойством является удобство их удаления на втором этапе хирургического лечения, к примеру при остеомиелите. С этой точки зрения, чем более хрупким будет спейсер, тем проще будет его удаление. Как установили

et al. (2014), при добавлении 10%-20% антибиотика в КЦ, спейсеры сохраняют свои механические свойства. Исключение составляют случаи использования Рифампицина [1]. Hsieh P. et al. добавляли до 20% антибиотика в КЦ и указывали на отсутствие проблем в изготовлении спейсеров. В тоже время, Oei J.D. et al. (2011) показали, что добавление даже 1% наночастиц серебра уменьшает механическую прочность КЦ (испытание на изгиб при трехточечном изгибе) по сравнению с контрольными образцами [5].One of the critical properties of spacers is their mechanical strength. The high strength of structures is a prerequisite for their long service life. However, for such types of spacers as static ("block", "beads"), which do not experience stress, but only replace bone defects, a much more important property is the convenience of their removal at the second stage of surgical treatment, for example, in osteomyelitis. From this point of view, the more fragile the spacer is, the easier it will be to remove. How installed

et al. (2014), when adding 10% -20% antibiotic to CC, spacers retain their mechanical properties. The exception is the cases of using Rifampicin [1]. Hsieh P. et al. added up to 20% of the antibiotic in the CC and indicated that there were no problems in the manufacture of spacers. At the same time, Oei JD et al. (2011) showed that the addition of even 1% silver nanoparticles decreases the mechanical strength of CC (three-point bending test) compared to the control samples [5].

Аналогами предлагаемой нами методики являются преформированные спейсеры для лечения перипротезной инфекции (Tecres, Biomed, …) [10]. Технология изготовления спейсеров фабричным способом позволяет создать высокопористую структуру имплантата и обеспечивает высвобождение антибиотика не только с его поверхности, но и из глубины тела конструкции. В тоже время преформированные спейсеры не лишены ряда недостатков. Прежде всего, необходимо отметить ограниченный выбор антибиотиков в спейсерах (Гентамицин, Ванкомицин) в то время, как все чаще регистрируются полирезистентные штаммы, которые требуют индивидуального подбора антимикробной терапии. Кроме того, достоинства промышленного производства ограничены требованиями унификации продукта. В настоящее время преформированные спейсеры доступны лишь в виде четырех размеров, что недостаточно для восполнения дефектов кости в большинстве ревизионных операций. Также к недостаткам данной методики необходимо отнести высокую стоимость указанных спейсеров, значительное число осложнений, связанных с их применением (вывихи, переломы спейсеров, перипротезные переломы) и отсутствие возможности применения спейсеров в лечении инфекционных заболеваний костей, не связанных с перипротезной инфекцией [11].The analogs of our proposed technique are preformed spacers for the treatment of periprosthetic infection (Tecres, Biomed, ...) [10]. The manufacturing technology of spacers by the factory method allows creating a highly porous structure of the implant and ensures the release of the antibiotic not only from its surface, but also from the depth of the structure body. At the same time, preformed spacers are not without a number of disadvantages. First of all, it should be noted that there is a limited choice of antibiotics in spacers (Gentamicin, Vancomycin), while multidrug-resistant strains that require individual selection of antimicrobial therapy are increasingly being registered. In addition, the merits of industrial production are limited by product unification requirements. Currently, preformed spacers are only available in four sizes, which is insufficient to replace bone defects in most revision procedures. Also, the disadvantages of this technique include the high cost of these spacers, a significant number of complications associated with their use (dislocations, fractures of spacers, periprosthetic fractures) and the inability to use spacers in the treatment of infectious bone diseases not associated with periprosthetic infection [11].

Часть недостатков преформированных спейсеров была устранена в результате применения нового способа изготовления спейсера из КЦ [12]. Введение антибиотика в состав КЦ на этапе полимеризации позволяет создать на поверхности спейсера слой, насыщенный антибиотиком, а также сделать менее сложным удаление конструкции за счет предотвращения прилипания цемента к кости. Однако данная методика имеет ряд недостатков. Предложенный способ предполагает «выкатывание» имплантата в порошке антибиотика на этапе полимеризации, что вполне подходит для конструкций цилиндрической или шаровидной формы и не годится для спейсеров, имеющих сложную геометрическую форму, соответствующую дефекту инфицированной кости. Антибиотик выделяется из КЦ более интенсивно, но по-прежнему краткое время, так как изменяется только поверхностный слой спейсера, а не его общая структура. Применение данной методики ограничено формой и размером инфекционного поражения кости, при котором не требуется восстановление биомеханической цепи. В случае сегментарного дефекта трубчатой кости или внутрисуставного дефекта, необходима дополнительная фиксация спейсера КЦ, который не только изолирует насыщенный антибиотиком поверхностный слой имплантата от раневой поверхности, но и создаст технические трудности на этапе удаления его из кости.Some of the disadvantages of the preformed spacers were eliminated as a result of the application of a new method of manufacturing a spacer from CC [12]. The introduction of an antibiotic into the CC composition at the stage of polymerization makes it possible to create a layer saturated with an antibiotic on the surface of the spacer, as well as to make it less difficult to remove the structure by preventing adhesion of the cement to the bone. However, this technique has several disadvantages. The proposed method involves "rolling out" the implant in antibiotic powder at the stage of polymerization, which is quite suitable for structures of a cylindrical or spherical shape and is not suitable for spacers with a complex geometric shape corresponding to a defect in the infected bone. The antibiotic is released from the CC more intensively, but still for a short time, since only the surface layer of the spacer changes, and not its general structure. The application of this technique is limited by the shape and size of the infectious bone lesion, which does not require the restoration of the biomechanical chain. In the case of a segmental defect of the tubular bone or an intra-articular defect, additional fixation of the KC spacer is required, which not only isolates the surface layer of the implant saturated with antibiotics from the wound surface, but also creates technical difficulties at the stage of its removal from the bone.

Другим аналогом предложенной нами методики является способ заполнения костных дефектов блоками биоситала, насыщенного Повиарголом [13]. Достоинством данного способа является возможность замещения биокерамическими материалами остеомиелитической полости любого размера и формы. Местный антибактериальный эффект достигался за счет введения в состав биоситала антисептика (Повиаргола). Однако, несмотря на доказанные антимикробные свойства Повиаргола, использование в спейсерах только нанокристаллического серебра недостаточно для разрушения биопленки [14] и воздействия на весь спектр планктонных и сессильных форм патогенов, расположенных в том числе внутри остеоцитов [5]. Кроме того, в настоящее время еще не разработаны конструкции из биоситала, позволяющие сохранить функцию пораженной конечности в то время, как артикулирующие спейсеры из полиметилметакрилата с антибиотиками, уже прошли испытание временем и заняли свое заслуженное место среди методик лечения травматолого-ортопедических инфекций. К недостаткам применения биоситала можно также отнести трудоемкий процесс насыщения биокомпозитного материала Повиарголом, который требует специального оборудования и обученного персонала.Another analogue of our proposed technique is the method of filling bone defects with blocks of biosital saturated with Poviargol [13]. The advantage of this method is the possibility of replacing the osteomyelitis cavity of any size and shape with bioceramic materials. The local antibacterial effect was achieved by introducing an antiseptic (Poviargol) into the biosital. However, despite the proven antimicrobial properties of Poviargol, the use of only nanocrystalline silver in spacers is not enough to destroy the biofilm [14] and affect the entire spectrum of planktonic and sessile pathogens, including those located inside osteocytes [5]. In addition, at present, biosital constructions that allow preserving the function of the affected limb have not yet been developed, while articulating spacers made of polymethyl methacrylate with antibiotics have already passed the test of time and have taken their well-deserved place among the methods of treating traumatological and orthopedic infections. The disadvantages of using biosital can also be attributed to the laborious process of saturation of the biocomposite material with Poviargol, which requires special equipment and trained personnel.

В ряду аналогов нашей методики особого внимания заслуживает разработка комплексной эмпирической антибактериальной терапии имплантат-ассоциированных ортопедических инфекций [15]. Одновременное применение антимикробного цементного спейсера и антибактериальной терапии обеспечивает мощное локальное и системное воздействие на очаг инфекции. Эффективность методики заключается в подборе антибактериального препарата широкого спектра действия для добавления в цемент и системного введения после операции, а также дополнения системной терапии антибиотиком, действующим с ним синергидно в отношении ведущих возбудителей имплантат-ассоциированной инфекции, но относящимся к другой группе. В тоже время, несмотря на существенное расширение спектра действия, такая комплексная антибактериальная терапия не учитывает конкретного возбудителя инфекции и его чувствительность, направлена только на планктонные формы патогенов, не способна противостоять развитию микробных биопленок на самом спейсере после окончания элюции высоких доз антибиотика и может служить причиной рецидивирования инфекции. Изолированное применение фармакологических средств не позволяет раскрыть значительный потенциал физических методов воздействия на патогенные микроорганизмы, связанный с использованием серебра.Among the analogues of our technique, the development of a complex empirical antibacterial therapy for implant-associated orthopedic infections deserves special attention [15]. The simultaneous use of an antimicrobial cement spacer and antibacterial therapy provides a powerful local and systemic effect on the site of infection. The effectiveness of the technique lies in the selection of a broad-spectrum antibacterial drug for addition to the cement and systemic administration after surgery, as well as supplementing systemic therapy with an antibiotic that acts synergistically with it against the leading causative agents of implant-associated infection, but belongs to a different group. At the same time, despite the significant expansion of the spectrum of action, such complex antibacterial therapy does not take into account the specific pathogen and its sensitivity, is aimed only at planktonic forms of pathogens, is not able to resist the development of microbial biofilms on the spacer itself after the end of the elution of high doses of the antibiotic and can cause recurrence of infection. The isolated use of pharmacological agents does not allow revealing the significant potential of physical methods of influencing pathogenic microorganisms associated with the use of silver.

Одним из аналогичных способов уменьшения риска инфекционных осложнений в ортопедии является применение антимикробного средства для профилактики имплантат-ассоциированной инфекции [16]. Согласно методике, перед погружением в кость имплантат и ткани в области хирургического вмешательства орошают полимерной антимикробной композицией. Таким образом предупреждают развитие имплантат-ассоциированной инфекции и сохраняют антимикробную активность тканей. Недостатком данного способа является короткое время его воздействия на планктонные формы патогенов, что предотвращает только контаминацию раны. Не изучены результаты применения различных антимикробных средств, в зависимости от чувствительности патогена. Предложенная методика не способна обеспечить эрадикацию патогенных микроорганизмов, локализованных в составе биопленок, клетках или тканях больного, которые служат причиной рецидива инфекционного воспаления в случае хронической имплантат-ассоциированной инфекции.One of the similar ways to reduce the risk of infectious complications in orthopedics is the use of an antimicrobial agent for the prevention of implant-associated infection [16]. According to the technique, before immersion in the bone, the implant and tissues in the area of surgical intervention are irrigated with a polymer antimicrobial composition. Thus, the development of implant-associated infection is prevented and the antimicrobial activity of tissues is preserved. The disadvantage of this method is the short time of its impact on the planktonic forms of pathogens, which prevents only contamination of the wound. The results of the use of various antimicrobial agents, depending on the sensitivity of the pathogen, have not been studied. The proposed technique is unable to ensure the eradication of pathogenic microorganisms localized in the biofilm, cells or tissues of the patient, which cause the recurrence of infectious inflammation in the case of chronic implant-associated infection.

Наиболее близким изобретением (прототипом) к нашей методике является антимикробная композиция из КЦ с гентамицином и дополнительно введенными Повиарголом, Диоксидином, Поливенилпиролидоном, предложенная для формирования спейсера [17]. In vitro композиция, позволяет увеличить время антимикробного действия спейсера до 348 дней, обеспечить антимикробный эффект в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов, а также повысить длительность отвердевания КЦ при формировании спейсера. Однако авторы используют для создания спейсера антимикробный препарат Диоксидин, у которого отсутствует лиофилизированная (порошковая) форма для парентерального применения, что ограничивает возможности его применения в широкой клинической практике. При этом авторы используют в качестве тест-штамма только S. epidermidis, обосновывая выбор патогена его свойством повышенной адгезии к полимерам. В тоже время, характеристики антимикробной композиции в отношении грамнегативной, полимикробной и полирезистентой микрофлоры, которые являются основной проблемой современной травматологии и ортопедии, остаются не ясными [18]. Кроме того, известно, что в соответствии с современными рекомендациями, в спейсере могут быть использованы различные антибиотики или их комбинации, а их выбор основан на данных о чувствительности патогенов [19]. Применение антибиотиков, не вошедших в состав предложенной композиции, может привести к изменению заявленных свойств спейсера, так как

et al. (2014) установили, что графики элюции антибиотиков из костного цемента существенно различаются [1]. Значительная длительность (348 дней) антимикробной активности антибактериальной композиции в настоящее время теряет свою актуальность. Как было установлено, оптимальным интервалом между этапами ревизионного эндопротезирования является срок 3-6 месяцев (90-180 суток), что существенно меньше достигнутых исследователями показателей [20]. К тому же, одним из направлений инфекционной ортопедии в настоящее время является сокращение периода нетрудоспособности больных за счет уменьшения длительности интервала между операциями до 14-30 суток [21]. Таким образом, практическое использование предложенной композиции связано с избыточным расходом материальных ресурсов, неоправданной сенсибилизацией пациентов антибиотиками и необоснованным риском развития резистентности патогенных микроорганизмов.The closest invention (prototype) to our technique is an antimicrobial composition of CC with gentamicin and additionally introduced Poviargol, Dioxidin, Polyvenylpyrrolidone, proposed for the formation of a spacer [17]. The in vitro composition allows to increase the time of the antimicrobial action of the spacer up to 348 days, to provide an antimicrobial effect against antibiotic-resistant microorganisms, and also to increase the duration of curing of the CC during the formation of the spacer. However, the authors use the antimicrobial drug Dioxidin to create a spacer, which does not have a lyophilized (powder) form for parenteral use, which limits the possibilities of its use in wide clinical practice. At the same time, the authors use only S. epidermidis as a test strain, justifying the choice of the pathogen by its property of increased adhesion to polymers. At the same time, the characteristics of the antimicrobial composition in relation to gram-negative, polymicrobial and multiresistant microflora, which are the main problem of modern traumatology and orthopedics, remain unclear [18]. In addition, it is known that, in accordance with modern recommendations, various antibiotics or their combinations can be used in the spacer, and their choice is based on data on the sensitivity of pathogens [19]. The use of antibiotics that are not included in the composition of the proposed composition can lead to a change in the claimed properties of the spacer, since

et al. (2014) found that the antibiotic elution schedules from bone cement differ significantly [1]. The significant duration (348 days) of the antimicrobial activity of the antibacterial composition is currently losing its relevance. It was found that the optimal interval between the stages of revision arthroplasty is 3-6 months (90-180 days), which is significantly less than the indicators achieved by researchers [20]. In addition, one of the areas of infectious orthopedics at the present time is to reduce the period of disability of patients by reducing the duration of the interval between operations to 14-30 days [21]. Thus, the practical use of the proposed composition is associated with excessive consumption of material resources, unjustified sensitization of patients with antibiotics and an unjustified risk of developing resistance of pathogenic microorganisms.

Общими недостатками, как перечисленных аналогов, так и прототипа являются:The common disadvantages of both the listed analogs and the prototype are:

• Использование в цементных спейсерах ограниченного перечня антибиотиков, что делает невозможным индивидуальный выбор антимикробных средств в зависимости от чувствительности патогенов у конкретного больного;• The use of a limited list of antibiotics in cement spacers, which makes it impossible to select an individual antimicrobial agent depending on the sensitivity of pathogens in a particular patient;

• Отсутствие методики создания цементных спейсеров с заданной продолжительностью антимикробного действия;• Lack of a method for creating cement spacers with a given duration of antimicrobial action;

• Невозможность предупредить формирование микробных биопленок на поверхности спейсера;• Inability to prevent the formation of microbial biofilms on the surface of the spacer;

• Высокая механическая прочность цементных спейсеров, затрудняющая их удаление на этапе реимплантации эндопротеза (ЭП).• High mechanical strength of cement spacers, which makes it difficult to remove them at the stage of endoprosthesis (EP) reimplantation.

Задача изобретения состоит в разработке способа получения спейсера для этиотропной локальной антибактериальной терапии инфекций костей и суставов, лишенного вышеперечисленных недостатков с патогенетически обоснованным выбором антибиотиков, заданной длительностью антимикробного воздействия, высокой поверхностной антибиопленочной активностью, простого при удалении на этапах оперативного лечения.The objective of the invention is to develop a method for producing a spacer for etiotropic local antibacterial therapy of infections of bones and joints, devoid of the above disadvantages with a pathogenetically justified choice of antibiotics, a given duration of antimicrobial action, high surface antibiofilm activity, easy to remove at the stages of surgical treatment.

Для решения поставленной задачи, проведены несколько экспериментов. Установлено, что контрольные образцы официнального КЦ, содержащего Гентамицин (КЦ-гента), не обладали антимикробной активностью в отношении Staphylococcus aureus АТСС 43300 (MRSA). Антимикробное действие этих образцов в отношении Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 составило 7 суток. Контрольные образцы, содержащие Ванкомицин, проявляли антимикробную активность в течение 9 суток для штаммов S. aureus и 6 суток для грамотрицательных культур. Образцы, содержащие Ванкомицин и 2,5 масс % Повиаргола демонстрировали антимикробную активность 21 сутки в отношении MRSA, S. aureus, K. pneumoniae и 14 суток в отношении P. aeruginosa. При увеличении концентрации Повиаргола до 10 масс % регистрировали увеличение продолжительности антимикробной активности в отношении К. pneumoniae до 45 суток, S. aureus до 35 суток, P. Aeruginosa и MRSA до 34 суток: Контроль 1 - эффективность КЦ-гента; Контроль 2 - КЦ-гента + Ванкомицин; Опыт 1 - КЦ-гента + Ванкомицин + 2,5 масс % Повиаргола; Опыт 2 - КЦ-гента + Ванкомицин + 10 масс % Повиаргола (Фигура 1).To solve this problem, several experiments were carried out. It was found that the control samples of the official CC containing Gentamicin (CC-gent) did not have antimicrobial activity against Staphylococcus aureus ATCC 43300 (MRSA). The antimicrobial effect of these samples against Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 was 7 days. Control samples containing Vancomycin exhibited antimicrobial activity for 9 days for S. aureus strains and 6 days for gram-negative cultures. Samples containing Vancomycin and 2.5 wt% Poviargol demonstrated antimicrobial activity for 21 days against MRSA, S. aureus, K. pneumoniae and 14 days against P. aeruginosa. With an increase in the concentration of Poviargol up to 10 wt%, an increase in the duration of antimicrobial activity against K. pneumoniae up to 45 days, S. aureus up to 35 days, P. Aeruginosa and MRSA up to 34 days was recorded: Control 1 - the effectiveness of CC-gent; Control 2 - CC-Genta + Vancomycin; Experience 1 - CC-Genta + Vancomycin + 2.5 wt% Poviargol; Experience 2 - CC-Genta + Vancomycin + 10 wt% Poviargol (Figure 1).

Аналогичная закономерность выявлена для образцов с добавлением Меропенема в составе КЦ с 10 масс % Повиаргола в отношении K. Pneumonia, S. aureus, MRSA, Acineto-bacter sp.A similar pattern was found for samples with the addition of Meropenem in CC with 10 wt% Poviargol against K. Pneumonia, S. aureus, MRSA, Acinetobacter sp.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что добавление комбинации антибиотика и Повиаргола в Гентамицин-содержащий КЦ увеличивает продолжительность антимикробного действия. При этом длительность антимикробного действия находится в прямой зависимости от концентрации Повиаргола (Фигура 1).Thus, the results obtained indicate that the addition of a combination of an antibiotic and Poviargol to Gentamicin-containing CC increases the duration of the antimicrobial action. In this case, the duration of the antimicrobial action is in direct proportion to the concentration of Poviargol (Figure 1).

Для подтверждения антибиопленочной активности у исследуемых образцов был выполнен эксперимент на примере композиции КЦ с Ванкомицином и Повиарголом. Биопленки тестовых штаммов на поверхности образцов формировали в течение 72 часов, затем окрашивали генцианвиолетом и измеряли оптическую плотность спиртовых экстрактов связавшегося красителя. В качестве контроля образцы инкубировали в стерильной жидкой питательной среде. В результате установлено отсутствие значимой разницы в оптической плотности экстрактов опытных и контрольных проб. Полученные данные подтверждают наличие противобиопленочного действия спейсеров, изготовленных заявленным способом.To confirm the antibiofilm activity in the studied samples, an experiment was carried out using the example of the composition of CC with Vancomycin and Poviargol. Biofilms of test strains on the surface of the samples were formed for 72 hours, then stained with gentian violet, and the optical density of the alcohol extracts of the bound dye was measured. As a control, the samples were incubated in a sterile liquid nutrient medium. As a result, it was found that there was no significant difference in the optical density of the extracts of the experimental and control samples. The data obtained confirm the presence of anti-biofilm action of spacers manufactured by the claimed method.

Анализ результатов бактериологического исследования удаленных в ходе операций по реимплантации ЭП антимикробных спейсеров с добавлением только антибиотиков показал рост патогенной микрофлоры с их поверхности имплантатов в 31,2% наблюдений за 2018 г. При этом средний срок имплантации антибактериальных спейсеров составил 3,4±1,2 месяцев. Аналогичный анализ за I квартал 2020 г., когда помимо антибиотиков в состав КЦ добавляли Повиаргол, продемонстрировал уменьшение частоту получения положительного роста бактерий с поверхности цементных спейсеров до 0,8%, при аналогичном сроке установки спейсеров.An analysis of the results of bacteriological studies of antimicrobial spacers removed during EP reimplantation operations with the addition of antibiotics only showed the growth of pathogenic microflora from their implant surface in 31.2% of observations in 2018. At the same time, the average time of antibacterial spacers implantation was 3.4 ± 1.2 months. A similar analysis for the first quarter of 2020, when, in addition to antibiotics, Poviargol was added to the CC, showed a decrease in the frequency of obtaining positive bacterial growth from the surface of cement spacers to 0.8%, with a similar period of spacers installation.

В исследовании in vitro деформационно-прочностных свойств антибактериальных спейсеров были выполнены испытания на разрыв, сжатие и изгиб КЦ с Гентамицином («КЦ-чистый»), КЦ с Гентамицином и добавлением Ванкомицина («КЦ+ВАН»), КЦ с Гентамицином и добавлением Ванкомицина и Повиаргола с долей последнего 1,6% («1,6%-ПОВИА»), КЦ с Гентамицином и добавлением Ванкомицина и Повиаргола с долей последнего 7% («7%-ПОВИА»).In an in vitro study of the deformation and strength properties of antibacterial spacers, tensile, compression and bending tests were performed for CC with Gentamicin ("CC-pure"), CC with Gentamicin and the addition of Vancomycin ("CC + VAN"), CC with Gentamycin and the addition of Vancomycin and Poviargol with a share of the latter 1.6% ("1.6% -POVIA"), CC with Gentamicin and the addition of Vancomycin and Poviargol with a share of the latter 7% ("7% -POVIA").

В испытаниях антибактериальных спейсеров из «КЦ-чистый» и КЦ с дополнительным антибиотиком на разрыв более высокие результаты были у образцов «КЦ-чистый». Добавление в «КЦ-чистый» Ванкомицина («КЦ+ВАН»), а также комбинаций Повиаргола («1,8%-ПОВИА», «7%-ПОВИА»), приводило к ухудшению его механических характеристик при любых концентрациях Повиаргола (Фигура 2.).In tests of antibacterial spacers made of "KC-pure" and KC with an additional antibiotic for rupture, the samples "KC-pure" showed higher results. The addition of Vancomycin (KC + VAN) to "CC-pure" ("CC + VAN"), as well as combinations of Poviargol ("1.8% -POVIA", "7% -POVIA"), led to a deterioration in its mechanical characteristics at any concentrations of Poviargol (Figure 2.).

Исследование на изгиб показало, что наиболее прочным был образец «КЦ+ВАН». Добавление Повиаргола к «КЦ-чистый» в количестве до 1,6% от общей массы не привело к значительным ухудшениям механических свойств полимера. Однако при дальнейшем повышении концентрации Повиаргола до 7%, деформационно-прочностные свойства материала при изгибе значительно уменьшались (Фигура 3).The bending test showed that the KC + VAN sample was the strongest. The addition of Poviargol to "KC-pure" in an amount of up to 1.6% of the total weight did not lead to significant deterioration of the mechanical properties of the polymer. However, with a further increase in the concentration of Poviargol to 7%, the deformation-strength properties of the material in bending decreased significantly (Figure 3).

Изучение деформационно-прочностных характеристик на сжатие выявило наилучшие свойства образца «КЦ+ВАН». Добавлении Повиаргола во всех исследованных концентрациях способствовали ухудшению деформационно-прочностных свойств «КЦ-чистый» на сжатие (Фигура 4).The study of the deformation-strength characteristics in compression revealed the best properties of the sample "KC + VAN". The addition of Poviargol in all investigated concentrations contributed to the deterioration of the deformation and strength properties of "KC-pure" in compression (Figure 4).

Таким образом, в исследовании in vitro деформационно-прочностных свойств на разрыв, сжатие и изгиб антибактериальных спейсеров из КЦ-гента с дополнительными антибиотиками и Повиарголом, во всех видах испытаний было установлено, что при добавлении Повиаргола прочность антибактериальных спейсеров уменьшалась.Thus, in an in vitro study of the deformation and strength properties of tensile, compression and bending of antibacterial spacers made of CC-gent with additional antibiotics and Poviargol, it was found in all types of tests that the addition of Poviargol decreased the strength of antibacterial spacers.

Технический результат состоит в обеспечении возможности индивидуального выбора местной этиотропной антибактериальной терапии, реализации необходимой длительности эффективного антимикробного воздействия спейсера, предупреждении формирования на поверхности конструкций микробных биопленок, а также исключения технических проблем при удалении имплантата на этапах хирургического лечения при сохранении минимальной прочности спейсера, достаточной для поддержания формы имплантата, заданной в ходе изготовления, что в целом позволяет уменьшить риск рецидива инфекции и повысить эффективность ортопедической помощи пациентам с инфекционными поражениями костей и суставов.The technical result consists in providing the possibility of an individual choice of local etiotropic antibacterial therapy, implementing the required duration of the effective antimicrobial effect of the spacer, preventing the formation of microbial biofilms on the surface of structures, as well as eliminating technical problems when removing the implant at the stages of surgical treatment while maintaining the minimum strength of the spacer sufficient to maintain the shape of the implant set during manufacture, which generally reduces the risk of recurrence of the infection and increases the effectiveness of orthopedic care for patients with infectious lesions of the bones and joints.

Технический результат достигается за счет введения во время операции в состав порошкообразного полимерного компонента КЦ дополнительного термостабильного, водорастворимого, активного в отношении выделенного патогена, антибиотика в количестве 10 масс %, а также порошка высокодисперсного металлического серебра (ВДМС) в количестве, необходимом для антибактериального воздействия спейсера продолжительностью до 21 суток 2,5 масс %, более 21 суток - 10 масс %, затем перемешивают стерильным шпателем до образования однородной порошковой массы, после чего добавляют жидкий мономер КЦ на основе метилметакрилата, смешивают все до получения пасты тестообразной консистенции, из которой изготавливают компоненты спейсера и помещают в инфицированный дефект кости, сустава или параоссально.The technical result is achieved due to the introduction during the operation of an additional thermostable, water-soluble, active against the isolated pathogen, an antibiotic in an amount of 10 wt%, as well as a powder of highly dispersed metallic silver (VDMS) in an amount required for the antibacterial effect of the spacer lasting up to 21 days 2.5 wt%, more than 21 days - 10 wt%, then stir with a sterile spatula until a homogeneous powder mass is formed, after which liquid CC monomer based on methyl methacrylate is added, everything is mixed until a pasty consistency is obtained from which the components are made spacer and placed in an infected bone, joint or paraosseous defect.

На фигурах изображено:The figures show:

Фигура 1. Длительность антимикробной активности образцов КЦ в отношении типовых штаммов P. aeruginosa, K. pneumonia, S. aureus, MRSA.Figure 1. Duration of antimicrobial activity of CC samples against type strains P. aeruginosa, K. pneumonia, S. aureus, MRSA.

Фигура 2. Деформационная кривая растяжения образцов КЦ на разрыв.Figure 2. Deformation curve of tensile tensile of KTs specimens to rupture.

Фигура 3. Деформационная кривая растяжения образцов КЦ на изгиб.Figure 3. Deformation curve of tensile bending of KTs specimens.

Фигура 4. Деформационная кривая растяжения образцов КЦ при испытании на сжатие.Figure 4. Deformation curve of tensile stress for KTs specimens during compression tests.

Способ осуществляется следующим образом. Непосредственно перед выполнением оперативного вмешательства, когда с целью обеспечения местной этиотропной антибактериальной терапии, осуществляют индивидуальный подбор дополнительного антибиотика (10 масс %, порошка, термостабильного, водорастворимого, активного в отношении патогенного микроорганизма, выделенного, изученного на этапе предоперационного микробиологического исследования) и помещают его в официнальный КЦ. Длительность эффективного антимикробного воздействия спейсера достигается за счет введения в готовую смесь порошка КЦ и упомянутого дополнительного антитибиотика, а также ВДМС, стабилизированного Поливинилпирролидоном (Повиаргола), в виде легкого порошка зеленовато-коричневого цвета, который, после завершения экзотермической фазы полимеризации, формирует равномерную пористую структуру тела спейсера, обеспечивает элюцию антибиотиков из его глубины и антибактериальную эффективность в течение запланированного срока службы спейсера, при необходимой продолжительности антимикробной активности до 21 суток в количестве 2,5 масс %, более 21 суток - 10 масс %, тщательно перемешивают стерильным шпателем до образования однородной порошковой массы, а затем добавляют жидкий мономер костного цемента на основе метилметакрилата, смешивают их до получения пасты тестообразной консистенции, из которой изготавливают компоненты спейсера и помещают в инфицированный дефект кости, сустава или параоссально. Решение задачи противодействия образованию микробных биопленок на поверхности имплантата также достигается за счет добавления Повиаргола, обеспечивающего в любых количествах присутствие наночастиц серебра (5-30 нм) в поверхностном слое КЦ, которое за счет собственного цитотоксического эффекта, предотвращает адгезию и пролиферацию патогенных микроорганизмов на поверхности спейсера. Преодоление технических проблем при удалении имплантата на последующих этапах хирургического лечения при сохранении достаточных прочностных характеристик спейсера достигается за счет синергетического эффекта от введения в состав официнального КЦ дополнительного антибиотика и Повиаргола, которые изменяют монолитную структуру изготовленного спейсера, повышают его пористость многочисленными кавернами, заполненными воздухом, антибиотиком, наночастицами серебра, что уменьшают механическую прочность изделия.The method is carried out as follows. Immediately before the operation, when in order to provide local etiotropic antibacterial therapy, an individual selection of an additional antibiotic (10 wt%, powder, thermostable, water-soluble, active against the pathogenic microorganism, isolated, studied at the stage of preoperative microbiological research) is carried out and placed in official CC. The duration of the effective antimicrobial effect of the spacer is achieved by introducing into the finished mixture the KC powder and the mentioned additional antibiotic, as well as VDMS, stabilized by Polyvinylpyrrolidone (Poviargol), in the form of a light greenish-brown powder, which, after the end of the exothermic phase of polymerization, forms a uniform porous structure the body of the spacer, ensures the elution of antibiotics from its depth and antibacterial efficacy during the planned service life of the spacer, with the required duration of antimicrobial activity up to 21 days in an amount of 2.5 wt%, more than 21 days - 10 wt%, mix thoroughly with a sterile spatula until a homogeneous powder mass, and then add a liquid monomer of bone cement based on methyl methacrylate, mix them to obtain a paste-like consistency, from which the components of the spacer are made and placed in an infected bone, joint or paraosseous defect. The solution to the problem of counteracting the formation of microbial biofilms on the surface of the implant is also achieved by adding Poviargol, which ensures the presence of silver nanoparticles (5-30 nm) in the surface layer of CC in any quantities, which, due to its own cytotoxic effect, prevents the adhesion and proliferation of pathogenic microorganisms on the surface of the spacer ... Overcoming technical problems during implant removal at subsequent stages of surgical treatment while maintaining sufficient strength characteristics of the spacer is achieved due to the synergistic effect of introducing an additional antibiotic and Poviargol into the official CC, which change the monolithic structure of the manufactured spacer, increase its porosity by numerous cavities filled with air, antibiotic , silver nanoparticles, which reduce the mechanical strength of the product.

Клинический пример 1.Clinical example 1.

Пациент Б., 53 лет, находился на лечении в отделении гнойной хирургии с диагнозом глубокая инфекция области хирургического вмешательства после тотального эндопротезирования левого тазобедренного сустава. Хроническая послеоперационная перипротезная инфекция. Перед выполнением операции, в результате микробиологического исследования жидкости из полости сустава, полученной в результате пункции, была обнаружена Klebsiella pneumoniae, чувствительная к Меропенему. В соответствии с протоколом исследования после выполнения радикальной хирургической обработки, тотального удаления имплантатов, выполнения гемостаза, промывания операционной раны растворами антисептиков, смены операционного белья и хирургических инструментов, на отдельном стерильном столике, изготовили антибактериальный спейсер из тщательно перемешенного стерильным шпателем до образования однородной массы порошкового компонента костного цемента, состоящего из полимера на основе полиметилметакрилата (95,78 масс %) и сульфата гентамицина (4,22 масс %), дополнительного антибиотика Меропенема 10 масс %, Повиаргола 2,5 масс %, с включением в его состав жидкого мономера костного цемента на основе метилметакрилата и имплантировали в дефект тазобедренного сустава. Пациент получил курс парентеральной и пероральной антибактериальной терапии (Меропенем 1,0 внутривенно 2 раза в сутки и Бисептол 0,96 внутривенно 2 раза в сутки - со дня операции в течение 14 дней, далее таблетки Ципрофлоксацин 0,5 внутрь 2 раза в сутки 8 недель и капсулы Рифампицин 0,3 внутрь 2 раза в сутки - в течение 8 недель). Послеоперационный период без осложнений. Рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 14-е сутки. Больной амбулаторно получил 2-х месячный курс антибактериальной терапии. Передвигался самостоятельно с помощью трости. Через 95 дней после санирующей операции вновь госпитализирован в НМИЦ ТО им. P.P. Вредена. Пациент был обследован, выполнено микробиологическое исследование пунктата из сустава. Симптомов инфекционного воспаления не было выявлено. После предоперационной подготовки больному выполнен второй этап ревизионного эндопротезирования. Антибактериальный спейсер был удален без технических трудностей. Имплантирован ревизионный ЭП тазобедренного сустава. Микробиологическое исследование спейсера не обнаружило микробной пленки на его поверхности. Пациент получил курс антибактериальной терапии аналогичный предыдущему. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. Был достигнут стойкий положительный клинический эффект.Patient B., 53 years old, was treated in the department of purulent surgery with a diagnosis of deep infection of the surgical site after total arthroplasty of the left hip joint. Chronic postoperative periprosthetic infection. Before the operation, as a result of a microbiological examination of the fluid from the joint cavity obtained as a result of puncture, Klebsiella pneumoniae sensitive to Meropenem was found. In accordance with the research protocol, after performing radical surgical treatment, total removal of implants, performing hemostasis, washing the operating wound with antiseptic solutions, changing surgical drapes and surgical instruments, on a separate sterile table, an antibacterial spacer was made from thoroughly mixed with a sterile spatula until a homogeneous mass of the powder component was formed. bone cement, consisting of a polymer based on polymethyl methacrylate (95.78 wt%) and gentamicin sulfate (4.22 wt%), additional antibiotic Meropenem 10 wt%, Poviargol 2.5 wt%, with the inclusion of liquid bone cement monomer in its composition based on methyl methacrylate and implanted into the defect of the hip joint. The patient received a course of parenteral and oral antibiotic therapy (Meropenem 1.0 intravenously 2 times a day and Biseptol 0.96 intravenously 2 times a day - from the day of surgery for 14 days, then Ciprofloxacin 0.5 tablets orally 2 times a day for 8 weeks and capsules Rifampicin 0.3 orally 2 times a day - for 8 weeks). The postoperative period was uneventful. The wound healed by primary intention, the sutures were removed on the 14th day. The patient received a 2-month course of antibiotic therapy on an outpatient basis. He moved independently with the help of a cane. 95 days after the sanitizing operation, he was again hospitalized at the N.N. P.P. Harmful. The patient was examined, microbiological examination of the punctate from the joint was performed. No symptoms of infectious inflammation were identified. After preoperative preparation, the patient underwent the second stage of revision arthroplasty. The antibacterial spacer was removed without technical difficulty. Revision EP of the hip joint was implanted. Microbiological examination of the spacer did not reveal a microbial film on its surface. The patient received a course of antibiotic therapy similar to the previous one. The postoperative wound healed by primary intention. A stable positive clinical effect was achieved.

Клинический пример 2.Clinical example 2.

Пациентка А., 65 лет, находилась на лечении в отделении гнойной хирургии по поводу глубокая инфекция области хирургического вмешательства после тотального эндопротезирования правого коленного сустава. Хроническая гематогенная перипротезная инфекция. На предоперационной подготовки, согласно данным микробиологического исследования, в внутрисуставной жидкости обнаружен S. aureus MRSA, чувствительный к Ванкомицину. В соответствии с протоколом исследования после выполнения радикальной хирургической обработки, тотального удаления имплантатов, выполнения гемостаза, промывания операционной раны растворами антисептиков, смены операционного белья и хирургических инструментов, на отдельном стерильном столике, изготовили антибактериальный спейсер из тщательно перемешенного стерильным шпателем до образования однородной массы порошкового компонента костного цемента, состоящего из полимера на основе полиметилметакрилата (95,78 масс %) и сульфата гентамицина (4,22 масс %), дополнительного антибиотика Ванкомицина 10 масс %, Повиаргола 2,5 масс %, с включением в его состав жидкого мономера костного цемента на основе метилметакрилата и имплантировали в дефект коленного сустава. Пациентка получила курс парентеральной и пероральной антибактериальной терапии (Ванкомицин 1,0 внутривенно 2 раза в сутки и Ципрофлоксацин 0,5 внутривенно 2 раза в сутки - со дня операции в течение 10 дней, далее таблетки Левофлоксацин 0,5 внутрь 2 раза в сутки 8 недель и капсулы Рифампицин 0,3 внутрь 2 раза в сутки - в течение 8 недель). Послеоперационный период без осложнений. Рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 14-е сутки. Больная амбулаторно получила 1,5 месячный курс антибактериальной терапии. Передвигалась самостоятельно с помощью 2-х костылей. Через 90 дней после санирующей операции вновь госпитализирована в НМИЦ ТО им. P.P. Вредена. Пациентка была обследована, выполнено микробиологическое исследование пунктата из сустава. Симптомов инфекционного воспаления не было выявлено. После предоперационной подготовки больной выполнен второй этап ревизионного эндопротезирования. Антибактериальный спейсер был удален без технических трудностей. Имплантирован ревизионный ЭП коленного сустава. Микробиологическое исследование спейсера не обнаружило присутствия микробной пленки на его поверхности. Пациентка получил курс антибактериальной терапии аналогичный предыдущему. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. После курса реабилитации функция конечности была восстановлена.Patient A., 65 years old, was treated in the department of purulent surgery for deep infection of the surgical site after total arthroplasty of the right knee joint. Chronic hematogenous periprosthetic infection. On preoperative preparation, according to the microbiological study, S. aureus MRSA sensitive to Vancomycin was found in the intra-articular fluid. In accordance with the research protocol, after performing radical surgical treatment, total removal of implants, performing hemostasis, washing the operating wound with antiseptic solutions, changing surgical drapes and surgical instruments, on a separate sterile table, an antibacterial spacer was made from thoroughly mixed with a sterile spatula until a homogeneous mass of the powder component was formed. bone cement, consisting of a polymer based on polymethyl methacrylate (95.78 wt%) and gentamicin sulfate (4.22 wt%), additional antibiotic Vancomycin 10 wt%, Poviargol 2.5 wt%, with the inclusion of liquid bone cement monomer in its composition based on methyl methacrylate and implanted into the knee defect. The patient received a course of parenteral and oral antibiotic therapy (Vancomycin 1.0 intravenously 2 times a day and Ciprofloxacin 0.5 intravenously 2 times a day - from the day of surgery for 10 days, then 0.5 Levofloxacin tablets inside 2 times a day for 8 weeks and capsules Rifampicin 0.3 orally 2 times a day - for 8 weeks). The postoperative period was uneventful. The wound healed by primary intention, the sutures were removed on the 14th day. The patient received a 1.5-month course of antibiotic therapy on an outpatient basis. She moved independently with the help of 2 crutches. 90 days after the sanitizing operation, she was again hospitalized at the N.N. P.P. Harmful. The patient was examined, microbiological examination of the punctate from the joint was performed. No symptoms of infectious inflammation were identified. After preoperative preparation, the patient underwent the second stage of revision arthroplasty. The antibacterial spacer was removed without technical difficulty. Revision EP of the knee was implanted. Microbiological examination of the spacer did not reveal the presence of a microbial film on its surface. The patient received a course of antibiotic therapy similar to the previous one. The postoperative wound healed by primary intention. After a course of rehabilitation, the function of the limb was restored.

Claims

A method of manufacturing a cement spacer for etiotropic local antibacterial therapy for infectious lesions of bones and joints, including mixing a powder of polymethyl methacrylate of bone cement containing gentamicin with a broad-spectrum antibiotic and Poviargol, characterized in that it is additionally introduced into the bone cement with gentamicin in the form of a powder intraoperatively individually selected water-soluble thermostable antibiotic in an amount of 10 wt% and, with the required duration of antimicrobial activity for 21 days, Poviargol powder in an amount of 2.5 wt% or in an amount of 10 wt% - with the required duration of antimicrobial activity of more than 21 days, then add liquid bone cement monomer based on methyl methacrylate and mix them until a pasty consistency is obtained, after which the components of the spacer are made.