RU2753905C2

RU2753905C2 - Solid forms of ttk inhibitor

Info

Publication number: RU2753905C2
Application number: RU2019101109A
Authority: RU
Inventors: Сцзе-Вань Ли; Хайнц В. Паулс; Питер Брент Сампсон
Original assignee: Юниверсити Хелс Нетуорк
Priority date: 2016-07-18
Filing date: 2017-07-13
Publication date: 2021-08-24
Also published as: AU2017299850B2; CN109476667B; MA45691A; MX2019000744A; AU2017299850A1; KR20230074839A; TWI745400B; EP3484888A4; RU2021124795A; CN115093416A; AU2021221447A1; JP7263473B2; TWI824313B; US20220089601A1; JP2022001598A; US10584130B2; IL264173A; CN115093416B; EP3484888B1; NZ749844A

Abstract

FIELD: pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to a co-crystal of a compound (I) and a molecule of a co-component

where the molecule of the co-component is phosphoric acid, while the co-crystal is a hydrate and the molar ratio of compound (I):phosphoric acid:H2O in the specified co-crystal is 1:2:1/2, to the methods for obtaining the co-crystal and pharmaceutical compositions containing the specified co-crystal.

EFFECT: new co-crystal is obtained that demonstrates increased plasma concentrations, and that can be used in the production of a drug for use in the treatment of cancer associated with overexpression of TTK.

17 cl, 6 tbl, 5 ex, 7 dwg

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИRELATED APPLICATIONS

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №62/363424, поданной 8 июля 2016 года. Полное содержание вышеупомянутой заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.This application claims priority under US Provisional Patent Application No. 62/363424, filed July 8, 2016. The entire content of the aforementioned application is incorporated herein by reference.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИLEVEL OF TECHNOLOGY

TTK-протеинкиназа (TTK) человека, также известная как тирозин-треонинкиназа, протеинкиназа TTK двойной специфичности, киназа Mps1 (Monopolar Spindle 1) и PYT (Phosphotyrosine-Picked Threonine Kinase), представляет собой консервативную полиспецифическую киназу, которая способна фосфорилировать остатки серина, треонина и тирозина при ее экспрессии в E.coli (Mills et al., J. Biol. Chem. 22(5): 16000-16006 (1992)). мРНК протеинкиназы TTK не экспрессируется в большинстве физиологически нормальных тканей человека (см. там же). мРНК протеинкиназы TTK экспрессируется в некоторых быстро пролиферирующих тканях, таких как яичко и тимус, а также в некоторых опухолях (например, мРНК TTK не экспрессируется в почечно-клеточной карциноме, экспрессируется в 50% образцов рака молочной железы, экспрессируется в опухолях яичка и образцах рака яичника) (см. там же). TTK экспрессируется в некоторых раковых клеточных линиях и опухолях при сравнении с соответствующими нормальными вариантами (см. там же, а также WO 02/068444 A1).Human TTK protein kinase (TTK), also known as tyrosine threonine kinase, dual specificity TTK protein kinase, Mps1 kinase (Monopolar Spindle 1) and PYT (Phosphotyrosine-Picked Threonine Kinase), is a conserved polyspecific kinase that is capable of phosphorylating serine residues and tyrosine when expressed in E. coli (Mills et al., J. Biol. Chem. 22 (5): 16000-16006 (1992)). Protein kinase TTK mRNA is not expressed in most physiologically normal human tissues (see ibid.). Protein kinase TTK mRNA is expressed in some rapidly proliferating tissues such as testis and thymus, as well as in some tumors (for example, TTK mRNA is not expressed in renal cell carcinoma, expressed in 50% of breast cancer samples, expressed in testicular tumors and cancer samples ovary) (see ibid.). TTK is expressed in some cancer cell lines and tumors when compared with corresponding normal variants (see ibid. And also WO 02/068444 A1).

Агенты, которые ингибируют TTK, являются перспективными для лечения рака. Несколько эффективных ингибиторов TTK описаны в публикациях международных патентных заявок №WO 2014/075168 и WO 2015/070349 (полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Одним примером ингибитора TTK является N-циклопропил-4-(7-((((1s,3s)-3-гидрокси-3-метилциклобутил)метил)амино)-5-(пиридин-3-илокси)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-2-метилбензамид, структура которого приведена ниже как соединение (I):Agents that inhibit TTK are promising for the treatment of cancer. Several effective TTK inhibitors are described in International Patent Application Publication Nos. WO 2014/075168 and WO 2015/070349 (the entire contents of which are incorporated herein by reference). One example of a TTK inhibitor is N-cyclopropyl-4- (7 - ((((1s, 3s) -3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) methyl) amino) -5- (pyridin-3-yloxy) pyrazolo [1,5 -a] pyrimidin-3-yl) -2-methylbenzamide, the structure of which is given below as compound (I):

Существует потребность в солевых формах указанного соединения, которые являются кристаллическими и вообще имеют физические свойства, обеспечивающие возможность крупномасштабного производства. Также существует потребность в фармацевтических лекарственных формах, в которых указанный потенциальный лекарственный препарат является стабильным и в которых обеспечена его эффективная доставка пациенту.There is a need for salt forms of said compound that are crystalline and generally have physical properties capable of large scale production. There is also a need for pharmaceutical dosage forms in which the specified potential drug is stable and in which its effective delivery to the patient is ensured.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к новому сокристаллу соединения (I) и молекулы сокомпонента, где указанная молекула сокомпонента представляет собой фосфорную кислоту. Настоящее изобретение также относится к гидробромидной соли соединения (I), где молярное соотношение между соединением (I) и бромистоводородной кислотой составляет 1:1. По сравнению с формой свободного основания и с другими солевыми формами соединения (I), новые твердые формы демонстрируют существенно улучшенные свойства, включая повышенную растворимость в воде, температуры плавления и фармакокинетическое воздействие. В частности, как показано ниже в примере 5, сокристалл соединения (I) и фосфорной кислоты, а также соль соединения (I) с бромистоводородной кислотой в кристаллической форме обеспечивают существенно повышенные концентрации в плазме по сравнению со свободным основанием соединения (I) как у крыс, так и у собак после перорального введения. Это имеет значительное преимущество, поскольку новые твердые формы можно вводить перорально с обеспечением эффективной концентрации лекарства в плазме.The present invention relates to a novel co-crystal of compound (I) and a co-component molecule, wherein said co-component molecule is phosphoric acid. The present invention also relates to a hydrobromide salt of compound (I), wherein the molar ratio between compound (I) and hydrobromic acid is 1: 1. Compared to the free base form and other salt forms of compound (I), the new solid forms exhibit significantly improved properties, including increased water solubility, melting points and pharmacokinetic effects. In particular, as shown in example 5 below, the co-crystal of compound (I) and phosphoric acid, as well as the salt of compound (I) with hydrobromic acid in crystalline form, provide significantly increased plasma concentrations compared to the free base of compound (I) as in rats and in dogs after oral administration. This has a significant advantage since the new solid forms can be administered orally to provide an effective plasma concentration of the drug.

В первом варианте реализации настоящее изобретение относится к сокристаллу соединения (I) и молекулы сокомпонента или к сольвату указанного сокристалла, где молекула сокомпонента представляет собой фосфорную кислоту.In a first embodiment, the present invention relates to a co-crystal of compound (I) and a co-component molecule or a solvate of said co-crystal, wherein the co-component molecule is phosphoric acid.

Во втором варианте реализации настоящего изобретения предложен сокристалл согласно первому варианту реализации, отличающийся тем, что молярное соотношение соединение (I): фосфорная кислота в указанном сокристалле составляет 1:2.In a second embodiment, the present invention provides a co-crystal according to a first embodiment, characterized in that the molar ratio of compound (I): phosphoric acid in said co-crystal is 1: 2.

В третьем варианте реализации настоящего изобретения предложен сокристалл согласно первому или второму варианту реализации, отличающийся тем, что указанный сокристалл представляет собой гидрат.In a third embodiment of the present invention, there is provided a co-crystal according to the first or second embodiment, characterized in that said co-crystal is a hydrate.

В четвертом варианте реализации настоящего изобретения предложен сокристалл согласно первому, второму или третьему варианту реализации, отличающийся тем, что молярное соотношение соединение (I): фосфорная кислота: H₂O в указанном сокристалле составляет 1:2:1/2.A fourth embodiment of the present invention provides a co-crystal according to a first, second or third embodiment, characterized in that the molar ratio of compound (I): phosphoric acid: H ₂ O in said co-crystal is 1: 2: 1/2.

В пятом варианте реализации настоящего изобретения предложен сокристалл согласно первому, второму, третьему или четвертому варианту реализации, отличающийся тем, что на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции указанный сокристалл характеризуется любыми тремя, четырьмя или пятью пиками при 7,6°, 12,0°, 20,3°, 23,5° и 24,5°±0,2 в градусах 2θ.In a fifth embodiment of the present invention, a co-crystal according to a first, second, third or fourth embodiment is provided, characterized in that in the X-ray powder diffraction diagram, said co-crystal is characterized by any three, four or five peaks at 7.6 °, 12.0 °, 20 , 3 °, 23.5 ° and 24.5 ° ± 0.2 in degrees 2θ.

В шестом варианте реализации настоящего изобретения предложен сокристалл согласно первому, второму, третьему или четвертому варианту реализации, отличающийся тем, что на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции указанный сокристалл характеризуется любыми тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или одиннадцатью пиками при 7,6°, 11,1°, 12,0°, 15,4°, 17,5°, 19,8°, 20,0°, 20,3°, 21,2°, 23,5°, 23,6° и 24,5°±0,2 в градусах 2θ.A sixth embodiment of the present invention provides a co-crystal according to a first, second, third or fourth embodiment, characterized in that the co-crystal has any three, four, five, six, seven, eight, nine, ten or eleven peaks in the X-ray powder diffraction pattern at 7.6 °, 11.1 °, 12.0 °, 15.4 °, 17.5 °, 19.8 °, 20.0 °, 20.3 °, 21.2 °, 23.5 ° , 23.6 ° and 24.5 ° ± 0.2 in degrees 2θ.

В седьмом варианте реализации настоящего изобретения предложен сокристалл согласно первому, второму, третьему или четвертому варианту реализации, отличающийся тем, что на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции указанный сокристалл характеризуется пиками при 7,6°, 11,1°, 12,0°, 15,4°, 17,5°, 19,8°, 20,0°, 20,3°, 21,2°, 23,5°, 23,6° и 24,5°±0,2 в градусах 2θ.A seventh embodiment of the present invention provides a co-crystal according to a first, second, third, or fourth embodiment, characterized in that in the X-ray powder diffraction diagram, said co-crystal is characterized by peaks at 7.6 °, 11.1 °, 12.0 °, 15, 4 °, 17.5 °, 19.8 °, 20.0 °, 20.3 °, 21.2 °, 23.5 °, 23.6 ° and 24.5 ° ± 0.2 in degrees 2θ.

В восьмом варианте реализации настоящего изобретения предложен сокристалл согласно первому, второму, третьему или четвертому варианту реализации, отличающийся тем, что указанный сокристалл характеризуется диаграммой рентгеновской порошковой дифракции, представленной на фиг.1.An eighth embodiment of the present invention provides a co-crystal according to a first, second, third, or fourth embodiment, characterized in that said co-crystal has an X-ray powder diffraction pattern shown in FIG.

В девятом варианте реализации настоящего изобретения предложен сокристалл согласно первому, второму, третьему, четвертому, пятому, шестому, седьмому или восьмому варианту реализации, отличающийся тем, что указанный сокристалл характеризуется пиковой температурой фазового перехода на диаграмме, полученной с помощью дифференциального сканирующего калориметра (ДСК), составляющей 160±4°C.A ninth embodiment of the present invention provides a co-crystal according to a first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, or eighth embodiment, characterized in that said co-crystal has a peak phase transition temperature in a differential scanning calorimeter (DSC) diagram of 160 ± 4 ° C.

В десятом варианте реализации настоящего изобретения предложен сокристалл согласно первому, второму, третьему, четвертому, пятому, шестому, седьмому, восьмому или девятому варианту реализации, отличающийся тем, что между атомом водорода фосфорной кислоты и атомом азота пиридинового кольца соединения (I) образована водородная связь, имеющая длину 2,5-2,9 Å.A tenth embodiment of the present invention provides a co-crystal according to the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth or ninth embodiment, characterized in that a hydrogen bond is formed between the hydrogen atom of phosphoric acid and the nitrogen atom of the pyridine ring of compound (I) having a length of 2.5-2.9 Å.

В одиннадцатом варианте реализации настоящего изобретения предложен сокристалл согласно первому, второму, третьему, четвертому, пятому, шестому, седьмому, восьмому, девятому или десятому варианту реализации, отличающийся тем, что указанный сокристалл характеризуется пиком твердотельной спектроскопии ¹⁵N-ядерного магнитного резонанса (¹⁵N-ттЯМР) при -122,5±2 м.д., и интенсивность пика при -122,5 м.д. по меньшей мере на 40-70% меньше интенсивности пика при -302 м.д. В одном варианте реализации интенсивность пика при -122,5 м.д. по меньшей мере на 40%, 50%, 60% или 70% меньше интенсивности пика при -302 м.д. В другом варианте реализации указанный сокристалл характеризуется пиками твердотельной спектроскопии ¹⁵N-ядерного магнитного резонанса (¹⁵N-ттЯМР), представленными на фиг.3B.An eleventh embodiment of the present invention provides a co-crystal according to a first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth or tenth embodiment, characterized in that said co-crystal is characterized by a peak of ¹⁵ N-nuclear magnetic resonance ^{solid-state spectroscopy (15} N -mtNMR) at -122.5 ± 2 ppm, and peak intensity at -122.5 ppm. at least 40-70% less than the intensity of the peak at -302 ppm. In one embodiment, the intensity of the peak at -122.5 ppm. at least 40%, 50%, 60% or 70% less than the peak intensity at -302 ppm. In another embodiment, said co-crystal is characterized by ¹⁵ N-nuclear magnetic resonance ( ¹⁵ N-tnNMR) solid state spectroscopy peaks shown in FIG. 3B.

В двенадцатом варианте реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая сокристалл согласно первому, второму, третьему, четвертому, пятому, шестому, седьмому, восьмому, девятому, десятому или одиннадцатому варианту реализации и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.In a twelfth embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a co-crystal according to a first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, tenth or eleventh embodiment and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

В тринадцатом варианте реализации настоящего изобретения предложена гидробромидная соль соединения (I) или ее сольват, где молярное соотношение между соединением (I) и бромистоводородной кислотой составляет 1:1.In a thirteenth embodiment, the present invention provides a hydrobromide salt of compound (I) or a solvate thereof, wherein the molar ratio between compound (I) and hydrobromic acid is 1: 1.

В четырнадцатом варианте реализации настоящего изобретения предложена гидробромидная соль согласно тринадцатому варианту реализации, отличающаяся тем, что указанная соль представлена в несольватированной форме.A fourteenth embodiment of the present invention provides a hydrobromide salt according to a thirteenth embodiment, wherein said salt is in unsolvated form.

В пятнадцатом варианте реализации настоящего изобретения предложена гидробромидная соль согласно тринадцатому или четырнадцатому варианту реализации, отличающаяся тем, что гидробромидная соль согласно настоящему изобретению является кристаллической.A fifteenth embodiment of the present invention provides a hydrobromide salt according to a thirteenth or fourteenth embodiment, wherein the hydrobromide salt of the present invention is crystalline.

В шестнадцатом варианте реализации настоящего изобретения предложена гидробромидная соль согласно пятнадцатому варианту реализации, отличающаяся тем, что на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции указанная кристаллическая гидробромидная соль характеризуется тремя или четырьмя пиками при 5,9°, 11,9°, 21,6° и 22,0°±0,2 в градусах 2θ.A sixteenth embodiment of the present invention provides a hydrobromide salt according to a fifteenth embodiment, characterized in that in the powder X-ray diffraction diagram, said crystalline hydrobromide salt is characterized by three or four peaks at 5.9 °, 11.9 °, 21.6 ° and 22, 0 ° ± 0.2 in degrees 2θ.

В семнадцатом варианте реализации настоящего изобретения предложена гидробромидная соль согласно пятнадцатому варианту реализации, отличающаяся тем, что на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции указанная кристаллическая гидробромидная соль характеризуется любыми тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью или восемью пиками при 5,9°, 10,0°, 11,9°, 13,8°, 17,3°, 19,4°, 21,3°, 21,6° и 22,0°±0,2 в градусах 2θ.A seventeenth embodiment of the present invention provides a hydrobromide salt according to a fifteenth embodiment, characterized in that in the powder X-ray diffraction diagram, said crystalline hydrobromide salt is characterized by any three, four, five, six, seven, or eight peaks at 5.9 °, 10.0 °, 11.9 °, 13.8 °, 17.3 °, 19.4 °, 21.3 °, 21.6 ° and 22.0 ° ± 0.2 in degrees 2θ.

В восемнадцатом варианте реализации настоящего изобретения предложена гидробромидная соль согласно пятнадцатому варианту реализации, отличающаяся тем, что на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции указанная кристаллическая гидробромидная соль характеризуется пиками при 5,9°, 10,0°, 11,9°, 13,8°, 17,3°, 19,4°, 21,3°, 21,6° и 22,0°±0,2 в градусах 2θ.An eighteenth embodiment of the present invention provides a hydrobromide salt according to a fifteenth embodiment, characterized in that, in the powder X-ray diffraction diagram, said crystalline hydrobromide salt is characterized by peaks at 5.9 °, 10.0 °, 11.9 °, 13.8 °, 17.3 °, 19.4 °, 21.3 °, 21.6 ° and 22.0 ° ± 0.2 in degrees 2θ.

В девятнадцатом варианте реализации настоящего изобретения предложена гидробромидная соль согласно пятнадцатому, шестнадцатому, семнадцатому или восемнадцатому варианту реализации, отличающаяся тем, что указанная гидробромидная соль характеризуется пиками на диаграмме рентгеновской порошковой дифракции, представленной на фиг.7.A nineteenth embodiment of the present invention provides a hydrobromide salt according to a fifteenth, sixteenth, seventeenth, or eighteenth embodiment, wherein said hydrobromide salt is peaked in the X-ray powder diffraction diagram of FIG. 7.

В двадцатом варианте реализации настоящего изобретения предложена гидробромидная соль согласно тринадцатому, четырнадцатому, пятнадцатому, шестнадцатому, семнадцатому, восемнадцатому или девятнадцатому варианту реализации, отличающаяся тем, что указанная гидробромидная соль характеризуется пиковой температурой фазового перехода на диаграмме, полученной с помощью дифференциального сканирующего калориметра (ДСК), составляющей 221±2°С.In a twentieth embodiment of the present invention, there is provided a hydrobromide salt according to a thirteenth, fourteenth, fifteenth, sixteenth, seventeenth, eighteenth or nineteenth embodiment, wherein said hydrobromide salt has a peak phase transition temperature in a differential scanning calorimeter (DSC) diagram constituting 221 ± 2 ° С.

В двадцать первом варианте реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая гидробромидную соль согласно тринадцатому, четырнадцатому, пятнадцатому, шестнадцатому, семнадцатому, восемнадцатому, девятнадцатому или двадцатому варианту реализации и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.In a twenty-first embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a hydrobromide salt according to a thirteenth, fourteenth, fifteenth, sixteenth, seventeenth, eighteenth, nineteenth or twentieth embodiment, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения субъекта, страдающего от рака, включающий введение указанному субъекту эффективного количества сокристалла согласно первому, второму, третьему, четвертому, пятому, шестому, седьмому, восьмому, девятому, десятому или одиннадцатому варианту реализации.In one aspect, the present invention provides a method of treating a subject suffering from cancer, comprising administering to said subject an effective amount of a co-crystal according to a first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, tenth, or eleventh embodiment.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения субъекта, страдающего от рака, включающий введение указанному субъекту эффективного количества гидробромидной соли согласно тринадцатому, четырнадцатому, пятнадцатому, шестнадцатому, семнадцатому, восемнадцатому, девятнадцатому или двадцатому варианту реализации.In another aspect, the present invention provides a method of treating a subject suffering from cancer, comprising administering to said subject an effective amount of a hydrobromide salt according to a thirteenth, fourteenth, fifteenth, sixteenth, seventeenth, eighteenth, nineteenth, or twentieth embodiment.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение сокристалла согласно первому, второму, третьему, четвертому, пятому, шестому, седьмому, восьмому, девятому, десятому или одиннадцатому варианту реализации для производства лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от рака.Another aspect of the present invention is the use of a co-crystal according to a first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, tenth or eleventh embodiment for the manufacture of a medicament for treating a subject suffering from cancer.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение гидробромидной соли согласно тринадцатому, четырнадцатому, пятнадцатому, шестнадцатому, семнадцатому, восемнадцатому, девятнадцатому или двадцатому варианту реализации для производства лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от рака.Another aspect of the present invention is the use of the hydrobromide salt according to the thirteenth, fourteenth, fifteenth, sixteenth, seventeenth, eighteenth, nineteenth or twentieth embodiment for the manufacture of a medicament for the treatment of a subject suffering from cancer.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой сокристалл согласно первому, второму, третьему, четвертому, пятому, шестому, седьмому, восьмому, девятому, десятому или одиннадцатому варианту реализации для лечения рака.Another aspect of the present invention is a co-crystal according to a first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, tenth, or eleventh embodiment for treating cancer.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой гидробромидную соль согласно тринадцатому, четырнадцатому, пятнадцатому, шестнадцатому, семнадцатому, восемнадцатому, девятнадцатому или двадцатому варианту реализации для лечения рака.Another aspect of the present invention is the hydrobromide salt according to the thirteenth, fourteenth, fifteenth, sixteenth, seventeenth, eighteenth, nineteenth, or twentieth embodiment for treating cancer.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF THE GRAPHIC MATERIALS

На фиг.1 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) сокристалла полугидрата бисфосфата соединения (I).Figure 1 is a powder X-ray diffraction (XRPD) diagram of a bisphosphate hemihydrate co-crystal of compound (I).

На фиг.2 представлена термограмма дифференциального сканирующего калориметрического анализа (ДСК) сокристалла полугидрата бисфосфата соединения (I).Figure 2 shows a differential scanning calorimetric analysis (DSC) thermogram of a bisphosphate hemihydrate co-crystal of compound (I).

На фиг.3A и 3B представлены твердотельные спектры ¹⁵N-ЯМР соединения (I) и сокристалла полугидрата бисфосфата соединения (I), соответственно.Figures 3A and 3B show ¹⁵ N-NMR solid state spectra of compound (I) and a co-crystal of bisphosphate hemihydrate of compound (I), respectively.

На фиг.4 представлена структура сокристалла полугидрата бисфосфата соединения (I) в формате ORTEP.Figure 4 shows the structure of the bisphosphate hemihydrate co-crystal of compound (I) in ORTEP format.

На фиг.5 представлена диаграмма ПРД аморфного вещества соединение (I)/фосфорная кислота 1:2.Figure 5 shows a diagram of the SDP amorphous substance compound (I) / phosphoric acid 1: 2.

На фиг.6 представлена ДСК термограмма гидробромида соединения (I) 1:1.6 is a 1: 1 DSC thermogram of the hydrobromide of compound (I).

На фиг.7 представлена ПРД диаграмма гидробромида соединения (I) 1:1.Fig. 7 is a 1: 1 SDP diagram of the hydrobromide of compound (I).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

В настоящем изобретении предложены новые твердые формы соединения (I), которое представляет собой N-циклопропил-4-(7-((((1s,3s)-3-гидрокси-3-метилциклобутил)метил)амино)-5-(пиридин-3-илокси)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-2-метилбензамид. В частности, было обнаружено, что соединение (I) и фосфорная кислота могут образовывать сокристалл в четко определенных условиях с образованием негигроскопичной кристаллической формы. Также было обнаружено, что соль соединения (I) с бромистоводородной кислотой 1:1 может кристаллизоваться в четко определенных условиях с образованием негигроскопичных кристаллических форм. Обе твердые формы обеспечивают высокую биодоступность при пероральном введении.The present invention provides new solid forms of compound (I), which is N-cyclopropyl-4- (7 - ((((1s, 3s) -3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) methyl) amino) -5- (pyridine -3-yloxy) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl) -2-methylbenzamide. In particular, it has been found that compound (I) and phosphoric acid can form a co-crystal under well-defined conditions to form a non-hygroscopic crystalline form. It has also been found that the 1: 1 salt of compound (I) with hydrobromic acid can crystallize under well-defined conditions to form non-hygroscopic crystalline forms. Both solid forms provide high oral bioavailability.

Термин «сокристалл» (или «со-кристалл») относится к многокомпонентной системе, в которой присутствуют молекула или молекулы активного фармацевтического ингредиента, представляющие собой «хозяина» (АФИ, например, соединение (I)), и молекула или молекулы «гостя» или сокомпонента (например, фосфорной кислоты). Молекулы АФИ и сокомпонента взаимодействуют посредством водородного связывания и возможно других нековалентных взаимодействий, без ионных взаимодействий и без существенного или полного протонного обмена между молекулой АФИ и молекулой «гостя». В настоящее изобретение также включены сольваты, в том числе гидраты описанного сокристалла. В сокристалле и молекула АФИ, и молекула «гостя» (или молекула сокомпонента) существуют в виде твердого вещества при комнатной температуре, если они представлены отдельно в своей чистой форме.The term "co-crystal" (or "co-crystal") refers to a multicomponent system in which a host molecule or molecules of an active pharmaceutical ingredient (API, eg, compound (I)) and a guest molecule or molecules are present or a co-component (eg phosphoric acid). The API and co-component molecules interact through hydrogen bonding and possibly other non-covalent interactions, without ionic interactions and without significant or complete proton exchange between the API molecule and the guest molecule. Also included in the present invention are solvates, including hydrates of the described co-crystal. In a co-crystal, both the API molecule and the “guest” molecule (or co-component molecule) exist as a solid at room temperature when presented separately in their pure form.

«Форма сольвата» относится к твердому веществу или кристаллической форме соединения (I) в форме свободного основания или соли, в которой молекула растворителя объединена со свободным основанием соединения (I) или соответствующей солью в определенном соотношении (например, молярное соотношение соединение (I):растворитель составляет 1:1 или 1:2) как неотъемлемая часть твердого вещества или кристалла. «Несольватированная форма» относится к форме, которая является несольватированной, т.е. нет определенного соотношения между молекулой растворителя и свободным основанием соединения (I) или соответствующей солью соединения (I), и молекула растворителя по существу отсутствует (например, присутствует в количестве менее 10% по массе) в указанной твердой форме. Молекулы хорошо известных растворителей включают воду, метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол. Новые твердые формы, описанные в настоящем изобретении, включают сольватированную форму или несольватированную форму."Solvate form" refers to a solid or crystalline form of compound (I) in free base or salt form in which a solvent molecule is combined with the free base of compound (I) or a corresponding salt in a specified ratio (eg, molar ratio of compound (I): the solvent is 1: 1 or 1: 2) as an integral part of the solid or crystal. "Unsolvated form" refers to a form that is unsolvated, i. E. there is no specific ratio between the solvent molecule and the free base of compound (I) or the corresponding salt of compound (I), and the solvent molecule is substantially absent (eg, present in an amount less than 10% by weight) in said solid form. Well-known solvent molecules include water, methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol. The novel solid forms described in the present invention include the solvated form or the unsolvated form.

В данном контексте «кристаллический» относится к твердому веществу, имеющему кристаллическую структуру, в которой отдельные молекулы имеют высокооднородную, постоянную, фиксированную химическую конфигурацию. Сокристалл соединения (I) и фосфорной кислоты может представлять собой кристаллы монокристаллической формы соединения (I):фосфорной кислоты 1:2, или смесь кристаллов различных монокристаллических форм. Монокристаллическая форма означает соединение (I) с фосфорной кислотой 1:2 в виде монокристалла или множества кристаллов, где все кристаллы имеют одинаковую кристаллическую форму.In this context, "crystalline" refers to a solid having a crystalline structure in which individual molecules have a highly uniform, constant, fixed chemical configuration. The co-crystal of compound (I) and phosphoric acid can be crystals of a single crystal form of compound (I): phosphoric acid 1: 2, or a mixture of crystals of various single crystal forms. Monocrystalline form means the compound (I) with phosphoric acid 1: 2 in the form of a single crystal or a plurality of crystals, where all the crystals have the same crystal form.

Сокристалл соединения (I) и фосфорной кислотыCo-crystal of compound (I) and phosphoric acid

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложен сокристалл соединения (I): фосфорной кислоты с молярным соотношением примерно 1:2 (см. примеры в данном документе). Настоящее изобретение также включает сокристалл в других молярных соотношениях соединения (I): фосфорной кислоты.In one embodiment, the present invention provides a co-crystal of compound (I): phosphoric acid in a molar ratio of about 1: 2 (see examples herein). The present invention also includes a co-crystal in other molar ratios of compound (I): phosphoric acid.

В другом варианте реализации сокристалл согласно настоящему изобретению представлен в форме сольвата (например, с водой). В одном конкретном варианте реализации молярное соотношение в указанном сокристалле является следующим: соединение (I) х 2 фосфорная кислота х 1/2 H₂O.In another embodiment, the co-crystal of the present invention is in the form of a solvate (eg, with water). In one specific embodiment, the molar ratio in said co-crystal is Compound (I) x 2 phosphoric acid x 1/2 H ₂ O.

В другом варианте реализации по меньшей мере определенный процент по массе сокристалла соединения (I) и фосфорной кислоты имеет форму монокристалла. Конкретные массовые проценты включают 70%, 72%, 75%, 77%, 80%, 82%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% или массовый процент 70%-75%, 75%-80%, 80%-85%, 85%-90%, 90%-95%, 95%-100%, 70-80%, 80-90%, 90-100%. Например, в конкретном варианте реализации по меньшей мере 80% (например, по меньшей мере 90% или 99%) по массе материала в форме частиц представлены в форме монокристалла. Следует понимать, что все значения и диапазоны между указанными значениями и диапазонами включены в настоящее изобретение.In another embodiment, at least a certain percentage by weight of the co-crystal of compound (I) and phosphoric acid is in the form of a single crystal. Specific mass percentages include 70%, 72%, 75%, 77%, 80%, 82%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94 %, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% or mass percentage 70% -75%, 75% -80%, 80% -85%, 85% - 90%, 90% -95%, 95% -100%, 70-80%, 80-90%, 90-100%. For example, in a particular embodiment, at least 80% (eg, at least 90% or 99%) by weight of the particulate material is in the form of a single crystal. It should be understood that all values and ranges between the recited values and ranges are included in the present invention.

Если определенный процент по массе сокристалла соединения (I) и фосфорной кислоты 1:2 представлен в форме монокристалла, то остальная часть сокристалла представляет собой некую комбинацию аморфного вещества соединение (I)/фосфорная кислота, и/или одну или более других кристаллических форм соединение (I)/фосфорная кислота, кроме монокристаллической формы.If a certain percentage by weight of the co-crystal of compound (I) and phosphoric acid 1: 2 is presented in the form of a single crystal, then the rest of the co-crystal is a certain combination of amorphous substance compound (I) / phosphoric acid, and / or one or more other crystalline forms of compound ( I) / phosphoric acid, other than monocrystalline form.

В сокристалле соединения (I) и фосфорной кислоты 1:2 чистота соединения (I) составляет по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90%, 99% или 99,9% по массе относительно других стереоизомеров, т.е. отношение массы данного стереоизомера к массе всех стереоизомеров.In the co-crystal of compound (I) and phosphoric acid 1: 2, the purity of compound (I) is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99% or 99.9% by weight relative to other stereoisomers, i.e. the ratio of the mass of a given stereoisomer to the mass of all stereoisomers.

Кристаллические формы гидробромида соединения (I) 1:1Crystalline forms of the hydrobromide of compound (I) 1: 1

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение (I) с бромистоводородной кислотой в молярном соотношении примерно 1:1 (см. примеры в данном документе). В одном варианте реализации по меньшей мере определенный процент по массе гидробромида соединения (I) 1:1 является кристаллическим.In one embodiment, the present invention provides compound (I) with hydrobromic acid in a molar ratio of about 1: 1 (see examples herein). In one embodiment, at least a certain percentage by weight of the hydrobromide of compound (I) 1: 1 is crystalline.

В другом конкретном варианте реализации по меньшей мере определенный процент по массе гидробромида соединения (I) 1:1 представлен в форме монокристалла. Конкретные массовые проценты включают 70%, 72%, 75%, 77%, 80%, 82%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% или массовый процент 70%-75%, 75%-80%, 80%-85%, 85%-90%, 90%-95%, 95%-100%, 70-80%, 80-90%, 90-100%. Например, в одном варианте реализации по меньшей мере 80% (например, по меньшей мере 90% или 99%) по массе гидробромида соединения (I) 1:1 представлено в форме монокристалла. Следует понимать, что все значения и диапазоны между указанными значениями и диапазонами включены в настоящее изобретение.In another specific embodiment, at least a certain percentage by weight of the hydrobromide of compound (I) 1: 1 is in the form of a single crystal. Specific mass percentages include 70%, 72%, 75%, 77%, 80%, 82%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94 %, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% or mass percentage 70% -75%, 75% -80%, 80% -85%, 85% - 90%, 90% -95%, 95% -100%, 70-80%, 80-90%, 90-100%. For example, in one embodiment, at least 80% (eg, at least 90% or 99%) by weight of the hydrobromide of compound (I) 1: 1 is in single crystal form. It should be understood that all values and ranges between the recited values and ranges are included in the present invention.

Кристаллический гидробромид соединения (I) 1:1 может представлять собой кристаллы монокристаллической формы гидробромида соединения (I) 1:1, или смесь кристаллов различных монокристаллических форм. Монокристаллическая форма означает гидробромид соединения (I) 1:1 в виде монокристалла или множества кристаллов, где все кристаллы имеют одинаковую кристаллическую форму.Crystalline hydrobromide of compound (I) 1: 1 may be crystals of a single crystal form of hydrobromide of compound (I) 1: 1, or a mixture of crystals of various single crystal forms. Monocrystalline form means the hydrobromide of compound (I) 1: 1 as a single crystal or a plurality of crystals, where all the crystals have the same crystal form.

Если определенный процент по массе гидробромида соединения (I) 1:1 представлен в форме монокристалла, то остальная часть гидробромида соединения (I) 1:1 представляет собой некую комбинацию аморфного гидробромида соединения (I) 1:1, и/или одну или более других кристаллических форм гидробромида соединения (I) 1:1, кроме указанной монокристаллической формы.If a certain percentage by weight of the hydrobromide of compound (I) 1: 1 is presented in the form of a single crystal, then the rest of the hydrobromide of compound (I) 1: 1 is a certain combination of amorphous hydrobromide of compound (I) 1: 1, and / or one or more others crystalline forms of the hydrobromide of compound (I) 1: 1, except for the specified single crystal form.

В гидробромиде соединения (I) 1:1 чистота соединения (I) составляет по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90%, 99% или 99,9% по массе относительно других стереоизомеров, т.е. отношение массы данного стереоизомера к массе всех стереоизомеров.In the hydrobromide of compound (I) 1: 1, the purity of compound (I) is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99% or 99.9% by weight relative to the other stereoisomers, i. E. the ratio of the mass of a given stereoisomer to the mass of all stereoisomers.

Получение кристаллических форм гидробромида соединения (I) 1:1 и сокристалла соединения (I) и фосфорной кислотыObtaining crystalline forms of hydrobromide of compound (I) 1: 1 and co-crystal of compound (I) and phosphoric acid

Конкретные твердые формы гидробромида соединения (I) 1:1 и сокристалл соединения (I) и фосфорной кислоты можно получать, например, посредством медленного выпаривания, медленного охлаждения и осаждения с применением антирастворителя.Specific solid forms of the hydrobromide of compound (I) 1: 1 and the co-crystal of compound (I) and phosphoric acid can be obtained, for example, by slow evaporation, slow cooling, and precipitation using an anti-solvent.

В данном контексте «антирастворитель» относится к растворителю, в котором гидробромид соединения (I) 1:1 или сокристалл соединения (I) и фосфорной кислоты имеет низкую растворимость, и который вызывает выпадение из раствора в осадок указанной бромидной соли или сокристалла в форме мелкого порошка или кристаллов.In this context, "anti-solvent" refers to a solvent in which the hydrobromide of compound (I) 1: 1 or the co-crystal of compound (I) and phosphoric acid has low solubility, and which causes the bromide salt or co-crystal to precipitate out of solution in the form of a fine powder or crystals.

Альтернативно, гидробромид соединения (I) 1:1 (или сокристалл соединения (I) и фосфорной кислоты) можно перекристаллизовать из подходящего растворителя с добавлением или без добавления затравочного кристалла.Alternatively, the hydrobromide of compound (I) 1: 1 (or a co-crystal of compound (I) and phosphoric acid) can be recrystallized from a suitable solvent with or without the addition of a seed crystal.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ получения сокристалла соединения (I) и фосфорной кислоты, включающий:In one embodiment, the present invention provides a method for preparing a co-crystal of compound (I) and phosphoric acid, comprising:

смешивание суспензии соединения (I) и фосфорной кислоты в подходящем растворителе; и удаление растворителя. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются этим, ацетон, диэтиловый эфир, MeOH/ТГФ, уксусную кислоту и 1,4-диоксан. При использовании в способе получения MeOH/ТГФ, соотношение между указанными двумя растворителями составляет от 3:2 до 2:3 (об.:об.).mixing a suspension of compound (I) and phosphoric acid in a suitable solvent; and removing the solvent. Suitable solvents include, but are not limited to, acetone, diethyl ether, MeOH / THF, acetic acid, and 1,4-dioxane. When used in the MeOH / THF preparation process, the ratio between these two solvents is 3: 2 to 2: 3 (v: v).

В одном варианте реализации молярное отношение между соединением (I) и фосфорной кислотой, используемой при получении, составляет от 1:2 до 1:8.In one embodiment, the molar ratio between compound (I) and the phosphoric acid used in the preparation is 1: 2 to 1: 8.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ получения гидробромида соединения (I) 1:1. В частности, к суспензии соединения (I) в подходящем растворителе (например, бутаноле и/или МЭК) добавляют раствор HBr (например, в растворе бутанола и/или МЭК); полученную смесь нагревают при 60°С в течение 2 часов, а затем выдерживают при 5°С в течение ночи. Затем твердое вещество выделяют фильтрованием. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются этим, бутанол и/или МЭК, и/или воду.In one embodiment, the present invention provides a 1: 1 process for the hydrobromide of compound (I). In particular, to a suspension of compound (I) in a suitable solvent (for example, butanol and / or MEK), a solution of HBr is added (for example, in a solution of butanol and / or MEK); the resulting mixture was heated at 60 ° C for 2 hours and then kept at 5 ° C overnight. Then the solid is isolated by filtration. Suitable solvents include, but are not limited to, butanol and / or MEK and / or water.

Получение каждой конкретной твердой формы описано ниже в экспериментальной части.The preparation of each specific solid form is described in the experimental section below.

Способы леченияTreatment methods

Другой аспект настоящего описания относится к способу лечения субъекта, страдающего от рака, включающему введение указанному субъекту эффективного количества сокристалла соединения (I) и фосфорной кислоты (или гидробромидной соли соединения (I)), описанного в настоящем документе. В одном варианте реализации сокристаллы (или соли соединения (I) с бромистоводородной кислотой), описанные в настоящем документе, подавляют рост опухоли. Например, сокристаллы (или соли соединения (I) с бромистоводородной кислотой), описанные в настоящем документе, подавляют рост опухоли, сверхэкспрессирующей TTK.Another aspect of the present disclosure relates to a method of treating a subject suffering from cancer, comprising administering to said subject an effective amount of a co-crystal of Compound (I) and phosphoric acid (or a hydrobromide salt of Compound (I)) described herein. In one embodiment, the co-crystals (or hydrobromic acid salts of Compound (I)) described herein inhibit tumor growth. For example, the co-crystals (or salts of compound (I) with hydrobromic acid) described herein inhibit the growth of a tumor overexpressing TTK.

Раковые заболевания, которые можно лечить (включая снижение вероятности рецидива) способами согласно настоящему описанию, включают рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак головного мозга, нейробластому, рак предстательной железы, меланому, мультиформную глиобластому, рак яичника, лимфому, лейкоз, меланому, саркому, паранеоплазию, остеосаркому, герминому, глиому и мезотелиому. В одном варианте реализации рак выбран из лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака головного мозга, рака толстой кишки, рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярной карциномы, аденокарциномы легкого, метастатической меланомы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака яичника и рака почки. В одном варианте реализации рак представляет собой рак легкого, рак толстой кишки, рак головного мозга, нейробластому, рак предстательной железы, меланому, мультиформную глиобластому или рак яичника. В другом варианте реализации рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак легкого, меланому, рак молочной железы, рак толстой кишки или рак яичника. В другом варианте реализации рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки и рак яичника. В другом варианте реализации рак представляет собой рак молочной железы. В другом варианте реализации рак представляет собой рак молочной железы базального подтипа или рак молочной железы люминального подтипа B. В другом варианте реализации рак представляет собой рак молочной железы базального подтипа, сверхэкспрессирующий TTK. В другом варианте реализации рак молочной железы базального подтипа представляет собой рак молочной железы, негативный к ER (рецептору эстрогена), HER2 и PR (рецептору прогестерона). В другом варианте реализации рак представляет собой рак мягкой ткани. «Рак мягкой ткани» является принятым в данной области техники термином, включающим опухоли, происходящие из любой мягкой ткани тела. Такие мягкие ткани соединяют, поддерживают или окружают различные структуры и органы тела, включая, но не ограничиваясь этим, гладкую мускулатуру, скелетную мускулатуру, сухожилия, фиброзные ткани, жировые ткани, кровеносные и лимфатические сосуды, периваскулярную ткань, нервы, мезенхимальные клетки и синовиальные ткани. Таким образом, рак мягких тканей может быть раком жировой ткани, мышечной ткани, нервной ткани, соединительной ткани, кровеносных сосудов, лимфатических сосудов и фиброзных тканей. Рак мягких тканей может быть доброкачественным или злокачественным. В целом, злокачественный рак мягких тканей называют саркомой или саркомой мягких тканей. Существует множество типов опухолей мягких тканей, включая липому, липобластому, гиберному, липосаркому, лейомиому, лейомиосаркому, рабдомиому, рабдомиосаркому, нейрофиброму, шванному (неврилемому), неврому, злокачественную шванному, нейрофибросаркому, нейрогенную саркому, узловатый теносиновит, синовиальную саркому, гемангиому, гломусную опухоль, гемангиоперицитому, гемангиоэндотелиому, ангиосаркому, саркому Капоши, лимфангиому, фиброму, эластофиброму, поверхностный фиброматоз, фиброзную гистиоцитому, фибросаркому, фиброматоз, возвышающуюся дерматофибросаркому (DFSP), злокачественную фиброзную гистиоцитому (MFH), миксому, зернисто-клеточную миобластому, злокачественную мезенхимому, альвеолярную саркому мягких тканей, эпителиоидную саркому, светлоклеточную саркому и десмопластическую мелкоклеточную опухоль. В конкретном варианте реализации рак мягкой ткани представляет собой саркому, выбранную из группы, состоящей из фибросаркомы, желудочно-кишечной саркомы, лейомиосаркомы, дедифференцированной липосаркомы, плеоморфной липосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, круглоклеточной саркомы и синовиальной саркомы.Cancers that can be treated (including reducing the likelihood of recurrence) by the methods described herein include lung cancer, breast cancer, colon cancer, brain cancer, neuroblastoma, prostate cancer, melanoma, glioblastoma multiforme, ovarian cancer, lymphoma, leukemia. , melanoma, sarcoma, paraneoplasia, osteosarcoma, germinoma, glioma and mesothelioma. In one embodiment, the cancer is selected from leukemia, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, breast cancer, brain cancer, colon cancer, colon and rectal cancer, head and neck cancer, hepatocellular carcinoma, lung adenocarcinoma, metastatic melanoma, cancer pancreas, prostate cancer, ovarian cancer and kidney cancer. In one embodiment, the cancer is lung cancer, colon cancer, brain cancer, neuroblastoma, prostate cancer, melanoma, glioblastoma multiforme, or ovarian cancer. In another embodiment, the cancer is pancreatic cancer, prostate cancer, lung cancer, melanoma, breast cancer, colon cancer, or ovarian cancer. In another embodiment, the cancer is breast, colon, and ovarian cancer. In another embodiment, the cancer is breast cancer. In another embodiment, the cancer is basal subtype breast cancer or luminal subtype B breast cancer. In another embodiment, the cancer is basal subtype breast cancer overexpressing TTK. In another embodiment, the basal subtype breast cancer is ER (estrogen receptor), HER2, and PR (progesterone receptor) negative breast cancer. In another embodiment, the cancer is soft tissue cancer. "Soft tissue cancer" is a term accepted in the art to include tumors originating from any soft tissue of the body. Such soft tissues connect, support, or surround various structures and organs of the body, including, but not limited to, smooth muscles, skeletal muscles, tendons, fibrous tissues, adipose tissues, blood and lymphatic vessels, perivascular tissue, nerves, mesenchymal cells, and synovial tissues. ... Thus, soft tissue cancers can be cancers of adipose tissue, muscle tissue, nervous tissue, connective tissue, blood vessels, lymphatic vessels, and fibrous tissue. Soft tissue cancers can be benign or malignant. In general, malignant soft tissue cancer is called a soft tissue sarcoma or sarcoma. There are many types of soft tissue tumors, including lipoma, lipoblastoma, hibernation, liposarcoma, leiomyoma, leiomyosarcoma, rhabdomyoma, rhabdomyosarcoma, neurofibroma, schwannomas (neuroma), neuroma, malignant schwannomas, neurofibrosarcoma, neurogenic sarcoma, sinus hemorrhoid hemorrhage tumor, hemangiopericytoma, hemangioendothelioma, angiosarcoma, Kaposi's sarcoma, lymphangioma, fibroma, elasofibroma, superficial fibromatosis, fibrous histiocytoma, fibrosarcoma, fibromatosis, elevated dermatofibrosarcoma (DFSP), mycoplasma, mycophenolate alveolar sarcoma of soft tissues, epithelioid sarcoma, clear cell sarcoma and desmoplastic small cell tumor. In a specific embodiment, the soft tissue cancer is a sarcoma selected from the group consisting of fibrosarcoma, gastrointestinal sarcoma, leiomyosarcoma, dedifferentiated liposarcoma, pleomorphic liposarcoma, malignant fibrous histiocytoma, round cell sarcoma, and synovial sarcoma.

В данном контексте «лечение субъекта, страдающего от рака» включает частичное или существенное достижение одного из следующих: остановка роста, уменьшение степени рака (например, уменьшение размера опухоли), подавление скорости роста рака, облегчение или улучшение клинического симптома или показателя, связанного с раком (такого как компоненты ткани или сыворотки), или увеличение продолжительности жизни субъекта; а также уменьшение вероятности рецидива рака.As used herein, "treating a subject suffering from cancer" includes partially or substantially achieving one of the following: arresting growth, reducing the extent of cancer (eg, reducing the size of a tumor), inhibiting the rate of cancer growth, alleviating or improving a clinical symptom or score associated with cancer (such as tissue or serum components), or increasing the lifespan of a subject; as well as reducing the likelihood of cancer recurrence.

В данном контексте термин «уменьшение вероятности рецидива рака» означает частичное или полное подавление, отсрочку повторного возникновения рака у первичного очага или вблизи него и/или у вторичного очага после периода ремиссии. Он также означает, что рак менее вероятно повторно возникнет при обеспечении лечения, описанного в настоящем документе, чем при его отсутствии.In this context, the term "reducing the likelihood of cancer recurrence" means partial or complete suppression, delaying the recurrence of cancer at or near the primary site and / or at the secondary site after a period of remission. It also means that cancer is less likely to recur with the provision of the treatment described herein than without it.

В данном контексте термин «ремиссия» относится к состоянию ракового заболевания, при котором клинические симптомы или показатели, связанные с раком, исчезают или не могут быть обнаружены, обычно после успешного лечения субъекта противораковой терапией.In this context, the term "remission" refers to a state of cancer in which clinical symptoms or indicators associated with cancer disappear or cannot be detected, usually after successfully treating a subject with cancer therapy.

В целом, эффективное количество соединения, предложенного в настоящем документе, варьируется в зависимости от различных факторов, таких как данное лекарство или соединение, фармацевтическая лекарственная форма, способ введения, тип заболевания или расстройства, идентичность субъекта или реципиента, подлежащего лечению, и т.п., но тем не менее специалист в данной области техники может определить его обычным образом. Эффективное количество соединения согласно настоящему описанию может быть легко определено специалистом в данной области стандартными способами, известными в данной области техники.In general, the effective amount of a compound provided herein will vary depending on various factors such as the drug or compound in question, pharmaceutical dosage form, route of administration, type of disease or disorder, identity of the subject or recipient to be treated, and the like. ., but nonetheless a person skilled in the art can determine it in the usual way. An effective amount of a compound as described herein can be readily determined by one of ordinary skill in the art by standard methods known in the art.

Термин «эффективное количество» означает количество, которое при введении субъекту приводит к преимущественным или требуемым результатам, включая клинические результаты, например, ингибирует, подавляет или ослабляет рак (например, по результатам определения на основании клинических симптомов или количества раковых клеток) у субъекта, по сравнению с контролем.The term "effective amount" means an amount that, when administered to a subject, leads to beneficial or desired results, including clinical results, for example, inhibits, suppresses or attenuates cancer (for example, as determined based on clinical symptoms or the number of cancer cells) in a subject according to compared with control.

В одном варианте реализации эффективное количество гидробромида соединения (I) 1:1 (или сокристалла соединения (I) и фосфорной кислоты) составляет от примерно 0,01 до примерно 1000 мг/кг массы тела. Специалистам в данной области техники понятно, что некоторые факторы могут влиять на дозу, необходимую для эффективного лечения субъекта, страдающего от рака, и такие факторы включают, но не ограничиваются этим, тяжесть заболевания или расстройства, предшествующее лечение, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и другие присутствующие заболевания.In one embodiment, the effective amount of Compound (I) hydrobromide 1: 1 (or co-crystal of Compound (I) and phosphoric acid) is from about 0.01 to about 1000 mg / kg body weight. Those of skill in the art will understand that certain factors can influence the dose required to effectively treat a subject suffering from cancer, and such factors include, but are not limited to, the severity of the disease or disorder, previous treatment, general health, and / or age. subject and other diseases present.

Кроме того, схема «лечения» субъекта эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению может состоять из однократного введения или, альтернативно, может включать серию введений. Например, гидробромид соединения (I) 1:1 (или сокристалл соединения (I) и фосфорной кислоты) можно вводить по меньшей мере один раз в неделю. Однако в другом варианте реализации указанное соединение можно вводить субъекту от примерно одного раза в неделю до одного раза в сутки для данного лечения. Продолжительность периода лечения зависит от различных факторов, таких как тяжесть заболевания, возраст пациента, концентрация и активность соединения согласно настоящему изобретению, или их комбинации. Также следует понимать, что эффективную дозу соединения, используемого для лечения или профилактики, можно увеличивать или уменьшать в течение конкретной схемы лечения или профилактики. Изменения дозы могут возникать и проявляться в стандартных диагностических анализах, известных в данной области техники. В некоторых случаях может потребоваться постоянное введение.In addition, a regimen for "treating" a subject with an effective amount of a compound of the present invention may consist of a single administration, or, alternatively, may include a series of administrations. For example, the hydrobromide of compound (I) 1: 1 (or co-crystal of compound (I) and phosphoric acid) can be administered at least once a week. However, in another embodiment, the compound can be administered to a subject from about once a week to once a day for a given treatment. The length of the treatment period depends on various factors such as the severity of the disease, the age of the patient, the concentration and activity of the compound of the present invention, or a combination thereof. It should also be understood that the effective dose of a compound used for treatment or prophylaxis may be increased or decreased during a particular treatment or prophylaxis regimen. Dose variations can occur and appear in standard diagnostic assays known in the art. In some cases, continuous administration may be required.

«Субъект» представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, но также может представлять собой животное, нуждающееся в ветеринарном лечении, например, домашние животные (например, собаки, кошки и т.п.), сельскохозяйственные животные (например, коровы, овцы, свиньи, лошади и т.п.) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и т.п.).The "subject" is a mammal, preferably a human, but can also be an animal in need of veterinary treatment, for example, pets (eg, dogs, cats, etc.), farm animals (eg, cows, sheep, pigs, horses, etc.) and laboratory animals (eg, rats, mice, guinea pigs, etc.).

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводит пациенту в различных формах, в зависимости от выбранного способа введения, как понятно специалистам в данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить, например, пероральным, парентеральным, буккальным, сублингвальным, назальным, ректальным способом, с помощью пластыря, помпы или посредством трансдермального введения и фармацевтических композиций, составленных соответствующим образом. Парентеральное введение включает внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, внутримышечный, транс-эпителиальный, назальный, интрапульмональный, интратекальный, ректальный и местный способы введения. Парентеральное введение можно осуществлять непрерывной инфузией в течение выбранного периода времени.The compounds of the present invention can be administered to a patient in various forms, depending on the mode of administration chosen, as will be understood by those skilled in the art. The compounds of the present invention can be administered, for example, by oral, parenteral, buccal, sublingual, nasal, rectal, patch, pump or transdermal administration and pharmaceutical compositions formulated accordingly. Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, trans-epithelial, nasal, intrapulmonary, intrathecal, rectal, and topical routes of administration. Parenteral administration can be carried out by continuous infusion over a selected period of time.

Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions

Гидробромид соединения (I) 1:1 (или сокристалл соединения (I) и фосфорной кислоты), описанный в настоящем документе, можно надлежащим образом составлять в фармацевтические композиции для введения субъекту.The hydrobromide of compound (I) 1: 1 (or the co-crystal of compound (I) and phosphoric acid) described herein can be suitably formulated into pharmaceutical compositions for administration to a subject.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая гидробромид соединения (I) 1:1 (или сокристалл соединения (I) и фосфорной кислоты), как описано выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a 1: 1 hydrobromide of compound (I) (or a co-crystal of compound (I) and phosphoric acid) as described above and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Фармацевтические композиции согласно настоящему описанию необязательно содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей, таких как лактоза, крахмал, целлюлоза и декстроза. Также можно включать другие вспомогательные вещества, такие как вкусоароматические агенты; подсластители; и консерванты, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилпарабены. Более полный перечень подходящих вспомогательных веществ представлен в книге Handbook of Pharmaceutical Excipients (5^ое изд., Pharmaceutical Press (2005)). Специалистам в данной области техники известно, как получать лекарственные формы, подходящие для различных способов введения. Традиционные способы и ингредиенты для выбора и получения подходящих лекарственных форм описан, например, в Remington, Pharmaceutical Sciences (2003 - 20-ое издание) и в фармакопее США: Национальный формуляр (USP 24 NF19), опубликованной в 1999 году. Носители, разбавители и/или вспомогательные вещества являются «приемлемыми» в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами фармацевтической композиции и не являются вредными для реципиента.Pharmaceutical compositions according to the present description optionally contain one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or diluents such as lactose, starch, cellulose and dextrose. You can also include other excipients such as flavoring agents; sweeteners; and preservatives such as methyl, ethyl, propyl and butyl parabens. A fuller list of suitable adjuvants is presented in the book Handbook of Pharmaceutical Excipients (5 ^th ed., Pharmaceutical Press (2005)). Those skilled in the art know how to prepare dosage forms suitable for various routes of administration. Traditional methods and ingredients for selecting and preparing suitable dosage forms are described, for example, in Remington, Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition) and in the United States Pharmacopoeia: National Formulary (USP 24 NF19) published in 1999. Carriers, diluents and / or excipients are "acceptable" in the sense that they are compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition and are not harmful to the recipient.

Как правило, для перорального терапевтического введения соединение согласно настоящему описанию можно объединять со вспомогательным веществом и использовать в форме таблеток для проглатывания, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п.Typically, for oral therapeutic administration, a compound of the present disclosure can be combined with an excipient and used in the form of swallow tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, and the like.

Как правило, для парентерального введения растворы соединения согласно настоящему описанию обычно можно получать в воде, надлежащим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также можно получать в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, ДМСО и их смесях со спиртом или без спирта, а также в маслах. В обычных условиях хранения и применения указанные препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.Typically, for parenteral administration, solutions of a compound of the present disclosure can typically be prepared in water suitably mixed with a surfactant such as hydroxypropyl cellulose. Dispersions can also be prepared in glycerin, liquid polyethylene glycols, DMSO and their mixtures with or without alcohol, as well as oils. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.

Как правило, для применения методом инъекции подходят стерильные водные растворы или дисперсии, а также стерильные порошки соединения, описанного в настоящем документе, для экстемпорального получения стерильных растворов или дисперсий для инъекций.Typically, sterile aqueous solutions or dispersions as well as sterile powders of the compound described herein are suitable for use by injection for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions.

Настоящее изобретение иллюстрировано следующими примерами, которые никоим образом не предназначены в качестве ограничения.The present invention is illustrated by the following examples, which are in no way intended to be limiting.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬEXPERIMENTAL PART

Сокращения:Abbreviations:

BSABSA бензолсульфоновая кислотаbenzenesulfonic acid ДСКDSK дифференциальная сканирующая калориметрияdifferential scanning calorimetry экв.eq. эквивалентequivalent НДND нет данныхthere is no data NMPNMP N-метил-2-пирролидонN-methyl-2-pyrrolidone pTSApTSA пара-толуолсульфоновая кислотаpara-toluenesulfonic acid отн. вл.rel. ow. относительная влажностьrelative humidity комн. т-раroom t-ra комнатная температураroom temperature т-раt-ra температураtemperature ТГАTGA термогравиметрический анализthermogravimetric analysis ТГФTHF тетрагидрофуранtetrahydrofuran % мас.% wt. процент по массеweight percentage ПРДPRD порошковая рентгеновская дифракцияpowder x-ray diffraction

Условия анализаAnalysis conditions

Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД)Powder X-ray Diffraction (XRD)

Анализ ПРД проводили на дифрактометре Bruker D8 Discover с конфигурацией DAVINCI, сканируя образцы от 1,5 до 45° углов 2θ. Использовали приблизительно 1-2 мг каждого исследуемого образца.XRD analysis was performed on a Bruker D8 Discover diffractometer with DAVINCI configuration, scanning samples from 1.5 to 45 ° 2θ angles. Used approximately 1-2 mg of each test sample.

Рентгеновская дифракция монокристалла (РД монокристалла)X-ray diffraction of a single crystal (XRD of a single crystal)

Анализ РД монокристалла проводили при 293 K на дифрактометре X-Calibur производства Oxford Diffractions с источником Mo Kα и графитовым монохроматором. Определение и уточнение структур осуществляли с помощью SHELXS-97 и SHELXL-97, соответственно.The XRD analysis of a single crystal was carried out at 293 K on an Oxford Diffractions X-Calibur diffractometer with a Mo Kα source and a graphite monochromator. Determination and refinement of structures was carried out using SHELXS-97 and SHELXL-97, respectively.

Термогравиметрический анализ/анализ дифференциальной сканирующей калориметрии (ТГА/ДСК)Thermogravimetric Analysis / Differential Scanning Calorimetry (TGA / DSC) Analysis

3-10 мг материала взвешивали в открытом алюминиевом тигле и помещали в калориметр для одновременного термогравиметрического анализа/дифференциальной сканирующей калориметрии (ТГА-ДТА/ДСК) Setaram LABSYS EVO с автоматом и выдерживали при комнатной температуре. Затем образец нагревали со скоростью 10°С/мин от 30°С до 350°С, и в течение этого времени записывали изменение массы образца, а также любые дифференциальные термические события. В качестве продувочного газа использовали азот со скоростью потока 100 см³/мин. Перед анализом прибор взвешивали и калибровали температуру, используя эталонную массу 100 мг и индиевый эталонный стандарт, соответственно. Анализ образца проводили с помощью программного обеспечения CALISTO, где соответствующую потерю массы и температуру термических событий регистрировали как температуру начала, измеренную по спецификации производителя. Все анализы проводили со скоростью нагревания 10°С/мин. и вычитали фоновое значение.3-10 mg of material was weighed in an open aluminum crucible and placed in a Setaram LABSYS EVO simultaneous thermogravimetric analysis / differential scanning calorimetry (TGA-DTA / DSC) calorimeter with an automatic machine and kept at room temperature. The sample was then heated at a rate of 10 ° C / min from 30 ° C to 350 ° C, and during this time the change in sample weight as well as any differential thermal events were recorded. Nitrogen was used as a purge gas at a flow rate of 100 cm ³ / min. Before analysis, the instrument was weighed and temperature calibrated using a 100 mg reference weight and an indium reference standard, respectively. Sample analysis was performed using the CALISTO software, where the corresponding weight loss and temperature of thermal events were recorded as the onset temperature measured according to the manufacturer's specification. All analyzes were performed at a heating rate of 10 ° C / min. and subtracted the background value.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)Differential Scanning Calorimetry (DSC)

1-4 мг вещества взвешивали в алюминиевом тигле для ДСК и негерметично закрывали алюминиевой крышкой. Затем тигель с образцом помещали в прибор TA Instruments Q2000 (оснащенный охладителем). По достижении стабильного теплового потока при 35°С образец и эталон нагревали до 300°С со скоростью 10°С/мин. и наблюдали обусловленный этим тепловой поток. Перед анализом прибор калибровали по температуре и тепловому потоку, используя эталонный индиевый стандарт.Анализ образца проводили с помощью программного обеспечения TA Universal Analysis 2000, где температуру термических событий регистрировали как температуру начала и пиковую температуру, измеренную по спецификации производителя.1-4 mg of substance was weighed into an aluminum DSC crucible and sealed with an aluminum lid. Then the crucible with the sample was placed in a TA Instruments Q2000 instrument (equipped with a cooler). Upon reaching a stable heat flux at 35 ° C, the sample and standard were heated to 300 ° C at a rate of 10 ° C / min. and the resulting heat flux was observed. Before analysis, the instrument was calibrated for temperature and heat flux using an indium reference standard. Sample analysis was performed using TA Universal Analysis 2000 software, where the temperature of thermal events was recorded as the temperature of the onset and the peak temperature measured according to the manufacturer's specification.

Спектроскопия ¹H-ядерного магнитного резонанса (¹H-ЯМР)Spectroscopy of ¹ H-nuclear magnetic resonance ( ¹ H-NMR)

Измерения ядерного магнитного резонанса проводили на приборе Bruker Avance DRX 400 при 400 МГц и комнатной температуре, используя ДМСО-d₆ или CD₃OD в качестве растворителя, без внутреннего стандарта.Nuclear magnetic resonance measurements were performed on a Bruker Avance DRX 400 instrument at 400 MHz and room temperature using DMSO-d ₆ or CD ₃ OD as solvent, no internal standard.

Твердотельная спектроскопия ¹⁵N-ядерного магнитного резонанса (¹⁵N-ттЯМР)Solid State Spectroscopy ¹⁵ N-Nuclear Magnetic Resonance ( ¹⁵ N-tnNMR)

Анализ твердотельного ¹⁵N ядерного магнитного резонанса проводили на твердотельном спектрометре Bruker Avance III при 500 МГц. Спектры ¹⁵N записывали посредством CP-MAS (кросс-поляризации при вращении под магическим углом) на измерительной головке Bruker 4 мм, используя два радиочастотных канала и частоту вращения образца 7 кГц.Solid state ¹⁵ N nuclear magnetic resonance analysis was performed on a Bruker Avance III solid state spectrometer at 500 MHz. Spectra of ¹⁵ N were recorded by CP-MAS (Magic Angle Cross Polarization) on a 4 mm Bruker probe using two RF channels and a sample rotation frequency of 7 kHz.

Пример 1: Комбинаторный отбор солейExample 1: Combinatorial Salt Extraction

Отбор солей проводили с применением шести растворителей (H₂O, ДМСО, 1,4-диоксан, уксусная кислота, MeOH/ТГФ (1:1), 1-BuOH/МЭК 1:1 и NMP) и двенадцати фармацевтически приемлемых кислот (HCl, HBr, H₃PO₄, H₂SO₄, pTSA, BSA, нафталинсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, L-малеиновая кислота и 2-аминосульфоновая кислота).The selection of salts was carried out using six solvents (H ₂ O, DMSO, 1,4-dioxane, acetic acid, MeOH / THF (1: 1), 1-BuOH / MEK 1: 1 and NMP) and twelve pharmaceutically acceptable acids (HCl , HBr, H ₃ PO ₄ , H ₂ SO ₄ , pTSA, BSA, naphthalenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, L-maleic acid and 2-aminosulfonic acid).

Кислоты добавляли к соединению (I) (15 мг, раствор или суспензия в данном растворителе) либо в твердом виде, либо в виде 10% раствора в соответствующем растворителе. Для всех растворителей, кроме NMP, использовали отношение кислоты к основанию 1,05:1 и 2,2:1. Для экспериментов с NMP использовали только молярное отношение 2,2:1. Полученные растворы выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества собирали и анализировали. Оставшиеся растворы охлаждали или обрабатывали антирастворителем. При отсутствии образования осадка после охлаждения/обработки антирастворителем, растворы подвергали вакуумной сушке. Наконец, все выделенные твердые вещества помещали в климатическую камеру при 40°С и ОВ 75% на 5 дней и проводили повторный анализ. Затем повторно оценивали комбинации растворителя и противоиона, подходящие для образования соли с соединением (I), в укрупненном масштабе.Acids were added to compound (I) (15 mg, solution or suspension in this solvent) either in solid form or as a 10% solution in an appropriate solvent. For all solvents except NMP, 1.05: 1 and 2.2: 1 acid to base ratios were used. For experiments with NMP, only a molar ratio of 2.2: 1 was used. The resulting solutions were kept at room temperature overnight. The solids were collected and analyzed. The remaining solutions were cooled or treated with an anti-solvent. In the absence of sediment formation after cooling / anti-solvent treatment, the solutions were vacuum dried. Finally, all recovered solids were placed in a climatic chamber at 40 ° C and 75% RH for 5 days and re-analyzed. Then, the combinations of solvent and counterion suitable for salt formation with compound (I) were re-evaluated on a larger scale.

Кристаллический материал получали с исследованными одиннадцатью из двенадцати противоионов. Эксперименты с 2-аминосульфоновой кислотой приводили лишь к выделению материала в форме свободного основания. В экспериментах с HCl, метансульфоновой кислотой, этандисульфоновой кислотой и p-TSA получали несколько кристаллических форм. Стресс-исследования приводили к превращению в дополнительные кристаллические формы, что свидетельствует о склонности к полиморфизму. Соли, полученные в экспериментах с малеиновой кислотой, были сольватированными, имели низкую кристалличность и разрушались во время анализа ДСК. Соли, полученные из нафталинсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и серной кислоты, были чрезвычайно гигроскопичными.Crystalline material was obtained with eleven of the twelve counterions investigated. Experiments with 2-aminosulfonic acid resulted only in the isolation of the material in the free base form. Several crystalline forms were obtained in experiments with HCl, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid and p-TSA. Stress studies have led to conversion to additional crystalline forms, indicating a propensity for polymorphism. Salts obtained in experiments with maleic acid were solvated, had low crystallinity and disintegrated during DSC analysis. Salts derived from naphthalenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and sulfuric acid were extremely hygroscopic.

Кристаллический материал, полученный в экспериментах с бромистоводородной кислотой и фосфорной кислотой, как показано, имел повышенную растворимость по сравнению со свободным основанием, низкую гигроскопичность и был стабильным в стрессовых условиях (40°/75% ОВ, 80°С, естественное освещение в течение 7 дней). Обе твердые формы разрушались под действием окислительного стресса (3% водн. H₂O₂). Свойства каждой выделенной кристаллической формы представлены в таблице 1.Crystalline material obtained in experiments with hydrobromic acid and phosphoric acid was shown to have increased solubility compared to the free base, low hygroscopicity, and was stable under stress conditions (40 ° / 75% RH, 80 ° C, natural light for 7 days). Both solid forms were destroyed by oxidative stress (3% aq. H ₂ O ₂ ). The properties of each isolated crystal form are shown in Table 1.

Таблица 1. Свойства кристаллических форм соединения (I)Table 1. Properties of crystalline forms of compound (I)

Твердая формаSolid form СвойстваProperties pH_max pH _max Растворимость_max(мг/мл)Solubility _max (mg / ml) Диапазон плавления (ДСК)Melting range (DSC) Гигроскопичность (сорбция воды при 90% ОВ)Hygroscopicity (water sorption at 90% RH) Соединение ICompound I НДND <0,001<0.001 206-210°С206-210 ° C 0,8%0.8% Соединение I, моногидратCompound I, monohydrate НДND <0,001<0.001 185-190°С185-190 ° C НДND ГидробромидHydrobromide 0,790.79 0,630.63 218-221°С218-221 ° C 2,3%2.3% Бисфосфат, полугидратBisphosphate, hemihydrate <1,14<1.14 0,100.10 156-163°С156-163 ° C 3,9%3.9%

Пример 2: Получение сокристалла соединения (I) и фосфорной кислоты 1:2Example 2: Preparation of a co-crystal of compound (I) and phosphoric acid 1: 2

Способ А: Соединение (I) (605,5 мг, 1 экв.) суспендировали в ацетоне (14 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут для достижения гомогенизации. Затем быстро добавляли раствор H₃PO₄ (459,46 мг, 4 экв.) в ацетоне (6 мл). Получали желтый гель и выдерживали смесь при комнатной температуре при перемешивании в течение 2 дней. Затем отфильтровывали осадок, промывали ацетоном (20 мл) и сушили при 4°С/10 мбар. Затем полученное твердое вещество описывали как полугидрат бисфосфата с помощью ТГА, ПРД, ДСК, ¹H ЯМР, твердотельной ¹⁵N ЯМР, ИК, Рамановской спектроскопии и рентгеновской кристаллографии монокристалла.Method A: Compound (I) (605.5 mg, 1 eq.) Was suspended in acetone (14 ml). The suspension was stirred at room temperature for 5 minutes to achieve homogenization. Then a solution of H ₃ PO ₄ (459.46 mg, 4 eq.) In acetone (6 ml) was quickly added. A yellow gel was obtained and the mixture was kept at room temperature with stirring for 2 days. Then the precipitate was filtered off, washed with acetone (20 ml) and dried at 4 ° C / 10 mbar. The resulting solid was then described as bisphosphate hemihydrate by TGA, XRD, DSC, ¹ H NMR, solid state ¹⁵ N NMR, IR, Raman spectroscopy, and single crystal X-ray crystallography.

Способ В: Раствор H₃PO₄ (494,7 г, 4 экв.) в MeOH/ТГФ (10,5 мл, 1:1 об./об.) добавляли в пробирку, содержащую соединение (I) (506,88 мг, 1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до получения желтого раствора. Раствор оставляли выпариваться при 50°С и атмосферном давлении при перемешивании с помощью вортекса. Получали желтый гель и затем добавляли ацетон (15 мл), и оставляли на вортексе при комнатной температуре на 1 день. Суспензию оставляли перемешиваться еще на 3 дня. Затем отфильтровывали кристаллическое твердое вещество и определяли, что оно является идентичным по кристаллической форме материалу, полученному способом A.Method B: A solution of H ₃ PO ₄ (494.7 g, 4 eq.) In MeOH / THF (10.5 ml, 1: 1 v / v) was added to a tube containing compound (I) (506.88 mg, 1 eq.). The resulting mixture was stirred at room temperature until a yellow solution was obtained. The solution was left to evaporate at 50 ° C and atmospheric pressure while stirring with a vortex. A yellow gel was obtained and then acetone (15 ml) was added and vortexed at room temperature for 1 day. The suspension was left stirring for another 3 days. The crystalline solid was then filtered off and determined to be identical in crystalline form to the material obtained by Method A.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,53-8,58 (м, 1H), 8,46-8,50 (м, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,80-7,86 (м, 1H), 7,72-7,76 (м, 1H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,92 (с, 1H), 3,52 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,77-2,86 (м, 1H), 2,28-2,38 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,18-2,24 (м, 2H), 1,88-1,99 (м, 2H), 1,37 (с, 3H), 0,75-0,84 (м, 2H), 0,54-0,64 (м, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.53-8.58 (m, 1H), 8.46-8.50 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 -7.86 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 5.92 (s, 1H), 3.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18-2.24 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.75 -0.84 (m, 2H), 0.54-0.64 (m, 2H).

Таблица 2. ПРД полугидрата бисфосфата соединения (I)Table 2. SDE bisphosphate hemihydrate of compound (I)

угол 2θangle 2θ Относительная интенсивность (%)Relative intensity (%) 7,67.6 100100 11,111.1 3838 12,012.0 5757 15,415.4 3636 17,517.5 4343 19,819.8 5353 20,020.0 3636 20,320.3 7474 21,221.2 4949 23,523.5 7171 23,623.6 5454 24,524.5 6060

Данные рентгеновской кристаллографии монокристалла полученного фосфатного комплекса соединения (I) свидетельствуют о том, что каждая элементарная ячейка содержит 2 молекулы соединения (I), 4 молекулы фосфорной кислоты и 1 молекулу воды. Все водородные связи в полученном комплексе имеют длину 2,5-2,9 Å, что говорит об отсутствии ионного характера между протонами фосфорной кислоты и основным атомом азота пиридинового кольца. Полученный результат согласуется с наблюдениями твердотельной спектроскопии ¹⁵N-ЯМР. В совокупности, полученные результаты подтверждают, что полугидрат бисфосфата соединения (I) имеет форму сокристаллического комплекса. Кристаллографические данные полугидрата бисфосфата соединения (I) представлены в таблице 3. Изображение в формате ORTEP представлено на фиг.4.The data of X-ray crystallography of a single crystal of the obtained phosphate complex of compound (I) indicate that each unit cell contains 2 molecules of compound (I), 4 molecules of phosphoric acid and 1 molecule of water. All hydrogen bonds in the resulting complex have a length of 2.5-2.9 Å, which indicates the absence of an ionic character between the protons of phosphoric acid and the main nitrogen atom of the pyridine ring. This result is consistent with ¹⁵ N-NMR solid-state spectroscopy observations. Taken together, these results confirm that the bisphosphate hemihydrate of compound (I) is in the form of a co-crystalline complex. The crystallographic data of the bisphosphate hemihydrate of compound (I) are presented in Table 3. An image in the ORTEP format is shown in FIG. 4.

Таблица 3. Кристаллографические данные для полугидрата бисфосфата соединения ITable 3. Crystallographic data for bisphosphate hemihydrate of compound I

Химическая формулаChemical formula (C₂₈H₃₀N₆O₃)-2(H₃PO₄)-0,5H₂O(C ₂₈ H ₃₀ N ₆ O ₃ ) -2 (H ₃ PO ₄ ) -0.5H ₂ O Кристаллическая системаCrystal system ТриклиннаяTriclinnaya Пространственная группаSpace group P-1P-1 a (Ǻ)a (Ǻ) 9,2631(4)9.2631 (4) b (Ǻ)b (Ǻ) 15,1919(6)15.1919 (6) c (Ǻ)c (Ǻ) 23,4073(10)23.4073 (10) α (°)α (°) 86,408(3)86.408 (3) β (°)β (°) 82,589(3)82.589 (3) γ (°)γ (°) 87,818(3)87.818 (3) V (Ǻ)V (Ǻ) 3258,543258.54 ZZ 22 R-фактор (%)R-factor (%) 5,515.51

Твердотельный анализ ¹⁵N-ЯМР проводили на свободном основании соединения (I) и на полугидрате бисфосфата соединения (I). Наложенные друг на друга спектры представлены на фиг.3. Сдвиг и относительная интенсивность пика пиридинового атома азота в фосфатном соединении по сравнению со свободным основанием указывают на то, что взаимодействие между данными атомами по своей природе является водородным связыванием и не имеет ионного характера. Не выявлено никакого смещения протона к пиридильному атому азота, что подтверждает тот факт, что полученный фосфат является сокристаллом. ¹⁵ N-NMR solid state analysis was performed on the free base of compound (I) and on bisphosphate hemihydrate of compound (I). The superimposed spectra are shown in FIG. 3. The shift and relative intensity of the peak of the pyridine nitrogen atom in the phosphate compound compared to the free base indicates that the interaction between these atoms is inherently hydrogen bonding and is not ionic. No proton shift towards the pyridyl nitrogen atom was detected, which confirms the fact that the resulting phosphate is a co-crystal.

Полугидрат бисфосфата соединения (I) также можно получить кристаллизацией аморфного или полукристаллического сокристалла соединения (I) и H₃PO₄ с использованием условий, представленных в таблице 4. Альтернативно, можно инициировать кристаллизацию вязкого геля с получением полугидрата бисфосфата соединения (I) посредством нанесения геля вместе с небольшим количеством твердого вещества на стеклянную поверхность большего размера и соскабливания его с помощью шпателя. Кроме того, гель можно кристаллизовать посредством обработки ультразвуком.Bisphosphate hemihydrate of compound (I) can also be obtained by crystallizing an amorphous or semi-crystalline co-crystal of compound (I) and H ₃ PO ₄ using the conditions shown in Table 4. Alternatively, crystallization of a viscous gel can be initiated to obtain bisphosphate hemihydrate of compound (I) by gel deposition together with a small amount of solid on a larger glass surface and scraping it off with a spatula. In addition, the gel can be crystallized by sonication.

Таблица 4. Кристаллизация полугидрата бисфосфата соединения (I)Table 4. Crystallization of bisphosphate hemihydrate of compound (I)

Система растворителейSolvent system Температура (°C)Temperature (° C) ОВ (%)RH (%) MeOH/ТГФ (1:1 об./об.)MeOH / THF (1: 1 v / v) 4040 7575 АцетонAcetone комн. т-ра room t-ra -- Диэтиловый эфирDiethyl ether 30thirty --

Пример 3: Получение аморфного вещества соединение (I)/фосфорная кислота 1:2Example 3: Preparation of amorphous substance compound (I) / phosphoric acid 1: 2

К смеси MeOH/ТГФ (9,7 мл, 1:1 об./об.) добавляли соединение (I) (500 мг, 1 экв.) в стеклянной пробирке при комнатной температуре. Затем добавляли H₃PO₄ (238 мг, 2 экв.) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор изменил цвет, но осадок не образовался. Затем прозрачный раствор оставляли стоять на 1 день при 5°С, и затем еще на 1 день при -20°С.Твердое вещество не образовалось. Затем растворитель удаляли при 30°С/10 мбар и анализировали полученное твердое вещество с помощью ПРД, и было установлено, что оно является аморфным. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,53-8,58 (м, 1H), 8,46-8,50 (м, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,80-7,86 (м, 1H), 7,72-7,76 (м, 1H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,92 (с, 1H), 3,52 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,77-2,86 (м, 1H), 2,28-2,38 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,18-2,24 (м, 2H), 1,88-1,99 (м, 2H), 1,37 (с, 3H), 0,75-0,84 (м, 2H), 0,54-0,64 (м, 2H).To a MeOH / THF mixture (9.7 ml, 1: 1 v / v) was added compound (I) (500 mg, 1 eq.) In a glass tube at room temperature. Then H ₃ PO ₄ (238 mg, 2 eq.) Was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solution changed color, but no precipitate formed. The clear solution was then left to stand for 1 day at 5 ° C, and then for another 1 day at -20 ° C. No solid was formed. The solvent was then removed at 30 ° C / 10 mbar and the resulting solid was analyzed by XRPD and found to be amorphous. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.53-8.58 (m, 1H), 8.46-8.50 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 -7.86 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 5.92 (s, 1H), 3.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18-2.24 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.75 -0.84 (m, 2H), 0.54-0.64 (m, 2H).

Аморфный материал также можно получить посредством растворения соединения (I) в 1,4-диоксане и добавления этилацетата или ацетона в качестве антирастворителя, или посредством растворения соединения (I) в 1-этоксиэтаноле и добавления этилацетата в качестве антирастворителя.An amorphous material can also be obtained by dissolving compound (I) in 1,4-dioxane and adding ethyl acetate or acetone as an anti-solvent, or by dissolving compound (I) in 1-ethoxyethanol and adding ethyl acetate as an anti-solvent.

Пример 4: Получение кристаллической соли соединения (I)/HBr 1:1Example 4: Preparation of Crystalline Salt of Compound (I) / HBr 1: 1

К смеси 1-бутанола и МЭК (60 мл, 1:1 об./об.) добавляли соединение (I) (502 мг, 1 экв.). Суспензию нагревали при 60°С и добавляли HBr (4,8% раствор в 1-бутаноле и МЭК (2,5 мл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов, а затем при 5°С в течение ночи. Затем твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и описывали как гидробромид с помощью ПРД, ТГА, ИК, Рамановской спектроскопии и ДСК.To a mixture of 1-butanol and MEK (60 ml, 1: 1 v / v) was added compound (I) (502 mg, 1 eq.). The suspension was heated at 60 ° C and HBr (4.8% solution in 1-butanol and MEK (2.5 ml, 2 eq.) Was added. The mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours and then at 5 ° C for overnight The solid was then isolated by filtration, washed with diethyl ether and described as hydrobromide by XRD, TGA, IR, Raman spectroscopy and DSC.

Таблица 5. ПРД гидробромида соединения (I)Table 5. DPD of the hydrobromide of compound (I)

угол 2θangle 2θ Относительная интенсивность (%)Relative intensity (%) 5,95.9 100100 10,010.0 2727 11,911.9 4141 13,813.8 30thirty 17,317.3 2929 19,419.4 2525 21,321.3 2929 21,621.6 5656 22,022.0 4141

Пример 5: Фармакокинетические анализыExample 5: Pharmacokinetic Assays

Способы:Methods:

Однократную пероральную дозу каждой формы в виде «порошка в капсуле» вводили трем (n=3) самкам крыс Спрага-Доули и трем самцам собак породы бигль (n=3) в количестве 5 мг активного фармацевтического ингредиента на кг массы тела. Затем анализировали плазму для определения содержания соединения в плазме с помощью ЖХ/МС.A single oral dose of each powder-in-capsule form was administered to three (n = 3) female Sprague-Dawley rats and three male beagle dogs (n = 3) at 5 mg of active pharmaceutical ingredient per kg of body weight. The plasma was then analyzed to determine the content of the compound in the plasma by LC / MS.

Получение экспериментального препарата для капсульного введения крысам и собакам:Obtaining an experimental preparation for capsule administration to rats and dogs:

Соединение измельчали с помощью ступки и пестика и осторожно помещали в желатиновую капсулу, взвешенную на аналитических весах. Наполнение продолжали до достижения требуемой массы соединения. Использовали капсулы 9 размера для введения крысам и капсулы 3 размера для собак. Примечание: количество соединения корректировали по соотношению биоэквивалентности каждой формы.The compound was ground with a mortar and pestle and carefully placed in a gelatin capsule weighed on an analytical balance. The filling was continued until the required mass of the compound was reached. Size 9 capsules were used for administration to rats and size 3 capsules for dogs. Note: the amount of compound was corrected for the bioequivalence ratio of each form.

После перорального введения брали образцы крови из боковой подкожной вены, используя пробирки, покрытые литий-гепарином (для крыс) или покрытые K₂-ЭДТА (для собак), в заданные моменты времени. Плазму собирали и хранили в замороженном состоянии при -80°С до проведения анализа.After oral administration, blood samples were taken from the lateral saphenous vein using tubes coated with lithium heparin (for rats) or coated with K ₂ -EDTA (for dogs) at specified time points. Plasma was collected and stored frozen at -80 ° C until analysis.

Анализ плазмы крыс:Plasma analysis of rats:

Образцы плазмы (20 мкл) и точное количество стандартных образцов плазмы разбавляли в пять раз ледяным ацетонитрилом, содержащим 100 нг/мл верапамила в качестве внутреннего стандарта. Образцы и стандарты фильтровали через 0,22 мкм мембраны в 96-луночном формате. Затем фильтраты разбавляли водой до концентрации 30% ацетонитрила.Plasma samples (20 μl) and the exact amount of standard plasma samples were diluted fivefold with ice-cold acetonitrile containing 100 ng / ml verapamil as an internal standard. Samples and standards were filtered through 0.22 μm membranes in a 96-well format. Then the filtrates were diluted with water to a concentration of 30% acetonitrile.

10 мкл каждого образца и стандарта вводили в колонку Waters Acquity CSH 1,7 мкм 2,1x100 мм со скоростью 0,6 мл/мин с помощью системы Acquity UPLC. Колонку C18 уравновешивали при концентрации 5% ацетонитрила в воде. Соединения элюировали градиентом до 99% ацетонитрила. Все подвижные фазы содержали 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты.10 μl of each sample and standard was injected onto a Waters Acquity CSH 1.7 μm 2.1 x 100 mm column at 0.6 ml / min using the Acquity UPLC system. Column C18 was equilibrated at a concentration of 5% acetonitrile in water. Compounds were eluted with a gradient to 99% acetonitrile. All mobile phases contained 0.1% (v / v) formic acid.

Градиент элюирования ВЭЖХ:HPLC elution gradient:

Время (мин)Time (min) % (об./об.) подвижной фазы B% (v / v) mobile phase B 00 55 0,750.75 55 11 20twenty 4,54.5 99,999.9 55 99,999.9 5,45.4 55 66 55

Элюент колонки анализировали на тандемной квадрупольной масс-спектрометрической системе с электрораспылительной ионизацией (ИЭР-МС/МС, Waters Xevo TQ). Состав элюента анализировали по трем ионным парам, специфическим для внутреннего стандарта, и по трем ионным парам, специфическим для аналита. Экспериментальные образцы сравнивали с кривыми стандартных образцов для определения концентраций соединения. Фармакокинетические параметры определяли с помощью модуля Excel «PKfit».The column eluent was analyzed on a tandem quadrupole electrospray ionization mass spectrometric system (ESI-MS / MS, Waters Xevo TQ). The composition of the eluent was analyzed for three ion pairs specific to the internal standard and three ion pairs specific to the analyte. Experimental samples were compared with curves of standard samples to determine compound concentrations. Pharmacokinetic parameters were determined using the Excel "PKfit" module.

Анализ плазмы собак:Plasma analysis of dogs:

Образцы плазмы (20 мкл) и точное количество стандартных образцов плазмы разбавляли в одиннадцать раз ледяным ацетонитрилом, содержащим 40 нг/мл диклофенака в качестве внутреннего стандарта. Смесь перемешивали на вортексе в течение 2 минут и центрифугировали. 0,5 мкл надосадочной жидкости вводили в колонку Waters Acquity BEH 1,7 мкм 2,1x50 мм со скоростью 0,6 мл/мин с помощью системы Acquity UPLC. Колонку уравновешивали при концентрации 10% метанола в воде. Соединения элюировали градиентом до 95% метанола. Подвижные фазы содержали 0,025% (об./об.) муравьиной кислоты и 1 мМ NH₄OAc.Plasma samples (20 μl) and the exact amount of standard plasma samples were diluted eleven times with ice-cold acetonitrile containing 40 ng / ml diclofenac as an internal standard. The mixture was vortexed for 2 minutes and centrifuged. 0.5 μl of supernatant was injected onto a Waters Acquity BEH 1.7 μm 2.1x50 mm column at a rate of 0.6 ml / min using the Acquity UPLC system. The column was equilibrated at a concentration of 10% methanol in water. Compounds were eluted with a gradient to 95% methanol. The mobile phases contained 0.025% (v / v) formic acid and 1 mM NH ₄ OAc.

Градиент элюирования ВЭЖХ:HPLC elution gradient:

Время (мин.)Time (min.) % (об./об.) подвижной фазы B% (v / v) mobile phase B 00 10ten 0,40,4 10ten 0,50.5 7575 0,80.8 9090 1,31,3 9595 1,311.31 10ten 1,81.8 10ten

Элюент колонки анализировали на тандемной квадрупольной масс-спектрометрической системе с электрораспылительной ионизацией (ИЭР-МС/МС, API-6500). Состав элюента анализировали по одной ионной паре, специфической для внутреннего стандарта, и по одной ионной паре, специфической для аналита. Экспериментальные образцы сравнивали с кривыми стандартных образцов для определения концентраций соединения. Фармакокинетические параметры определяли с помощью WinNonlin Professional 6.2.The column eluent was analyzed on a tandem quadrupole electrospray ionization mass spectrometric system (ESI-MS / MS, API-6500). The composition of the eluent was analyzed for one ion pair specific to the internal standard and one ion pair specific for the analyte. Experimental samples were compared with curves of standard samples to determine compound concentrations. Pharmacokinetic parameters were determined using WinNonlin Professional 6.2.

Сокристалл полугидрата бисфосфата и гидробромидная соль соединения (I) демонстрировали превосходную фармакокинетику по сравнению со свободным основанием. Соединения перорально вводили крысам Спрага-Доули и собакам породы бигль в виде порошка в капсуле. Как показано в таблице 6, сокристалл полугидрата бисфосфата и кристаллическая гидробромидная соль соединения (I) демонстрируют повышенные концентрации в плазме по сравнению со свободным основанием соединения (I).The bisphosphate hemihydrate co-crystal and the hydrobromide salt of compound (I) exhibited superior pharmacokinetics compared to the free base. The compounds were orally administered to Sprague-Dawley rats and beagle dogs as a powder in a capsule. As shown in Table 6, the bisphosphate hemihydrate co-crystal and the crystalline hydrobromide salt of compound (I) exhibit increased plasma concentrations compared to the free base of compound (I).

Таблица 6. Фармакокинетические параметры сокристалла полугидрата бисфосфата, гидробромидной соли и свободного основания соединения (I) после перорального введения крысам Спрага-Доули и собакам породы бигль в форме порошка в капсулеTable 6. Pharmacokinetic parameters of bisphosphate hemihydrate co-crystal, hydrobromide salt and free base of compound (I) after oral administration to Sprague-Dawley rats and beagle dogs in powder form in a capsule

C_max (нг/мл)C _max (ng / ml) AUC_{0-послед.}(нг.ч/мл)AUC _0-sequential (ng.h / ml) крысыrats собакиdogs крысыrats собакиdogs Соединение (I) (5 мг/кг)Compound (I) (5 mg / kg) 11eleven 8eight 140140 4040 Полугидрат бисфосфата соединения (I) (5 мг/кг)Bisphosphate hemihydrate of compound (I) (5 mg / kg) 11201120 830830 21002100 40004000 Гидробромид соединения (I) (5 мг/кг)Compound (I) hydrobromide (5 mg / kg) 260260 570570 16401640 27602760

Claims

1. Co-crystal of compound (I) and molecules of the co-component,

or a co-crystal solvate, where the co-component molecule is phosphoric acid, the co-crystal is a hydrate and the molar ratio of compound (I): phosphoric acid: H ₂ O in said co-crystal is 1: 2: 1/2.

2. The co-crystal according to item 1, wherein the co-crystal is in the form of a single crystal, characterized in the X-ray powder diffraction diagram by any three, four or five peaks at 7.6 °, 12.0 °, 20.3 °, 23.5 ° and 24, 5 ° ± 0.2 in degrees 2θ.

3. The co-crystal according to item 1, while the co-crystal has the form of a single crystal, characterized in the X-ray powder diffraction diagram by peaks at 7.6 °, 12.0 °, 20.3 °, 23.5 ° and 24.5 ° ± 0.2 in degrees 2θ.

4. The co-crystal according to item 1, wherein the co-crystal is in the form of a single crystal, characterized in the X-ray powder diffraction diagram by any three, four, five, six, seven, eight, nine, ten or eleven peaks at 7.6 °, 11.1 °, 12.0 °, 15.4 °, 17.5 °, 19.8 °, 20.0 °, 20.3 °, 21.2 °, 23.5 °, 23.6 ° and 24.5 ° ± 0.2 in degrees 2θ.

5. The co-crystal according to item 1, while the co-crystal has the form of a single crystal, characterized in the X-ray powder diffraction diagram by peaks at 7.6 °, 11.1 °, 12.0 °, 15.4 °, 17.5 °, 19.8 °, 20.0 °, 20.3 °, 21.2 °, 23.5 °, 23.6 ° and 24.5 ° ± 0.2 in degrees 2θ.

6. The co-crystal according to claim 1, wherein the co-crystal is in the form of a single crystal characterized by the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 1.

7. Cocrystal according to any one of paragraphs. 1-6, characterized by a peak phase transition temperature in a differential scanning calorimeter (DSC) plot of 160 ± 4 ° C.

8. Cocrystal according to any one of paragraphs. 1-7, characterized in that between the hydrogen atom of phosphoric acid and the nitrogen atom of the pyridine ring of compound (I) a hydrogen bond is formed having a length of 2.5-2.9

9. Cocrystal according to any one of paragraphs. 1-8, characterized in that said co-crystal is characterized by a peak in the spectrum of solid-state spectroscopy of ¹⁵ N-nuclear magnetic resonance ( ¹⁵ N-ttHMP) at -122.5 ± 2 ppm and a peak intensity at -122.5 ppm by at least 40 -70% less peak intensity at -302 ppm.

10. A pharmaceutical composition for inhibiting TTC containing an effective amount of a co-crystal according to any one of claims. 1-9 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

11. A method of obtaining a co-crystal of compound (I) and phosphoric acid according to claim 1, including:

mixing a suspension of phosphoric acid and compound (I) in acetone; stirring and removing acetone; or

mixing a mixture of phosphoric acid and compound (I) in THF / MeOH; stirring, adding acetone to the mixture and removing THF / MeOH and acetone.

12. The method according to claim 11, characterized in that the molar ratio between compound (I) and phosphoric acid is from 1: 2 to 1: 8.

13. The method according to claim 11, characterized in that the ratio between THF and MeOH is from 3: 2 to 2: 3 (v: v).

14. A method of treating a subject suffering from cancer associated with overexpression of TTC, comprising administering to said subject an effective amount of a co-crystal according to any one of claims. 1-9.

15. The method of claim 14, wherein the cancer is pancreatic cancer, prostate cancer, lung cancer, melanoma, breast cancer, colon cancer, or ovarian cancer.

16. The method of claim 15, wherein the cancer is lung cancer, breast cancer, or colon cancer.

17. The method of claim 16, wherein the cancer is breast cancer.