RU2752776C1

RU2752776C1 - Method for determining the duration of thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparin after abdominal delivery in carriers of the leiden mutation, genotype f5 g1691a

Info

Publication number: RU2752776C1
Application number: RU2020141721A
Authority: RU
Inventors: Мария Геннадьевна Николаева
Priority date: 2020-12-16
Filing date: 2020-12-16
Publication date: 2021-08-03

Abstract

FIELD: medicine.SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely to obstetrics, and can be used to determine the duration of the use of low-molecular-weight heparin (LMH) after abdominal delivery for the prevention of venous thromboembolism (VTE) in carriers of the Leiden mutation, genotype F5 G1691A. To do this, the degree of resistance of factor Va to activated protein C (APC-R) is determined by the normalized ratio (NR) on day 10 after abdominal delivery. In the event when the indicator АРС-R≤0.49, preventive doses of calcium nadroparin are administered during 42 days of the postpartum period.EFFECT: invention provides effective prevention of thromboembolic complications due to individual assessment of the state of the hemostasis system in this group of patients.1 cl, 2 dwg, 1 ex

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может быть использовано для определения длительности применения низкомолекулярного гепарина (НМГ) после абдоминального родоразрешения для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A, по определению резистентности фактора Va к активированному протеину С (APC-R).The invention relates to medicine, in particular to obstetrics, and can be used to determine the duration of the use of low molecular weight heparin (LMWH) after abdominal delivery for the prevention of venous thromboembolism (VTE) in carriers of the Leiden mutation, genotype F5 G1691A, by determining the resistance of factor Va to activated protein C (APC-R).

ВТЭ остается ведущей причиной прямой материнской смертности в развитых странах, с тенденцией роста за последние два десятилетия. Абсолютный риск ВТЭ оценивается в 0,6-2,2 на 1000 родов. По сравнению с небеременными женщинами соответствующего возраста риск ВТЭ увеличивается в 5-10 раз после родоразрешения через естественные родовые пути и 15-35 раз после абдоминального родоразрешения. Частота тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в течение первых 6 недель после абдоминального родоразрешения в 15 раз выше по сравнению с частотой во время беременности и остается значительно увеличенной до 180 дней послеродового периода. Летальность при ТЭЛА колеблется от 2,2 до 6,6% [Tsikouras Ρ, von Tempelhoff GF, Rath W. Epidemiology, Risk Factors and Risk Stratification of Venous Thromboembolism in Pregnancy and the Puerperium. Ζ Geburtshilfe Neonatol. 2017 Aug; 221(4):161-174. German, doi: 10.1055/s-0043-107618. Epub 2017 Aug 11. PMID: 28800668.].VTE remains the leading cause of direct maternal mortality in developed countries, with an upward trend over the past two decades. The absolute risk of VTE is estimated at 0.6-2.2 per 1000 births. Compared with non-pregnant women of the corresponding age, the risk of VTE increases 5-10 times after vaginal delivery and 15-35 times after abdominal delivery. The incidence of pulmonary embolism (PE) during the first 6 weeks after abdominal delivery is 15 times higher than during pregnancy and remains significantly increased up to 180 days postpartum. Mortality in PE ranges from 2.2 to 6.6% [Tsikouras Ρ, von Tempelhoff GF, Rath W. Epidemiology, Risk Factors and Risk Stratification of Venous Thromboembolism in Pregnancy and the Puerperium. Ζ Geburtshilfe Neonatol. 2017 Aug; 221 (4): 161-174. German, doi: 10.1055 / s-0043-107618. Epub 2017 Aug 11. PMID: 28800668.].

Осведомленность о частоте и сроках возникновения послеродовых ВТЭ определяет необходимость проведения тромбопрофилактики, в качестве которой, в настоящее время, в основном используются НМГ. Согласно гайдлайнам международных научных сообществ, стратификация пациенток в группу риска развития ВТЭ после абдоминального родоразрешения проводится согласно индивидуальной суммарной оценки факторов тромботического риска, с последующей интерпретацией степени риска и, соответственно, рекомендациями о длительности применения НМГ в послеродовом периоде - от 10 до 42 дней.Awareness of the frequency and timing of postpartum VTE determines the need for thromboprophylaxis, which, at present, is mainly used by LMWH. According to the guidelines of the international scientific communities, the stratification of patients into the risk group for VTE after abdominal delivery is carried out according to the individual total assessment of thrombotic risk factors, with subsequent interpretation of the risk degree and, accordingly, recommendations on the duration of LMWH use in the postpartum period - from 10 to 42 days.

Пациентки, бессимптомные носительницы мутации Лейден, генотип F5 G1691A, как правило, относятся к группе среднего (промежуточного) риска развития ВТЭ, что предполагает проведение тромбопрофилактики с использованием НМГ 10 дней послеродового периода. Риск развития ВТЭ в данной когорте оценивается по анамнестическим шкалам риска, однако прогностическая эффективность для индивидуального риска пациентки может быть, как низкой, так и переоцененной.Patients who are asymptomatic carriers of the Leiden mutation, genotype F5 G1691A, as a rule, belong to the group of intermediate (intermediate) risk of developing VTE, which implies thromboprophylaxis using LMWH for 10 days postpartum. The risk of developing VTE in this cohort is assessed using anamnestic risk scales; however, the prognostic efficiency for the patient's individual risk can be either low or overestimated.

В последние годы, появился ряд работ, свидетельствующих о завышение и/или недооценке степени риска развития ВТЭ согласно выше описанной стратификации [Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium - a register-based case-control study. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:233.e1-7.; Kotaska A. Postpartum venous thromboembolism prophylaxis may cause more harm than benefit: a critical analysis of international guidelines through an evidence-based lens. BJOG 2018; 125:1109-1116.], а также представлены исследования, демонстрирующие значительное увеличение риска послеродового кровотечения в 0,1-1,3% случаев [Bauersachs RM et al. Risk stratification and heparinprophylaxis to prevent venous thromboembolism in pregnant women. Thromb Haemost 2007; 98:1237-45.; Rodger M. Pregnancy and venous thromboembolism: 'TIPPS' for risk stratification. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2014; 2014:387-92.] при необоснованном назначении НМГ.In recent years, a number of works have appeared indicating overestimation and / or underestimation of the risk of developing VTE according to the above stratification [Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium - a register-based case-control study. Am J Obstet Gynecol 2008; 198: 233.e1-7 .; Kotaska A. Postpartum venous thromboembolism prophylaxis may cause more harm than benefit: a critical analysis of international guidelines through an evidence-based lens. BJOG 2018; 125: 1109-1116.], And also presents studies showing a significant increase in the risk of PPH in 0.1-1.3% of cases [Bauersachs RM et al. Risk stratification and heparinprophylaxis to prevent venous thromboembolism in pregnant women. Thromb Haemost 2007; 98: 1237-45 .; Rodger M. Pregnancy and venous thromboembolism: 'TIPPS' for risk stratification. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2014; 2014: 387-92.] In case of unjustified appointment of NMH.

Предполагается, что исследование показателей, отражающих лабораторную фенотипическую проявленность тромбофилического генотипа F5 G1691A будут способствовать решению данной проблемы.It is assumed that the study of indicators reflecting the laboratory phenotypic manifestation of the thrombophilic genotype F5 G1691A will contribute to solving this problem.

В настоящее время нет точных и объективных лабораторных критериев для определения длительности тромбопрофилактики НМГ после абдоминального родоразрешения у носителей мутации Лейден, генотип F5L G1691A, обеспечивающей эффективность и безопасность профилактических мероприятий.Currently, there are no precise and objective laboratory criteria for determining the duration of thromboprophylaxis of LMWH after abdominal delivery in carriers of the Leiden mutation, genotype F5L G1691A, which ensures the effectiveness and safety of preventive measures.

Известен способ оценки эффективности тестов для отражения коагуляционного состояния пациенток, получавших НМГ в раннем послеродовом периоде [Koltsova ЕМ, Balandina AN, Grischuk ΚΙ et al. The laboratory control of anticoagulant thromboprophylaxis during the early postpartum period after cesarean delivery. J Perinat Med. 2018 Apr 25; 46(3):251-260. doi: 10.1515/jpm-2016-0333. PMID: 28599392.], включающий проведение стандартных коагуляционных тестов (фибриноген, АЧТВ, протромбин, D-димер), анти-Ха-анализа, ротационной тромбоэластометрии и тромбодинамики-4D. Анализ коагуляции выявил гиперкоагуляцию после родов. В группе женщин, получавших НМГ в послеродовом периоде, в большем проценте показателей свертываемости крови определялся в пределах нормы. Авторы предлагают использовать метод тромбодинамики-4D в мониторинге коагуляции у пациентов с высоким риском ВТЭ, для определения длительности тромбопрофилактики гепарином.A known method for assessing the effectiveness of tests to reflect the coagulation state of patients who received LMWH in the early postpartum period [Koltsova EM, Balandina AN, Grischuk ΚΙ et al. The laboratory control of anticoagulant thromboprophylaxis during the early postpartum period after cesarean delivery. J Perinat Med. 2018 Apr 25; 46 (3): 251-260. doi: 10.1515 / jpm-2016-0333. PMID: 28599392.], including standard coagulation tests (fibrinogen, APTT, prothrombin, D-dimer), anti-Xa analysis, rotational thromboelastometry and thrombodynamics-4D. Coagulation analysis revealed postpartum hypercoagulation. In the group of women who received LMWH in the postpartum period, a greater percentage of blood clotting parameters were determined within the normal range. The authors propose to use the thrombodynamics-4D method in monitoring coagulation in patients at high risk of VTE, to determine the duration of thromboprophylaxis with heparin.

Недостатком известного способа является его трудоемкость, т.к. требуется специальное импортное дорогостоящее оборудование и реактивы, а также не возможность осуществлять персонификацию профилактических подходов у пациенток, носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A.The disadvantage of this method is its laboriousness, tk. special imported expensive equipment and reagents are required, as well as the impossibility of personifying preventive approaches in patients carrying the Leiden mutation, genotype F5 G1691A.

Автор предлагает простой, доступный способ определения длительности применения НМГ после абдоминального родоразрешения для профилактики ВТЭ у носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A, по определению APC-R, обеспечивающей эффективность и безопасность тромбопрофилактики.The author proposes a simple, affordable way to determine the duration of LMWH use after abdominal delivery for the prevention of VTE in carriers of the Leiden mutation, genotype F5 G1691A, as defined by APC-R, which ensures the efficacy and safety of thromboprophylaxis.

Технический результат достигается продлением применения тромбопрофилактики надропарином кальция в профилактической дозе после определении показателя APC-R≤0,49 по нормализованному отношению (НО) на 10 день после абдоминального родоразрешения. При показателе АРС-R≤0,49 по НО профилактические дозы надропарина кальция пациентки получают 42 дня послеродового периода (Фиг. 1).The technical result is achieved by prolonging the use of thromboprophylaxis with nadroparin calcium in a prophylactic dose after determining the APC-R≤0.49 according to the normalized ratio (NR) on the 10th day after abdominal delivery. When the APC-R value 0.49 in HO, the patients receive prophylactic doses of nadroparin calcium for 42 days of the postpartum period (Fig. 1).

Профилактические дозы надропарина кальция рассчитываются по массе тела пациентки:Prophylactic doses of nadroparin calcium are calculated according to the patient's body weight:

- до 130 кг по 0,3 мл (2850 ME анти-Ха) 1 раз в сутки- up to 130 kg, 0.3 ml (2850 ME anti-Xa) 1 time per day

- более 130 кг по 0,6 мл (5700 ME анти-Ха) 1 раз в сутки- more than 130 kg, 0.6 ml (5700 ME anti-Xa) once a day

Заявляемый способ иллюстрирован фигурой 2 в виде таблицы, на которой даны показатели эффективности профилактики ВТЭ после абдоминального родоразрешения у носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A, при показателе APC-R≤0,49 по НО на 10 сутки послеродового периода.The inventive method is illustrated in figure 2 in the form of a table, which shows the indicators of the effectiveness of the prevention of VTE after abdominal delivery in carriers of the Leiden mutation, genotype F5 G1691A, with an APC-R ≤ 0.49 in HO on day 10 of the postpartum period.

Способ осуществляют следующим образом.The method is carried out as follows.

Для подтверждения эффективности заявляемого способа создана группа исследования, в которую была включена 171 женщина с мутацией Лейден, генотип F5 G1691A, в первые сутки после абдоминального родоразрешения. Все пациентки группы исследования получали профилактику надропарином кальция в профилактических дозах, определяемых по массе тела пациентки 10 дней послеродового периода согласно клиническим рекомендациям. На 10 день послеродового периода всем пациенткам группы исследования выполнено определение показателя APC-R по НО. У 17 пациенток показатель APC-R по НО определен в диапазоне>0,5 и они выбыли из дальнейшего исследования, так как не нуждались в дальнейшем применении надропарина кальция. Пациентки (n=154) с показателем APC-R≤0,49 по НО на 10 день использования надропарина кальция в профилактических дозах были рандомизированы в 2 группы: основную и группу сравнения.To confirm the effectiveness of the proposed method, a study group was created, which included 171 women with the Leiden mutation, genotype F5 G1691A, on the first day after abdominal delivery. All patients in the study group received prophylaxis with nadroparin calcium in prophylactic doses determined by the patient's body weight 10 days postpartum according to clinical guidelines. On the 10th day of the postpartum period, all patients in the study group performed the determination of the APC-R index by OI. In 17 patients, the APC-R for OI was defined in the range> 0.5 and they dropped out of further research, as they did not need further use of nadroparin calcium. Patients (n = 154) with APC-R≤0.49 in HO on day 10 of using prophylactic doses of nadroparin calcium were randomized into 2 groups: the main group and the comparison group.

Основную группу составили 99 женщин с мутацией Лейден, генотип F5 G1691A, на 10 сутки после абдоминального родоразрешения, с показателем APC-R≤0,49 по НО. Пациенткам была продлена тромбопрофилактика надропарином кальция в профилактических дозах, определяемых по массе тела пациентки до 42 дня послеродового периода. На 42 день антикоагулянтной терапии проводилось исследование показателя APC-R, который составил >0,5 по НО, что не требовало продолжения применения НМГ (Фиг. 1).The main group consisted of 99 women with the Leiden mutation, genotype F5 G1691A, on the 10th day after abdominal delivery, with an APC-R ≤0.49 in HO. Thromboprophylaxis with calcium nadroparin in prophylactic doses determined by the patient's body weight was extended to the patients until 42 days of the postpartum period. On the 42nd day of anticoagulant therapy, a study of the APC-R index was carried out, which was> 0.5 in HO, which did not require the continuation of the use of LMWH (Fig. 1).

Назначение надропарина кальция одобрено к применению у беременных и внесено в клинический протокол "Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии" (Письмо МЗ РФ от 27.05.2014 №15-4/10/2-3792) на основании рекомендаций American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG, 2011), Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG, 2009).The appointment of nadroparin calcium is approved for use in pregnant women and is included in the clinical protocol "Prevention of venous thromboembolic complications in obstetrics and gynecology" (Letter of the Ministry of Health of the Russian Federation of 05/27/2014 No. 15-4 / 10 / 2-3792) based on the recommendations of the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG, 2011), Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG, 2009).

Группу сравнения составили 55 пациенток с мутацией Лейден, генотип F5 G1691A, на 10 сутки после абдоминального родоразрешения, с показателем APC-R≤0,49 по НО, не получавших профилактику надропарином кальция.The comparison group consisted of 55 patients with the Leiden mutation, genotype F5 G1691A, on day 10 after abdominal delivery, with an APC-R value of ≤0.49 in HO, who did not receive prophylaxis with nadroparin calcium.

Эффективность назначения надропарина кальция с целью ВТЭ оценивалась по числу случаев ВТЭ, зарегистрированных в основной группе по отношению к группе сравнения. Статистическая обработка полученных результатов показала отсутствие эпизодов ВТЭ в основной группе (Фиг. 2).The effectiveness of nadroparin calcium administration for the purpose of VTE was assessed by the number of cases of VTE registered in the main group in relation to the comparison group. Statistical processing of the results obtained showed the absence of episodes of VTE in the main group (Fig. 2).

В группе сравнения зарегистрировано 7 случаев ВТЭ: 4 наблюдения (16, 18, 21 и 37 сутки послеродового периода) - тромбоз глубоких вен бедра, один из которых осложнился развитием ТЭЛА; 3 случая - тромбоз глубоких вен голени (19, 21 и 27 сутки).In the comparison group, 7 cases of VTE were registered: 4 observations (16, 18, 21 and 37 days of the postpartum period) - deep vein thrombosis of the thigh, one of which was complicated by the development of PE; 3 cases - deep vein thrombosis of the leg (days 19, 21 and 27).

Клинический пример.Clinical example.

Пациентка З.Р.С., возраст 31 год, повторнородящая. Первые роды в 26 лет в сроке гестации 38 недель абдоминальным путем по причине угрожающей внутриутробной гипоксии плода (мальчик, вес при рождении 2780, рост 50 см). Течение анализируемой беременности со второго триместра сопровождалось рецидивирующим нарушением кровообращения в маточных артериях по данным доплерометрического исследования, что и послужило поводом для проведения генетического тестирования на тромбофилии.Patient ZR.S., 31 years old, multiparous. The first birth at 26 years of age at 38 weeks of gestation by the abdominal route due to threatening intrauterine fetal hypoxia (boy, birth weight 2780, height 50 cm). The course of the analyzed pregnancy from the second trimester was accompanied by recurrent circulatory disorders in the uterine arteries according to the Doppler study, which was the reason for genetic testing for thrombophilia.

Определено носительство мутации Лейден, генотип F5 G1691A, с лабораторным фенотипом APC-R=0,5 по НО. Согласно шкал стратификации риска развития ВТЭ пациентка не нуждалась в антенатальном назначение НМГ. В сроке гестации 39 недель родоразрешена абдоминальным путем, учитывая наличие рубца на матке после предыдущего родоразрешения. Родилась девочка: вес 2710, рост 49 см. В первые сутки произведена переоценка риска развития ВТЭ, риск определен как средний (промежуточный). Первые 10 дней послеродового периода с целью профилактики ВТЭ применялся надропарин кальция по 0,3 мл (2850 ME анти-Ха) 1 раз в сутки и далее отменен. На 10 сутки послеродового периода проведено исследование APC-R, НО которой составил 0,47. На 16 сутки послеродового периода (6 сутки отмены НМГ) пациентка поступила в отделение сосудистой хирургии с клиническими признаками острого тромбоза глубоких вен бедра. При ультразвуковом ангиосканировании вен нижних конечностей определена локализация - илеофеморальный сегмент. Начата антикоагулянтная терапия. До начала терапии показатель APC-R по НО составил 0,45 (определен повторно при остром тромбозе). На 2 сутки проводимого лечения состояние пациентки ухудшилось, появились одышка, боли за грудиной, тахикардия. Проведены дополнительные методы обследования, диагностирована субмассивная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Продолжено стационарное лечение в течение 21-го дня. Пациентка выписана в удовлетворительном состояние с рекомендациями длительной терапии пероральными антикоагулянтами.The carriage of the Leiden mutation, genotype F5 G1691A, with laboratory phenotype APC-R = 0.5 by HO was determined. According to the risk stratification scales for VTE, the patient did not need antenatal LMWH administration. At 39 weeks of gestation, she was delivered by the abdominal route, given the presence of a scar on the uterus after the previous delivery. A girl was born: weight 2710, height 49 cm. On the first day, the risk of developing VTE was reassessed, the risk was defined as medium (intermediate). For the first 10 days of the postpartum period, in order to prevent VTE, calcium nadroparin was used, 0.3 ml (2850 IU anti-Xa) 1 time per day and then canceled. On the 10th day of the postpartum period, the APC-R study was conducted, the BUT of which was 0.47. On the 16th day of the postpartum period (6th day of discontinuation of LMWH), the patient was admitted to the vascular surgery department with clinical signs of acute deep vein thrombosis of the thigh. With ultrasound angioscanning of the veins of the lower extremities, the localization was determined - the ileofemoral segment. Anticoagulant therapy was started. Before the start of therapy, the APC-R indicator for OI was 0.45 (re-determined in acute thrombosis). On the 2nd day of the treatment, the patient's condition worsened, shortness of breath, chest pain, tachycardia appeared. Additional examination methods were performed, and submassive pulmonary embolism (PE) was diagnosed. Inpatient treatment continued for 21 days. The patient was discharged in satisfactory condition with recommendations for long-term therapy with oral anticoagulants.

Таким образом, заявляемый способ определения длительности тромбопрофилактики НМГ после абдоминального родоразрешения у носителей мутации Лейден, генотип F5 G1691A при показателе APC-R≤0,49 по НО, определяемого на 10 сутки послеродового периода, путем продления тромбопрофилактики надропарином кальция в профилактических дозах до 42 дней высокоэффективен, прост в применении и позволяет избежать развития ВТЭ: RR: 0,0373; 95%CI: 0,0021-0,6416; р=0,0235. Для оценки эффективности медицинского вмешательства лекарственным препаратами используется показатель NNT (number needed to treat), который показывает среднее число пациентов, которых необходимо лечить, чтобы достичь определенного благоприятного исхода или предотвратить один неблагоприятный исход, в сравнении с контрольной группой. При использование заявленного метода необходимо пролечить 8 пациентов (NNT=7,7; 95%CI: 5,05-16,76; р=0,0223), чтобы избежать 1 случай развития ВТЭ после абдоминального родоразрешения.Thus, the claimed method for determining the duration of thromboprophylaxis of LMWH after abdominal delivery in carriers of the Leiden mutation, genotype F5 G1691A with APC-R≤0.49 in HO, determined on day 10 of the postpartum period, by prolonging thromboprophylaxis with calcium nadroparin in preventive doses up to 42 days highly effective, easy to use and avoids the development of VTE: RR: 0.0373; 95% CI 0.0021-0.6416; p = 0.0235. To assess the effectiveness of medical intervention with drugs, the NNT (number needed to treat) indicator is used, which shows the average number of patients who need to be treated in order to achieve a certain favorable outcome or prevent one unfavorable outcome, compared with the control group. When using the claimed method, it is necessary to treat 8 patients (NNT = 7.7; 95% CI: 5.05-16.76; p = 0.0223) in order to avoid 1 case of VTE after abdominal delivery.

Claims

A method for determining the duration of thromboprophylaxis with low molecular weight heparin after abdominal delivery in carriers of the Leiden mutation, genotype F5 G1691 A, which consists in the fact that immediately after abdominal delivery, calcium nadroparin is used in prophylactic doses, while the dose of calcium nadroparin is calculated by the patient's body weight: up to 130 kg 0.3 ml - 2850 ME anti-Xa 1 time per day; more than 130 kg, 0.6 ml -5700 ME anti-Xa 1 time per day, then on the 10th day the indicator of factor Va resistance to activated protein C (APC-R) is determined and when the APC-R indicator is ≤0.49 normalized ratio prolonged prophylactic doses of nadroparin calcium within 42 days of the postpartum period.