RU2751139C1 - Method for predicting the risk of preeclampsia in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes mellitus - Google Patents

Method for predicting the risk of preeclampsia in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes mellitus Download PDF

Info

Publication number
RU2751139C1
RU2751139C1 RU2020139900A RU2020139900A RU2751139C1 RU 2751139 C1 RU2751139 C1 RU 2751139C1 RU 2020139900 A RU2020139900 A RU 2020139900A RU 2020139900 A RU2020139900 A RU 2020139900A RU 2751139 C1 RU2751139 C1 RU 2751139C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
preeclampsia
pregnancy
endoglin
type
risk
Prior art date
Application number
RU2020139900A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Роман Викторович Капустин
Екатерина Вадимовна Коптеева
Илья Валерьевич Смирнов
Ольга Николаевна Аржанова
Юлия Алмазовна Насыхова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта"
Priority to RU2020139900A priority Critical patent/RU2751139C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2751139C1 publication Critical patent/RU2751139C1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/02—Detecting, measuring or recording pulse, heart rate, blood pressure or blood flow; Combined pulse/heart-rate/blood pressure determination; Evaluating a cardiovascular condition not otherwise provided for, e.g. using combinations of techniques provided for in this group with electrocardiography or electroauscultation; Heart catheters for measuring blood pressure
    • A61B5/021—Measuring pressure in heart or blood vessels
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/689—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to pregnancy or the gonads

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

FIELD: medicine, obstetrics in particular.
SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely to obstetrics, and can be used to predict the risk of developing preeclampsia in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes. A blood serum test is performed by an enzyme immunoassay at the early stages of pregnancy. Determined is the content of endoglin in the peripheral blood serum at 11-14 weeks of pregnancy. When its value is equal to or more than 274 ng/ml, a high risk of developing preeclampsia is predicted.
EFFECT: method makes it possible to predict preeclampsia in pregnant women with concomitant type 1 and 2 diabetes mellitus at the early stages of pregnancy of 11-14 weeks with great accuracy, specificity and simplicity of implementation by determining the content of endoglin - a receptor for TGF-beta in the blood serum, since an increase in the content of the circulating soluble form of endoglin leads to increased vasoconstriction and increased blood pressure.
1 cl, 1 dwg, 3 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для прогнозирования риска развития преэклампсии (ПЭ) у беременных с сахарным диабетом 1 и 2 типов.The invention relates to medicine, namely to obstetrics, and can be used to predict the risk of developing preeclampsia (PE) in pregnant women with type 1 and 2 diabetes mellitus.

Эндоглин, известный как CD105 или edg-1, представляет собой гомодимерный мембранный гликопротеин I типа, который высоко экспрессирован в мембранах пролиферирующих эндотелиальных клетках сосудов [Burrows FJ, Derbyshire EJ, Tazzari PL, Amlot P, Gazdar AF, King SW, Letarte M, Vitetta ES, Thorpe PE. Up-regulation of endoglin on vascular endothelial cells in human solid tumors: implications for diagnosis and therapy. Clin Cancer Res. 1995;1:1623-1634.]. Таким образом, эндоглин в первую очередь является ассоциированным с пролиферацией маркером эндотелиальных клеток, претерпевающих активный ангиогенез. Известно, что человеческий эндоглин специфически связывает трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), и расчетная аминокислотная последовательность эндоглина имеет сильную гомологию с βР-гликаном, типом рецептора TGF-β.Endoglin, known as CD105 or edg-1, is a type I homodimeric membrane glycoprotein that is highly expressed in the membranes of proliferating vascular endothelial cells [Burrows FJ, Derbyshire EJ, Tazzari PL, Amlot P, Gazdar AF, King SW, Letarte M, Vitetta ES, Thorpe PE. Up-regulation of endoglin on vascular endothelial cells in human solid tumors: implications for diagnosis and therapy. Clin Cancer Res. 1995; 1: 1623-1634.]. Thus, endoglin is primarily a proliferation-associated marker of endothelial cells undergoing active angiogenesis. Human endoglin is known to specifically bind transforming growth factor-β (TGF-β), and the calculated amino acid sequence of endoglin has strong homology to βP-glycan, a type of TGF-β receptor.

ENG (Endoglin) является рецептором для трансформирующих факторов роста TGF-бета1 и TGF-бета3. Мембранный эндоглин регулирует активацию эндотелиальной NO-синтазы и вазомоторный тонус. Циркулирующая растворимая форма эндоглина - sENG, белок массой 65 кДа, который имеет более высокое сродство к TGF-бета1. Увеличение содержания sENG в результате блокирования связывания свободного TGFβ-1 со своим рецептором на эндотелиальных клетках, делает TGFβ-1 неспособным опосредовать активацию эндотелиальной синтазы оксида азота и ведет к усилению вазоконстрикции и повышению артериального давления. Подобные процессы происходят в ткани плаценты у женщин с преэклампсией, что отражается в повышении экспрессии эндоглина и его растворимой формы (sENG) в плазме беременных. Совокупность данных нарушений представляет собой ключевой фактор в патогенезе развития ПЭ и плацентарной недостаточности.ENG (Endoglin) is a receptor for transforming growth factors TGF-beta1 and TGF-beta3. Membrane endoglin regulates the activation of endothelial NO synthase and vasomotor tone. The circulating soluble form of endoglin is sENG, a 65 kDa protein that has a higher affinity for TGF-beta1. The increase in sENG content as a result of blocking the binding of free TGFβ-1 to its receptor on endothelial cells renders TGFβ-1 unable to mediate the activation of endothelial nitric oxide synthase and leads to increased vasoconstriction and increased blood pressure. Similar processes occur in placental tissue in women with preeclampsia, which is reflected in an increase in the expression of endoglin and its soluble form (sENG) in the plasma of pregnant women. The combination of these disorders is a key factor in the pathogenesis of the development of PE and placental insufficiency.

На сегодняшний день доказано, что уровень sENG в сыворотке женщин с преэклампсией повышен и коррелируют со степенью тяжести заболевания [Sircar М, Thadhani R, Karumanchi SA. Pathogenesis of preeclampsia. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(2): 131-138.]. В ряде исследований показано, что сывороточные уровни растворимого эндоглина были значительно повышены у женщин с ранней преэклампсией по сравнению с контрольной группой [Powers RW, Jeyabalan A, Clifton RG, et al. Soluble fins-Like tyrosine kinase 1 (sFlt1), endoglin and placental growth factor (P1GF) in preeclampsia among high risk pregnancies. PLoS One. 2010;5(10):е13263]. Схожая тенденция наблюдалась и для женщин с поздним развитием ПЭ после 34 недель беременности. Другие работы продемонстрировали, что содержание sENG изменено даже у женщин из группы низкого риска, у которых в результате развилась ПЭ [Cawyer CR, Horvat D, Leonard D, et al. Hyperglycemia impairs cytotrophoblast function via stress signaling. Am J Obstet Gynecol. 2014; 211(5):541.e1-541.e5418.].To date, it has been proven that the level of sENG in the serum of women with preeclampsia is increased and correlates with the severity of the disease [Sircar M, Thadhani R, Karumanchi SA. Pathogenesis of preeclampsia. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24 (2): 131-138.]. Several studies have shown that serum levels of soluble endoglin were significantly increased in women with early preeclampsia compared with the control group [Powers RW, Jeyabalan A, Clifton RG, et al. Soluble fins-Like tyrosine kinase 1 (sFlt1), endoglin and placental growth factor (P1GF) in preeclampsia among high risk pregnancies. PLoS One. 2010; 5 (10): e13263]. A similar trend was observed for women with late development of PE after 34 weeks of gestation. Other studies have demonstrated that sENG levels are altered even in low-risk women who develop PE as a result [Cawyer CR, Horvat D, Leonard D, et al. Hyperglycemia impairs cytotrophoblast function via stress signaling. Am J Obstet Gynecol. 2014; 211 (5): 541.e1-541.e5418.].

Актуальность проблемы связана с необходимостью поиска дополнительных маркеров раннего выявления преэклампсии у пациенток, которые находятся в группе высокого риска развития данного осложнения беременности (наличие сопутствующего сахарного диабета, ожирения, ЗРП и др.). Уровень эндоглина, определенный в 1 триместре беременности (11-14 недель) может являться важным маркером ранней диагностики развития ранней и поздней ПЭ, умеренной и тяжелой ее форм. Это будет полезным в последующем выборе адекватной тактики ведения данных женщин, а также способствовать снижению частоты неблагоприятных исходов беременности как для матери, так и для плода.The urgency of the problem is associated with the need to search for additional markers for early detection of preeclampsia in patients who are at high risk of developing this complication of pregnancy (the presence of concomitant diabetes mellitus, obesity, IGR, etc.). The endoglin level determined in the 1st trimester of pregnancy (11-14 weeks) can be an important marker of early diagnosis of the development of early and late PE, moderate and severe forms. This will be useful in the subsequent choice of adequate tactics for the management of these women, as well as help to reduce the incidence of adverse pregnancy outcomes for both the mother and the fetus.

Одной из главных задач в определении тактики ведения беременных с преэклампсией, относящихся к группам высокого риска, является разработка новых высокоинформативных и простых методов прогнозирования ПЭ на ранних сроках беременности, с учетом ведущих патогенетических механизмов, запускающих реализацию данного осложнения гестации. В настоящее время существуют методы, позволяющие осуществлять диагностику и определение степени тяжести преэклампсии. Однако большинство из них диагностируют ПЭ на поздних сроках беременности, а другие являются трудоемкими и не учитывают наличие у беременной женщины сопутствующего сахарного диабета.One of the main tasks in determining the tactics of managing pregnant women with preeclampsia belonging to high-risk groups is the development of new highly informative and simple methods for predicting PE in early pregnancy, taking into account the leading pathogenetic mechanisms that trigger the implementation of this complication of gestation. Currently, there are methods to diagnose and determine the severity of preeclampsia. However, most of them diagnose PE in late pregnancy, while others are laborious and do not take into account the presence of concomitant diabetes mellitus in a pregnant woman.

Известен способ прогнозирования ранней преэклампсии на сроке 11-13 недель (RU 2732489 С2, Телицын Д.П. 19.12.2018) путем определения PlGF (плацентарный фактор роста) и sVEGF R1 (растворимый рецептор-1 васкулоэндотелиального фактора роста), и при регистрации PlGF более 60 пг/мл в сочетании с sVEGF R1 более 2000 пг/мл прогнозируют увеличение риска развития ранней преэклампсии.A known method for predicting early preeclampsia at a period of 11-13 weeks (RU 2732489 C2, Telitsyn D.P. 19.12.2018) by determining PlGF (placental growth factor) and sVEGF R1 (soluble vasculoendothelial growth factor receptor-1), and when registering PlGF more than 60 pg / ml in combination with sVEGF R1> 2000 pg / ml predict an increased risk of early preeclampsia.

Недостатком данного способа является специфичность данных маркеров в отношении плацентарной недостаточности и задержки роста плода (ЗРП), наличие которых могут затруднять диагностику преэклампсии.The disadvantage of this method is the specificity of these markers in relation to placental insufficiency and fetal growth retardation (FGR), the presence of which can complicate the diagnosis of preeclampsia.

Известен способ диагностики преэклампсии путем определения в крови беременных женщин концентрации фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), фактора роста плаценты (ФРП) и плацентарного альфа-1 микроглобулина (ПАМГ), значения индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR), уровней инсулина и лептина, и при значении этих показателей в сроки 11-14 недель и 18-21 недель беременности (RU 2693412 С1, Тезиков Е.Ю. и др. 20.11.2018). На основании данных полученных маркеров прогнозируют риск развития ранней или поздней ПЭ.A known method for the diagnosis of preeclampsia by determining in the blood of pregnant women the concentration of tumor necrosis factor alpha (TNFα), placental growth factor (FRP) and placental alpha-1 microglobulin (PAMG), the values of the insulin resistance index (HOMA-IR), levels of insulin and leptin, and with the value of these indicators in terms of 11-14 weeks and 18-21 weeks of pregnancy (RU 2693412 C1, Tezikov E.Yu. et al. 20.11.2018). Based on the obtained markers, the risk of developing early or late PE is predicted.

Недостатком данного способа является его трудоемкость, заключающаяся в определении достаточно большого количества показателей в первом и втором триместрах беременности, что затрудняет его использование в качестве рутинного метода. Каждый из перечисленных в методе параметров может быть повышен при наличии различных патологических состояний, не связанных с беременностью, что может снижать специфичность данного метода.The disadvantage of this method is its laboriousness, which consists in determining a sufficiently large number of indicators in the first and second trimesters of pregnancy, which makes it difficult to use it as a routine method. Each of the parameters listed in the method can be increased in the presence of various pathological conditions not associated with pregnancy, which can reduce the specificity of this method.

Известен способ диагностики преэклампсии тяжелой степени на основе определения концентрации гормонов лептина и грелина в венозной крови методом иммуноферментного анализа (RU 2476880 С1, Шкурат Т.П. и др., 27.02.2013). При увеличении концентрации гормона лептина в сыворотке крови более 37,89 нг/мл и одновременном снижении концентрации гормона грелина в плазме крови ниже 0,26 нг/мл диагностируют ПЭ тяжелой степени.A known method for the diagnosis of severe preeclampsia based on the determination of the concentration of the hormones leptin and ghrelin in the venous blood by the method of enzyme-linked immunosorbent assay (RU 2476880 C1, Shkurat T.P. et al., 27.02.2013). With an increase in the concentration of the hormone leptin in the blood serum of more than 37.89 ng / ml and a simultaneous decrease in the concentration of the hormone ghrelin in the blood plasma below 0.26 ng / ml, severe PE is diagnosed.

Недостатками способа является то, что повышение уровня лептина может быть ассоциировано с наличием ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета и эссенциальной артериальной гипертензии (Тендерные особенности концентрации лептина и внутрипочечной гемодинамики у больных эссенциальной артериальной гипертензией и ожирением). Это может способствовать гипердиагностике преэклампсии и невозможности диагностики преэклампсии у женщин с хронической артериальной гипертензией. Диагностическую значимость данный способ имеет только в случае изменения одновременно двух показателей. Точность способа - 78,3%. Кроме того, данный способ диагностики возможен только в третьем триместре беременности, в то время как развитие преэклампсии возможно и в более ранние сроки -уже после 20 недель беременности.The disadvantages of this method is that an increase in leptin levels may be associated with obesity, metabolic syndrome, diabetes mellitus and essential arterial hypertension (Gender characteristics of leptin concentration and intrarenal hemodynamics in patients with essential arterial hypertension and obesity). This may contribute to overdiagnosis of preeclampsia and the inability to diagnose preeclampsia in women with chronic arterial hypertension. This method has diagnostic significance only if two indicators change simultaneously. The accuracy of the method is 78.3%. In addition, this diagnostic method is possible only in the third trimester of pregnancy, while the development of preeclampsia is possible at an earlier date - after 20 weeks of pregnancy.

Наиболее близким по техническому решению к заявляемому способу является «Способ прогнозирования развития преэклампсии в поздние сроки беременности» (RU 2691114 С1, Дубровина С.О. и др., 20.03.2018). Данный способ выбран в качестве прототипа. Сущность изобретения состоит в том, что в сыворотке крови беременных женщин в 12-13 недель беременности методом ИФА. Определяют уровни концентрации биохимических маркеров ADAM 12 и RBP4 и при уровнях RBP4 более 87,90 мкг/мл и ADAM 12 более 2,33 нг/мл прогнозируют развитие преэклампсии, которая развивается после 34 недели беременности.The closest technical solution to the claimed method is "A method for predicting the development of preeclampsia in late pregnancy" (RU 2691114 C1, Dubrovina SO and others, 03/20/2018). This method is chosen as a prototype. The essence of the invention lies in the fact that in the blood serum of pregnant women at 12-13 weeks of gestation by the ELISA method. The concentration levels of biochemical markers ADAM 12 and RBP4 are determined, and at levels of RBP4 more than 87.90 μg / ml and ADAM 12 more than 2.33 ng / ml, the development of preeclampsia is predicted, which develops after 34 weeks of gestation.

Недостаток данного способа заключается в том, что RBP4 - адипокин, специфический белок, связывающий ретинол в крови, может повышаться при заболеваниях, связанных с ожирением, а также воспалительными процессами различной этиологии.The disadvantage of this method is that RBP4 - adipokine, a specific protein that binds retinol in the blood, can increase in diseases associated with obesity, as well as inflammatory processes of various etiologies.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств диагностики преэклампсии у беременных с сопутствующим сахарным диабетом 1 и 2 типов на ранних сроках беременности в 11-14 недель, большая точность и специфичность простота выполнения.The technical result of the invention is to expand the arsenal of diagnostic tools for preeclampsia in pregnant women with concomitant diabetes mellitus types 1 and 2 in early pregnancy at 11-14 weeks, greater accuracy and specificity, ease of implementation.

Указанный технический результат достигается в способе прогнозирования риска развития преэклампсии у беременных с сахарным диабетом 1 и 2 типов, включающем исследование сыворотки крови путем иммуноферментного анализа на ранних сроках беременности, в котором определяют содержание эндоглина в сыворотке периферической крови на сроке 11-14 недель беременности и при его значении, равном или более 274 нг/мл, прогнозируют высокий риск развития преэклампсии.The specified technical result is achieved in a method for predicting the risk of developing preeclampsia in pregnant women with type 1 and 2 diabetes mellitus, including the study of blood serum by enzyme-linked immunosorbent assay in early pregnancy, in which the content of endoglin in the serum of peripheral blood is determined at 11-14 weeks of gestation and its value equal to or more than 274 ng / ml predicts a high risk of developing preeclampsia.

Способ иллюстрируется фиг., где представлен результат ROC-анализа, отражающий чувствительность и специфичность способа.The method is illustrated in Fig., Which presents the result of the ROC analysis, reflecting the sensitivity and specificity of the method.

Способ основан на динамическом сплошном обследовании 25 беременных женщин, с анализом течения у них беременности и родов: у 5 - с неосложненной беременностью, у 17 - при преэклампсии средней степени тяжести, у 3 - при преэклампсии тяжелой степени.The method is based on a dynamic continuous examination of 25 pregnant women, with an analysis of the course of their pregnancy and childbirth: in 5 - with uncomplicated pregnancy, in 17 - with moderate preeclampsia, in 3 - with severe preeclampsia.

Содержание растворимой формы эндоглина (sEng - принятое обозначение) в образцах в сыворотке крови пациенток определяли в 11-14 недель беременности с помощью системы двуцентрового иммуноферментного анализа (ИФА). Все образцы тестированы дважды, средние значения концентраций sEng были использованы при статистической обработке данных.The content of the soluble form of endoglin (sEng is the accepted designation) in samples in the blood serum of patients was determined at 11-14 weeks of gestation using a dual-center enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) system. All samples were tested twice, the mean values of sEng concentrations were used for statistical data processing.

При проведении ROC-анализа установлено, что уровень sENG в 1 триместре беременности может являться предиктором развития преэклампсии (AUC=0,689, р=0,008), в частности умеренной ПЭ (AUC=0,668, р=0,039) и поздним ее началом (AUC=0,706, р=0,006). Пороговым значением sENG, при котором женщин относят в группу высокого риска развития ПЭ - 274 нг/мл. Использование предлагаемого способа позволяет с большой точностью, чувствительностью - 82%, специфичностью - 86% определить риск развития преэклампсии на поздних сроках беременности у беременных с сопутствующим сахарным диабетом.During the ROC analysis, it was found that the sENG level in the 1st trimester of pregnancy can be a predictor of the development of preeclampsia (AUC = 0.689, p = 0.008), in particular moderate PE (AUC = 0.668, p = 0.039) and its late onset (AUC = 0.706 , p = 0.006). The sENG threshold at which women are considered to be at high risk of developing PE is 274 ng / ml. The use of the proposed method allows with high accuracy, sensitivity - 82%, specificity - 86% to determine the risk of developing preeclampsia in late pregnancy in pregnant women with concomitant diabetes mellitus.

Проведенное нами исследование позволило установить, что повышение уровней эндоглина (sENG) в сыворотке венозной крови у пациенток с прегестационными типами сахарного диабета (СД1 и СД2 типов) ассоциировано с повышенным риском развития преэклампсии с поздним ее началом.Our study made it possible to establish that an increase in the levels of endoglin (sENG) in the serum of venous blood in patients with pregestational types of diabetes mellitus (T1DM and T2DM) is associated with an increased risk of developing preeclampsia with its late onset.

Эндоглин, являясь антиангиогенным фактором, принимает участие в патогенезе развития преэклампсии, что подтверждается полученными результатами исследования, а анализ ROC-кривой, показал, что эндоглин может быть использован в клинической практике как предиктор данного осложнения беременности. Определение уровней эндоглина в 1 триместре беременности может являться важным маркером ранней диагностики развития ПЭ, особенно среди пациентов высокого риска, к которым относятся женщины, страдающие сахарным диабетом.Endoglin, being an antiangiogenic factor, is involved in the pathogenesis of the development of preeclampsia, which is confirmed by the results of the study, and the analysis of the ROC curve showed that endoglin can be used in clinical practice as a predictor of this complication of pregnancy. Determination of endoglin levels in the first trimester of pregnancy can be an important marker for early diagnosis of PE, especially among high-risk patients, which include women with diabetes.

Способ осуществляют, например, следующим образом.The method is carried out, for example, as follows.

У беременной женщины на сроке 11-14 недель однократно производят забор 9 мл венозной крови из локтевой вены. Содержание растворимой формы эндоглина (sEng - принятое обозначение) в образцах в сыворотке крови пациенток определяют с помощью системы двуцентрового иммуноферментного анализа (ИФА), разработанной в лаборатории гибридомной технологии ФГБУ «РНЦРХТ им. акад. A.M. Гранова» [Smirnov IV, Gryazeva IV, Vasileva MY, Krutetskaia IY, Shashkova OA, Samoylovich MP, Stolbovaya AY, Solodovnikova NG, Zazerskaya IE, Sokolov DI, Selkov SA, Klimovich VB. New highly sensitive sandwich ELISA system for soluble endoglin quantification in different biological fluids. Scand J Clin Lab Invest. 2018 Oct; 78(6):515-523. doi: 10.1080/00365513.2018.1516892. Epub 2018 Oct 1.]. Моноклональное антитело (МКАТ) к эндоглину человека 4Е4 (10 мкг/мл, ФСР) адсорбируют на твердую фазу в течение 1.5-2 час при +37°С. Образцы сыворотки крови инкубируют в течение 1 час при +37°С. Связанный антиген выявляют посредством конъюгированного с пероксидазой хрена МКАТ 4С9 в течение 45 мин при +37°С. В качестве калибратора используют рекомбинантный эндоглин человека (R& D Systems, Minneapolis, MN; cat. 1097-EN-025). Инкубации и отмывки проводят в трис-буфере (рН 7.4), содержащем 0.05% твин-20. Определяют содержание эндоглина и при его значении, равном или более 274 нг/мл, прогнозируют высокий риск развития преэклампсии.In a pregnant woman for a period of 11-14 weeks, 9 ml of venous blood is taken from the cubital vein once. The content of the soluble form of endoglin (sEng is the accepted designation) in samples in the blood serum of patients is determined using a system of two-center enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), developed in the laboratory of hybridoma technology of the Federal State Budgetary Institution "RNTSRKhT im. acad. A.M. Granov ”[Smirnov IV, Gryazeva IV, Vasileva MY, Krutetskaia IY, Shashkova OA, Samoylovich MP, Stolbovaya AY, Solodovnikova NG, Zazerskaya IE, Sokolov DI, Selkov SA, Klimovich VB. New highly sensitive sandwich ELISA system for soluble endoglin quantification in different biological fluids. Scand J Clin Lab Invest. 2018 Oct; 78 (6): 515-523. doi: 10.1080 / 00365513.2018.1516892. Epub 2018 Oct 1.]. Monoclonal antibody (MCAT) to human endoglin 4E4 (10 μg / ml, FSR) is adsorbed onto the solid phase for 1.5-2 hours at + 37 ° C. Serum samples are incubated for 1 hour at + 37 ° C. The bound antigen is detected by means of MKAT 4C9 conjugated with horseradish peroxidase for 45 min at + 37 ° C. Recombinant human endoglin (R&D Systems, Minneapolis, MN; cat. 1097-EN-025) was used as a calibrator. Incubations and washings are carried out in Tris buffer (pH 7.4) containing 0.05% Tween-20. The endoglin content is determined, and when its value is equal to or more than 274 ng / ml, a high risk of preeclampsia is predicted.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.The method is confirmed by the following clinical examples.

Пример 1. Беременная А., 27 лет. Первобеременная, на учете в ЖК с 8 недель беременности. Анамнез без особенностей. При определении уровня эндоглина с помощью системы двуцентрового ИФА в сыворотке периферической крови на сроке 11-14 недель беременности результат составил 156 нг/мл, что позволило отнести ее в группу с пониженным риском развития ПЭ. При проведении динамического наблюдения и обследования признаки преэклампсии не обнаружены: уровень АД от 112/64 до 122/82 мм рт.ст., протеинурия отсутствовала, отеков не было, при исходном ИМТ 20,3 кг/м2 прибавка массы тела за всю беременность - 12 кг, другие клинические, лабораторные и ультразвуковые данные без патологических изменений. Роды в срок без осложнений. Родилась девочка 3800 г, 52 см, 8/9 баллов по шкале Апгар. Выписаны из роддома на 5 сутки с ребенком в удовлетворительном состоянии домой.Example 1. Pregnant A., 27 years old. First pregnant, registered with the ZhK from 8 weeks of pregnancy. The history was unremarkable. When determining the level of endoglin using a dual-center ELISA system in peripheral blood serum at 11-14 weeks of gestation, the result was 156 ng / ml, which made it possible to assign it to the group with a reduced risk of developing PE. During dynamic observation and examination, no signs of preeclampsia were found: blood pressure from 112/64 to 122/82 mm Hg, proteinuria was absent, there was no edema, with an initial BMI of 20.3 kg / m 2 weight gain over the entire pregnancy - 12 kg, other clinical, laboratory and ultrasound data without pathological changes. Delivery on time without complications. A girl was born 3800 g, 52 cm, 8/9 points on the Apgar scale. Discharged from the hospital on the 5th day with the child in a satisfactory condition home.

Пример 2. Беременная М., 20 лет. Первобеременная. По поводу настоящей беременности наблюдалась в женской консультации с 11 недель. ИМТ - 28,4 кг/м2, с 22 недели беременности верифицирован гестационный сахарный диабет, корригируемый диетой. Уровень эндоглина в сроке беременности 12 недель составил 354 нг/мл, у пациентки повышенный риск развития ПЭ. С 37-недельного срока было отмечено повышение АД - 144/80, 152/80 мм рт.ст., появились отеки голеней и стоп, суточная протеинурия составила - 0,9 г. Установлен диагноз - умеренная преэклампсия. Госпитализирована в отделение патологии беременности родильного дома, где диагноз подтвержден. На фоне проводимой терапии умеренной преэклампсии и мероприятий по индукции родов, произошли роды в 37-38 недель, без осложнений. Родился мальчик 3300 г, 50 см, 7-8 баллов по шкале Апгар. Выписаны из роддома на 7 сутки с ребенком в удовлетворительном состоянии домой.Example 2. Pregnant M., 20 years old. First pregnant. Regarding this pregnancy, she was observed in the antenatal clinic from 11 weeks. BMI - 28.4 kg / m 2 , gestational diabetes mellitus corrected by diet was verified from 22 weeks of gestation. The endoglin level at 12 weeks' gestation was 354 ng / ml, the patient has an increased risk of PE. From the 37-week period, an increase in blood pressure was noted - 144/80, 152/80 mm Hg, edema of the legs and feet appeared, the daily proteinuria was 0.9 g. The diagnosis was made - moderate preeclampsia. She was admitted to the pregnancy pathology department of the maternity hospital, where the diagnosis was confirmed. Against the background of the therapy of moderate preeclampsia and measures for the induction of labor, labor occurred at 37-38 weeks, without complications. A boy was born 3300 g, 50 cm, 7-8 points on the Apgar scale. Discharged from the hospital on the 7th day with the child in a satisfactory condition home.

Пример 3. Беременная Д., 34 лет. Повторнородящая. На учете в ЖК с 11 недель беременности. Обе предыдущие беременности были осложнены преэклампсией умеренной степени, развившейся на поздних сроках беременности. Соматический анамнез отягощен, сахарный диабет 2 типа с 2014 г. на инсулинотерапии, ИМТ - 30,4 кг/м2. По поводу настоящей беременности наблюдалась в женской консультации с 9 недель беременности. Уровень эндоглина в 14 недель - 786 нг/мл, данную пациентку можно отнести к группе высокого риска развития ПЭ. С 28 недели беременности отмечает повышенное артериальное давление с подъемом цифр до 148/86 мм.рт.ст. В ЖК назначена Метилдопа, уровень АД стабилизировался. С 36-й недели беременности, несмотря на проводимую гипотензивную терапию, отмечается повышение АД до 160/90, 166/92 мм рт.ст., появление протеинурии 4,0 г/л с тенденцией к нарастанию, наличие выраженных головных болей в затылочной области, госпитализирована в родильный дом, где установлен диагноз тяжелой преэклампсии. После предварительной интенсивной терапии - родоразрешена путем операции кесарево сечение - родился мальчик 3900 г, 55 см, 7-8 баллов по шкале Апгар. После операции проводилась интенсивная терапия, выписана в удовлетворительном состоянии с ребенком на 10 сутки.Example 3. Pregnant D., 34 years old. Multiparous. Registered in the LCD from 11 weeks of pregnancy. Both previous pregnancies were complicated by moderate preeclampsia late in pregnancy. The somatic history is aggravated, type 2 diabetes mellitus since 2014 on insulin therapy, BMI - 30.4 kg / m 2 . Regarding the present pregnancy, she was observed in the antenatal clinic from 9 weeks of pregnancy. The endoglin level at 14 weeks is 786 ng / ml, this patient can be attributed to a high risk group for developing PE. From the 28th week of pregnancy, he notes high blood pressure with a rise in numbers to 148/86 mm Hg. In the ZhK, Methyldopa was prescribed, the blood pressure level stabilized. From the 36th week of pregnancy, despite the ongoing antihypertensive therapy, there is an increase in blood pressure to 160/90, 166/92 mm Hg, the appearance of proteinuria 4.0 g / l with a tendency to increase, the presence of severe headaches in the occipital region , was admitted to the maternity hospital, where she was diagnosed with severe preeclampsia. After preliminary intensive therapy - delivered by caesarean section - a boy 3900 g, 55 cm, 7-8 points on the Apgar scale was born. After the operation, intensive therapy was carried out, and the child was discharged in satisfactory condition on the 10th day.

Заявляемый способ расширяет арсенал средств прогнозирования риска развития ПЭ у беременных с сахарным диабетом 1 и 2 типов, обладает большой точностью и специфичностью, прост в использовании.The inventive method expands the arsenal of tools for predicting the risk of developing PE in pregnant women with type 1 and 2 diabetes mellitus, has great accuracy and specificity, and is easy to use.

Claims (1)

Способ прогнозирования риска развития преэклампсии у беременных с сахарным диабетом 1 и 2 типов, включающий исследование сыворотки крови путем иммуноферментного анализа на ранних сроках беременности, отличающийся тем, что определяют содержание эндоглина в сыворотке периферической крови в 11-14 недель беременности и при его значении, равном или более 274 нг/мл, прогнозируют высокий риск развития преэклампсии.A method for predicting the risk of developing preeclampsia in pregnant women with type 1 and 2 diabetes mellitus, including the study of blood serum by enzyme-linked immunosorbent assay in early pregnancy, characterized in that the content of endoglin in the serum of peripheral blood is determined at 11-14 weeks of pregnancy and when its value is equal to or more than 274 ng / ml, predict a high risk of developing preeclampsia.
RU2020139900A 2020-12-03 2020-12-03 Method for predicting the risk of preeclampsia in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes mellitus RU2751139C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020139900A RU2751139C1 (en) 2020-12-03 2020-12-03 Method for predicting the risk of preeclampsia in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes mellitus

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020139900A RU2751139C1 (en) 2020-12-03 2020-12-03 Method for predicting the risk of preeclampsia in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes mellitus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2751139C1 true RU2751139C1 (en) 2021-07-08

Family

ID=76820416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020139900A RU2751139C1 (en) 2020-12-03 2020-12-03 Method for predicting the risk of preeclampsia in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes mellitus

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2751139C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2800717C1 (en) * 2022-07-11 2023-07-26 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" Method of predicting the risk of pre-eclampsia in pregnant women with type 1 diabetes mellitus

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013087887A2 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 Pronota N.V. Biomarkers and parameters for hypertensive disorders of pregnancy
RU2732489C2 (en) * 2018-12-19 2020-09-17 Бюджетное учреждение высшего образования Ханты-Мансийского автономного округа-Югры "Сургутский государственный университет" Method for prediction of early preeclampsia in the period of 11-13 weeks

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013087887A2 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 Pronota N.V. Biomarkers and parameters for hypertensive disorders of pregnancy
RU2732489C2 (en) * 2018-12-19 2020-09-17 Бюджетное учреждение высшего образования Ханты-Мансийского автономного округа-Югры "Сургутский государственный университет" Method for prediction of early preeclampsia in the period of 11-13 weeks

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GABER K. et al. Soluble endoglin as a new marker for prediction of pre-eclampsia in early pregnancy. Middle East Fertil Soc J. 2010. 15(1), p.42-46. *
L. D. BELOTSERKOVTSEVA et al. Molecular genetic predictors of early preeclampsia. Bulletin of SURSU. Medicine. 2017, 3 (33), pp. 6-12. *
LEANOS-MIRANDA A. et al. Soluble endoglin as a marker for preeclampsia, its severity, and the occurrence of adverse outcomes. Hypertension. 2019, 74(4), p.991-997. *
R.R. TEMIRBULATOV Predictive diagnosis of renal dysfunction in pregnancy pathology. Thesis. SPb. 2019, pp. 1-118. *
SACHAN R. et al. Serum soluble endoglin as predictor of non severe preeclampsia and severe preeclampsia in early second trimester of pregnancy. Ann Med Health Sci Res. 2018, 8, p.179-183. *
БЕЛОЦЕРКОВЦЕВА Л.Д. и др. Молекулярно-генетические предикторы ранней преэклампсии. Вестник СурГУ. Медицина. 2017, 3(33), стр.6-12. ТЕМИРБУЛАТОВ Р.Р. Предиктивная диагностика почечной дисфункции при патологии беременности. Диссер. СПб. 2019, стр.1-118. LEANOS-MIRANDA A. et al. Soluble endoglin as a marker for preeclampsia, its severity, and the occurrence of adverse outcomes. Hypertension. 2019, 74(4), p.991-997. SACHAN R. et al. Serum soluble endoglin as predictor of non severe preeclampsia and severe preeclampsia in early second trimester of pregnancy. Ann Med Health Sci Res. 2018, 8, p.179-183. GABER K. et al. Soluble endoglin as a new marker for prediction of pre-eclampsia in early pregnancy. Middle East Fertil Soc J. 2010. 15(1), p.42-46. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2800717C1 (en) * 2022-07-11 2023-07-26 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" Method of predicting the risk of pre-eclampsia in pregnant women with type 1 diabetes mellitus
RU2800716C1 (en) * 2022-07-11 2023-07-26 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" Method of predicting the risk of pre-eclampsia in pregnant women with type 2 diabetes mellitus

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhou et al. ELABELA, as a potential diagnostic biomarker of preeclampsia, regulates abnormally shallow placentation via APJ
Pang et al. An increase in vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF soluble receptor-1 (sFlt-1) are associated with early recurrent spontaneous abortion
Shibata et al. Soluble fms-like tyrosine kinase 1 is increased in preeclampsia but not in normotensive pregnancies with small-for-gestational-age neonates: relationship to circulating placental growth factor
Lea et al. Placental leptin in normal, diabetic and fetal growth-retarded pregnancies
Nartita et al. Placental (pro) renin receptor expression and plasma soluble (pro) renin receptor levels in preeclampsia
US7435419B2 (en) Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia
Liu et al. Advances in biomarker development and potential application for preeclampsia based on pathogenesis
Lecarpentier et al. Total versus free placental growth factor levels in the pathogenesis of preeclampsia
US10012656B2 (en) NT-proCNP as a biomarker of vascular disorders and pregnancy complication
Artunc-Ulkumen et al. Relationship of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and procalcitonin levels with the presence and severity of the preeclampsia
JP6639392B2 (en) Method for selective measurement of placental growth factor 2
US20210364532A1 (en) Use of soluble trem-1 levels for identifying subjects susceptible to respond to an anti-inflammatory therapy
CA3027343C (en) Markers and their ratio to determine the risk for early-onset preeclampsia
EP2601522B1 (en) Method for diagnosing pre-eclampsia
Zeng et al. Serum complement proteomics reveal biomarkers for hypertension disorder of pregnancy and the potential role of Clusterin
US20200182885A1 (en) A method for diagnosing or monitoring kidney function or diagnosing kidney dysfuntion
RU2751139C1 (en) Method for predicting the risk of preeclampsia in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes mellitus
Bhattacharjee et al. Effect of vasodilator and immunosuppressive therapy on the endothelial dysfunction in patients with systemic sclerosis
Gaoxia et al. adiponectin participates in preeclampsia by regulating the biological function of placental trophoblasts through P38 MAPK-STAT5 Pathway
Sridhar et al. Associations among biomarkers of inflammation, tubular injury and lipid metabolism with gestational diabetes Mellitus Status, microalbuminuria and retinopathy in the microalbuminuria and retinopathy in gestational diabetes study
WO2018076284A1 (en) Non-polyaminated lcn2 as a biomarker for diagnosis and treatment of cardiometabolic diseases
Anto et al. Placental lesions and differential expression of pro-and anti-angiogenic growth mediators and oxidative DNA damage marker in placentae of Ghanaian suboptimal and optimal health status pregnant women who later developed preeclampsia
EP2433139A1 (en) Post-translation modified cardiac troponin t as a biomarker of a risk for heart failure
RU2767912C1 (en) Method for prediction of risk of developing preeclampsia in pregnant women with various types of diabetes mellitus
Liu et al. WISP1 is increased in the maternal serum, adipose tissue, and placenta of women with gestational diabetes mellitus