RU2750488C1 - 1,2,4-oxadiazole derivatives of desoxycholic acid, exhibiting prostate-protective effect, hypocholesterolemic and anti-inflammatory activity - Google Patents
1,2,4-oxadiazole derivatives of desoxycholic acid, exhibiting prostate-protective effect, hypocholesterolemic and anti-inflammatory activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2750488C1 RU2750488C1 RU2020118189A RU2020118189A RU2750488C1 RU 2750488 C1 RU2750488 C1 RU 2750488C1 RU 2020118189 A RU2020118189 A RU 2020118189A RU 2020118189 A RU2020118189 A RU 2020118189A RU 2750488 C1 RU2750488 C1 RU 2750488C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prostate
- deoxycholic acid
- effect
- testosterone
- iii
- Prior art date
Links
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 37
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 title abstract description 14
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 abstract description 3
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 62
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 49
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 36
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 36
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 34
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 34
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 33
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 25
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 21
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 15
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 14
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 11
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 11
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 11
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 11
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 11
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 10
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- JBDOSUUXMYMWQH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthyl isothiocyanate Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=S)=CC=CC2=C1 JBDOSUUXMYMWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 5
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 4
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Finast Chemical compound 0.000 description 3
- 240000006661 Serenoa repens Species 0.000 description 3
- 235000005318 Serenoa repens Nutrition 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000009723 vascular congestion Effects 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 2
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 2
- MPVDXIMFBOLMNW-ISLYRVAYSA-N 7-hydroxy-8-[(E)-phenyldiazenyl]naphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C2C=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 MPVDXIMFBOLMNW-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- PDRNJKDODQMLSW-HZVMSULOSA-N N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.Nc1nc2[nH]cc(CCc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)c2c(=O)[nH]1 Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.Nc1nc2[nH]cc(CCc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)c2c(=O)[nH]1 PDRNJKDODQMLSW-HZVMSULOSA-N 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000025844 Prostatic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003074 deoxycholic acid derivative Substances 0.000 description 2
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 2
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000215 hyperchromic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003212 lipotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-MOGLOQIBSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5s,6s)-2-[[(3s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-carboxy-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1h-picen-3-yl]oxy]-6-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-c Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-MOGLOQIBSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DRBJAKLMKNARRC-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methylthiophen-3-yl)oxy-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound S1C(C)=CC(OC2=CNC(=O)N=C2)=C1 DRBJAKLMKNARRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005544 C,H correlation via long-range coupling Methods 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 239000010095 Prostamol-Uno Substances 0.000 description 1
- 241000220299 Prunus Species 0.000 description 1
- 235000000719 Prunus africana Nutrition 0.000 description 1
- 241000200478 Prunus africana Species 0.000 description 1
- 241001335355 Silene firma Species 0.000 description 1
- 241000974512 Siphonochalina Species 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 210000000579 abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000008578 acute process Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940054749 avodart Drugs 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N benzamidoxime Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1 MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1 VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000026555 breast adenosis Diseases 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000003927 comet assay Methods 0.000 description 1
- 231100000170 comet assay Toxicity 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229940115885 estrogen / testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012735 histological processing Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000034153 membrane organization Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003128 phytoestrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 238000009160 phytotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026455 prostate symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 239000010018 saw palmetto extract Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
1,2,4-Оксадиазольные производные дезоксихолевой кислоты общей формулы I, 1,2,4-Oxadiazole derivatives of deoxycholic acid of general formula I,
где, R = -Me, -Ph; where, R = -Me, -Ph;
обладающие простатопротекторным действием, а также гипохолестеринемической и противовоспалительной активностями. Указанные свойства позволяют применять заявленные соединения в качестве основы для разработки простатопротекторного медицинского препарата с широким спектром фармакологических свойств, направленных на коррекцию основных патогенетических синдромов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), сопутствующих нарушений в липидном обмене и воспалительных процессов в тканях. possessing a prostatoprotective effect, as well as cholesterol-lowering and anti-inflammatory activities. These properties make it possible to use the claimed compounds as a basis for the development of a prostatoprotective medicine with a wide range of pharmacological properties aimed at correcting the main pathogenetic syndromes of benign prostatic hyperplasia (BPH), associated disorders in lipid metabolism and inflammatory processes in tissues.
ДГПЖ является одним из наиболее распространенных в мире социально значимых заболеваний, существенно снижающих работоспособность и качество жизни мужчин старше 50 лет. Болезнь характеризуется разрастанием ткани предстательной железы (ПЖ), железистого эпителия и стромы, прежде всего в периуретальной зоне, что со временем нарушает мочеиспускание и вызывает другие негативные изменения в урогенитальной сфере. Патогенез ДГПЖ тесно связан с системными возрастными изменениями в организме, в том числе с гормональной дисфункцией, острыми и хроническими воспалительными процессами, нарушением липидного обмена (гиперхолестеринемией, ожирением, метаболическим синдромом) [Тюзиков И.А. и др., 2016; Briganti A. et al., 2009; La Vignera S. et al., 2016]. В работе [La Vignera et al., 2016] показано, что развитие ДГПЖ тесно связано с воспалительными процессами в микроокружении: активация, рекрутирование и пролиферация иммунокомпетентных клеток является существенным компонентом патогенеза. Также, в международном эпидемиологическом исследовании МТОР [Roehrborn C.G., 2008] установлена тесная ассоциация роста доброкачественной гиперплазии и риска острой задержки мочи с увеличением воспалительных инфильтратов в ткани простаты. Гиперхолестеринемия и дислипидемия, патогенетически связанные с метаболическим синдромом, в настоящее время считаются доказанными факторами риска ДГПЖ. Тесная связь гиперплазии ПЖ с гиперлипидемией выявлена как в экспериментальных работах [Vikram A. et al., 2010], так и в эпидемиологических исследованиях [Nandeesha H. et al., 2006]. Связь ДГПЖ и ожирения также достаточно широко представлена в литературе - показано, что увеличение массы абдоминального жира напрямую коррелирует с объемом простаты, уровнем простатспецифического антигена (PSA) в крови и показателем IPSS (International Prostate Symptoms Score) отражающим патологическую симптоматику ПЖ [Parikesit D. et al., 2016]. Результаты многоцентровых исследований, проведенных в последнее время, подтверждают связь ожирения с факторами, которые являются индукторами гиперплазии ПЖ, а именно с гормональными изменениями (повышенное соотношение эстроген/тестостерон) и с активацией симпатической нервной системы [Lee S.H. et al., 2009]. В связи с этим, особенно актуально наличие препаратов, которые обладают как целевой простатотропной активностью, так и дополнительными ценными эффектами (противовоспалительными, гипохолестеринемическими и т.д.).BPH is one of the most common socially significant diseases in the world, significantly reducing the performance and quality of life of men over 50 years old. The disease is characterized by the proliferation of tissue of the prostate gland (RV), glandular epithelium and stroma, primarily in the periuretal zone, which over time disrupts urination and causes other negative changes in the urogenital area. The pathogenesis of BPH is closely related to systemic age-related changes in the body, including hormonal dysfunction, acute and chronic inflammatory processes, lipid metabolism disorders (hypercholesterolemia, obesity, metabolic syndrome) [Tyuzikov I.A. et al., 2016; Briganti A. et al., 2009; La Vignera S. et al., 2016]. In [La Vignera et al., 2016], it was shown that the development of BPH is closely related to inflammatory processes in the microenvironment: activation, recruitment and proliferation of immunocompetent cells is an essential component of pathogenesis. Also, in the international epidemiological study MTOP [Roehrborn C.G., 2008], a close association was established between the growth of benign hyperplasia and the risk of acute urinary retention with an increase in inflammatory infiltrates in the prostate tissue. Hypercholesterolemia and dyslipidemia, pathogenetically associated with metabolic syndrome, are currently considered proven risk factors for BPH. A close relationship of RV hyperplasia with hyperlipidemia was revealed both in experimental studies [Vikram A. et al., 2010] and in epidemiological studies [Nandeesha H. et al., 2006]. The relationship between BPH and obesity is also widely presented in the literature - it has been shown that an increase in abdominal fat mass directly correlates with prostate volume, the level of prostate-specific antigen (PSA) in the blood and the International Prostate Symptoms Score (IPSS) reflecting the pathological symptoms of the prostate [Parikesit D. et al., 2016]. The results of multicenter studies conducted recently confirm the relationship of obesity with factors that are inducers of pancreatic hyperplasia, namely with hormonal changes (increased estrogen / testosterone ratio) and with the activation of the sympathetic nervous system [Lee S.H. et al., 2009]. In this regard, the availability of drugs that have both targeted prostatotropic activity and additional valuable effects (anti-inflammatory, hypocholesterolemic, etc.) is especially important.
На сегодняшний день, препараты для лечения и профилактики ДГПЖ, находящиеся на фармацевтическом рынке, представлены в основном двумя типами лекарственных средств - фитопрепараты (экстракты некоторых растений) и синтетические препараты (ингибиторы фермента 5α-редуктазы). Today, drugs for the treatment and prevention of BPH, which are on the pharmaceutical market, are mainly represented by two types of drugs - phytopreparations (extracts of some plants) and synthetic drugs (inhibitors of the enzyme 5α-reductase).
К официальным простатопротекторам, входящими в фармакопеи Европы, США и Российской Федерации относятся фитопрепараты на основе африканской сливы Prunus africana («Трианол») [Jena A.K. et al., 2016] и карликовой африканской пальмы Serenoa repens (Со Пальметто) («Пермиксон», «Простамол-Уно» и др.) [Tacklind J. et al., 2012]. Данные простатопротекторные препараты содержат экстрактивные вещества с антиандрогенной и фитоэстрогенной активностью, а также компоненты с противовоспалительным, противоотечным и антипролиферативным действием, избирательно проявляющимся на уровне ПЖ [Cabeza M. et al., 2016; Petrangelli E. et al., 2009]. Наиболее изученным из растительных простатопротекторов является «Пермиксон», имеющий в составе длинноцепочечные жирные кислоты (лауриновая, линолевая, линоленовая и миристиновая) и некоторые фитостеролы (β-ситостерол, кампестерол, стигмастерол и т.д.), которые дополнительно обеспечивают противовоспалительное, антигипоксическое и антифибротическое действие [Petrangelli E. et al., 2009]. Фитопрепараты и пищевые добавки на основе растительных экстрактов хорошо переносятся и обладают полезными плейотропными свойствами (противовоспалительными, антиоксидантными), однако эффективность данных препаратов невысока, поэтому, в основном, их применение показано только на ранних стадиях ДГПЖ или для ее профилактики [Olta Allkanjari et al., 2015].Phytopreparations based on the African plum Prunus africana ("Trianol") [Jena A.K. et al., 2016] and the dwarf African palm Serenoa repens (Saw Palmetto) (Permikson, Prostamol-Uno, etc.) [Tacklind J. et al., 2012]. These prostatoprotective drugs contain extractives with antiandrogenic and phytoestrogenic activity, as well as components with anti-inflammatory, decongestant and antiproliferative effects, selectively manifested at the level of the pancreas [Cabeza M. et al., 2016; Petrangelli E. et al., 2009]. The most studied plant prostate protector is Permixon, which contains long-chain fatty acids (lauric, linoleic, linolenic and myristic) and some phytosterols (β-sitosterol, campesterol, stigmasterol, etc.), which additionally provide anti-inflammatory, antihypoxic and antifibrotic action [Petrangelli E. et al., 2009]. Herbal medicines and food supplements based on plant extracts are well tolerated and have useful pleiotropic properties (anti-inflammatory, antioxidant), however, the effectiveness of these drugs is low, therefore, basically, their use is shown only in the early stages of BPH or for its prevention [Olta Allkanjari et al. , 2015].
Синтетические препараты, ингибиторы фермента 5α-редуктазы, в настоящее время считаются наиболее эффективными средствами лечения ДГПЖ. В ткани простаты 5α-редуктаза превращает поступающий из циркуляции тестостерон в более активный дигидротестостерон, который, связываясь с андрогеновым рецептором, повышает экспрессию генов, что в дальнейшем вызывают пролиферацию клеток простаты [La Vignera S. et al., 2016; Aggarwal S. et al., 2010; Nicolson T.M. et al., 2013]. Представителями группы ингибиторов 5α-редуктазы являются 4-азастероидные производные - финастерид (является действующим веществом таких препаратов как «Пенестер», «Проскар», «Финаст», «Финастерид» и др.), а также дутастерид (препараты «Аводарт», «Гардиум», «Дутастерид Бактэр»). Недостатком стероидных препаратов являются побочные эффекты, возникающие при длительном применении - импотенция, эректильная дисфункция, снижение либидо и проблемы эякуляции [Roehrborn C.G., et al., 2011; Do¨rsam J. et al., 2009; «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману», 2006].Synthetic drugs, inhibitors of the enzyme 5α-reductase, are currently considered the most effective treatments for BPH. In the prostate tissue, 5α-reductase converts testosterone coming from the circulation into the more active dihydrotestosterone, which, by binding to the androgen receptor, increases gene expression, which further causes the proliferation of prostate cells [La Vignera S. et al., 2016; Aggarwal S. et al., 2010; Nicolson T.M. et al., 2013]. Representatives of the group of 5α-reductase inhibitors are 4-azasteroid derivatives - finasteride (is the active substance of such drugs as Penester, Proscar, Finast, Finasteride, etc.), as well as dutasteride (Avodart, Guardium "," Dutasterid Bactar "). The disadvantage of steroid drugs are side effects that occur with prolonged use - impotence, erectile dysfunction, decreased libido and ejaculation problems [Roehrborn C.G., et al., 2011; Dorsam J. et al., 2009; "Clinical Pharmacology according to Goodman and Gilman", 2006].
Исходя из вышеуказанного, наиболее близким к заявленным соединениям - прототипом - является финастерид формулы II, ингибитор 5α-редуктазы 4-азастероидного ряда, обладающий выраженным антипролиферативным эффектом в железистом эпителии предстательной железы [Aggarwal S., et al., 2010]. Based on the above, the closest to the claimed compounds - the prototype - is finasteride of the formula II, an inhibitor of 5α-reductase of the 4-azasteroid series, which has a pronounced antiproliferative effect in the glandular epithelium of the prostate gland [Aggarwal S., et al., 2010].
Задачей изобретения является расширение структурного ряда простатопротекторных средств, обладающих наряду с антипролиферативной активностью в ПЖ дополнительными плейотропными эффектами - противовоспалительным и гипохолестеринемическим. The objective of the invention is to expand the structural range of prostatoprotective agents, which, along with antiproliferative activity in the pancreas, have additional pleiotropic effects - anti-inflammatory and hypocholesterolemic.
Поставленная техническая задача решается использованием соединений, представляющих 3-замещенные 1,2,4-оксадиазольные производные дезоксихолевой кислоты общей формулы I, которые обладают антипролиферативной активностью в ПЖ, а также гипохолестеринемическими и противовоспалительными свойствами. Соединения Ia и Iб синтезированы впервые. Использование соединений Ia и Iб в качестве простатопротекторных средств с гипохолестеринемической и противовоспалительной активностью в литературе не представлено. The technical problem posed is solved by using compounds representing 3-substituted 1,2,4-oxadiazole derivatives of deoxycholic acid of general formula I , which have antiproliferative activity in the pancreas, as well as hypocholesterolemic and anti-inflammatory properties. Compounds Ia and Ib were synthesized for the first time. The use of compounds Ia and Ib as prostatoprotective agents with hypocholesterolemic and anti-inflammatory activity is not presented in the literature.
Соединения общей формулы I могут быть синтезированы, используя доступную желчную кислоту - дезоксихолевую кислоту III в качестве стартового материала в соответствии со схемой (фиг. 2).Compounds of general formula I can be synthesized using available bile acid deoxycholic acid III as starting material according to the scheme ( Fig. 2 ).
На первом этапе осуществляется защита гидроксильных групп стероидного остова взаимодействием с уксусным ангидридом в уксусной кислоте с образованием диацетоксипроизводного IV. Далее формируется 1,2,4-оксадиазольный цикл на базе карбоксильной группы: 1) взаимодействием активированной карбоксильной группы с соответствующим N'-гидроксиимидамидом (соединения Va,б) с образованием соединений VIа,б; активация карбоксильной группы проводится карбонилдиимидазолом (CDI); 2) замыкание 1,2,4-оксадиазольного цикла под действием фторида тетрабутиламмония (соединения VIIа,б). Последующая обработка гидроксидом калия в метаноле приводит к снятию ацетатных групп в стероидном остове, и, соответственно, к получению целевых соединений Iа,б. At the first stage, the hydroxyl groups of the steroid backbone are protected by interaction with acetic anhydride in acetic acid to form diacetoxy derivative IV . Then, a 1,2,4-oxadiazole ring is formed on the basis of the carboxyl group: 1) the interaction of the activated carboxyl group with the corresponding N'-hydroxyimidamide (compounds Va , b ) to form compounds VIa, b ; the activation of the carboxyl group is carried out with carbonyldiimidazole (CDI); 2) closure of the 1,2,4-oxadiazole ring under the action of tetrabutylammonium fluoride (compounds VIIа, b ). Subsequent treatment with potassium hydroxide in methanol leads to the removal of acetate groups in the steroid backbone, and, accordingly, to obtain the target compounds Ia, b .
Были исследованы следующие свойства заявляемых средств Iа,б Were investigated the following properties of the claimed funds Ia, b
• простатопротекторная активность;• prostatoprotective activity;
• гипохолестеринемическая активность; • hypocholesterolemic activity;
• противовоспалительное действие.• anti-inflammatory effect.
Простатопротекторные свойства агентов Ia и Iб обнаружены в экспериментах на крысах-самцах Вистар массой 270-320 г на тестостероновой модели ДГПЖ [Kato T. et al., 1965; Li J. et al., 2018, Kumar A., et al., 2016]. Индукция пролиферативных процессов в ПЖ достигалась ежедневным подкожным введением тестостерона пропионата (ОАО «Дальхимфарм», Россия) в дозе 20 мг/кг в течение 4-х недель. Изучаемые агенты Ia и Iб, а также стартовое соединение - дезоксихолевую кислоту III вводили внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг в виде водно-твиновой смеси (1%-ный раствор Твина-80) через 1 час после тестостерона. Референсный простатопротекторный препарат финастерид (II) («Пенестер», производитель «Зентива», Чешская Республика) вводился в том же режиме, что и изучаемые соединения, в эффективной дозе 10 мг/кг [Lee M.-Y, et al., 2012]. Контрольной группе животных вводили воду, интактные крысы (фон) не подвергались каким-либо воздействиям. В каждой группе было по 6 особей. Через 4 недели всех животных выводили из эксперимента мгновенной декапитацией. Образцы ПЖ подвергали стандартной гистологической обработке. Препараты, окрашенные гематоксилином и эозином по методу ШИК с оранжевым G и по Ван Гизону, исследовали с помощью световой микроскопии.Prostatoprotective properties of agents Ia and Ib were found in experiments on male Wistar rats weighing 270-320 g on a testosterone model of BPH [Kato T. et al., 1965; Li J. et al., 2018, Kumar A., et al., 2016]. The induction of proliferative processes in the pancreas was achieved by daily subcutaneous administration of testosterone propionate (OJSC Dalkhimpharm, Russia) at a dose of 20 mg / kg for 4 weeks. The studied agents Ia and Ib , as well as the starting compound, deoxycholic acid III, were administered intragastrically at a dose of 50 mg / kg in the form of a water-tween mixture (1% Tween-80 solution) 1 hour after testosterone. The reference prostatoprotective drug finasteride ( II ) (Penester, manufactured by Zentiva, Czech Republic) was administered in the same regimen as the studied compounds, at an effective dose of 10 mg / kg [Lee M.-Y, et al., 2012 ]. The control group of animals was injected with water, intact rats (background) were not exposed to any influences. Each group consisted of 6 individuals. After 4 weeks, all animals were removed from the experiment by instant decapitation. Pancreatic specimens were subjected to standard histological processing. The preparations stained with hematoxylin and eosin according to the PIC with orange G method and according to Van Gieson were examined using light microscopy.
В результате микроскопического исследования ткани простаты крыс, у агентов Ia и Iб выявлено простатопротекторное действие, которое выражается: в снижении степени гиперпластических изменений в железистом отделе простаты (уменьшение количества дочерних пролиферативных центров, митозов в эпителиальных клетках); в снижении выраженности воспалительных и дегенеративных процессов (макрофагальной инфильтрации, вакуольной дистрофии и атрофии эпителия); уменьшении кистоза желез и увеличение их просвета. Степень папиллярной очаговой гиперплазии в железах простаты крыс снижается с III - IV стадии в контроле до I - II стадии в группах с введением агентов Ia и Iб. Выявленная морфологическая картина соответствует таковой у животных с введением финастерида II. As a result of microscopic examination of rat prostate tissue, agents Ia and Ib showed a prostatoprotective effect, which is expressed: in a decrease in the degree of hyperplastic changes in the glandular part of the prostate (a decrease in the number of daughter proliferative centers, mitoses in epithelial cells); in reducing the severity of inflammatory and degenerative processes (macrophage infiltration, vacuolar degeneration and atrophy of the epithelium); reduction of cystic glands and an increase in their lumen. The degree of papillary focal hyperplasia in the prostate glands of rats decreases from III - IV stages in the control to I - II stages in groups with the introduction of agents Ia and Ib . The revealed morphological picture corresponds to that in animals with the introduction of finasteride II .
Морфометрическое исследование проводили у 5 животных из каждой группы на 25 участках дорсолатеральной части предстательной железы. Подсчитывали объемную плотность структурных компонентов: железистого эпителия, просвета желез и стромы. Объемную плотность каждого структурного компонента определяли по его доле [Автандилов Г.Г. 1990. 380 с.]. По данным морфометрического анализа гистологических препаратов соединения Ia и Iб уменьшают объемную плотность железистого эпителия в 1.6 и 1.4 раз по сравнению с контролем, что соответствует эффекту финастерида (1.5-кратное снижение). При этом объемные показатели эпителия в группах с введением соединений Ia, Iб и референсного препарата снижаются до уровня интактной группы (табл. 1). Дезоксихолевая кислота III уступает своим производным Ia и Iб по антипролиферативному эффекту в эпителии простаты (уменьшение объемной плотности в 1.3 раза относительно контроля) и значительно уменьшает объемную плотность стромы (в 1.7 раз относительно интактной группы) (табл. 1), что может быть связано с более заметным дегенеративным действием дезоксихолевой кислоты III, выявленном в ходе микроскопического исследования ткани ПЖ (фиг. 1Е: Простата крысы в группе с введением дезоксихолевой кислоты (III) и тестостерона. Папиллярная гиперплазия эпителия I степени, вакуольная дистрофия; фиг. 1Ж: Простата крысы в группе с введением дезоксихолевой кислоты (III) и тестостерона. Фрагмент Е, ув. 400. Папиллярная гиперплазия эпителия I степени, вакуольная дистрофия, полнокровие сосудов).Morphometric research was carried out in 5 animals from each group at 25 sites of the dorsolateral part of the prostate gland. The volumetric density of structural components was calculated: the glandular epithelium, the lumen of the glands and the stroma. The bulk density of each structural component was determined by its share [Avtandilov G.G. 1990.380 s.]. According to the morphometric analysis of histological preparations of compound Ia andIb reduce the bulk density of the glandular epithelium by 1.6 and 1.4 times compared to the control, which corresponds to the effect of finasteride (1.5-fold decrease). At the same time, the volume indicators of the epithelium in groups with the introduction of compoundsIa,Ib and the reference drug are reduced to the level of the intact group (Table 1). Deoxycholic acidIII is inferior to its derivatives Ia andIb according to the antiproliferative effect in the epithelium of the prostate (a decrease in the bulk density by 1.3 times relative to the control) and significantly reduces the bulk density of the stroma (1.7 times relative to the intact group) (Table 1), which may be associated with a more noticeable degenerative effect of deoxycholic acidIII, revealed during microscopic examination of pancreatic tissue (Fig.1E: the prostate of a rat in the group with the introduction ofdeoxycholic acid (III)and testosterone. I degree papillary epithelial hyperplasia, vacuolar dystrophy; fig. 1G: Rat prostate in the administration groupdeoxycholic acid (III)and testosterone. Fragment E, uv. 400. I degree papillary epithelial hyperplasia, vacuolar degeneration, vascular congestion).
Таким образом, в условиях индуцированного тестостероном доброкачественного пролиферативного процесса в ПЖ крыс, простатопротекторное действие производных Ia и Iб выражается в поддержании в норме объемных показателей эпителия и стромы, характерных для интактных животных, а также в уменьшении дегенеративных и воспалительных процессов в ткани простаты. Простатопротекторный эффект агентов Ia и Iб при внутрижелудочном введении в дозе 50 мг/кг по характеру и выраженности соответствует таковому у финастерида II в дозе 10 мг/кг при том же способе введения.Thus, under conditions of a testosterone-induced benign proliferative process in the pancreas of rats, the prostatoprotective effect of derivatives Ia and Ib is expressed in the maintenance of normal volume parameters of the epithelium and stroma characteristic of intact animals, as well as in a decrease in degenerative and inflammatory processes in the prostate tissue. Prostatoprotective effect of agents Ia and Ib when administered intragastrically at a dose of 50 mg / kg in nature and severity corresponds to that of finasteride II at a dose of 10 mg / kg with the same route of administration.
Влияние агентов Ia и Iб на обмен холестерина оценивали в модели гепатита, индуцированного α-нафтилизотиоционатом, который вызывает у экспериментальных животных нарушение липидного обмена и гиперхолестеринемию. Причиной данных метаболических процессов является нарушение конверсии холестерина в желчные кислоты в результате инактивации белков-транспортеров в мембранах гепатоцитов [Клишевич М.С. и др., 2008; Wang H. et al., 2017]. Опыты проводили на беспородных мышах-самцах, которым вводили внутрибрюшинно α-нафтилизотиоцианат (“Aldrich”) в дозе 200 мг/кг. Изучаемые агенты Ia и Iб вводили внутрижелудочно в дозе 20 мг/кг за 1 час до воспроизведения гепатита. Дезоксихолевую кислоту III и референсный препарат α-липоевую кислоту (“Fisher Chemical”) вводили соответствующим группам животных в том же режиме и дозе. Выбор референсного агента определялся исходя из свойств α-липоевой кислоты, как препарата, регулирующего липидный обмен, обладающего липотропным и гипохолестеринемическим действием [Машковский М.Д., 1996]. Контрольные крысы получали воду в эквивалентном объеме. Интактные животные манипуляциям не подвергались. Через сутки животных забивали мгновенной декапитацией, отделяли сыворотку крови и с помощью стандартных наборов реактивов (“Analyticon”, Германия) определяли показатели обмена холестерина: общий холестерин (ХС), липопротеины высокой и низкой плотности (ДПВП и ЛПНП). Установлено, что производные дезоксихолевой кислоты Ia и Iб достоверно снижают концентрацию общего холестерина в крови соответственно в 2.5 и 1.5 раза относительно контроля (табл. 2). При этом у соединения Ia гипохлестеринемический эффект достоверно выше, чем у α-липоевой кислоты, которая уменьшает уровень холестерина в 1.9 раз. Сама дезоксихолевая кислота III в дозе 20 мг/кг гипохолестеринемического действия не оказывает. Показано, что соединения Ia и Iб, так же как структурный аналог III, значимо понижают в крови концентрацию ЛПНП, уступая по выраженности эффекта α-липоевой кислоте, однако лучше, чем последняя, поддерживают в норме уровень ЛПВП (табл. 2).The effect of agents Ia and Ib on cholesterol metabolism was evaluated in a model of hepatitis induced by α-naphthylisothiocyanate, which causes lipid metabolism disorders and hypercholesterolemia in experimental animals. The reason for these metabolic processes is a violation of the conversion of cholesterol into bile acids as a result of inactivation of transporter proteins in the membranes of hepatocytes [Klishevich M.S. et al., 2008; Wang H. et al., 2017]. The experiments were carried out on outbred male mice, which were injected intraperitoneally with α-naphthyl isothiocyanate (Aldrich) at a dose of 200 mg / kg. The studied agents Ia and Ib were administered intragastrically at a dose of 20 mg / kg 1 hour before the reproduction of hepatitis. Deoxycholic acid III and the reference preparation α-lipoic acid (Fisher Chemical) were administered to the corresponding groups of animals in the same regimen and dose. The choice of the reference agent was determined based on the properties of α-lipoic acid, as a drug that regulates lipid metabolism, with lipotropic and hypocholesterolemic effects [Mashkovsky MD, 1996]. Control rats received an equivalent volume of water. Intact animals were not manipulated. One day later, the animals were killed by instant decapitation, blood serum was separated, and using standard reagent kits (Analyticon, Germany), cholesterol metabolism parameters were determined: total cholesterol (CS), high and low density lipoproteins (HDL and LDL). It was found that the derivatives of deoxycholic acid Ia and Ib significantly reduce the concentration of total cholesterol in the blood by 2.5 and 1.5 times, respectively, relative to the control (Table 2). At the same time, the hypochlesterolemic effect of compound Ia is significantly higher than that of α-lipoic acid, which reduces the cholesterol level by 1.9 times. Deoxycholic acid III itself at a dose of 20 mg / kg has no hypocholesterolemic effect. It was shown that compounds Ia and Ib , as well as structural analogue III , significantly reduce the concentration of LDL in the blood, being inferior in the severity of the effect to α-lipoic acid, but better than the latter, maintain normal HDL levels (Table 2).
Противовоспалительные свойства производных Ia и Iб, а также дезоксихолевой кислоты III изучали на модели гистаминового отека лапы мышей, рекомендованной для доклинических испытаний новых веществ [«Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». Под ред. Р.У. Хабриева Москва, изд-во ОАО Медицина, 2005, 832 с.].The anti-inflammatory properties of derivatives Ia and Ib , as well as deoxycholic acid III, were studied in a model of histamine edema of the paw of mice recommended for preclinical trials of new substances ["Guide to experimental (preclinical) study of new pharmacological substances". Ed. RU. Khabrieva Moscow, publishing house of JSC Medicine, 2005, 832 p.].
В эксперимент брали самцов неинбредных мышей массой 25-30 г. Соединения Iа, Iб и III в виде водно-твиновой смеси (1%-ный раствор Твина-80) вводили в двух режимах: (1) внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг и (2) внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг. Референсный препарат индометацин (Fluka) вводили в эффективной дозе 20 мг/кг [Колла В.Э. и др., 1998] внутрибрюшинно или внутрижелудочно. Контролю вводили 1%-ный водный раствор Твина-80.The experiment took male non-inbred mice weighing 25-30 g. Compounds Ia , Ib and III in the form of a water-tween mixture (1% Tween-80 solution) were administered in two modes: (1) intraperitoneally at a dose of 20 mg / kg and (2) intragastrically at a dose of 50 mg / kg. The reference drug indomethacin (Fluka) was administered at an effective dose of 20 mg / kg [Kolla V.E. et al., 1998] intraperitoneally or intragastrically. The control was injected with a 1% aqueous solution of Tween-80.
Через 1 час после введения соединений и референсного препарата всем животным вводили в апоневроз задней лапы по 0.05 мл 0.01% водного раствора гистамина. Через 5 часов после этого мышей забивали путем цервикальной дислокации позвоночника, отсекали обе задние лапы, определяли массу каждой. Противовоспалительный эффект оценивали по величине индекса воспаления, который определяли как отношение разности масс воспаленной (mв) и интактной (mи) лапой к массе интактной, выраженное в процентах. Установлено, что при внутрибрюшином введении дезоксихолевая кислота III и ее производные Ia и Iб оказывают достоверное противовоспалительное действие. При этом соединение Ia проявляет выраженный эффект, сравнимый с референсным препаратом, (снижение отека соответственно в 1.7 и 2.4 раз), а Iб и III - умеренную активность (снижение отека в 1.4 и 1.5 раз) (табл. 4).One hour after the administration of the compounds and the reference drug, all animals were injected into the aponeurosis of the hind paw, 0.05 ml of a 0.01% aqueous solution of histamine. After 5 hours thereafter, the mice were sacrificed by cervical dislocation of the spine, both hind legs were cut off, and the weight of each was determined. The anti-inflammatory effect was assessed by the value of the inflammation index, which was determined as the ratio of the difference between the weights of the inflamed (m in ) and intact (m and ) paws to the weight of the intact paw, expressed as a percentage. It was found that when administered intraperitoneally, deoxycholic acid III and its derivatives Ia and Ib have a significant anti-inflammatory effect. At the same time, compound Ia exhibits a pronounced effect comparable to the reference drug (decrease in edema by 1.7 and 2.4 times, respectively), and Ib and III - moderate activity (decrease in edema by 1.4 and 1.5 times) (Table 4).
При внутрижелудочном введении в дозе 50 мг/кг соединение Ia оказывает достоверный противовоспалительный эффект, который в 2.7 раз превосходит эффект структурного референса III. У производного Iб аналогичная разница составляет 1.4 раз, (табл. 5). When administered intragastrically at a dose of 50 mg / kg, compound Ia has a significant anti-inflammatory effect, which is 2.7 times greater than the effect of structural reference III . The derivative Ib has a similar difference of 1.4 times (Table 5).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Авторы выражают благодарность Химическому исследовательскому центру коллективного пользования СО РАН за проведение спектральных и аналитических измерений. Элементный состав полученного соединения определяли из масс-спектров высокого разрешения, записанных на приборе DFS (Double Focusing Sector) фирмы Thermo Electron Corporation. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометрах АМ-400 (рабочие частоты 400.13 MHz для 1Н и 100.61 MHz для 13С) и DRX-500 (500.13 MHz и 125.76 MHz соответственно) фирмы Bruker для растворов вещества в CDCl3. В качестве внутреннего стандарта использовали сигналы растворителя (δН 7.24 и δС 76.9 м.д.). Строение полученного соединения устанавливали на основании анализа спектров ЯМР 1Н с привлечением спектров двойного резонанса 1Н-1Н, и двумерных спектров гомоядерной 1Н-1Н корреляции, а также анализа спектров ЯМР 13С записанных в режиме J-модуляции (JMOD), с внерезонансным подавлением протонов и двумерных спектров гетероядерной 13С-1Н корреляции на прямых и на дальних константах спин-спинового взаимодействия (С-Н COSY, 1JC,H 135 Гц и COLOC, 2,3JC,H 10 Гц, соответственно).The authors are grateful to the Chemical Research Center for Collective Use of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences for performing spectral and analytical measurements. The elemental composition of the obtained compound was determined from high-resolution mass spectra recorded on a DFS (Double Focusing Sector) instrument from Thermo Electron Corporation. 1 H NMR spectra and 13 C were recorded on an AM-400 spectrometer (operating frequencies of 400.13 MHz for 1 H and 100.61 MHz for 13 C) and the DRX-500 (500.13 MHz and 125.76 MHz, respectively) Bruker company for the substance solutions in CDCl 3. The signals of the solvent (δ H 7.24 and δ C 76.9 ppm) were used as an internal standard. The structure of the obtained compound was established on the basis of the analysis of 1 H NMR spectra using the double resonance spectra of 1 H- 1 H, and two-dimensional spectra of homonuclear 1 H- 1 H correlation, as well as the analysis of 13 C NMR spectra recorded in the J- modulation mode (JMOD), with nonresonant suppression of protons and two-dimensional spectra of heteronuclear 13 С- 1 Н correlation on direct and long-range spin-spin coupling constants (С – Н COZY, 1 J C, H 135 Hz and COLOC, 2.3 J C, H 10 Hz, respectively).
Пример 1. Синтез 3α,12α-диацетокси-5β-холан-24-овой кислоты (IV) Example 1. Synthesis of 3 α , 12 α- diacetoxy-5β-cholan-24-acid (IV)
Дезоксихолевую кислоту III (25.0 г, 63.8 ммоль) кипятили в AcOH (200 мл) несколько дней (до полной этерификации 3-OH-группы и 90% этерификации 12-OH-группы; ход реакции контролировали 1H ЯМР). Добавили в реакционную смесь бензол (80 мл) и отогнали азеотроп бензол-вода с использованием насадки Дина-Старка. Затем добавили в реакционную смесь Ac2O (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре до полной конверсии. Реакционную смесь разбавили водой (70 мл) и выдержали 8 часов при 50°C (для разложения смешанного ангидрида уксусной и дезоксихолевой кислот), охладили до комнатной температуры и вылили в воду, далее экстрагировали смесью CH2Cl2-t-BuOMe. Органическую фазу промыли насыщенными водными растворами NaHCO3 и NaCl, сушили над безводным MgSO4. Удалили растворитель на роторном испарителе, получили сырой продукт в виде желтой аморфной массы (33.3 г); очистили его колоночной хроматографией (SiO2, элюент CHCl3), получили соединение IV (28.7 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества. Тпл 71.1°C [разложение; лит. 92-93°C [Patiño Cano L.P. et al., 2013].Deoxycholic acid III (25.0 g, 63.8 mmol) was boiled in AcOH (200 ml) for several days (until complete esterification of the 3-OH group and 90% esterification of the 12-OH group; the reaction progress was monitored by 1 H NMR). Benzene (80 ml) was added to the reaction mixture and the benzene-water azeotrope was distilled off using a Dean-Stark nozzle. Then Ac 2 O (4 ml) was added to the reaction mixture and stirred at room temperature until complete conversion. The reaction mixture was diluted with water (70 ml) and kept for 8 hours at 50 ° C (to decompose the mixed anhydride of acetic and deoxycholic acids), cooled to room temperature and poured into water, then extracted with a mixture of CH 2 Cl 2 -t-BuOMe. The organic phase was washed with saturated aqueous solutions of NaHCO 3 and NaCl, dried over anhydrous MgSO 4 . The solvent was removed on a rotary evaporator to give the crude product as a yellow amorphous mass (33.3 g); purified by column chromatography (SiO 2 , eluent CHCl 3 ) to give compound IV (28.7 g, 95% yield) as a white solid. Mp 71.1 ° C [decomposition; lit. 92-93 ° C [Patiño Cano LP et al., 2013].
1H ЯМР (CDCl3): δ= 10.92 (ш.с., 1H, OH), 5.03 (с, 1H, H-12), 4.65 (м, 1H, H-3), 2.33 (м, 1H, H-23), 2.20 (м, 1H, H-23'), 2.05 (с, 3H, CH3-29), 1.99 (с, 3H, CH3-27), 0.86 (с, 3H, CH3-19), 0.77 (д, 3H, J=6.2, CH3-21), 0.68 (с, 3H, CH3-18). 13C ЯМР (CDCl3): δ = 179.96 (с, C-24), 170.52 (с, C-26), 170.39 (с, C-28), 75.74 (д, C-12), 74.07 (д, C-3), 49.25 (д, C-14), 47.38 (д, C-17), 44.83 (с, C-13), 41.63 (д, C-5), 35.48 (д, C-8), 34.52 (т, C-1), 34.46 (д, C-20), 34.21 (д, C-9). 33.84 (с, C-10), 32.06 (т, C-4), 30.79 (т, C-23), 30.41 (т, C-22), 27.15 (т, C-16), 26.70 (т, C-6), 26.44 (т, C-2), 25.68 (т, C-7), 25.46 (т, C-11), 23.24 (т, C-15), 22.89 (к, C-19), 21.29 (к, C-27), 21.20 (к, C-29), 17.31 (к, C-21), 12.23 (к, C-18). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 10.92 (bs, 1H, OH), 5.03 (s, 1H, H-12), 4.65 (m, 1H, H-3), 2.33 (m, 1H, H-23), 2.20 (m, 1H, H-23 '), 2.05 (s, 3H, CH 3 -29), 1.99 (s, 3H, CH 3 -27), 0.86 (s, 3H, CH 3 - 19), 0.77 (d, 3H, J = 6.2, CH 3 -21), 0.68 (s, 3H, CH 3 -18). 13 C NMR (CDCl 3 ): δ = 179.96 (s, C-24), 170.52 (s, C-26), 170.39 (s, C-28), 75.74 (d, C-12), 74.07 (d, C-3), 49.25 (d, C-14), 47.38 (d, C-17), 44.83 (s, C-13), 41.63 (d, C-5), 35.48 (d, C-8), 34.52 (t, C-1), 34.46 (d, C-20), 34.21 (d, C-9). 33.84 (s, C-10), 32.06 (t, C-4), 30.79 (t, C-23), 30.41 (t, C-22), 27.15 (t, C-16), 26.70 (t, C -6), 26.44 (t, C-2), 25.68 (t, C-7), 25.46 (t, C-11), 23.24 (t, C-15), 22.89 (q, C-19), 21.29 (q, C-27), 21.20 (q, C-29), 17.31 (q, C-21), 12.23 (q, C-18).
Пример 2. Синтез Example 2. Synthesis N'N ' -гидроксиацетимидамида (Va)-hydroxyacetimidamide (Va)
Соединение получали согласно литературной методике [Bacchi A., et al., 2011]. К холодному раствору NH2OH·HCl (20.3 г, 293 ммоль), в MeOH (80 мл) прибавили холодный раствор KOH (18.3 г, 327 ммоль) в MeOH (80 мл), перемешивали сутки. Образовавшийся осадок KCl отфильтровали и промыли MeOH (20 мл). Охладили полученный раствор NH2OH в MeOH и прибавили к нему охлажденный MeCN (18.3 г, 327 ммоль). Перемешивали реакционную смесь двое суток (ход реакции контролировали ТСХ, CHCl3 : MeOH, 20:3). Удалили растворитель на роторном испарителе получили сырой продукт; очистку проводили методом колоночной хроматографией (SiO2, элюент CHCl3 с градиентом MeOH 0÷15%) с последующей кристаллизацией из MeOH (белые игольчатые кристаллы). Масса полученного соединения Va 8.70 г (выход 48%). 1H ЯМР (DMSO-d6): δ = 8.70 (с, 1H, OH), 5.34 (с, 2H, NH2), 1.61 (с, 3H, CH3). 13C ЯМР (DMSO-d6): δ = 149.93 (с, C-2), 16.74 (к, С-1).The compound was obtained according to the literature method [Bacchi A., et al., 2011]. To a cold solution of NH 2 OH · HCl (20.3 g, 293 mmol) in MeOH (80 mL) was added a cold solution of KOH (18.3 g, 327 mmol) in MeOH (80 mL), stirred for a day. The formed KCl precipitate was filtered off and washed with MeOH (20 ml). The resulting NH 2 OH solution in MeOH was cooled and cooled MeCN (18.3 g, 327 mmol) was added to it. The reaction mixture was stirred for two days (the course of the reaction was monitored by TLC, CHCl 3 : MeOH, 20: 3). The solvent was removed on a rotary evaporator and the crude product was obtained; purification was carried out by column chromatography (SiO 2 , eluent CHCl 3 with a MeOH gradient of 0–15%), followed by crystallization from MeOH (white needle-like crystals). The mass of the obtained compound Va is 8.70 g (yield 48%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ = 8.70 (s, 1H, OH), 5.34 (s, 2H, NH 2 ), 1.61 (s, 3H, CH 3 ). 13 C NMR (DMSO-d 6 ): δ = 149.93 (s, C-2), 16.74 (q, C-1).
Пример 3. Синтез Example 3. Synthesis N'N ' -гидроксибензимидамида Vб-hydroxybenzimidamide Vb
Аналогично примеру 2 из NH2OH·HCl (8.1 г, 116 ммоль), KOH (7.3 г, 130 ммоль) в MeOH (75 мл) и PhCN (10 г, 97 ммоль) получили сырой продукт (13.5 г); очистили его колоночной хроматографией (SiO2, элюент CHCl3 с градиентом MeOH 0÷10%), получили соединение Vб (12 г, выход 91%) в виде желтоватого твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6): δ = 9.67 (с, 1H, OH), 7.67 (м, 2H, H-2, H-6), 7.36 (м, 3H, H-3, H-4, H-5), 5.80 (с, 2H, NH2). 13C ЯМР (DMSO-d6): δ = 151.13 (с, C-7), 133.44 (д, C-4), 129.12 (с, C-1), 128.31 (д, C-3, C-5), 125.57 (д, C-2, C-6).Analogously to example 2 from NH 2 OH · HCl (8.1 g, 116 mmol), KOH (7.3 g, 130 mmol) in MeOH (75 ml) and PhCN (10 g, 97 mmol) received the crude product (13.5 g); it was purified by column chromatography (SiO 2 , eluent CHCl 3 with a MeOH gradient of 0 ÷ 10%), and compound Vb (12 g, 91% yield) was obtained as a yellowish solid. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ = 9.67 (s, 1H, OH), 7.67 (m, 2H, H-2, H-6), 7.36 (m, 3H, H-3, H-4, H-5), 5.80 (s, 2H, NH 2 ). 13 C NMR (DMSO-d 6 ): δ = 151.13 (s, C-7), 133.44 (d, C-4), 129.12 (s, C-1), 128.31 (d, C-3, C-5 ), 125.57 (d, C-2, C-6).
Пример 4. Синтез N' -(3α,12α-диацетокси-5β-холан-24-оил)ацетимидамида VIa Example 4. Synthesis of N ' - (3 α , 12 α- diacetoxy-5β-cholan-24-oyl) acetimidamide VIa
К диацетату ДХК IV (2.5 г, 5.25 ммоль) в сухом CH2Cl2 (20 мл) прибавили N,N ' -карбонилдиимидазола (1.0 г, 6.30 ммоль) и перемешивали 3 часа при комнатной температуре; затем добавили N ' '-гидроксиацетимидамид (0.58 г, 7.88 ммоль) и премешивали ночь при комнатной температуре. Ход реакции контролировали ТСХ, AcOEt : CHCl3 = 5 : 20. Удалили растворитель на роторном испарителе. Сырой продукт очистили колоночной хроматографией (SiO2, элюент CHCl3 с градиентом AcOEt 0÷5%), получили соединение VIa (2.5 г, выход 89%) в виде белого аморфного вещества. HRMS: m/z вычислено для C30H48O6N2 + 532.3507; найдено 514.3393; вычислено для [M-H2O]+ (C30H46O5N2 +) 514.3401. 1H ЯМР (CDCl3): δ = 5.03 (м, 1H, H-12), 4.78 (ш.с., 2H, NH2), 4.65 (м, 1H, H-3), 2.38 (м, 1H, H-23), 2.23 (м, 1H, H-23'), 2.05 (с, 3H, CH3-29), 1.99 (с, 3H, CH3-27), 1.92 (с, 3H, CH3-1''), 1.88-1.72 (м: 4H, [1.83]-H-16, [1.81]-H-22, [1.78]-H-6, [1.76]-H-4), 1.69-1.46 (м: 8H, [1.66]-H-1, [1.62]-H-9, [1.59]-H-2, [1.59]-H-11, [1.58]-H-17, [1.56]-H-14, [1.56]-H-15, [1.50]-H-4'), 1.45-1.12 (м: 9H, [1.42]-H-5, [1.41]-H-11', [1.39]-H-7, [1.38]-H-8, [1.35]-H-20, [1.30]-H-22', [1.26]-H-16', [1.21]-H-6', [1.17]-H-2'), 1.12-0.92 (м: 3H, [1.07]-H-7', [1.03]-H-15', [0.96]-H-1'), 0.85 (с, 3H, CH3-19), 0.77 (д, 3H, J=6.4, CH3-21), 0.67 (с, 3H, CH3-18). 13C ЯМР (CDCl3): δ = 171.20 (с, C-24), 170.42 (с, C-26), 170.34 (с, C-28), 154.81 (с, C-3'), 75.73 (д, C-12), 74.02 (д, C-3), 49.22 (д, C-14), 47.50 (д, C-17), 44.83 (с, C-13), 41.62 (д, C-5), 35.46 (д, C-8), 34.58 (д, C-20), 34.52 (т, C-1), 34.19 (д, C-9). 33.84 (с, C-10), 32.05 (т, C-4), 30.80 (т, C-22), 29.94 (т, C-23), 27.15 (т, C-16), 26.68 (т, C-6), 26.43 (т, C-2), 25.66 (т, C-7), 25.45 (т, C-11), 23.23 (т, C-15), 22.88 (к, C-19), 21.30 (к, C-27), 21.23 (к, C-29), 17.34 (к, C-21), 16.86 (к, C-1''), 12.26 (к, C-18).To DHA diacetateIV (2.5 g, 5.25 mmol) in dry CH2Cl2 (20 ml) addedN, N ' β-carbonyl diimidazole (1.0 g, 6.30 mmol) and stirred for 3 hours at room temperature; then addedN ' '-hydroxyacetimidamide (0.58 g, 7.88 mmol) and stirred overnight at room temperature. The progress of the reaction was monitored by TLC, AcOEt: CHCl3 = 5: 20. The solvent was removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, eluent CHCl3from gradient AcOEt 0 ÷ 5%), the compoundVIa (2.5 g, 89% yield) as a white amorphous substance. HRMS:m / zcalculated for CthirtyH48O6N2 + 532.3507; found 514.3393; calculated for [M-H2O]+ (CthirtyH46OfiveN2 +) 514.3401.oneH NMR (CDCl3): δ = 5.03 (m, 1H, H-12), 4.78 (br.s, 2H, NH2), 4.65 (m, 1H, H-3), 2.38 (m, 1H, H-23), 2.23 (m, 1H, H-23 '), 2.05 (s, 3H, CH3-29), 1.99 (s, 3H, CH3-27), 1.92 (s, 3H, CH3-1 ''), 1.88-1.72 (m: 4H, [1.83] -H-16, [1.81] -H-22, [1.78] -H-6, [1.76] -H-4), 1.69-1.46 (m: 8H, [1.66] -H-1, [1.62] -H-9, [1.59] -H-2, [1.59] -H-11, [1.58] -H-17, [1.56] -H -14, [1.56] -H-15, [1.50] -H-4 '), 1.45-1.12 (m: 9H, [1.42] -H-5, [1.41] -H-11', [1.39] - H-7, [1.38] -H-8, [1.35] -H-20, [1.30] -H-22 ', [1.26] -H-16', [1.21] -H-6 ', [1.17] -H-2 '), 1.12-0.92 (m: 3H, [1.07] -H-7', [1.03] -H-15 ', [0.96] -H-1'), 0.85 (s, 3H, CH3-19), 0.77 (d, 3H,J= 6.4, CH3-21), 0.67 (s, 3H, CH3-eighteen).13C NMR (CDCl3): δ = 171.20 (s, C-24), 170.42 (s, C-26), 170.34 (s, C-28), 154.81 (s, C-3 '), 75.73 (d, C-12), 74.02 (d, C-3), 49.22 (d, C-14), 47.50 (d, C-17), 44.83 (s, C-13), 41.62 (d, C-5), 35.46 (d, C -8), 34.58 (d, C-20), 34.52 (t, C-1), 34.19 (d, C-9). 33.84 (s, C-10), 32.05 (t, C-4), 30.80 (t, C-22), 29.94 (t, C-23), 27.15 (t, C-16), 26.68 (t, C -6), 26.43 (t, C-2), 25.66 (t, C-7), 25.45 (t, C-11), 23.23 (t, C-15), 22.88 (k, C-19), 21.30 (q, C-27), 21.23 (q, C-29), 17.34 (q, C-21), 16.86 (q, C-1 ''), 12.26 (q, C-18).
Пример 5. Синтез N' -(3α,12α-диацетокси-5β-холан-24-оил)бензимидамида VIб Example 5. Synthesis of N ' - (3 α , 12 α- diacetoxy-5β-cholan-24-oyl) benzimidamide VIb
Аналогично примеру 4 из диацетата ДХК III (2.5 г, 5.25 ммоль), N,N ' '-карбонилдиимидазола (1.0 г, 6.30 ммоль), сухого CH2Cl2 (20 мл) и N ''- гидроксибензимидамида (1.07 г, 7.88 ммоль) получили сырой продукт; очистили его колоночной хроматографией (SiO2, элюент CHCl3 с градиентом AcOEt 0÷5%), получили соединение VIб (2.55 г, выход 82%) в виде белого аморфного вещества. HRMS: m/z вычислено для C35H50O6N2 + 594.3663; найдено 576.3559; вычислено для [M-H2O]+ (C35H48O5N2 +) 576.3558. 1H ЯМР (CDCl3): δ = 7.67 (м, 2H, H-2'', H-6''), 7.45 (м, 1H, H-4''), 7.38 (м, 2H, H-3'', H-5''), 5.08 (ш.с., 1H, NH2), 5.06 (м, 1H, H-12), 4.67 (м, 1H, H-3), 2.50 (м, 1H, H-23), 2.36 (м, 1H, H-23'), 2.08 (с, 3H, CH3-29), 2.00 (с, 3H, CH3-27), 1.92-1.73 (м: 4H, [1.89]-H-22, [1.88]-H-16, [1.81]-H-6, [1.79]-H-4), 1.73-1.55 (м: 7H, [1.68]-H-1, [1.65]-H-9, [1.62]-H-2, [1.62]-H-11, [1.62]-H-17, [1.59]-H-14, [1.59]-H-15), 1.50 (м, 1H, H-4'), 1.47-1.14 (м: 9H, [1.44]-H-5, [1.43]-H-11', [1.42]-H-7, [1.41]-H-8, [1.40]-H-20, [1.37]-H-22', [1.30]-H-16', [1.23]-H-6', [1.20]-H-2'), 1.14-1.02 (м: 2H, [1.10]-H-7', [1.08]-H-15'), 0.99 (м, 1H, H-1'), 0.88 (с, 3H, CH3-19), 0.82 (д, 3H, J=6.3, CH3-21), 0.70 (с, 3H, CH3-18). 13C ЯМР (CDCl3): δ = 171.60 (с, C-24), 170.45 (с, C-26), 170.38 (с, C-28), 155.95 (с, C-3'), 131.03 (с, C-1''), 130.87 (д, C-4''), 128.57 (д, C-3'', C-5''), 126.55 (д, C-2'', C-6''), 75.79 (д, C-12), 74.07 (д, C-3), 49.29 (д, C-14), 47.56 (д, C-17), 44.91 (с, C-13), 41.68 (д, C-5), 35.52 (д, C-8), 34.63 (д, C-20), 34.57 (т, C-1), 34.26 (д, C-9), 33.90 (с, C-10), 32.11 (т, C-4), 30.79 (т, C-22), 29.99 (т, C-23), 27.22 (т, C-16), 26.74 (т, C-6), 26.49 (т, C-2), 25.72 (т, C-7), 25.51 (т, C-11), 23.30 (т, C-15), 22.94 (к, C-19), 21.34 (к, C-27), 21.27 (к, C-29), 17.44 (к, C-21), 12.32 (к, C-18).Analogously to example 4 from DCA diacetateIII (2.5 g, 5.25 mmol),N, N ' '-carbonyldiimidazole (1.0 g, 6.30 mmol), dry CH2Cl2 (20 ml) andN '' - hydroxybenzimidamide (1.07 g, 7.88 mmol) obtained the crude product; purified by column chromatography (SiO2, eluent CHCl3 with a gradient AcOEt 0 ÷ 5%), the compoundVIb (2.55 g, 82% yield) as a white amorphous substance. HRMS:m / zcalculated for C35HfiftyO6N2 + 594.3663; found 576.3559; calculated for [M-H2O]+ (C35H48OfiveN2 +) 576.3558.oneH NMR (CDCl3): δ = 7.67 (m, 2H, H-2 '', H-6 ''), 7.45 (m, 1H, H-4 ''), 7.38 (m, 2H, H-3 '', H- 5 ''), 5.08 (bs, 1H, NH2), 5.06 (m, 1H, H-12), 4.67 (m, 1H, H-3), 2.50 (m, 1H, H-23), 2.36 (m, 1H, H-23 '), 2.08 (s , 3H, CH3-29), 2.00 (s, 3H, CH3-27), 1.92-1.73 (m: 4H, [1.89] -H-22, [1.88] -H-16, [1.81] -H-6, [1.79] -H-4), 1.73-1.55 (m : 7H, [1.68] -H-1, [1.65] -H-9, [1.62] -H-2, [1.62] -H-11, [1.62] -H-17, [1.59] -H-14 , [1.59] -H-15), 1.50 (m, 1H, H-4 '), 1.47-1.14 (m: 9H, [1.44] -H-5, [1.43] -H-11', [1.42] -H-7, [1.41] -H-8, [1.40] -H-20, [1.37] -H-22 ', [1.30] -H-16', [1.23] -H-6 ', [1.20 ] -H-2 '), 1.14-1.02 (m: 2H, [1.10] -H-7', [1.08] -H-15 '), 0.99 (m, 1H, H-1'), 0.88 (s , 3H, CH3-19), 0.82 (d, 3H,J= 6.3, CH3-21), 0.70 (s, 3H, CH3-eighteen).13C NMR (CDCl3): δ = 171.60 (s, C-24), 170.45 (s, C-26), 170.38 (s, C-28), 155.95 (s, C-3 '), 131.03 (s, C-1' ' ), 130.87 (d, C-4 ''), 128.57 (d, C-3 '', C-5 ''), 126.55 (d, C-2 '', C-6 ''), 75.79 (d , C-12), 74.07 (d, C-3), 49.29 (d, C-14), 47.56 (d, C-17), 44.91 (s, C-13), 41.68 (d, C-5) , 35.52 (d, C-8), 34.63 (d, C-20), 34.57 (t, C-1), 34.26 (d, C-9), 33.90 (s, C-10), 32.11 (t, C-4), 30.79 (t, C-22), 29.99 (t, C-23), 27.22 (t, C-16), 26.74 (t, C-6), 26.49 (t, C-2), 25.72 (t, C-7), 25.51 (t, C-11), 23.30 (t, C-15), 22.94 (c, C-19), 21.34 (c, C-27), 21.27 (c, C -29), 17.44 (q, C-21), 12.32 (q, C-18).
Пример 6. Синтез 24-нор-3α,12α-диацетокси-5β-холан-23-(3'-метил-1',2',4'-оксадиазол-5'-ила) VIIa Example 6. Synthesis of 24-nor-3 α , 12 α- diacetoxy-5β-cholan-23- (3 ' -methyl-1 ' , 2 ' , 4 ' -oxadiazol-5 ' -yl) VIIa
Смесь соединения VIa (2.4 г, 4.4 ммоль, 1.0 экв.) и 2.8 мл 1M раствора фторида тетрабутиламмония (2.8 ммоль, 0.64 экв.) в сухом ТГФ (25 мл) кипятили несколько часов. Ход реакции контролировали ТСХ, AcOEt : CHCl3 = 10 : 20. Реакционную смесь упарили на роторном испарителе, растворили в смеси CH2Cl2-Et2O, промыли насыщенным водным раствором NaCl, сушили безводным MgSO4. Растворитель удалили на роторном испарителе. Сырой продукт очистили колоночной хроматографией (SiO2, элюент CH2Cl2 с градиентом AcOEt 0÷10%), получили соединение VIIa (2.5 г, количественный выход) в виде бесцветной прозрачной аморфной массы. HRMS: m/z вычислено для C30H46O5N2 + 514.3401; найдено 514.3408. 1H ЯМР (CDCl3): δ = 5.03 (м, 1H, H-12), 4.65 (м, 1H, H-3), 2.83 (м, 1H, H-23), 2.68 (м, 1H, H-23'), 2.32 (с, 3H, CH3-1''), 2.05 (с, 3H, CH3-29), 1.98 (с, 3H, CH3-27), 0.85 (с, 3H, CH3-19), 0.82 (д, 3H, J=6.3, CH3-21), 0.68 (с, 3H, CH3-18). 13C ЯМР (CDCl3): δ = 179.82 (с, C-5'), 170.37 (с, C-26), 170.26 (с, C-28), 166.81 (с, C-3'), 75.62 (д, C-12), 73.97 (д, C-3), 49.22 (д, C-14), 47.23 (д, C-17), 44.84 (с, C-13), 41.60 (д, C-5), 35.46 (д, C-8), 34.60 (д, C-20), 34.51 (т, C-1), 34.18 (д, C-9). 33.83 (с, C-10), 32.38 (т, C-22), 32.04 (т, С-4), 27.20 (т, C-16), 26.67 (т, C-6), 26.43 (т, C-2), 25.65 (т, C-7), 25.45 (т, C-11), 23.22 (т, C-15), 23.22 (т, C-23), 22.88 (к, C-19), 21.29 (к, C-27), 21.20 (к, C-29), 17.27 (к, C-21), 12.21 (к, C-18), 11.39 (к, C-1'').A mixture of compound VIa (2.4 g, 4.4 mmol, 1.0 eq.) And 2.8 ml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride (2.8 mmol, 0.64 eq.) In dry THF (25 ml) was refluxed for several hours. The progress of the reaction was monitored by TLC, AcOEt: CHCl 3 = 10: 20. The reaction mixture was evaporated on a rotary evaporator, dissolved in a mixture of CH 2 Cl 2 -Et 2 O, washed with a saturated aqueous solution of NaCl, and dried with anhydrous MgSO 4 . The solvent was removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by column chromatography (SiO 2 , eluent CH 2 Cl 2 with an AcOEt gradient 0 ÷ 10%) to obtain compound VIIa (2.5 g, quantitative yield) as a colorless transparent amorphous mass. HRMS: m / z calculated for C 30 H 46 O 5 N 2 + 514.3401; found 514.3408. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 5.03 (m, 1H, H-12), 4.65 (m, 1H, H-3), 2.83 (m, 1H, H-23), 2.68 (m, 1H, H -23 '), 2.32 (s, 3H, CH 3 -1''), 2.05 (s, 3H, CH 3 -29), 1.98 (s, 3H, CH 3 -27), 0.85 (s, 3H, CH 3 -19), 0.82 (d, 3H, J = 6.3, CH 3 -21), 0.68 (s, 3H, CH 3 -18). 13 C NMR (CDCl 3 ): δ = 179.82 (s, C-5 '), 170.37 (s, C-26), 170.26 (s, C-28), 166.81 (s, C-3'), 75.62 ( d, C-12), 73.97 (d, C-3), 49.22 (d, C-14), 47.23 (d, C-17), 44.84 (s, C-13), 41.60 (d, C-5 ), 35.46 (d, C-8), 34.60 (d, C-20), 34.51 (t, C-1), 34.18 (d, C-9). 33.83 (s, C-10), 32.38 (t, C-22), 32.04 (t, C-4), 27.20 (t, C-16), 26.67 (t, C-6), 26.43 (t, C -2), 25.65 (t, C-7), 25.45 (t, C-11), 23.22 (t, C-15), 23.22 (t, C-23), 22.88 (c, C-19), 21.29 (q, C-27), 21.20 (q, C-29), 17.27 (q, C-21), 12.21 (q, C-18), 11.39 (q, C-1``).
Пример 7. Синтез 24-нор-3α,12α-диацетокси-5β-холан-23-(3'-фенил-1',2',4'-оксадиазол-5'-ила) VIIб Example 7. Synthesis of 24-nor-3 α, 12 α diacetoxy-5β-cholane-23- (3 'phenyl-1', 2 ', 4'-oxadiazol-5' phenylpropionate) VIIb
Аналогично примеру 6 из соединения VIб (2.4 г, 4.1 ммоль, 1.0 экв.) и фторида тетрабутиламмония (1.0 мл, 1.0 ммоль, 0.25 экв.) в сухом ТГФ (25 мл) получили сырой продукт; очистку проводили колоночной хроматографией (SiO2, элюэнт хлористый метилен с градиентом AcOEt 0÷3%), получили соединение VIIб (2.1 г, выход 92%) в виде белого аморфного вещества. HRMS: m/z вычислено для C35H48O5N2 + 576.3558; найдено 576.3552. 1H ЯМР (CDCl3): δ = 8.04 (м, 2H, H-2'', H-6''), 7.45 (м, 3H, H-3'', H-4'', H-5''), 5.08 (м, 1H, H-12), 4.68 (м, 1H, H-3), 2.95 (м, 1H, H-23), 2.81 (м, 1H, H-23'), 2.09 (с, 3H, CH3-29), 2.00 (с, 3H, CH3-27), 0.89 (д, 3H, J=6.2, CH3-21), 0.88 (с, 3H, CH3-19), 0.71 (с, 3H, CH3-18). 13C ЯМР (CDCl3): δ = 180.15 (с, C-5'), 170.38 (с, C-26), 170.26 (с, C-28), 168.14 (с, C-3'), 130.93 (д, C-4''), 128.69 (д, C-3'', C-5''), 127.27 (д, C-2'', C-6''), 126.86 (с, C-1''), 75.74 (д, C-12), 74.05 (д, C-3), 49.34 (д, C-14), 47.41 (д, C-17), 44.98 (с, C-13), 41.72 (д, C-5), 35.58 (д, C-8), 34.70 (д, C-20), 34.62 (т, C-1), 34.30 (д, C-9), 33.93 (с, C-10), 32.54 (т, C-22), 32.17 (т, C-4), 27.28 (т, C-16), 26.77 (т, C-6), 26.53 (т, C-2), 25.75 (т, C-7), 25.54 (т, C-11), 23.52 (т, C-23), 23.31 (т, C-15), 22.94 (к, C-19), 21.31 (к, C-27), 21.24 (к, C-29), 17.40 (к, C-21), 12.31 (к, C-18).Analogously to example 6, from compound VIb (2.4 g, 4.1 mmol, 1.0 eq.) And tetrabutylammonium fluoride (1.0 ml, 1.0 mmol, 0.25 eq.) In dry THF (25 ml), a crude product was obtained; purification was carried out by column chromatography (SiO 2 , eluent methylene chloride with a gradient of AcOEt 0–3%), and compound VIIb (2.1 g, 92% yield) was obtained as a white amorphous substance. HRMS: m / z calculated for C 35 H 48 O 5 N 2 + 576.3558; found 576.3552. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 8.04 (m, 2H, H-2 '', H-6 ''), 7.45 (m, 3H, H-3 '', H-4 '', H-5 ''), 5.08 (m, 1H, H-12), 4.68 (m, 1H, H-3), 2.95 (m, 1H, H-23), 2.81 (m, 1H, H-23 '), 2.09 (s, 3H, CH 3 -29), 2.00 (s, 3H, CH 3 -27), 0.89 (d, 3H, J = 6.2, CH 3 -21), 0.88 (s, 3H, CH 3 -19) , 0.71 (s, 3H, CH 3 -18). 13 C NMR (CDCl 3 ): δ = 180.15 (s, C-5 '), 170.38 (s, C-26), 170.26 (s, C-28), 168.14 (s, C-3'), 130.93 ( d, C-4 ''), 128.69 (d, C-3``, C-5 ''), 127.27 (d, C-2``, C-6 ''), 126.86 (s, C-1 ''), 75.74 (d, C-12), 74.05 (d, C-3), 49.34 (d, C-14), 47.41 (d, C-17), 44.98 (s, C-13), 41.72 (d, C-5), 35.58 (d, C-8), 34.70 (d, C-20), 34.62 (t, C-1), 34.30 (d, C-9), 33.93 (c, C- 10), 32.54 (t, C-22), 32.17 (t, C-4), 27.28 (t, C-16), 26.77 (t, C-6), 26.53 (t, C-2), 25.75 ( t, C-7), 25.54 (t, C-11), 23.52 (t, C-23), 23.31 (t, C-15), 22.94 (q, C-19), 21.31 (q, C-27 ), 21.24 (q, C-29), 17.40 (q, C-21), 12.31 (q, C-18).
Пример 8. Синтез 24-нор-3α,12α-дигидрокси-5β-холан-23-(3'-метил-1',2',4'-оксадиазол-5'-ила) Ia Example 8. Synthesis of 24-nor-3 α, 12 α-dihydroxy-5β-cholane-23- (3 '-methyl-1', 2 ', 4'-oxadiazol-5' phenylpropionate) Ia
К раствору соединения VIIa (2.25 г, 4.4 ммоль, 1 экв.) в MeOH (20 мл) добавили раствор KOH (2.0 г, 35 ммоль, 8 экв.) в MeOH (20 мл), затем аккуратно нагрели до кипения и выдержали при этой температуре до окончания реакции (ход реакции контролировали ТСХ, AcOEt : CHCl3 = 3 : 20). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении добавили 5%-ный водный раствор HCl до pH~7. Экстрагировали смесью CH2Cl2-AcOEt (v/v: 3:1, 3х100 мл), объединенные органические вытяжки промыли раствором NaHCO3, затем NaCl(насыщ), сушили безводным MgSO4. Растворитель удалили на роторном испарителе. Сырой продукт массой 1.25 г очистили колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, элюент CHCl3 с градиентом AcOEt 0÷15% в), получили соединение Ia (1.1 г, выход 82%) в виде белого твердого вещества. Тпл 89.8°C [разложение]. HRMS: m/z вычислено для C26H42O3N2 + 430.3190; найдено 430.3186. 1H ЯМР (CDCl3): δ = 3.95 (м, 1H, H-12), 3.58 (м, 1H, H-3), 2.87 (м, 1H, H-23), 2.73 (м, 1H, H-23'), 2.34 (с, 3H, CH3-1''), 1.94-1.66 (м: 9H, [1.90]-H-22, [1.83]-H-16, [1.80]-H-6, [1.77]-H-9, [1.75]-H-4, [1.73]-H-17, [1.70]-H-1, OH-12, OH-3), 1.66-1.28 (м: 12H, [1.63]-H-2, [1.58]-H-15, [1.53]-H-14, [1.52]-H-22', [1.48]-H-11, [1.48]-H-11, [1.48]-H-4', [1.42]-H-20, [1.38]-H-7, [1.38]-H-8, [1.37]-H-5, [1.33]-H-2'), 1.26-1.17 (м: 2H, [1.23]-H-6', [1.20]-H-16',), 1.14-1.01 (м: 2H, [1.09]-H-7', [1.04]-H-15'), 0.94 (м, 1H, H-1'), 1.00 (д, 3H, J=6.5, CH3-21), 0.87 (с, 3H, CH3-19), 0.64 (с, 3H, CH3-18). 13C ЯМР (CDCl3): δ = 180.02 (с, C-5'), 166.85 (с, C-3'), 72.90 (д, C-12), 71.58 (д, C-3), 48.08 (д, C-14), 46.86 (д, C-17), 46.35 (с, C-13), 41.89 (д, C-5), 36.26 (т, C-4), 35.86 (д, C-8), 35.05 (т, C-1), 35.04 (д, C-20), 33.96 (с, C-10), 33.49 (д, C-9). 32.49 (т, C-22), 30.30 (т, C-2), 28.62 (т, C-11), 27.33 (т, C-16), 26.96 (т, C-6), 25.96 (т, C-7), 23.48 (т, C-15), 23.30 (т, C-23), 23.01 (к, C-19), 17.09 (к, C-21), 12.59 (к, C-18), 11.43 (к, C-1'').To a solution of compound VIIa (2.25 g, 4.4 mmol, 1 eq.) In MeOH (20 ml) was added a solution of KOH (2.0 g, 35 mmol, 8 eq.) In MeOH (20 ml), then gently heated to boiling and kept at this temperature until the end of the reaction (the progress of the reaction was monitored by TLC, AcOEt: CHCl 3 = 3: 20). The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, 5% aqueous HCl solution was added to pH ~ 7. It was extracted with a mixture of CH 2 Cl 2 -AcOEt (v / v: 3: 1, 3x100 ml), the combined organic extracts were washed with NaHCO 3 solution, then NaCl (sat.), Dried with anhydrous MgSO 4 . The solvent was removed on a rotary evaporator. The crude product weighing 1.25 g was purified by column chromatography on silica gel (SiO 2 , eluent CHCl 3 with an AcOEt gradient 0 ÷ 15% c) to give compound Ia (1.1 g, 82% yield) as a white solid. Mp 89.8 ° C [decomposition]. HRMS: m / z calculated for C 26 H 42 O 3 N 2 + 430.3190; found 430.3186. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 3.95 (m, 1H, H-12), 3.58 (m, 1H, H-3), 2.87 (m, 1H, H-23), 2.73 (m, 1H, H -23 '), 2.34 (s, 3H, CH 3 -1''), 1.94-1.66 (m: 9H, [1.90] -H-22, [1.83] -H-16, [1.80] -H-6 , [1.77] -H-9, [1.75] -H-4, [1.73] -H-17, [1.70] -H-1, OH-12, OH-3), 1.66-1.28 (m: 12H, [1.63] -H-2, [1.58] -H-15, [1.53] -H-14, [1.52] -H-22 ', [1.48] -H-11, [1.48] -H-11, [ 1.48] -H-4 ', [1.42] -H-20, [1.38] -H-7, [1.38] -H-8, [1.37] -H-5, [1.33] -H-2'), 1.26-1.17 (m: 2H, [1.23] -H-6 ', [1.20] -H-16',), 1.14-1.01 (m: 2H, [1.09] -H-7 ', [1.04] -H -15 '), 0.94 (m, 1H, H-1'), 1.00 (d, 3H, J = 6.5, CH 3 -21), 0.87 (s, 3H, CH 3 -19), 0.64 (s, 3H , CH 3 -18). 13 C NMR (CDCl 3 ): δ = 180.02 (s, C-5 '), 166.85 (s, C-3'), 72.90 (d, C-12), 71.58 (d, C-3), 48.08 ( d, C-14), 46.86 (d, C-17), 46.35 (s, C-13), 41.89 (d, C-5), 36.26 (t, C-4), 35.86 (d, C-8 ), 35.05 (t, C-1), 35.04 (d, C-20), 33.96 (s, C-10), 33.49 (d, C-9). 32.49 (t, C-22), 30.30 (t, C-2), 28.62 (t, C-11), 27.33 (t, C-16), 26.96 (t, C-6), 25.96 (t, C -7), 23.48 (t, C-15), 23.30 (t, C-23), 23.01 (c, C-19), 17.09 (c, C-21), 12.59 (c, C-18), 11.43 (k, C-1 '').
Пример 9. Синтез 24-нор-3α,12α-дигидрокси-5β-холан-23-(3'-фенил-1',2',4'-оксадиазол-5'-ила) Iб EXAMPLE 9 Synthesis of 24-nor-3 α, 12 α-dihydroxy-5β-cholane-23- (3 'phenyl-1', 2 ', 4'-oxadiazol-5' phenylpropionate) Ib
Аналогично примеру 8 из соединения VIIб (2.0 г, 3.5 ммоль) и KOH (1.2 г, 21 ммоль) в MeOH (40 мл) получили сырой продукт массой 1.55 г; очистку проводили колоночной хроматографией (SiO2, элюент хлороформ с градиентом AcOEt 0÷15%), получили соединение Iб (1.45 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества. Тпл 151.1-151.8°C. HRMS: m/z вычислено для C31H44O3N2 + 492.3347; найдено 492.3350. 1H ЯМР (CDCl3): δ = 8.04 (м, 2H, H-2'', H-6''), 7.45 (м, 3H, H-3'', H-4'', H-5''), 3.97 (м, 1H, H-12), 3.58 (м, 1H, H-3), 2.97 (м, 1H, H-23), 2.85 (м, 1H, H-23'), 2.00 (м, 1H, H-22), 1.03 (д, 3H, J=6.4, CH3-21), 0.95 (м, 1H, H-1'), 0.88 (с, 3H, CH3-19), 0.65 (с, 3H, CH3-18). 13C ЯМР (CDCl3): δ = 180.29 (с, C-5'), 168.07 (с, C-3'), 130.92 (д, C-4''), 128.67 (д, C-3'', C-5''), 127.24 (д, C-2'', C-6''), 126.79 (с, C-1''), 72.92 (д, C-12), 71.59 (д, C-3), 48.10 (д, C-14), 46.97 (д, C-17), 46.37 (с, C-13), 41.90 (д, C-5), 36.27 (т, C-4), 35.86 (д, C-8), 35.09 (д, C-20), 35.06 (т, C-1), 33.96 (с, C-10), 33.49 (д, C-9), 32.56 (т, C-22), 30.31 (т, C-2), 28.62 (т, C-11), 27.36 (т, C-16), 26.97 (т, C-6), 25.96 (т, C-7), 23.54 (т, C-15), 23.50 (т, C-23), 23.01 (к, C-19), 17.12 (к, C-21), 12.60 (к, C-18).Analogously to example 8, from compound VIIb (2.0 g, 3.5 mmol) and KOH (1.2 g, 21 mmol) in MeOH (40 ml), a crude product weighing 1.55 g was obtained; purification was carried out by column chromatography (SiO 2 , eluent chloroform with a gradient of AcOEt 0–15%) to give compound Ib (1.45 g, 85% yield) as a white solid. Mp 151.1-151.8 ° C. HRMS: m / z calculated for C 31 H 44 O 3 N 2 + 492.3347; found 492.3350. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 8.04 (m, 2H, H-2 '', H-6 ''), 7.45 (m, 3H, H-3 '', H-4 '', H-5 ''), 3.97 (m, 1H, H-12), 3.58 (m, 1H, H-3), 2.97 (m, 1H, H-23), 2.85 (m, 1H, H-23 '), 2.00 (m, 1H, H-22), 1.03 (d, 3H, J = 6.4, CH 3 -21), 0.95 (m, 1H, H-1 '), 0.88 (s, 3H, CH 3 -19), 0.65 (s, 3H, CH 3 -18). 13 C NMR (CDCl 3 ): δ = 180.29 (s, C-5 '), 168.07 (s, C-3'), 130.92 (d, C-4 ''), 128.67 (d, C-3 '' , C-5 ''), 127.24 (d, C-2 '', C-6 ''), 126.79 (s, C-1 ''), 72.92 (d, C-12), 71.59 (d, C -3), 48.10 (d, C-14), 46.97 (d, C-17), 46.37 (s, C-13), 41.90 (d, C-5), 36.27 (t, C-4), 35.86 (d, C-8), 35.09 (d, C-20), 35.06 (t, C-1), 33.96 (s, C-10), 33.49 (d, C-9), 32.56 (t, C- 22), 30.31 (t, C-2), 28.62 (t, C-11), 27.36 (t, C-16), 26.97 (t, C-6), 25.96 (t, C-7), 23.54 ( t, C-15), 23.50 (t, C-23), 23.01 (q, C-19), 17.12 (q, C-21), 12.60 (q, C-18).
Пример 10. Патоморфологическое исследование антипролиферативного эффекта Ia и Iб в ткани предстательной железы крыс с ДГПЖ, индуцированной тестостероном Example 10. Pathomorphological study of the antiproliferative effect of Ia and Ib in the tissue of the prostate gland of rats with BPH induced by testosterone
Эксперимент проводили на крысах-самцах массой 270-320 г, которые содержались на стандартном гранулированном корме со свободным доступом к воде. Для индукции пролиферативных процессов в предстательной железе крысам контрольной, референсной и опытных групп вводили ежедневно подкожно тестостерон пропионат в дозе 20 мг/кг в течение 4-х недель [Kato T. et al., 1965; Li J. et al., 2018, Jena A.K.]. Изучаемые агенты Ia и Iб, а также стартовое соединение - дезоксихолевую кислоту III вводили соответствующим опытным группам внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг в виде водно-твиновой смеси (1%-ный раствор Твина-80) через час после тестостерона. Референсный простатопротекторный препарат финастерид II («Пенестер», производитель «Зентива», Чешская Республика) вводился в том же режиме, что и изучаемые соединения, в эффективной дозе 10 мг/кг [Lee M.-Y. et al., 2012]. Контрольные животные получали воду, интактные крысы (фон) не подвергались каким-либо воздействиям. В каждой группе было по 6 особей. Через 4 недели всех животных взвешивали и далее выводили из эксперимента мгновенной декапитацией. После вскрытия животных предстательную железу извлекали и фиксировали в 10% нейтральном формалине. После фиксации готовили гистологические препараты, которые окрашивали гематоксилином и эозином, по методу ШИК с оранжевым G и по Ван Гизону. Морфологическое исследование проводили с помощью световой микроскопии.The experiment was carried out on male rats weighing 270-320 g, which were kept on a standard pelleted food with free access to water. For the induction of proliferative processes in the prostate gland, rats of the control, reference and experimental groups were injected daily subcutaneously with testosterone propionate at a dose of 20 mg / kg for 4 weeks [Kato T. et al., 1965; Li J. et al., 2018, Jena AK]. The studied agents Ia and Ib , as well as the starting compound, deoxycholic acid III, were administered to the corresponding experimental groups intragastrically at a dose of 50 mg / kg in the form of a water-tween mixture (1% Tween-80 solution) one hour after testosterone. The reference prostatoprotective drug finasteride II (Penester, manufactured by Zentiva, Czech Republic) was administered in the same regimen as the studied compounds, at an effective dose of 10 mg / kg [Lee M.-Y. et al., 2012]. Control animals received water, intact rats (background) were not exposed to any effects. Each group consisted of 6 individuals. After 4 weeks, all animals were weighed and then removed from the experiment by instant decapitation. After dissection of the animals, the prostate was removed and fixed in 10% neutral formalin. After fixation, histological preparations were prepared, which were stained with hematoxylin and eosin, according to the PIC method with orange G and according to Van Gieson. Morphological examination was performed using light microscopy.
В результате установлено, что у интактных животных дорсолатеральная часть предстательной железы имеет типичное строение. Секреторная часть представлена концевыми отделами и выводными протоками многочисленных желез, отличающихся размерами и локализацией. Предстательные железы выстланы преимущественно однослойным кубическим или призматическим эпителием, а также многорядным призматическим эпителием (фиг. 1А: Предстательная железа интактной крысы). Воспалительных и дегенеративных изменений в ткани предстательной железы у интактных животных не выявлено.As a result, it was found that in intact animals the dorsolateral part of the prostate gland has a typical structure. The secretory part is represented by the end sections and excretory ducts of numerous glands, differing in size and localization. The prostate glands are lined with predominantly monolayer cubic or prismatic epithelium, as well as multi-row prismatic epithelium (Fig. 1A: Prostate gland of an intact rat). Inflammatory and degenerative changes in the tissue of the prostate gland were not revealed in intact animals.
У животных контрольной группы («тестостерон») после 4 недельного введения тестостерона пропионата в предстательной железе отмечено развитие очаговой железистой гиперплазии с формированием дополнительных очагов пролиферации. Последние визуализируются в виде дочерних пролиферативных центров с образованием папиллярных структур в просвете ацинусов. Усиление пролиферативной активности ацинарных структур сопровождается нарушением оттока секрета из ацинусов предстательной железы, что вызывает их кистозное расширение. Железистый эпителий в ацинусах активно пролиферирующий, высокий призматический с гиперхромными ядрами, местами многорядный с большим количеством митозов без признаков атипии (фиг. 1Б: Простата крысы контрольной группы с доброкачественной гиперплазией на фоне 4-недельного введения тестостерона пропионата. Папиллярная форма гиперплазии центральной части предстательной железы). Во всех отделах предстательной железы контрольных крыс выявляется умеренно выраженное венозное полнокровие, отек и коллагенизация стромы. В центральной части большинство желез выстлано однослойным призматическим эпителием. Наблюдаются и кистозно расширенные железы, выстланные кубическим эпителием. Просвет этих желез заполнен секретом в виде эозинофильной субстанции. Таким образом, выявленные признаки пролиферации в простате контрольных животных соответствуют III - IV стадии гиперпластического процесса.In animals of the control group ("testosterone"), after 4 weeks of administration of testosterone propionate in the prostate gland, the development of focal glandular hyperplasia with the formation of additional foci of proliferation was noted. The latter are visualized as daughter proliferative centers with the formation of papillary structures in the lumen of the acini. An increase in the proliferative activity of acinar structures is accompanied by a violation of the outflow of secretion from the acini of the prostate gland, which causes their cystic expansion. The glandular epithelium in the acini is actively proliferating, high prismatic with hyperchromic nuclei, in places multi-row with a large number of mitoses without signs of atypia (Fig. 1B: Prostate of a control group rat with benign hyperplasia against the background of 4-week administration of testosterone propionate. Papillary hyperplasia of the central part of the prostate gland ). In all parts of the prostate gland of the control rats, moderately pronounced venous plethora, edema and collagenization of the stroma were detected. In the central part, most of the glands are lined with a single-layer prismatic epithelium. There are also cystic enlarged glands lined with cubic epithelium. The lumen of these glands is filled with a secretion in the form of an eosinophilic substance. Thus, the revealed signs of proliferation in the prostate of control animals correspond to stages III - IV of the hyperplastic process.
Введение финастерида II на фоне тестостерона животным референсной группы приводит к положительным сдвигам в динамике патологического процесса. Это прежде всего выражается в снижении тяжести папиллярной очаговой гиперплазии в железах, которая у всех животных соответствует I и II стадии (фиг. 1В: Простата крысы референсной группы с введением финастерида II и тестостерона. Умеренная пролиферация эпителия ацинусов. Высокий призматический эпителий без признаков атипии и полнокровие сосудов). Железистый эпителий в ацинусах отмечен как призматический, без выраженных признаков пролиферации и атипии. Визуально уменьшается количество митозов в эпителиоцитах. The introduction of finasteride II against the background of testosterone in animals of the reference group leads to positive changes in the dynamics of the pathological process. This is primarily expressed in a decrease in the severity of papillary focal hyperplasia in the glands, which in all animals corresponds to stages I and II (Fig. 1B: Prostate of a reference group rat with administration of finasteride II and testosterone. Moderate proliferation of acini epithelium. High prismatic epithelium without signs of atypia and plethora of blood vessels). The glandular epithelium in the acini was marked as prismatic, without pronounced signs of proliferation and atypia. The number of mitoses in epithelial cells is visually reduced.
Введение на фоне тестостерона агентов Iа, Iб и исходной дезоксихолевой кислоты III вызывает снижение тяжести патологического процесса в простате подобно действию финастерида II. В секреторной части железы животных этих групп выявляется сходная с референсной группой картина папиллярной формы очаговой гиперплазии по типу аденоза I-II стадии. Железистый эпителий в ацинусах высокий призматический, с гиперхромными ядрами (фиг. 1Г: Простата крысы в группе с введением соединения Ia и тестостерона. Уменьшение степени гиперпластических изменений в эпителии, незначительное полнокровие сосудов. Уменьшение высоты железистого эпителия и митозов в клетках; 1Д: Простата крысы в группе с введением соединения Iб и тестостерона. Уменьшение степени гиперпластических изменений в эпителии). У всех животных опытных групп наблюдается умеренное кистозное расширение желез с атрофией эпителия и слущиванием эпителиальных клеток в просвет желез. В стромальной части встречается венозное полнокровие и отечность, степень лимфо-макрофагальной инфильтрации - незначительная, при этом визуально отмечается уменьшение численности тучных клеток. Однако, в отличие от агентов Ia и Iб, при введении дезоксихолевой кислоты III наблюдаются более выраженные признаки воспалительных и дегенеративных процессов (вакуольная дистрофия и атрофия эпителия, слущивание эпителия в просвет желез) (фиг. 1Е: Простата крысы в группе с введением дезоксихолевой кислоты (III) и тестостерона. Папиллярная гиперплазия эпителия I степени, вакуольная дистрофия; фиг. 1Ж: Простата крысы в группе с введением дезоксихолевой кислоты (III) и тестостерона. Фрагмент Е, ув. 400. Папиллярная гиперплазия эпителия I степени, вакуольная дистрофия, полнокровие сосудов). The introduction of agents Ia , Ib and the initial deoxycholic acid III against the background of testosterone causes a decrease in the severity of the pathological process in the prostate, similar to the action of finasteride II . In the secretory part of the gland of animals of these groups, a picture of the papillary form of focal hyperplasia of the type I-II stage adenosis is revealed, similar to the reference group. The glandular epithelium in the acini is high, prismatic, with hyperchromic nuclei (Fig.1D: Prostate of a rat in the group with the introduction of compound Ia and testosterone. Decrease in the degree of hyperplastic changes in the epithelium, insignificant blood vessels. Decrease in the height of the glandular epithelium and mitosis in cells; in the group with the introduction of compound Ib and testosterone Decrease in the degree of hyperplastic changes in the epithelium). All animals of the experimental groups have moderate cystic enlargement of the glands with atrophy of the epithelium and desquamation of epithelial cells into the gland lumen. In the stromal part, there is venous plethora and edema, the degree of lymph-macrophage infiltration is insignificant, while a decrease in the number of mast cells is visually noted. However, unlike agents Ia and Ib , with the introduction of deoxycholic acid III , more pronounced signs of inflammatory and degenerative processes are observed (vacuolar dystrophy and atrophy of the epithelium, desquamation of the epithelium into the lumen of the glands) (Fig.1F: Prostate of a rat in the group with the introduction of deoxycholic acid ( III) and testosterone.Papillary hyperplasia of the epithelium of the I degree, vacuolar dystrophy; Fig. 1G: Prostate of a rat in the group with the introduction of deoxycholic acid (III) and testosterone. Fragment E, magn. 400. Papillary hyperplasia of the epithelium of the I degree, vacuolar degeneration, vascular congestion ).
В периуретральной зоне простаты также сохраняются умеренные пролиферативные изменения эпителия с формированием папиллярных выростов. При окраске по Ван Гизону выраженной пролиферации соединительной ткани не выявлено. Тонкие нити рыхлой волокнистой соединительной ткани локализуются преимущественно периацинарно. In the periurethral zone of the prostate, moderate proliferative changes in the epithelium with the formation of papillary outgrowths are also preserved. When stained according to Van Gieson, no pronounced proliferation of connective tissue was detected. Thin threads of loose fibrous connective tissue are localized mainly periacinarly.
Таким образом, в результате морфологического исследования ткани простаты крыс в модели ДГПЖ у агентов Ia и Iб выявлено простатопротекторное действие, которое выражается: в снижении степени гиперпластических изменений в железистом отделе простаты (уменьшении количества пролиферативных центров, митозов в эпителиальных клетках), снижении выраженности воспалительных и дегенеративных процессов (макрофагальной инфильтрации, вакуольной дистрофии и атрофии эпителия) и повышении просвета желез. Степень папиллярной очаговой гиперплазии в железах простаты крыс снижается с III-IV стадии в контроле до I-II стадии в группах с введением агентов Ia и Iб. Установлено, что простатопротекторный эффект агентов Ia и Iб, вводимых внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг в модели ДГПЖ по выраженности соответствует таковому у финастерида в дозе 50 мг/кг при том же способе введения.Thus, as a result of a morphological study of rat prostate tissue in a BPH model in agents Ia and Ib, a prostatoprotective effect was revealed, which is expressed: in a decrease in the degree of hyperplastic changes in the glandular part of the prostate (a decrease in the number of proliferative centers, mitoses in epithelial cells), a decrease in the severity of inflammatory and degenerative processes (macrophage infiltration, vacuolar degeneration and atrophy of the epithelium) and an increase in the lumen of the glands. The degree of papillary focal hyperplasia in the prostate glands of rats decreases from III-IV stages in the control to I-II stages in groups with the introduction of agents Ia and Ib . It was found that the prostatoprotective effect of agents Ia and Ib , administered intragastrically at a dose of 50 mg / kg in the BPH model, corresponds in severity to that of finasteride at a dose of 50 mg / kg with the same route of administration.
Пример 11. Морфометрические показатели антипролиферативного эффекта соединений Ia и Iб в ткани предстательной железы крыс с ДГПЖ, индуцированной тестостероном Example 11. Morphometric indicators of the antiproliferative effect of compounds Ia and Ib in the prostate tissue of rats with BPH induced by testosterone
Морфометрическое исследование проводили у 5 животных из каждой группы на 25 участках дорсолатеральной части предстательной железы. Подсчитывали объемную плотность структурных компонентов: железистого эпителия, просвета желез и стромы. Объемную плотность каждого структурного компонента определяли по его доле [Автандилов Г.Г. 1990]. Morphometric research was carried out in 5 animals from each group at 25 sites of the dorsolateral part of the prostate gland. The volumetric density of structural components was calculated: the glandular epithelium, the lumen of the glands and the stroma. The bulk density of each structural component was determined by its share [Avtandilov G.G. 1990].
В результате морфометрического анализа гистологического материала, полученного в эксперименте, описанном в примере 10, установлены количественные соотношения объемных показателей (V/v) структурных элементов ткани предстательной железы у животных различных групп. As a result of the morphometric analysis of the histological material obtained in the experiment described in example 10, quantitative ratios of the volumetric parameters (V / v) of the structural elements of the prostate tissue in animals of various groups were established.
В контрольной группе на фоне 4-недельного введения тестостерона пропионата наблюдается увеличение в 1.8 раз объемной плотности железистого эпителия по сравнению с интактной группой (р≤0.05) (табл. 1).In the control group, against the background of 4-week administration of testosterone propionate, a 1.8-fold increase in the volumetric density of the glandular epithelium was observed in comparison with the intact group (p≤0.05) (Table 1).
Введение крысам соединений Ia и Iб на фоне тестостерона оказывает антипролиферативный эффект, который выражается в статистически достоверном снижении объемной плотности эпителия простаты соответственно в 1.6 и 1.4 раз против контроля. У финастерида II аналогичный антипролиферативный эффект отмечен в виде 1.5-кратного снижения данного показателя. При этом у обоих производных Ia и Iб, так же, как и у референсного препарата, объемная плотность железистого эпителия и стромы не выходит за пределы статистической разницы с интактными животными (табл. 1). The administration of compounds Ia and Ib to rats against the background of testosterone has an antiproliferative effect, which is expressed in a statistically significant decrease in the volumetric density of the prostate epithelium, respectively, by 1.6 and 1.4 times against the control. Finasteride II has a similar antiproliferative effect in the form of a 1.5-fold decrease in this indicator. Moreover, in both derivatives Ia and Ib , as well as in the reference preparation, the volumetric density of the glandular epithelium and stroma does not go beyond the statistical difference with intact animals (Table 1).
Дезоксихолевая кислота III значительно (в 1.7 раз) снижает объемную плотность стромы относительно интактной группы, но уступает своим производным Ia и Iб по антипролиферативному действию в эпителии (уменьшение объемной плотности в 1.3 раза относительно контроля), так как в последнем случае данный показатель не достигает уровня, наблюдаемого у интактных животных (табл. 1). Последний эффект может быть связан с более выраженным местным дегенеративным действием дезоксихолевой кислоты III, признаки которого были выявлены в ходе микроскопического исследования ткани ПЖ (фиг. 1Е: Простата крысы в группе с введением дезоксихолевой кислоты (III) и тестостерона. Папиллярная гиперплазия эпителия I степени, вакуольная дистрофия; фиг. 1Ж: Простата крысы в группе с введением дезоксихолевой кислоты (III) и тестостерона. Фрагмент Е, ув. 400. Папиллярная гиперплазия эпителия I степени, вакуольная дистрофия, полнокровие сосудов). Deoxycholic acid III significantly (1.7 times) reduces the bulk density of the stroma relative to the intact group, but is inferior to its derivatives Ia and Ib in terms of antiproliferative action in the epithelium (decrease in bulk density by 1.3 times relative to the control), since in the latter case this indicator does not reach the level observed in intact animals (Table 1). The latter effect may be associated with a more pronounced local degenerative effect of deoxycholic acid III , the signs of which were revealed during microscopic examination of pancreatic tissue (Fig.1F: The prostate of a rat in the group with the introduction of deoxycholic acid (III) and testosterone. Papillary epithelial hyperplasia of the I degree, vacuolar dystrophy, Fig. 1G: Prostate of a rat in the group with the introduction of deoxycholic acid (III) and testosterone. Fragment E, uv. 400. Papillary epithelial hyperplasia I degree, vacuolar degeneration, vascular congestion).
Под влиянием соединений Ia и Iб достоверно, относительно контроля, повысилась объемная плотность просвета канальцев (табл. 1). При этом данный показатель в опытных и референсных группах не имел значимых отличий от показателей интактной группы. Under the influence of compounds Ia and Ib , the volumetric density of the lumen of the tubules increased significantly relative to the control (Table 1). At the same time, this indicator in the experimental and reference groups did not differ significantly from the indicators of the intact group.
Таблица 1. Влияние агентов Ia и Iб на показатели объемной плотности (Vv) структурных компонентов предстательной железы крыс в модели ДГПЖ, индуцированной тестостероном Table 1. Influence of agents Ia and Ib on indicators of volumetric density (Vv) of structural components of the prostate gland in rats in the testosterone-induced BPH model
И)р=0.000050.62 ± 0.02
I) p = 0.00005
И)р=0.000760.23 ± 0.01
I) p = 0.00076
K)р=0.000320.41 ± 0.03
K) p = 0.00032
K)р=0.000090.44 ± 0.03
K) p = 0.00009
И)р=0.051
К)р=0.00950.46 ± 0.04
I) p = 0.051
K) p = 0.0095
И)р=0.018
К)р=0.037
Ф)р=0.0210.12 ± 0.01
I) p = 0.018
K) p = 0.037
F) p = 0.021
К)р=0.00350.42 ± 0.05
K) p = 0.0035
К)р=0.00320.39 ± 0.05
K) p = 0.0032
К)р=0.0000790.40 ± 0.02
K) p = 0.000079
К)р=0.00740.43 ± 0.05
K) p = 0.0074
К)р=0.00400.37 ± 0.03
K) p = 0.0040
р≤0.05 различия достоверны относительно: И - интактной, К - контрольной, Ф - финастерида, III - дезоксихолевой кислоты. р≤0.05 differences are significant relative to: AND-intact, K-control, F-finasteride, III -deoxycholic acid...
Таким образом, в модели ДГПЖ, индуцированной тестостероном, у соединений Ia и Iб выявлен существенный простатопротекторный эффект, который выражается в достоверном (в 1.6 и 1.4 раз) уменьшении объемной плотности эпителия железы по сравнению с контролем. При этом показатели в группах с введением соединений Ia и Iб снижались до уровня интактной группы. Уменьшение пролиферативной активности железистого эпителия сопровождается увеличением просвета канальцев, что способствует улучшению оттока секрета из ткани простаты. Показано, что данные эффекты изучаемых агентов не уступают референсному препарату финастериду II. Thus, in the testosterone-induced BPH model, compounds Ia and Ib showed a significant prostatoprotective effect, which is expressed in a significant (1.6 and 1.4 times) decrease in the volume density of the gland epithelium compared to the control. In this case, the indicators in the groups with the introduction of compounds Ia and Ib decreased to the level of the intact group. A decrease in the proliferative activity of the glandular epithelium is accompanied by an increase in the lumen of the tubules, which improves the outflow of secretions from the prostate tissue. It was shown that these effects of the studied agents are not inferior to the reference drug finasteride II .
Таким образом, в условиях индуцированного тестостероном доброкачественного пролиферативного процесса в ПЖ крыс, простатопротекторное действия производных Ia и Iб выражается в поддержании в норме объемных показателей эпителия и стромы, характерных для интактных животных, а также за счет уменьшения дегенеративных и воспалительных процессов в ткани простаты. Установленный эффект не уступает по выраженности финастериду.Thus, under conditions of a testosterone-induced benign proliferative process in the pancreas of rats, the prostatoprotective effect of derivatives Ia and Ib is expressed in the maintenance of normal volume parameters of the epithelium and stroma characteristic of intact animals, as well as by reducing degenerative and inflammatory processes in the prostate tissue. The established effect is not inferior in severity to finasteride.
Пример 12. Гипохолестеринемическое действие соединений Ia и Iб в модели АНИТ-гепатита Example 12. Hypocholesterolemic effect of compounds Ia and Ib in the ANIT-hepatitis model
Влияние агентов на обмен холестерина оценивали в модели гепатита, индуцированного α-нафтилизотиоционатом (АНИТ), который вызывает у экспериментальных животных холестаз и гиперхолестеринемию [Клишевич М.С. и др. 2008; Wang H. et al., 2017]. В опыт брали беспородных мышей-самцов с массой тела 25-30 г, которым вводили внутрибрюшинно α-нафтилизотиоцианат (“Aldrich”) в дозе 200 мг/кг. Изучаемые агенты Ia и Iб вводили внутрижелудочно в дозе 20 мг/кг за 1 час до воспроизведения гепатита. Дезоксихолевую кислоту III и референсный препарат α-липоевую кислоту (“Fisher Chemical”) вводили соответствующим группам животных в том же режиме и дозе. Выбор референсного агента определялся исходя из свойств α-липоевой кислоты, как препарата, регулирующего липидный обмен, обладающего липотропным и гипохолестеринемическим действием [Машковский М.Д., 1996]. Контрольные крысы получали воду в эквивалентном объеме. Интактные животные манипуляциям не подвергались В каждой группе было по 10 мышей. Через сутки животных забивали мгновенной декапитацией, отделяли сыворотку крови и с помощью стандартных наборов реактивов (“Analyticon”, Германия) определяли показатели обмена холестерина: общий холестерин (ХС), липопротеины высокой и низкой плотности (ДПВП и ЛПНП, соответственно).The effect of agents on cholesterol metabolism was evaluated in a model of hepatitis induced by α-naphthyl isothiocyanate (ANIT), which causes cholestasis and hypercholesterolemia in experimental animals [Klishevich M.S. et al. 2008; Wang H. et al., 2017]. Outbred male mice weighing 25-30 g were taken into the experiment, which were injected intraperitoneally with α-naphthyl isothiocyanate (Aldrich) at a dose of 200 mg / kg. The studied agents Ia and Ib were administered intragastrically at a dose of 20 mg / kg 1 hour before the reproduction of hepatitis. Deoxycholic acid III and the reference preparation α-lipoic acid (Fisher Chemical) were administered to the corresponding groups of animals in the same regimen and dose. The choice of the reference agent was determined based on the properties of α-lipoic acid, as a drug that regulates lipid metabolism, with lipotropic and hypocholesterolemic effects [Mashkovsky MD, 1996]. Control rats received an equivalent volume of water. Intact animals were not manipulated. There were 10 mice in each group. One day later, the animals were killed by instant decapitation, blood serum was separated, and using standard reagent kits (Analyticon, Germany), cholesterol metabolism parameters were determined: total cholesterol (CS), high and low density lipoproteins (HDL and LDL, respectively).
В результате биохимического анализа сыворотки крови установлено, что производные дезоксихолевой кислоты Ia и Iб достоверно снижают концентрацию общего холестерина в крови соответственно в 2.5 и 1.5 раза относительно контроля (табл. 2). При этом у соединения Ia гипохлестеринемический эффект достоверно выше, чем у α-липоевой кислоты, которая уменьшает уровень холестерина в 1.9 раз. Сама дезоксихолевая кислота III в дозе 20 мг/кг гипохолестеринемического действия не оказывает. As a result of biochemical analysis of blood serum, it was found that the derivatives of deoxycholic acid Ia and Ib significantly reduce the concentration of total cholesterol in the blood, respectively, 2.5 and 1.5 times relative to the control (Table 2). At the same time, the hypochlesterolemic effect of compound Ia is significantly higher than that of α-lipoic acid, which reduces the cholesterol level by 1.9 times. Deoxycholic acid III itself at a dose of 20 mg / kg has no hypocholesterolemic effect.
Показано, что соединения Ia и Iб, так же как дезоксихолевая кислота III, значимо понижают в крови концентрацию ЛПНП, уступая по выраженности эффекта α-липоевой кислоте, однако лучше, чем последняя, поддерживают в норме уровень ЛПВП (табл. 2). It was shown that compounds Ia and Ib , as well as deoxycholic acid III , significantly reduce the concentration of LDL in the blood, being inferior in the severity of the effect to α-lipoic acid, but better than the latter, maintain normal HDL levels (Table 2 ).
Таблица 2. Влияние агентов Ia и Iб на показатели обмена холестерина в сыворотке крови мышей в модели гепатита, индуцированного альфа-нафтилизотиоцианатом Table 2 . Influence of agents Ia and Ib on the parameters of cholesterol metabolism in the blood serum of mice in a model of hepatitis induced by alpha-naphthyl isothiocyanate
*р<0.05, **р<0.01, ***р<0.001 - достоверные различия относительно контроля. * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 - significant differences relative to control.
#р<0.05, ##р<0.01, ### р<0.001 - достоверные различия относительно α-липоевой кислоты, # p <0.05, ## p <0.01, ### p <0.001 - significant differences relative to α- lipoic acid,
&&&&&& p=0.0001 - достоверные различия относительно дезоксихолевой кислоты p = 0.0001 - significant differences relative to deoxycholic acid III.III.
Таким образом, производные дезоксихолевой кислоты Ia и Iб в дозе 20 мг/кг проявляют выраженный гипохолестеринемический эффект, не уступающий таковому у α-липоевой кислоты, а также оказывают умеренное гиполипидемическое действие в отношении ЛПНП. Сама дезоксихолевая кислота III в изученной дозе проявляет лишь гиполипидемическую активность.Thus, deoxycholic acid derivatives Ia and Ib at a dose of 20 mg / kg exhibit a pronounced hypocholesterolemic effect, not inferior to that of α-lipoic acid, and also have a moderate hypolipidemic effect on LDL. Deoxycholic acid III itself in the studied dose exhibits only hypolipidemic activity.
Дополнительно определяли влияние соединений Iа, Iб и III на показатели обмена холестерина в сыворотке крови крыс-самцов в модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы, индуцированной тестостероном. Условия воспроизведения модели и режим введения изучаемых соединений описан выше в примере 10. При выполнении биохимического анализа использовали методы, описанные выше в примере 11.Additionally, the influence of compounds Ia , Ib and III on the parameters of cholesterol metabolism in the blood serum of male rats was determined in the model of benign prostatic hyperplasia induced by testosterone. The conditions for replicating the model and the mode of administration of the studied compounds are described above in example 10. When performing the biochemical analysis, the methods described above in example 11 were used.
Показано, что на фоне тестостерона концентрация свободного холестерина у крыс контрольной группы тенденционно повышается (табл. 3). В этих условиях введение животным соединений Ia и Iб достоверно уменьшает уровень общего холестерина, соответственно в 1.3 и 1.4 раза относительно контрольной группы (табл. 3). Этот эффект аналогичен таковому у финастерида II и дезоксихолевой кислоты III, которые снижают этот показатель в 1.3 и 1.4 раза, соответственно.It was shown that, against the background of testosterone, the concentration of free cholesterol in rats of the control group tended to increase (Table 3). Under these conditions, the administration of compounds Ia and Ib to animals significantly reduces the level of total cholesterol, respectively, by 1.3 and 1.4 times relative to the control group (Table 3). This effect is similar to that of finasteride II and deoxycholic acid III , which reduce this indicator by 1.3 and 1.4 times, respectively.
В данной модели под действием тестостерона уровни ЛПВП и ЛПНП достоверно не изменяются (табл. 3). В этих условиях соединения Ia и Iб, а также референсные агенты, не оказывают существенного влияния на данные показатели. In this model, the levels of HDL and LDL do not change significantly under the influence of testosterone (Table 3). Under these conditions, the connections Ia andIb, as well as reference agents, do not significantly affect these indicators.
Таблица 3. Влияние агентов Ia и Iб на показатели обмена холестерина в сыворотке крови крыс-самцов в модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы, индуцированной тестостероном Table 3 . Influence of agents Ia and Ib on serum cholesterol metabolism in male rats in a testosterone-induced benign prostatic hyperplasia model
*р<0.05, **р<0.01, ***р<0.001 - достоверные различия относительно контроля* p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 - significant differences relative to control
##)##) р<0.01 - достоверные различия относительно интактной группы. p <0.01 - significant differences relative to the intact group.
Таким образом, в условиях модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вызванной тестостероном, у соединений Ia и Iб отмечен умеренный гипохолестеринемический эффект, аналогичный таковому у финастерида II и дезоксихолевой кислоты III.Thus, under the conditions of the testosterone-induced benign prostatic hyperplasia model, compounds Ia and Ib showed a moderate hypocholesterolemic effect, similar to that of finasteride II and deoxycholic acid III .
Пример 13. Противовоспалительное действие соединений Ia и Iб в модели гистаминового отека лапы мышей Example 13. Anti-inflammatory effect of compounds Ia and Ib in the model of histamine edema of the paw of mice
Противовоспалительные свойства соединений Iа, Iб и дезоксихолевой кислоты III изучали на стандартной модели гистаминового отека лапы мышей, рекомендованной для доклинических испытаний новых веществ [«Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». Москва, изд-во ОАО Медицина, 2005, 832 с.]. The anti-inflammatory properties of compounds Ia , Ib and deoxycholic acid III were studied using a standard model of histamine edema of the paw of mice recommended for preclinical trials of new substances ["Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances". Moscow, publishing house of JSC Medicine, 2005, 832 p.].
В эксперимент брали самцов неинбредных мышей массой 25-30 г, которых делили на группы по 8 особей. Соединения Iа, Iб и III в виде водно-твиновой смеси (1%-ный раствор Твин-80) вводили в двух режимах: (1) внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг и (2) внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг. Референсный препарат индометацин (Fluka) вводили в эффективной дозе 20 мг/кг [Колла В.Э. и др., 1998] внутрибрюшинно или внутрижелудочно. Контролю вводили 1%-ный водный раствор Твин-80. The experiment took male non-inbred mice weighing 25-30 g, which were divided into groups of 8 individuals. Compounds Ia , Ib, and III in the form of a water-tween mixture (1% Tween-80 solution) were administered in two modes: (1) intraperitoneally at a dose of 20 mg / kg and (2) intragastrically at a dose of 50 mg / kg. The reference drug indomethacin (Fluka) was administered at an effective dose of 20 mg / kg [Kolla V.E. et al., 1998] intraperitoneally or intragastrically. The control was injected with a 1% aqueous solution of Tween-80.
Через 1 час после введения соединений и референсного препарата всем животным вводили в апоневроз задней лапы по 0.05 мл 0.01%-ного водного раствора гистамина. Через 5 часов после этого мышей забивали путем цервикальной дислокации позвоночника, отсекали обе задние лапы, определяли массу каждой. Противовоспалительный эффект оценивали по величине индекса воспаления, который определяли как отношение разности масс воспаленной (mв) и интактной (mu) лапой к массе интактной, выраженное в процентах (формула 1): One hour after the administration of the compounds and the reference drug, all animals were injected into the aponeurosis of the hind paw, 0.05 ml of a 0.01% aqueous solution of histamine. After 5 hours thereafter, the mice were sacrificed by cervical dislocation of the spine, both hind legs were cut off, and the weight of each was determined. The anti-inflammatory effect was assessed by the value of the inflammation index, which was determined as the ratio of the difference between the weights of the inflamed (m in ) and intact (m u ) paws to the mass of the intact paws, expressed as a percentage (formula 1):
В результате установлено, что при внутрибрюшином введении дезоксихолевая кислота III и ее производные Ia и Iб оказывают достоверное противовоспалительное действие. При этом соединение Ia проявляет выраженный эффект, сравнимый с референсным препаратом индометацином (снижение отека соответственно в 1.7 и 2.4 раз); а Iб и дезоксихолевая кислота III - умеренную активность (снижение отека в 1.4 и 1.5 раз, соответственно) (табл. 4)As a result, it was found that when administered intraperitoneally, deoxycholic acid III and its derivatives Ia and Ib have a significant anti-inflammatory effect. At the same time, compound Ia exhibits a pronounced effect comparable to the reference drug indomethacin (decrease in edema by 1.7 and 2.4 times, respectively); a Ib and deoxycholic acid III - moderate activity (decrease in edema by 1.4 and 1.5 times, respectively) (Table 4)
Таблица 4. Влияние агентов Ia и Iб на величину отека лапы мышей, вызванного гистамином (внутрибрюшинное введения, 20 мг/кг) Table 4. Influence of agents Ia and Ib on the magnitude of histamine-induced edema of the paw in mice (intraperitoneal injection, 20 mg / kg)
*р<0.05, **р<0.01, ***р<0.001 - достоверные различия относительно контроля;* p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 - significant differences relative to control;
##р<0.01, ### р<0.001 - достоверные различия относительно индометацина. ## p <0.01, ### p <0.001 - significant differences relative to indomethacin.
При внутрижелудочном введении в дозе 50 мг/кг соединение Ia оказывает достоверный противовоспалительный эффект, который в 2.7 раз превосходит эффект исходной дезоксихолевой кислоты III. У производного Iб аналогичная разница составляет 1.4 раза, однако в последнем случае действие обоих соединений носит лишь тенденционный характер (табл. 5). When administered intragastrically at a dose of 50 mg / kg, compound Ia has a significant anti-inflammatory effect, which is 2.7 times greater than the effect of the initial deoxycholic acid III . For derivative Ib, a similar difference is 1.4 times; however, in the latter case, the effect of both compounds is only tendency in nature (Table 5).
Таблица 5. Влияние агентов Ia и Iб на величину отека лапы мышей, вызванного гистамином (внутрижелудочное введение, 50 мг/кг) Table 5. Influence of agents Ia and Ib on the magnitude of histamine-induced edema of the paw in mice (intragastric administration, 50 mg / kg)
*р<0.05, **р<0.01, ***р<0.001 - достоверные различия относительно контроля;* p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 - significant differences relative to control;
&& р<0.05 - достоверные различия относительно группы I;p <0.05 - significant differences relative to group I;
##р<0.01, ### р<0.001 - достоверные различия относительно индометацина.## p <0.01, ### p <0.001 - significant differences relative to indomethacin.
Поскольку активность Ia в дозе 50 мг/кг соответствует таковой у индометацина в дозе 20 мг/кг, то противовоспалительный эффект производных дезоксихолевой кислоты Ia и Iб при пероральном введении можно оценить как, соответственно, умеренный и слабый.Since the activity of Ia at a dose of 50 mg / kg corresponds to that of indomethacin at a dose of 20 mg / kg, the anti-inflammatory effect of deoxycholic acid derivatives Ia and Ib when administered orally can be estimated as moderate and weak, respectively.
Литературные источникиLiterary sources
• Aggarwal S., Thareja S., Verma A., Bhardwaj T. R., Kumara M. An overview on 5α-reductase inhibitors // Steroids, 2010, 75, 109-153.• Aggarwal S., Thareja S., Verma A., Bhardwaj T. R., Kumara M. An overview on 5α-reductase inhibitors // Steroids, 2010, 75, 109-153.
• Allkanjari O., Vitalone A. What do we know about phytotherapy of benign prostatic hyperplasia?// Life Sciences, 2015, 126, 42-56.• Allkanjari O., Vitalone A. What do we know about phytotherapy of benign prostatic hyperplasia? // Life Sciences, 2015, 126, 42-56.
• Bacchi A., Carcelli M., Compari C., Fisicaro E., Pala N., Rispoli G., Rogolino D., Sanchez T.W., Sechi M., Sinisi V., Neamati N. Investigating the Role of Metal Chelation in HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitors // J. Med. Chem., 2011, 54, 8407-8420.• Bacchi A., Carcelli M., Compari C., Fisicaro E., Pala N., Rispoli G., Rogolino D., Sanchez TW, Sechi M., Sinisi V., Neamati N. Investigating the Role of Metal Chelation in HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitors // J. Med. Chem., 2011, 54, 8407-8420.
• Briganti A., Capitanio U., Suardi N., et al. Benign Prostatic Hyperplasia and Its Aetiologies // European Urology Suppl, 2009, 8, 865-871.• Briganti A., Capitanio U., Suardi N., et al. Benign Prostatic Hyperplasia and Its Aetiologies // European Urology Suppl, 2009, 8, 865-871.
• Cabeza M., Sanchez-Marquez A., Garrido M., Silva A., Bratoeff E. Recent advances in drug design and drug discovery for androgen-dependent diseases // Current medical chemistry, 2016, 23, 792-815.• Cabeza M., Sanchez-Marquez A., Garrido M., Silva A., Bratoeff E. Recent advances in drug design and drug discovery for androgen-dependent diseases // Current medical chemistry, 2016, 23, 792-815.
• Do¨rsam J., Altwein J. 5α-Reductase inhibitor treatment of prostatic diseases: background and practical implications // Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 2009, 12, 130-136.• Do¨rsam J., Altwein J. 5α-Reductase inhibitor treatment of prostatic diseases: background and practical implications // Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 2009, 12, 130-136.
• Kumar J. A., Vasisht K., Sharma N., Kaur R., Dhingra M. S., Karan M. Amelioration of testosterone induced benign prostatic hyperplasia by Prunus species // Journal of Ethnopharmacology, 2016, 190, 33-45.• Kumar JA, Vasisht K., Sharma N., Kaur R., Dhingra MS, Karan M. Amelioration of testosterone induced benign prostatic hyperplasia by Prunus species // Journal of Ethnopharmacology, 2016, 190 , 33-45.
• La Vignera S., Condorelly R.A., Russo G.I., et al. Endocrine control of benign prostatic hyperplasia // Andrology, 2016, 4, 404-411.• La Vignera S., Condorelly R. A., Russo G. I., et al. Endocrine control of benign prostatic hyperplasia // Andrology, 2016, 4, 404-411.
• Lee M.-Y., Shin I.-S., Seo C.-S., Lee N.-H., Ha H.-K., Sonand J.-K., Shin H.-K. Effects of Melandrium firmum methanolic extract on testosterone-induced benign prostatic hyperplasia in Wistar rats // Asian Journal of Andrology, 2012, 14, 320-324.• Lee M.-Y., Shin I.-S., Seo C.-S., Lee N.-H., Ha H.-K., Sonand J.-K., Shin H.-K. Effects of Melandrium firmum methanolic extract on testosterone-induced benign prostatic hyperplasia in Wistar rats // Asian Journal of Andrology, 2012, 14, 320-324.
• Lee S.H., Kim J.C., Lee J.Y., Kim J.H., Oh C.Y., Lee S.W., Yoo S.J., Chung B.H. Effects of obesity on lower urinary tract symptoms in Korean BPH patients// Asian J. Androl., 2009, 11, 663-668.• Lee S.H., Kim J.C., Lee J.Y., Kim J.H., Oh C.Y., Lee S.W., Yoo S.J., Chung B.H. Effects of obesity on lower urinary tract symptoms in Korean BPH patients // Asian J. Androl., 2009, 11, 663-668.
• Li J., Tian Y., Guo S., Gu H., Yuan Q., Xie X. Testosterone-induced benign prostatic hyperplasia rat and dog as facile models to assess drugs targeting lower urinary tract symptoms // PLOS ONE, 2018, January 19, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191469.• Li J., Tian Y., Guo S., Gu H., Yuan Q., Xie X. Testosterone-induced benign prostatic hyperplasia rat and dog as facile models to assess drugs targeting lower urinary tract symptoms // PLOS ONE, 2018 , January 19, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191469.
• Nandeesha, H., Koner, B.C., Dorairajan, L.N., Sen, S.K. Hyperinsulinemia and dyslipidemia in non-diabetic benign prostatic hyperplasia// Clin. Chim. Acta, 2006, 370, 89-93.• Nandeesha, H., Koner, B.C., Dorairajan, L.N., Sen, S.K. Hyperinsulinemia and dyslipidemia in non-diabetic benign prostatic hyperplasia // Clin. Chim. Acta, 2006, 370, 89-93.
• Nicholson T.M., Sehgal P.D., Drew S.A., Huang W., Ricke W. A.. Sex steroid receptor expression and localization in benign prostatic hyperplasia varies with tissue compartment // Differentiation, 2013, 85, 140-149.• Nicholson T.M., Sehgal P.D., Drew S.A., Huang W., Ricke W. A .. Sex steroid receptor expression and localization in benign prostatic hyperplasia varies with tissue compartment // Differentiation, 2013, 85, 140-149.
• Parikesit D., Mochtar Ch. A., Umbas R., Rizal A., Hamid A.H.. The impact of obesity towards prostate disease // Prostate International. 2016, 4,1-6.• Parikesit D., Mochtar Ch. A., Umbas R., Rizal A., Hamid A.H .. The impact of obesity towards prostate disease // Prostate International. 2016, 4.1-6.
• Patiño Cano L.P., Bartolotta S.A., Casanova N.A., Siless G.E., Portmann E., Schejter L., Palermo J.A., Carballo M.A. Isolation of acetylated bile acids from the sponge Siphonochalina fortis and DNA damage evaluation by the comet assay // Steroids, 2013, 78, 982-986.• Patiño Cano LP, Bartolotta SA, Casanova NA, Siless GE, Portmann E., Schejter L., Palermo JA, Carballo MA Isolation of acetylated bile acids from the sponge Siphonochalina fortis and DNA damage evaluation by the comet assay // Steroids, 2013 , 78, 982-986.
• Petrangelli E., Lenti L., Buchetti B., Chinzari P., Sale P., Salvatori L., Ravenna L., Lococo E., Morgante E., Russo A., Frati L., Di Silverio F., and Russo M.A. Lipido-sterolic extract of Serenoa repens (LSESr, Permixon) treatment affects human prostate cancer cell membrane organization // J. Cell. Physiol, 2009, 219, 69-76.• Petrangelli E., Lenti L., Buchetti B., Chinzari P., Sale P., Salvatori L., Ravenna L., Lococo E., Morgante E., Russo A., Frati L., Di Silverio F., and Russo MA Lipido-sterolic extract of Serenoa repens (LSESr, Permixon) treatment affects human prostate cancer cell membrane organization // J. Cell. Physiol, 2009, 219, 69-76.
• Roehrborn, C.G. Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH)// Med. Clin. North Am, 2011, 95, 87-100. • Roehrborn, C.G. Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH) // Med. Clin. North Am, 2011, 95, 87-100.
• Roehrborn, C.G. Сurrent medical therapies from men with lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia: achievements and limitations // Rev. Urol. 2008, 10, 14-25. • Roehrborn, C.G. Сurrent medical therapies from men with lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia: achievements and limitations // Rev. Urol. 2008, 10, 14-25.
• Tacklind J., Macdonald R., Rutks I., Stanke J.U., Wilt T.J. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. // Cochrane Database Syst. Rev., 2009 Apr. 15; (2), CD 001423.• Tacklind J., Macdonald R., Rutks I., Stanke J.U., Wilt T.J. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. // Cochrane Database Syst. Rev., 2009 Apr. fifteen; (2), CD 001423.
• Vikram A., Jena G.B., Ramarao P., Increased cell proliferation and contractility of prostate in insulin resistant rats: linking hyperinsulinemia with benign prostate hyperplasia // Prostate, 2010, 70, 79-89.• Vikram A., Jena G.B., Ramarao P., Increased cell proliferation and contractility of prostate in insulin resistant rats: linking hyperinsulinemia with benign prostate hyperplasia // Prostate, 2010, 70, 79-89.
• Wang H., Fang Z.-Z., Meng R., Cao Y.-F., Tanaka N., Krausz K. W., Gonsalez F. J.. Glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid inhibits alpha-naphthyl isothiocyanate-induced liver injury and bile acid cycle disruption// Toxicology, 2017, 386, 133-142.• Wang H., Fang Z.-Z., Meng R., Cao Y.-F., Tanaka N., Krausz KW, Gonsalez FJ. Glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid inhibits alpha-naphthyl isothiocyanate-induced liver injury and bile acid cycle disruption // Toxicology, 2017, 386, 133-142.
• Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М., Медицина. 1990. 380 с.• Avtandilov G.G. Medical morphometry. M., Medicine. 1990.380 s.
• Машковский М.Д. Лекарственные средства. 12-е издание. Т. 2- М.: Новая волна, 1996. 46.• Mashkovsky M.D. Medicines. 12th edition. T. 2- M .: Novaya Volna, 1996.46.
• «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману».: ИД «Практика», 2006, 1394-1395.• "Clinical Pharmacology according to Goodman and Gilman" .: ID "Praktika", 2006, 1394-1395.
• Клишевич М.С., Черканова М.С., Гончарова И.А., Юзько Ю.В., Филюшина Е.Е., Савченко Н.Г., Короленко Т.А. Характеристика развития холестаза у мышей приведении тритона и АНИТ // Бюллетень СО РАМН. 2008, 130 (2), 39-45.• Klishevich M.S., Cherkanova M.S., Goncharova I.A., Yuzko Yu.V., Filyushina E.E., Savchenko N.G., Korolenko T.A. Characteristics of the development of cholestasis in mice with newt and ANIT // Bulletin of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences. 2008, 130 (2), 39-45.
• Колла В.Э., Сыропятов Б.Я.. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М. Медицина, 1998. С. 55.• Kolla V.E., Syropyatov B.Ya .. Doses of drugs and chemical compounds for laboratory animals. M. Medicine, 1998.S. 55.
• «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». Москва, изд-во ОАО Медицина, 2005, 832 с.• "Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances." Moscow, publishing house of JSC Medicine, 2005, 832 p.
• Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы как системное гормонально-метаболическое заболевание: время изменить парадигмы патогенеза и фармакотерапии // Урология и нефрология. 2016, 3, 32-53.• Tyuzikov I.A., Kalinchenko S.Yu. Benign prostatic hyperplasia as a systemic hormonal-metabolic disease: time to change the paradigms of pathogenesis and pharmacotherapy // Urology and Nephrology. 2016, 3, 32-53.
Схема синтеза соединений общей формулы IScheme of the synthesis of compounds of general formula I
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020118189A RU2750488C1 (en) | 2020-06-03 | 2020-06-03 | 1,2,4-oxadiazole derivatives of desoxycholic acid, exhibiting prostate-protective effect, hypocholesterolemic and anti-inflammatory activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020118189A RU2750488C1 (en) | 2020-06-03 | 2020-06-03 | 1,2,4-oxadiazole derivatives of desoxycholic acid, exhibiting prostate-protective effect, hypocholesterolemic and anti-inflammatory activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2750488C1 true RU2750488C1 (en) | 2021-06-28 |
Family
ID=76755889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020118189A RU2750488C1 (en) | 2020-06-03 | 2020-06-03 | 1,2,4-oxadiazole derivatives of desoxycholic acid, exhibiting prostate-protective effect, hypocholesterolemic and anti-inflammatory activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2750488C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2819604C1 (en) * | 2023-10-31 | 2024-05-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Low-toxic 1,3,4-oxadiazole derivatives of deoxycholic acid with prostate-protective and anti-inflammatory action |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2285009C2 (en) * | 2001-11-27 | 2006-10-10 | Шеринг Акциенгезельшафт | 17α-ALKYL-17β-HYDROXYESTRATRIENES, THEIR USING AND PHARMACEUTICAL PREPARATION |
| WO2017142895A1 (en) * | 2016-02-15 | 2017-08-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for treating clostridium associated diseases |
-
2020
- 2020-06-03 RU RU2020118189A patent/RU2750488C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2285009C2 (en) * | 2001-11-27 | 2006-10-10 | Шеринг Акциенгезельшафт | 17α-ALKYL-17β-HYDROXYESTRATRIENES, THEIR USING AND PHARMACEUTICAL PREPARATION |
| WO2017142895A1 (en) * | 2016-02-15 | 2017-08-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for treating clostridium associated diseases |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ali Nakhi et al.: "7‑Methylation of Chenodeoxycholic Acid Derivatives Yields a Substantial Increase in TGR5 Receptor Potency", Journal of Medicinal Chemistry, 2019, vol.62, no.14, p.6824-6830. * |
| Kristen L. Stoltz et al.: "Synthesis and Biological Evaluation of Bile Acid Analogues Inhibitory to Clostridium difficile Spore Germination", Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol.60, no.8, p.3451-3471. * |
| Kristen L. Stoltz et al.: "Synthesis and Biological Evaluation of Bile Acid Analogues Inhibitory to Clostridium difficile Spore Germination", Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol.60, no.8, p.3451-3471. Ali Nakhi et al.: "7‑Methylation of Chenodeoxycholic Acid Derivatives Yields a Substantial Increase in TGR5 Receptor Potency", Journal of Medicinal Chemistry, 2019, vol.62, no.14, p.6824-6830. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2819604C1 (en) * | 2023-10-31 | 2024-05-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Low-toxic 1,3,4-oxadiazole derivatives of deoxycholic acid with prostate-protective and anti-inflammatory action |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210238219A1 (en) | Novel cholesterol metabolite, 5-cholesten, 3beta-25-diol, disulfate (25hcds) for therapy of metabolic disorders, hyperlipidemia, diabetes, fatty livers diseases and atherosclerosis | |
| Genet et al. | Structure− activity relationship study of betulinic acid, a novel and selective TGR5 agonist, and its synthetic derivatives: potential impact in diabetes | |
| Shibata et al. | Chemical modification of glycyrrhetinic acid in relation to the biological activities | |
| Chaturvedi et al. | A mechanism-based pharmacological evaluation of efficacy of Trigonella foenum graecum (fenugreek) seeds in regulation of dyslipidemia and oxidative stress in hyperlipidemic rats | |
| Hamao et al. | Anti-obesity effects of the methanolic extract and chakasaponins from the flower buds of Camellia sinensis in mice | |
| Sharifi et al. | Purified compounds from marine organism sea pen induce apoptosis in human breast cancer cell MDA-MB-231 and cervical cancer cell Hela | |
| CN107531745B (en) | A kind of new 18 α-Enoxolone derivative and its medical usage | |
| Renga et al. | Molecular decodification of gymnemic acids from Gymnema sylvestre. Discovery of a new class of liver X receptor antagonists | |
| Wang et al. | Design and preparation of derivatives of oleanolic and glycyrrhetinic acids with cytotoxic properties | |
| Pérez Gutiérrez et al. | Hypoglycemic activity of constituents from Astianthus viminalis in normal and streptozotocin-induced diabetic mice | |
| RU2750488C1 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives of desoxycholic acid, exhibiting prostate-protective effect, hypocholesterolemic and anti-inflammatory activity | |
| CN111825735B (en) | Dammarane sapogenin and oleanane sapogenin derivatives, preparation and application thereof | |
| Han et al. | Anti-adipogenic effect of Glycoside St-E2 and Glycoside St-C1 isolated from the leaves of Acanthopanax henryi (Oliv.) Harms in 3T3-L1 cells | |
| da Luz et al. | Triterpene derivative: A potential signaling pathway for the fern-9 (11)-ene-2α, 3β-diol on insulin secretion in pancreatic islet | |
| Veleiro et al. | 6, 19-Sulfur-bridged progesterone analogues with antiimmunosuppressive activity | |
| Zhang et al. | Withanolides from Physalis angulata var. villosa and the relative configurational revision of some known analogs | |
| Yokosuka et al. | Steroidal glycosides from the aerial parts of Avena sativa L. and their cytotoxic activity | |
| Guo et al. | Design and Synthesis of Betulinic Acid Derivatives as Antifibrotic Agents for Liver Fibrosis | |
| Achrem‐Achremowicz et al. | Synthesis of betulin derivatives and the determination of their relative lipophilicities using reversed‐phase thin‐layer chromatography | |
| Alam et al. | Phytochemical investigation of the seeds of Butea monosperma | |
| Sethi et al. | Expedient synthesis of some novel pregnane derivatives and their evaluation as anti-oxidant and anti-dyslipidemic agents | |
| Sandjo et al. | Cytotoxic effect of some pentacyclic triterpenes and hemisynthetic derivatives of stigmasterol | |
| Katekhaye et al. | Lupane analogue from bark of Pithecellobium dulce and in vitro α-glucosidase and α-amylase enzyme inhibition assay of extract for potential antidiabetic activity | |
| CN111544458A (en) | Extractive of maihua spruce, preparation method and application in pharmacy | |
| CN115558013B (en) | Steroid phosphate compound and application thereof |