RU2741495C2 - Linoleic acid or alpha-linolenic acid for use in reducing cognitive disorders/early neurogenesis induced by early life stress - Google Patents
Linoleic acid or alpha-linolenic acid for use in reducing cognitive disorders/early neurogenesis induced by early life stress Download PDFInfo
- Publication number
- RU2741495C2 RU2741495C2 RU2018140486A RU2018140486A RU2741495C2 RU 2741495 C2 RU2741495 C2 RU 2741495C2 RU 2018140486 A RU2018140486 A RU 2018140486A RU 2018140486 A RU2018140486 A RU 2018140486A RU 2741495 C2 RU2741495 C2 RU 2741495C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ala
- stress
- life
- early
- induced
- Prior art date
Links
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 title claims abstract description 107
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 107
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 title claims abstract description 107
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 74
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 title claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 168
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 241000024188 Andala Species 0.000 claims abstract description 10
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 101
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 91
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims description 15
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 14
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 claims description 14
- 206010041092 Small for dates baby Diseases 0.000 claims description 10
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 4
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 12
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 100
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 33
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 33
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 32
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 32
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 32
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 31
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 29
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 22
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 22
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 22
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 16
- 235000020978 long-chain polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 14
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 11
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 8
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 8
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000021196 dietary intervention Nutrition 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 7
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 5
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 5
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 5
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 5
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 5
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 5
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 5
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 4
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 4
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 4
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 4
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 4
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 4
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 3
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 description 3
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 2
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001071905 Echium Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000000950 Hippophae rhamnoides Species 0.000 description 1
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 1
- 101710191666 Lactadherin Proteins 0.000 description 1
- 102100039648 Lactadherin Human genes 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 235000004347 Perilla Nutrition 0.000 description 1
- 244000124853 Perilla frutescens Species 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 244000077923 Vaccinium vitis idaea Species 0.000 description 1
- 235000017606 Vaccinium vitis idaea Nutrition 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010473 blackcurrant seed oil Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 235000020246 buffalo milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015155 buttermilk Nutrition 0.000 description 1
- 235000020248 camel milk Nutrition 0.000 description 1
- 108010067454 caseinomacropeptide Proteins 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- -1 diglycerides Chemical class 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- VZFRNCSOCOPNDB-UHFFFAOYSA-N domoic acid Natural products OC(=O)C(C)C=CC=C(C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VZFRNCSOCOPNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049268 euthasol Drugs 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020251 goat milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 description 1
- 230000009808 hippocampal neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 235000021125 infant nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N inositol Chemical group OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000003050 macronutrient Effects 0.000 description 1
- 235000021073 macronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 108010071421 milk fat globule Proteins 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940100557 purslane oil Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000020253 reindeer milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 239000010670 sage oil Substances 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004621 scanning probe microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 235000020254 sheep milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009424 underpinning Methods 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020255 yak milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
- A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pediatric Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к области питательных композиций, которые обладают благоприятным эффектом в отношении уменьшения расстройств, индуцированных стрессом в раннем периоде жизни, например, питательных композиций, которые обладают благоприятным эффектом в отношении когнитивных нарушений, индуцированных стрессом в раннем периоде жизни, в частности стрессом в раннем периоде жизни, испытываемым человеком.The present invention relates to the field of nutritional compositions that have a beneficial effect in reducing stress-induced disorders in early life, for example, nutritional compositions that have a beneficial effect on cognitive impairments induced by stress in the early period of life, in particular stress in early life period of life experienced by a person.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
Известно, что стресс в раннем периоде жизни отрицательно влияет на познавательные способности на всем протяжении жизни пациента. Когнитивное снижение, индуцированное стрессом в раннем периоде жизни, не может быть вылечено или может быть вылечено только в ограниченной степени. В течение раннего периода жизни развивающийся человеческий головной мозг является высоко чувствительным к модуляциям влияний окружающей среды и, следовательно, любая адаптация структуры и функции программируется такими ранними влияниями окружающей среды на оставшуюся жизнь. Прямая ассоциация между стрессом в раннем периоде жизни и когнитивными нарушениями подтверждается клиническими данными. Такая ассоциация описана Lucassen et al. в Trends in Neurosciences, 2013, 36, 621-631.Early life stress is known to negatively affect cognitive performance throughout a patient's life. Cognitive decline induced by stress early in life cannot be cured or can only be cured to a limited extent. During early life, the developing human brain is highly sensitive to modulations of environmental influences, and hence any adaptation of structure and function is programmed by such early environmental influences for the rest of life. A direct association between stress in early life and cognitive impairment is supported by clinical evidence. Such an association is described by Lucassen et al. in Trends in Neurosciences , 2013, 36, 621-631.
Гиппокамп является одной из очень немногочисленных областей головного мозга, который сохраняет способность создавать новые нейроны на всем протяжении взрослой жизни. Такой процесс называется нейрогенезом взрослых. Вновь образующиеся нейроны являются необходимыми для функционирования гиппокампа и вовлечены в специфические аспекты зависимого от гиппокампа обучения и памяти. Naninck et al. в статье, озаглавленной "Chronic early life stress alters developmental and adult neurogenesis and impairs cognitive function in mice" в Hippocampus (2015) vol 25(3): 309-328, описывает, что стресс в раннем периоде жизни (ES) индуцирует изменения в нейрогенезе и также уменьшает выживаемость нейронов, образующихся во взрослом возрасте, и что измененные уровни нейрогенеза функционально важны для когнитивных нарушений во взрослом состоянии. Коротко, стресс в раннем периоде жизни нарушает когнитивные функции и нейрогенез гиппокампа во взрослом состоянии, также называемый «нейрогенезом взрослых». Авторы выражают надежду, что достижение понимания основ таких изменений, индуцированных стрессом раннего периода жизни, окажется очень важным для психического здоровья и должно обеспечивать основу будущих терапевтических вмешательств.The hippocampus is one of the very few areas of the brain that retains the ability to create new neurons throughout adulthood. This process is called adult neurogenesis. Newly formed neurons are essential for the functioning of the hippocampus and are involved in specific aspects of hippocampal-dependent learning and memory. Naninck et al. in an article entitled "Chronic early life stress alters developmental and adult neurogenesis and impairs cognitive function in mice" in Hippocampus (2015) vol 25 (3): 309-328, describes that early life (ES) stress induces changes in neurogenesis and also reduces the survival of neurons formed in adulthood, and that altered levels of neurogenesis are functionally important for cognitive impairment in adulthood. In short, stress early in life disrupts cognitive function and hippocampal neurogenesis in adulthood, also called "adult neurogenesis." The authors hope that reaching an understanding of the underpinnings of such changes induced by early life stress will prove to be very important for mental health and should provide the basis for future therapeutic interventions.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
В течение раннего периода жизни развитие головного мозга человека является высоко чувствительным к изменениям под влиянием окружающей среды и любая адаптация структуры и функции, следовательно, программируется такими ранними воздействиями окружающей среды в течение оставшейся жизни. Настоящее изобретение предоставляет способ обеспечения пути воздействия на структуры головного мозга и функции посредством питательных вмешательств для облегчения нарушений из-за стресса раннего периода жизни.During early life, the development of the human brain is highly sensitive to changes under the influence of the environment and any adaptation of structure and function is therefore programmed by such early environmental influences during the rest of life. The present invention provides a method for providing a pathway for influencing brain structures and functions through nutritional interventions to alleviate disturbances due to early life stress.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что введение питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в низком массовом соотношении LA/ALA, является эффективным в предотвращении снижения когнитивной функции, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни. Мыши, которых подвергали стрессу в раннем периоде жизни и которых кормили питательной композиций по изобретению, превосходили мышей, которых подвергали такому же стрессу, но которых кормили питательной композицией с более высоким массовым соотношением LA/ALA в тесте распознавания объекта, тестах расположения объектов и тесте водного лабиринта Морриса, проводимых во взрослом возрасте, что показало значительный профилактический эффект в отношении снижения когнитивной функции. Следовательно, неожиданно, посредством диетического вмешательства, негативные последствия стресса в раннем периоде жизни могут быть предотвращены.The inventors have surprisingly found that administration of a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) at a low LA / ALA weight ratio is effective in preventing stress-induced cognitive decline in early life. Mice that were stressed early in life and fed with the nutritional compositions of the invention outperformed mice that were subjected to the same stress but fed with a nutritional composition with a higher LA / ALA weight ratio in the object recognition test, object placement tests and the water test. Morris maze, conducted in adulthood, which has shown a significant preventive effect on cognitive decline. Therefore, unexpectedly, through dietary intervention, the negative effects of stress early in life can be prevented.
Также авторы изобретения неожиданно обнаружили, что введение питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в низком массовом соотношении LA/ALA, является эффективным в профилактике снижения нейрогенеза, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES). Было обнаружено, что диетическое вмешательство с помощью питательной композиции, включающей низкое массовое соотношение LA/ALA, восстанавливало нейрогенез во взрослом состоянии после воздействия стресса в раннем периоде жизни. Мыши, которых подвергали стрессу в раннем периоде жизни и которых кормили питательной композицией по изобретению, продемонстрировали неожиданную выживаемость клеток гиппокампа во взрослом состоянии по сравнению с мышами, которых подвергали тому же стрессу, но которых кормили питательной композицией с более высоким LA/ALA, что демонстрирует достоверный профилактический эффект в отношении уменьшения нейрогенеза. Следовательно, неожиданно посредством диетического вмешательства, негативные последствия стресса в раннем периоде жизни могут быть предотвращены. Применение низкого пищевого массового соотношения LA/ALA в раннем периоде жизни защищает против нарушений, индуцированных стрессом в раннем периоде жизни, в частности защищает против снижения нейрогенеза.Also, the inventors have surprisingly found that administration of a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in a low LA / ALA weight ratio is effective in preventing the decrease in neurogenesis induced by stress in early life (ES). It was found that dietary intervention with a nutritional composition comprising a low LA / ALA weight ratio restored neurogenesis in adulthood after exposure to stress in early life. Mice that were stressed early in life and fed with the nutritional composition of the invention demonstrated unexpected survival of hippocampal cells in adulthood compared to mice that were exposed to the same stress but fed with a nutritional composition with higher LA / ALA, demonstrating reliable preventive effect in relation to the reduction of neurogenesis. Therefore, unexpectedly through dietary intervention, the negative effects of stress early in life can be prevented. The use of a low nutritional mass ratio of LA / ALA in the early period of life protects against stress-induced disorders in the early period of life, in particular, protects against a decrease in neurogenesis.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Следовательно, настоящее изобретение касается способа профилактики снижения когнитивной функции, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни у человека, включающего введение пациенту питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12. В одном варианте осуществления изобретения способ профилактики снижения когнитивной функции, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни, является немедицинским способом.Therefore, the present invention relates to a method for preventing stress-induced cognitive decline in early life in humans, comprising administering to the patient a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in an LA / ALA weight ratio in the range of 0, 1-12. In one embodiment, the method for preventing early life stress-induced cognitive decline is a non-medical method.
Иными словами, изобретение касается питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12, для применения в профилактике снижения когнитивной функции, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни у человека.In other words, the invention relates to a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in an LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12 for use in the prevention of stress-induced cognitive decline in the early period of life. in a person.
Изобретение также может быть сформулировано как применение линолевой кислоты (LA) и альфа-линоленовой кислоты (ALA) в получении питательной композиции, включающей LA и ALA в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12, для профилактики снижения когнитивной функции, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни у человека.The invention can also be formulated as the use of linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in the preparation of a nutritional composition comprising LA and ALA in an LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12 for the prevention of cognitive decline induced by stress in the early period of human life.
Изобретение также может быть сформулировано, как применение питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12, для профилактики снижения когнитивной функции, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни у человека.The invention can also be formulated as the use of a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in a LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12 for the prevention of early stress-induced cognitive decline life of a person.
Настоящее изобретение также касается способа для профилактики уменьшения нейрогенеза, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES) у человека, включающего введение человеку питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12. В одном варианте осуществления изобретения способом предотвращения уменьшения нейрогенеза, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES), является немедицинский способ.The present invention also relates to a method for preventing a decrease in early life stress induced neurogenesis (ES) in a human, comprising administering to a human a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in an LA / ALA weight ratio in the range 0.1-12. In one embodiment of the invention, the method for preventing the decrease in neurogenesis induced by stress in early life (ES) is a non-medical method.
Альтернативными словами настоящее изобретение касается способа восстановления нейрогенеза у человека во взрослом состоянии после стресса в раннем периоде жизни, включающего введение человеку питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12. В одном варианте осуществления изобретения способ восстановления нейрогенеза во взрослом состоянии является немедицинским способом.Alternatively, the present invention relates to a method for restoring neurogenesis in an adult in a human after stress in early life, comprising administering to a human a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in an LA / ALA weight ratio in the range of 0, 1-12. In one embodiment, the method of restoring neurogenesis in adulthood is a non-medical method.
Иными словами, изобретение касается питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12 для применения в профилактике уменьшения нейрогенеза, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES) у человека.In other words, the invention relates to a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in an LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12 for use in the prevention of a decrease in neurogenesis induced by stress in early life (ES ) in humans.
Иными словами, изобретение касается питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12, для применения в восстановлении нейрогенеза у человека во взрослом состоянии после стресса в раннем периоде жизни.In other words, the invention relates to a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in an LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12, for use in the restoration of neurogenesis in humans in adulthood after early stress. period of life.
Изобретение также может быть описано как применение линолевой кислоты (LA) и альфа-линоленовой кислоты (ALA) в получении питательной композиции, включающей LA и ALA в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12, для профилактики снижения нейрогенеза, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES) у человека.The invention can also be described as the use of linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in the preparation of a nutritional composition comprising LA and ALA in an LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12 for the prevention of stress-induced reduction in neurogenesis in early life (ES) in humans.
Изобретение также может быть представлено, как применение линолевой кислоты (LA) и альфа-линоленовой кислоты (ALA) в получении питательной композиции, включающей LA и ALA в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12, для восстановления нейрогенеза у человека после стресса в раннем периоде жизни.The invention can also be presented as the use of linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in the preparation of a nutritional composition comprising LA and ALA in an LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12 to restore neurogenesis in humans after stress in early life.
Изобретение также может быть представлено, как применение питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12, для профилактики снижения нейрогенеза, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES) у человека.The invention can also be presented as the use of a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in a LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12 for the prevention of stress-induced decrease in neurogenesis in the early period of life (ES) in humans.
Изобретение также может быть описано, как применение питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12, для восстановления нейрогенеза у человека во взрослом состоянии после стресса в раннем периоде жизни.The invention may also be described as the use of a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in an LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12 to restore neurogenesis in an adult human after stress early period of life.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения профилактика снижения нейрогенеза, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES), происходит посредством профилактики снижения выживаемости клеток гиппокампа у человека.In a preferred embodiment of the invention, prevention of the decrease in neurogenesis induced by stress in early life (ES) occurs by prevention of decreased survival of hippocampal cells in humans.
В одном аспекте настоящее изобретение касается способа профилактики снижения выживаемости клеток гиппокампа, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES) у человека, включающего введение человеку питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12. В одном варианте осуществления изобретения способ включает профилактику снижения выживаемости клеток гиппокампа, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES), является немедицинским способом.In one aspect, the present invention relates to a method for preventing a decrease in hippocampal cell survival induced by stress in early life (ES) in a human, comprising administering to a human a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in a weight ratio LA / ALA in the range of 0.1-12. In one embodiment, the method comprises preventing early life stress (ES) stress-induced reduction in hippocampal cell survival (ES) is a non-medical method.
Иными словами, изобретение касается питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12, для применения в профилактике снижения выживаемости клеток гиппокампа, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES) у человека.In other words, the invention relates to a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in an LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12 for use in the prevention of stress-induced reduction in hippocampal cell survival in the early period. life (ES) in humans.
Изобретение также может быть описано, как применение линолевой кислоты (LA) и альфа-линоленовой кислоты (ALA) в получении питательной композиции, включающей LA и ALA в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12, для профилактики снижения выживаемости клеток гиппокампа, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES) у человека.The invention can also be described as the use of linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in the preparation of a nutritional composition comprising LA and ALA in an LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12 for the prevention of decreased survival of hippocampal cells stress induced early life (ES) in humans.
Изобретение также может быть описано, как применение питательной композиции, включающей линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12, для профилактики снижения выживаемости клеток гиппокампа, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни (ES) у человека.The invention can also be described as the use of a nutritional composition comprising linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in an LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12 to prevent early stress-induced decrease in hippocampal cell survival. period of life (ES) in humans.
Все сказанное ниже для способа по изобретению равным счетом применимо в применении по изобретению и к композиции для применения по изобретению и наоборот.All that has been said below for the process according to the invention applies equally in the application according to the invention and to the composition for use according to the invention and vice versa.
Питательная композицияNutritional composition
Питательная композиция, которую вводят в соответствии со способом по изобретению, включает линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA) в массовом соотношении LA/ALA в диапазоне 0,1-12. Такую композицию называют ʺпитательная композиция по изобретениюʺ или ʺпитательная композицияʺ.The nutritional composition to be administered according to the method of the invention comprises linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA) in an LA / ALA weight ratio in the range of 0.1-12. Such a composition is referred to as a "nutritional composition according to the invention" or a "nutritional composition".
Питательная композиция по изобретению может принимать любую форму питания, подходящего для введения пациенту человеку в раннем периоде жизни. Питательной композицией по изобретению может быть пищевая добавка, например, в качестве добавки к обычному питанию, обогатительная смесь, для добавления к обычному питанию, сбалансированное питание или питание для младенцев, подходящее для кормления младенцев (например, молочная смесь первого уровня или молочная смесь второго уровня). Предпочтительно питательная композиция подходит для кормления младенцев и/или детей дошкольного возраста. В предпочтительном варианте осуществления изобретения питательную композицию выбирают из молочной смеси первого уровня, молочной смеси второго уровня, молочной смеси третьего уровня и питательной добавки для беременных женщин, наиболее предпочтительно питательной композицией является молочная смесь первого уровня.The nutritional composition of the invention can take any form of nutrition suitable for early administration to a human patient. The nutritional composition according to the invention can be a food additive, for example, as an additive to a regular diet, a fortification mixture to be added to a regular diet, a balanced diet, or an infant food suitable for feeding infants (for example, a first level milk formula or a second level milk formula ). Preferably, the nutritional composition is suitable for feeding infants and / or preschool children. In a preferred embodiment, the nutritional composition is selected from a first level infant formula, a second level infant formula, a third level infant formula and a nutritional supplement for pregnant women, most preferably the nutritional composition is a first level infant formula.
В зависимости от формы питательной композиции она может составлять сбалансированное питание или добавку. Предпочтительно питательной композицией является сбалансированное питание. Предпочтительно, чтобы композиция содержала липидный компонент, перевариваемый углеводный компонент и белковый компонент. Она может дополнительно содержать ингредиенты, такие как пищевые волокна, минералы, витамины, органические кислоты, нуклеотиды и ароматизаторы. Липидный компонент предпочтительно обеспечивает 2,9-6 г липида на 100 ккал, белковый компонент предпочтительно обеспечивает от 1,8 до 5,5 г на 100 ккал, соответственно от 1,8 до 2,5 г на 100 ккал и перевариваемый углеводный компонент предпочтительно обеспечивает от 9 до 14 г на 100 ккал, композиции. Общее количество калорий определяют по сумме калорий, полученных из белка, липидов, перевариваемых углеводов и неперевариваемых олигосахаридов.Depending on the form of the nutritional composition, it can be a balanced meal or supplement. Preferably, the nutritional composition is a balanced diet. It is preferred that the composition comprises a lipid component, a digestible carbohydrate component and a protein component. It may additionally contain ingredients such as dietary fiber, minerals, vitamins, organic acids, nucleotides and flavorings. The lipid component preferably provides 2.9-6 g lipid per 100 kcal, the protein component preferably provides 1.8 to 5.5 g per 100 kcal, respectively 1.8 to 2.5 g per 100 kcal and the digestible carbohydrate component is preferably provides from 9 to 14 g per 100 kcal, composition. Total calories are defined as the sum of calories derived from protein, lipids, digestible carbohydrates, and indigestible oligosaccharides.
Питательная композиция по изобретению является обычно энтеральной композицией, т.е. предназначенной для перорального введения. Ее, соответственно, вводят в жидкой форме. Например, композиция может включать воду, в которой растворены или суспендированы дополнительные компоненты. Следовательно, композиция соответственно является жидкой или твердой, обычно порошком или таблеткой, которую восстанавливают жидкостью, соответственно водой или другими пищевыми водными жидкостями, для получения жидкой композиции, или в форме жидкого концентрата, который разводят водой. Предпочтительно жидкая композиция имеет вязкость ниже 100 мПа.с, соответственно ниже 60 мПа.с, соответственно ниже 35 мПа.с, еще точнее ниже 6 мПа.с, что измеряется на вискозиметре Брукфилда при 20°C при скорости сдвига 100 с-1. С целью соответствия требованиям калорийности для младенца, композиция предпочтительно включает от 45 до 200 ккал/100 мл жидкости, более предпочтительно от 60 до 90 ккал/100 мл жидкости, еще более предпочтительно от 60 до 75 ккал/100 мл жидкости. Такая калорийность обеспечивает оптимальное соотношение между потреблением воды и калорий. Осмолярность настоящей композиции составляет предпочтительно от 150 и 420 мОсмоль/л, более предпочтительно от 260 до 360 мОсмоль/л.The nutritional composition of the invention is generally an enteral composition, i. E. intended for oral administration. It is accordingly administered in liquid form. For example, the composition may include water in which additional components are dissolved or suspended. Consequently, the composition is suitably liquid or solid, usually a powder or tablet, which is reconstituted with liquid, suitably water or other edible aqueous liquids, to obtain a liquid composition, or in the form of a liquid concentrate which is diluted with water. Preferably, the liquid composition has a viscosity below 100 mPa.s, suitably below 60 mPa.s, suitably below 35 mPa.s, more precisely below 6 mPa.s, as measured on a Brookfield viscometer at 20 ° C at a shear rate of 100 s -1 . In order to meet caloric requirements for an infant, the composition preferably comprises 45 to 200 kcal / 100 ml liquid, more preferably 60 to 90 kcal / 100 ml liquid, even more preferably 60 to 75 kcal / 100 ml liquid. This caloric content provides an optimal balance between water consumption and calories. The osmolarity of the present composition is preferably between 150 and 420 mOsmol / L, more preferably between 260 and 360 mOsmol / L.
ЛипидLipid
Питательная композиция включает липидный компонент, соответственно липидный компонент, подходящий для питания младенцев, как известно в области техники. Липидный компонент настоящей композиции соответственно обеспечивает от 2,9 до 6,0 г, предпочтительно от 4 до 6 г на 100 ккал композиции. Находясь в жидкой форме, питательная композиция предпочтительно включает от 2,1 до 6,5 г липида на 100 мл, более предпочтительно от 3,0 до 4,0 г на 100 мл. Липид обеспечивает предпочтительно от 30 до 60% общей калорийности композиции. Более предпочтительно настоящая композиция включает липид, обеспечивающий от 35 до 55% общей калорийности, еще более предпочтительно настоящая композиция включает липид, обеспечивающий от 40 до 50% общей калорийности. Находясь в жидкой форме, например, в виде жидкости, готовой к питанию, композиция предпочтительно включает от 2,1 до 6,5 г липидов на 100 мл, более предпочтительно от 3,0 до 4,0 г на 100 мл. В одном варианте осуществления изобретения питательная композиция включает по меньшей мере 15 масс% жидкости на основании сухой массы композиции. На основании сухой массы питательная композиция предпочтительно включает от 10 до 50 масс%, более предпочтительно от 12,5 до 40 масс% липида, еще более предпочтительно от 15 до 35 масс% липида, еще более предпочтительно от 19 до 30 масс% липида.The nutritional composition comprises a lipid component, suitably a lipid component suitable for feeding infants, as is known in the art. The lipid component of the present composition suitably provides 2.9 to 6.0 g, preferably 4 to 6 g, per 100 kcal of the composition. When in liquid form, the nutritional composition preferably comprises 2.1 to 6.5 g lipid per 100 ml, more preferably 3.0 to 4.0 g per 100 ml. The lipid provides preferably from 30 to 60% of the total calories of the composition. More preferably, the present composition comprises a lipid providing 35 to 55% of the total calories, even more preferably, the present composition comprises a lipid providing 40 to 50% of the total calories. When in liquid form, for example a ready-to-feed liquid, the composition preferably comprises 2.1 to 6.5 g lipids per 100 ml, more preferably 3.0 to 4.0 g per 100 ml. In one embodiment, the nutritional composition comprises at least 15 wt% liquid based on the dry weight of the composition. Based on dry weight, the nutritional composition preferably comprises 10 to 50 wt%, more preferably 12.5 to 40 wt% lipid, even more preferably 15 to 35 wt% lipid, even more preferably 19 to 30 wt% lipid.
Липидный компонент, содержащийся в питательной композиции, включает линолевую кислоту (LA) и альфа-линоленовую кислоту (ALA). Здесь, ʺлинолевая кислотаʺ или ʺLAʺ относится к линолевой кислоте и/или ацильной цепи (18:2 n6). Здесь, ʺальфа-линоленовая кислотаʺ или ʺALAʺ относится к α-линоленовой кислоте и/или ацильной цепи (18:3 n3). LA предпочтительно присутствует в достаточном количестве с целью обеспечения здорового роста и развития. Следовательно, композиция предпочтительно включает менее чем 20 масс% LA на основе всех жирных кислот, предпочтительно от 5 до 15 масс%. Предпочтительно композиция включает более 5 масс% LA на основе жирных кислот, предпочтительно, по меньшей мере 10 масс% на основании жирных кислот. Предпочтительно ALA присутствует в достаточном количестве для обеспечения здорового роста и развития. Следовательно, питательная композиция предпочтительно включает по меньшей мере 0,5 масс% ALA на основании всех жирных кислот, предпочтительно включает по меньшей мере 1,0 масс% ALA на основании всех жирных кислот. Предпочтительно композиция включает по меньшей мере 1,4 масс% ALA на основании всех жирных кислот, более предпочтительно по меньшей мере 1,5 масс%. Предпочтительно питательная композиция включает менее чем 10 масс% ALA, более предпочтительно менее чем 5,0 масс% на основании всех жирных кислот. В одном варианте осуществления изобретения питательная композиция включает по меньшей мере 10 масс% LA и по меньшей мере 1 масс% ALA, предпочтительно от 10 до 20 масс% LA и от 1 до 5 масс% ALA.The lipid component contained in the nutritional composition includes linoleic acid (LA) and alpha-linolenic acid (ALA). Here, "linoleic acid" or "LA" refers to linoleic acid and / or acyl chain (18: 2 n6). Here, "alpha-linolenic acid" or "ALA" refers to the alpha-linolenic acid and / or acyl chain (18: 3 n3). LA is preferably present in sufficient amounts to promote healthy growth and development. Therefore, the composition preferably comprises less than 20 wt% LA based on all fatty acids, preferably 5 to 15 wt%. Preferably, the composition comprises more than 5 wt% LA based on fatty acids, preferably at least 10 wt% based on fatty acids. Preferably ALA is present in sufficient quantity to promote healthy growth and development. Therefore, the nutritional composition preferably comprises at least 0.5 wt% ALA based on all fatty acids, preferably comprises at least 1.0 wt% ALA based on all fatty acids. Preferably, the composition comprises at least 1.4 wt% ALA based on all fatty acids, more preferably at least 1.5 wt%. Preferably, the nutritional composition comprises less than 10 wt% ALA, more preferably less than 5.0 wt%, based on all fatty acids. In one embodiment, the nutritional composition comprises at least 10 wt% LA and at least 1 wt% ALA, preferably 10 to 20 wt% LA and 1 to 5 wt% ALA.
Неожиданно было обнаружено, что сниженное массовое соотношение LA/ALA, при сравнении обычных питательных композиций, в частности обычных молочных смесей, благоприятно влияет на когнитивные функции пациента при воздействии стресса в раннем периоде жизни и предотвращает когнитивное снижение, индуцированное стрессом в раннем периоде жизни. Массовое соотношение LA/ALA питательной композиции в соответствии с настоящим изобретением находится в диапазоне 0,1-12, предпочтительно в диапазоне 0,5-11, более предпочтительно в диапазоне 0,8-10, более предпочтительно в диапазоне 1-9, более предпочтительно в диапазоне 1-8.Surprisingly, it has been found that a reduced LA / ALA weight ratio, when comparing conventional nutritional compositions, in particular conventional milk formulas, has a beneficial effect on the cognitive functions of a patient when exposed to stress in early life and prevents cognitive decline induced by stress in early life. The LA / ALA weight ratio of the nutritional composition according to the present invention is in the range of 0.1-12, preferably in the range of 0.5-11, more preferably in the range of 0.8-10, more preferably in the range of 1-9, more preferably in the range 1-8.
Липидные компоненты, такие как LA и ALA, а также необязательно присутствующие дополнительные компоненты, такие как (LC-)PUFA, могут быть обеспечены в виде свободных жирных кислот, в форме триглицеридов, в форме диглицеридов, в форме моноглицеридов и форме фосфолипида, или в виде смеси одного или более из вышеуказанного. Предпочтительно питательная композиция включает триглицериды. Предпочтительно композиция включает по меньшей мере 70 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 80 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 85 масс% триглицеридов, еще более предпочтительно по меньшей мере 90 масс% триглицеридов на основании общей массы. Липиды могут дополнительно включать одно или более из свободных жирных кислот, моноглицеридов и диглицеридов.Lipid components such as LA and ALA, as well as optionally present additional components such as (LC-) PUFA, can be provided as free fatty acids, triglycerides, diglycerides, monoglycerides, and phospholipids, or the form of a mixture of one or more of the above. Preferably, the nutritional composition comprises triglycerides. Preferably, the composition comprises at least 70 wt%, more preferably at least 80 wt%, more preferably at least 85 wt% triglycerides, even more preferably at least 90 wt% triglycerides, based on total weight. Lipids can additionally include one or more of free fatty acids, monoglycerides, and diglycerides.
Также неожиданно было обнаружено, что сниженное массовое соотношение LA/ALA при сравнении с обычными питательными композициями, в частности обычными молочными смесями, благоприятно влияет на выживаемость клеток гиппокампа пациента при воздействии стресса в раннем периоде жизни и предотвращает уменьшение нейрогенеза, индуцированное стрессом в раннем периоде жизни. Массовое соотношение LA/ALA питательной композиции по настоящему изобретению находится в диапазоне от 0,1-12, предпочтительно в диапазоне 0,2-11, предпочтительно в диапазоне 0,4-10, предпочтительно в диапазоне 0,5-10, более предпочтительно в диапазоне 0,6-10, более предпочтительно в диапазоне 0,8-10, более предпочтительно в диапазоне 1-8.It was also surprisingly found that a reduced LA / ALA weight ratio when compared with conventional nutritional compositions, in particular conventional milk formulas, favorably affects the survival of the patient's hippocampal cells when exposed to stress in the early period of life and prevents the decrease in neurogenesis induced by stress in the early period of life. ... The LA / ALA weight ratio of the nutritional composition of the present invention is in the range from 0.1-12, preferably in the range 0.2-11, preferably in the range 0.4-10, preferably in the range 0.5-10, more preferably in the range of 0.6-10, more preferably in the range of 0.8-10, more preferably in the range of 1-8.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения питательная композиция включает триглицериды, полученные из растительного жира. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения питательная композиция, предпочтительно дополнительно включает фосфолипиды. Предпочтительно питательная композиция включает фосфолипиды, полученные из молока нечеловекообразных млекопитающих. Присутствие растительных липидов преимущественно обеспечивает оптимальный профиль жирных кислот, высокий по полиненасыщенным жирным кислотам и более напоминающий жир человеческого молока. Используя липиды из молока жвачных животных, в частности только коровьего молока, или других домашних жвачных животных, не обеспечивают оптимальный профиль жирных кислот. Такой менее оптимальный профиль жирных кислот, такой как большое количество насыщенных жирных кислот, известен как неблагоприятный. Предпочтительно настоящая композиция включает по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два источника липидов, выбираемые из группы, состоящей из льняного масла (масло семян льна), рапсовое масло (такое как сурепное масло, рапсовое масло с низким содержанием эруковой кислоты и масло канола), масло далматского шалфея, перилловое масло, масло портулака, масло брусники, масло облепихи крушинной, конопляное масло, подсолнечное масло, высокоолеиновое подсолнечное масло, саффлоровое масло, высокоолеиновое саффлоровое масло, оливковое масло, масло семян черной смородины, масло эхиума, кокосовое масло, пальмовое масло и пальмоядровое масло. Предпочтительно настоящая композиция включает по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два липидных источника, выбираемые из группы, состоящей из льняного масла, масла канола, кокосового масла, подсолнечного масла и высокоолеинового подсолнечного масла. Предпочтительно композиция включает от 30 до 99,5 масс% растительных липидов на основе общего количества липидов, более предпочтительно от 35 до 99 масс%, еще более предпочтительно от 40 до 95 масс%, на основании общего количества липидов.In a preferred embodiment, the nutritional composition comprises triglycerides derived from vegetable fat. In a further preferred embodiment of the invention, the nutritional composition preferably further comprises phospholipids. Preferably, the nutritional composition comprises phospholipids derived from the milk of non-human mammals. The presence of plant lipids predominantly provides an optimal fatty acid profile, high in polyunsaturated fatty acids and more reminiscent of human milk fat. Using lipids from ruminant milk, in particular only cow's milk, or other domestic ruminants, does not provide an optimal fatty acid profile. This less optimal fatty acid profile, such as a high amount of saturated fatty acids, is known to be unfavorable. Preferably, the present composition comprises at least one, preferably at least two lipid sources selected from the group consisting of flaxseed oil (flaxseed oil), rapeseed oil (such as rapeseed oil, low erucic rapeseed oil and canola oil) , Dalmatian sage oil, perilla oil, purslane oil, lingonberry oil, sea buckthorn oil, hemp oil, sunflower oil, high oleic sunflower oil, safflower oil, high oleic safflower oil, olive oil, black currant seed oil, echium oil, palm oil, coconut oil oil and palm kernel oil. Preferably, the present composition comprises at least one, preferably at least two, lipid sources selected from the group consisting of linseed oil, canola oil, coconut oil, sunflower oil and high oleic sunflower oil. Preferably, the composition comprises 30 to 99.5 wt% plant lipids based on total lipids, more preferably 35 to 99 wt%, even more preferably 40 to 95 wt% based on total lipids.
Предпочтительно питательная композиция включает жир или липиды из молока млекопитающих, более предпочтительно из молока жвачных, еще более предпочтительно коровьего молока, козьего молока, овечьего молока, молока буйвола, молока яка, оленьего молока и верблюжьего молока, наиболее предпочтительно коровьего молока. Предпочтительно, молоком млекопитающего не является человеческое молоко. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения питательная композиция включает жир молока нечеловекообразных млекопитающих. Предпочтительно, жировой компонент молока млекопитающих включает по меньшей мере 70 масс% триглицеридов, более предпочтительно по меньшей мере 90 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 97 масс%.Preferably, the nutritional composition comprises fat or lipids from mammalian milk, more preferably ruminant milk, even more preferably cow's milk, goat's milk, sheep's milk, buffalo's milk, yak's milk, reindeer's milk and camel's milk, most preferably cow's milk. Preferably, the mammalian milk is not human milk. Hence, in one embodiment, the nutritional composition comprises milk fat from non-human mammals. Preferably, the fatty component of mammalian milk comprises at least 70 wt% triglycerides, more preferably at least 90 wt%, more preferably at least 97 wt%.
Предпочтительно жир молока млекопитающих получают из группы, состоящей из масла, молочного жира, молочного масла и безводного молочного жира, более предпочтительно безводного молочного жира и молочного масла. Такие источники липидов из молочного жира имеют высокое содержание триглицеридов. Более того, такие источники липидов находятся в форме непрерывной жировой фазы или в форме эмульсии типа вода-в-масле. Использование таких источников молочного жира в получении питательной композиции по изобретению позволяет образовываться липидным шарикам, где каждый шарик включает смесь растительного жира и молочного жира.Preferably, the mammalian milk fat is derived from the group consisting of butter, milk fat, milk oil and anhydrous milk fat, more preferably anhydrous milk fat and milk oil. Such milk fat lipid sources are high in triglycerides. Moreover, such lipid sources are in the form of a fat continuous phase or in the form of a water-in-oil emulsion. The use of such milk fat sources in the preparation of the nutritional composition according to the invention allows the formation of lipid globules, where each globule comprises a mixture of vegetable fat and milk fat.
Предпочтительно питательная композиция включает от 5 до 70 масс% липидов молока нечеловекообразных млекопитающих на основании общего количества липидов. В одном варианте осуществления изобретения композиция включает от 10 до 65 масс%, еще более предпочтительно от 15 до 60 масс%, еще более предпочтительно от 25 до 55 масс% липидов молока нечеловекообразных млекопитающих на основании общего количества липидов. Предпочтительно такие липиды молока выбирают из группы, состоящей из масла, молочного жира, топленого масла и безводного молочного жира. Предпочтительно соотношение растительного жира к молочному жиру варьируется от 3/7 до 20/1.Preferably, the nutritional composition comprises 5 to 70 wt% milk lipids from non-human mammals based on total lipids. In one embodiment, the composition comprises 10 to 65 wt%, even more preferably 15 to 60 wt%, even more preferably 25 to 55 wt% of non-human mammalian milk lipids, based on total lipids. Preferably, such milk lipids are selected from the group consisting of butter, milk fat, ghee and anhydrous milk fat. Preferably, the ratio of vegetable fat to milk fat ranges from 3/7 to 20/1.
Композиция также может включать нерастительные липиды и немолочный жир, такой как животный жир, иной чем молочный жир, такой как рыбий жир и яичные липиды, и масла микробов, водорослей, грибов и одноклеточных. Предпочтительно нерастительный немолочный жир присутствует в количестве не более 10 масс% на основании общего количества липидов, более предпочтительно не более 5 масс%. Предпочтительно липид в питательной композиции по изобретению включает источник жиров, включающий длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (LC-PUFA), выбираемые из группы, состоящей из рыбьего жира, морского керосина, масла водорослей, микробного масла, масла одноклеточных и яичных липидов в количестве от 0,25 до 10 масс% на основании общего количества липидов, предпочтительно в количестве от 0,5 до 10 масс%.The composition can also include non-vegetable lipids and non-dairy fat such as non-milk fat such as fish oil and egg lipids and microbial, algal, fungal and unicellular oils. Preferably, the non-vegetable non-dairy fat is present in an amount of no more than 10 wt% based on the total lipids, more preferably no more than 5 wt%. Preferably, the lipid in the nutritional composition of the invention comprises a fat source comprising long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) selected from the group consisting of fish oil, sea kerosene, algae oil, microbial oil, single cell oil and egg lipids in an amount from 0, 25 to 10 wt% based on total lipids, preferably in an amount of 0.5 to 10 wt%.
В определенном предпочтительном варианте осуществления изобретения липид находится в форме липидных шариков. Находясь в жидкой форме липидные шарики эмульгируются в водной фазе. Альтернативно, липидные шарики присутствуют в порошке и порошок можно восстанавливать водой или другой водной фазой пищевого качества. Обычно и предпочтительно липидные шарики включают ядро и поверхность. Ядро предпочтительно включает растительный жир и молочный жир и предпочтительно включает по меньшей мере 80 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 90 масс% триглицеридов и более предпочтительно по существу состоит из триглицеридов. Не все триглицеридные липиды, которые присутствуют в композиции, обязательно должны содержаться в ядре липидных шариков, но предпочтительно большая часть, предпочтительно более чем 50% масс%, более предпочтительно более чем 70 масс%, еще более предпочтительно более чем 85 масс%, еще более предпочтительно более чем 95 масс%, наиболее предпочтительно более чем 98 масс% триглицеридных липидов, который присутствуют в композиции, содержатся в ядре липидных шариков.In a certain preferred embodiment, the lipid is in the form of lipid beads. When in liquid form, lipid beads are emulsified in the aqueous phase. Alternatively, the lipid beads are present in the powder and the powder can be reconstituted with water or other food grade aqueous phase. Typically and preferably lipid beads include a core and a surface. The core preferably comprises vegetable fat and milk fat, and preferably comprises at least 80 wt%, more preferably at least 90 wt% triglycerides, and more preferably consists essentially of triglycerides. Not all of the triglyceride lipids that are present in the composition must necessarily be contained in the core of the lipid globules, but preferably a large portion, preferably more than 50 wt%, more preferably more than 70 wt%, even more preferably more than 85 wt%, even more preferably more than 95 wt%, most preferably more than 98 wt% of the triglyceride lipids that are present in the composition are contained in the core of the lipid beads.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществлением изобретения липидные шарики имеют распределение диаметров на основании объема более 1,0 мкм, предпочтительно более 2,0 мкм, предпочтительно более 2,5 мкм, более предпочтительно более 3,0 мкм. Липидные шарики предпочтительно имеют распределение диаметра на основании объема менее 6,0 мкм, предпочтительно менее 5,5 мкм, более предпочтительно менее 5,0 мкм. Предпочтительно липидные шарики имеют распределение диаметра на основании объема от 2 до 6 мкм, предпочтительно от 2,0 до 6,0 мкм, более предпочтительно от 2,5 до 6,0 мкм, более предпочтительно от 3,0 до 6,0 мкм, еще более предпочтительно от 3,0 до 5,5 мкм, еще более предпочтительно от 3,0 до 5,0 мкм. Распределение диаметра относится к диаметру, который является чаще всего присутствующим на основании объема всех липидов, или пиковое значение в графическом представлении, имеющим на X-оси диаметр и на Y-оси объем (%). Подходящий метод для определения объема липидных шариков и их распределения по размерам представляет собой использование анализатора размеров частиц Mastersizer (Malvern Instruments, Malvern, UK), например, методом, описанным в Michalski et al, 2001, Lait 81: 787-796. Специфической площадью поверхности липидных шариков является площадь поверхности на массу липида, и она снижается при увеличении размера шариков. Специфическая площадь поверхности липидных шариков, следовательно, может быть рассчитана из распределения размеров частиц липидного шарика и концентрации и плотности липида. Липидные шарики, содержащиеся в питательной композиции, предпочтительно имеют специфическую площадь поверхности от 0,5 до 15 м2/г липида, предпочтительно от 1,0 до 10,0 м2/г, более предпочтительно от 1,5 до 8,0 м2/г, еще более предпочтительно от 2,0 до 7,0 м2/г липида.According to a preferred embodiment of the invention, the lipid beads have a distribution of diameters based on volume of more than 1.0 µm, preferably more than 2.0 µm, preferably more than 2.5 µm, more preferably more than 3.0 µm. The lipid beads preferably have a diameter distribution based on volume of less than 6.0 µm, preferably less than 5.5 µm, more preferably less than 5.0 µm. Preferably, the lipid beads have a diameter distribution based on volume of 2 to 6 μm, preferably 2.0 to 6.0 μm, more preferably 2.5 to 6.0 μm, more preferably 3.0 to 6.0 μm, even more preferably 3.0 to 5.5 µm, even more preferably 3.0 to 5.0 µm. The diameter distribution refers to the diameter that is most often present based on the volume of all lipids, or the peak value plotted as the diameter on the X-axis and the volume on the Y-axis (%). A suitable method for determining the volume of lipid beads and their size distribution is using a Mastersizer particle size analyzer (Malvern Instruments, Malvern, UK), for example, as described in Michalski et al, 2001, Lait 81: 787-796. The specific surface area of lipid beads is the surface area per lipid mass and decreases with increasing bead size. The specific surface area of the lipid beads can therefore be calculated from the particle size distribution of the lipid beads and the concentration and density of the lipid. The lipid beads contained in the nutritional composition preferably have a specific surface area of 0.5 to 15 m 2 / g lipid, preferably 1.0 to 10.0 m 2 / g, more preferably 1.5 to 8.0 m 2 / g, even more preferably from 2.0 to 7.0 m 2 / g of lipid.
Питательная композиция предпочтительно включает фосфолипиды, полученные из (или ʺпроисходящие изʺ) молока нечеловекообразных млекопитающих. Фосфолипиды, полученные из молока нечеловекообразных млекопитающих, включают глицерофосфолипиды и сфингомиелин. Фосфолипиды предпочтительно содержатся в оболочке на поверхности липидного шарика. Под 'оболочкой' обозначают, что наружный поверхностный слой липидного шарика включает фосфолипиды, тогда как такие фосфолипиды по существу отсутствуют в ядре липидного шарика. Не все липиды, которые присутствуют в питательной композиции, обязательно должны содержаться в оболочке, но предпочтительно их большая часть. Предпочтительно более чем 30 масс%, предпочтительно более чем 50 масс%, более предпочтительно более чем 70 масс%, еще более предпочтительно более чем 85 масс%, наиболее предпочтительно более чем 95 масс% фосфолипидов, которые присутствуют в композиции, содержатся в оболочке липидных шариков.The nutritional composition preferably includes phospholipids derived from (or "derived from") milk from non-human mammals. Phospholipids derived from the milk of non-human mammals include glycerophospholipids and sphingomyelin. The phospholipids are preferably coated on the surface of the lipid globule. By 'shell' it is meant that the outer surface layer of the lipid bead includes phospholipids, while such phospholipids are substantially absent from the core of the lipid bead. Not all lipids that are present in the nutritional composition need to be contained in the shell, but preferably most of them. Preferably more than 30 wt%, preferably more than 50 wt%, more preferably more than 70 wt%, even more preferably more than 85 wt%, most preferably more than 95 wt% of the phospholipids that are present in the composition are contained in the shell of the lipid beads ...
В одном варианте осуществления изобретения питательная композиция включает по меньшей мере 0,5 масс% фосфолипидов на основании общего количества липидов. Предпочтительно от 0,5 до 20 масс% фосфолипидов на основании общего количества липидов, более предпочтительно от 0,5 до 10 масс%, более предпочтительно от 1 до 10 масс%, еще более предпочтительно от 1,0 до 5 масс% еще более предпочтительно от 1,0 до 2,0 масс% фосфолипидов на основании общего количества липидов. Предпочтительно по меньшей мере 80 масс% фосфолипидов получают из молока нечеловекообразных млекопитающих, более предпочтительно по меньшей мере 90 масс%, еще более предпочтительно по меньшей мере 95 масс% или 99% масс или предпочтительно все фосфолипиды получают из молока нечеловекообразных млекопитающих.In one embodiment, the nutritional composition comprises at least 0.5 wt% phospholipids based on total lipids. Preferably 0.5 to 20 wt% phospholipids based on total lipids, more preferably 0.5 to 10 wt%, more preferably 1 to 10 wt%, even more preferably 1.0 to 5 wt% even more preferably 1.0 to 2.0 wt% phospholipids based on total lipids. Preferably, at least 80 wt% phospholipids are derived from milk of non-human mammals, more preferably at least 90 wt%, even more preferably at least 95 wt% or 99 wt% or preferably all phospholipids are derived from milk of non-human mammals.
Фосфолипиды предпочтительно включают сфингомиелин. Сфингомиелины имеют молекулу фосфорилхолина или фосфорилэтаноламина, эстерифицированную 1-гидрокси группой церамида. Предпочтительно питательная композиция включает от 0,05 до 10 масс% сфингомиелина на основании общего количества липидов, более предпочтительно от 0,1 до 5 масс%, еще более предпочтительно от 0,2 до 2 масс%. Предпочтительно, питательная композиция включает по меньшей мере 15 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 20 масс% сфингомиелина на основании общего количества фосфолипидов. Предпочтительно количество сфингомиелина составляет менее 50 масс% на основании общего количества фосфолипидов.Phospholipids preferably include sphingomyelin. Sphingomyelins have a phosphorylcholine or phosphorylethanolamine molecule esterified with a 1-hydroxy group of ceramide. Preferably, the nutritional composition comprises 0.05 to 10 wt% sphingomyelin based on total lipids, more preferably 0.1 to 5 wt%, even more preferably 0.2 to 2 wt%. Preferably, the nutritional composition comprises at least 15 wt%, more preferably at least 20 wt% sphingomyelin based on the total amount of phospholipids. Preferably, the amount of sphingomyelin is less than 50 wt% based on the total amount of phospholipids.
Фосфолипиды предпочтительно включают глицерофосфолипиды. Глицерофосфолипиды представляют собой класс липидов, образованных из жирных кислот, эстерифицированных на гидроксильных группах на углероде-1 и углероде-2 основы фрагмента глицерина и отрицательно заряженной фосфатной группы, прикрепленной к углероду-3 глицерина посредством сложноэфирной связи и необязательно холиновой группы (в случае фосфатидилхолина, PC), сериновой группы (в случае фосфатидилсерина, PS), этаноламиновой группы (в случае фосфатидилэтаноламина, PE), инозитольной группы (в случае фосфатидилинозитола, PI) или глицериновой группы (в случае фосфатидилглицерина, PG), прикрепленных к фосфатной группе. Предпочтительно питательная композиция содержит PC, PS, PI и/или PE, более предпочтительно по меньшей мере PS. Предпочтительно питательная композиция включает по меньшей мере 1 масс%, предпочтительно по меньшей мере 2 масс% фосфатидилсерина на основании общего количества фосфолипидов. Предпочтительно количество фосфатидилсерина составляет меньше 10 масс% на основании общего количества фосфолипидов.Phospholipids preferably include glycerophospholipids. Glycerophospholipids are a class of lipids formed from fatty acids esterified at hydroxyl groups on carbon-1 and carbon-2 of the backbone of the glycerol moiety and a negatively charged phosphate group attached to carbon-3 of glycerol via an ester bond and optionally a choline group (in the case of phosphatidylcholine, PC), a serine group (in the case of phosphatidylserine, PS), an ethanolamine group (in the case of phosphatidylethanolamine, PE), an inositol group (in the case of phosphatidylinositol, PI), or a glycerol group (in the case of phosphatidylglycerol, PG) attached to the phosphate group. Preferably, the nutritional composition contains PC, PS, PI and / or PE, more preferably at least PS. Preferably, the nutritional composition comprises at least 1 wt%, preferably at least 2 wt% phosphatidylserine, based on the total amount of phospholipids. Preferably, the amount of phosphatidylserine is less than 10 wt% based on the total amount of phospholipids.
Фосфолипиды, полученные из молока нечеловекообразных млекопитающих, липидов сливок, липидов сыворотки, липидов плазмы масла, липидов бета сыворотки, липидов сыворотки, липидов сыра и/или липидов пахты. Предпочтительно фосфолипиды получают из молочных сливок. Фосфолипиды предпочтительно получают из молока коров, кобыл, овец, коз, буйволов, лошадей, верблюдов предпочтительно из коровьего молока. Наиболее предпочтительно использовать липидный экстракт, выделенный из коровьего молока. Подходящим источником фосфолипидов, полученным из молока нечеловекообразных млекопитающих, является фракция, которая может быть выделена из молока, называемая мембраной жировых шариков молока (MFGM). Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения фосфолипиды, которые содержатся в питательной композиции по изобретению, обеспечивают в виде MFGM.Phospholipids derived from milk of non-human mammals, cream lipids, serum lipids, oil plasma lipids, beta serum lipids, serum lipids, cheese lipids and / or buttermilk lipids. Preferably, the phospholipids are derived from milk cream. Phospholipids are preferably obtained from milk of cows, mares, sheep, goats, buffaloes, horses, camels, preferably from cow's milk. It is most preferable to use a lipid extract isolated from cow's milk. A suitable source of phospholipids derived from the milk of non-human mammals is a fraction that can be isolated from milk, called the milk fat globule membrane (MFGM). Therefore, in one embodiment, the phospholipids that are contained in the nutritional composition of the invention are provided as MFGMs.
Фосфолипиды обычно расположены на поверхности липидных шариков, т.е. включены в оболочку или наружный слой. В одном варианте осуществления изобретения липидные шарики включают монослой, включающий фосфолипиды, полученные из молочного жира. Подходящим путем определения расположены ли полярные липиды на поверхности липидных шариков, является лазерная сканирующая микроскопия или транс-электронная микроскопия. Сопутствующее применение полярных липидов в определенных фосфолипидах, полученных из молока домашних животных, и триглицеридов, полученных из растительных липидов, следовательно, позволяет производить покрытые оболочкой липидные шарики с оболочкой, более сходной с человеческим молоком, в то же самое время обеспечивая оптимальный профиль жирных кислот. Способы получения липидных шариков с таким диаметром и/или фосфолипидными оболочками описаны в WO 2010/ 0027258 и WO 2010/0027259.Phospholipids are usually located on the surface of lipid globules, i.e. included in the shell or outer layer. In one embodiment of the invention, the lipid beads comprise a monolayer comprising phospholipids derived from milk fat. A suitable way to determine whether polar lipids are located on the surface of lipid beads is by laser scanning microscopy or trans-electron microscopy. The concomitant use of polar lipids in certain phospholipids derived from pet milk and triglycerides derived from plant lipids, therefore, allows the production of coated lipid beads with a membrane more similar to human milk, while at the same time providing an optimal fatty acid profile. Methods for the preparation of lipid beads with such a diameter and / or phospholipid shells are described in WO 2010/0027258 and WO 2010/0027259.
В одном варианте осуществления изобретения питательная композиция включает по меньшей мере 0,3 масс% масляной кислоты и/или ацильной цепи (BA), на основании массы всех жирных кислот. В одном варианте осуществления изобретения питательная композиция включает от 0,3 до 4,0 масс%, предпочтительно от 0,3 до 3 масс%, BA на основании всех жирных кислот. Присутствие относительно высоких количеств BA является характерным для триглицеридов, полученных из молока жвачных животных, такого как коровье молоко. Она не присутствует в растительном жире, таком как кокосовое масло, и также не обнаруживается в полярных липидах, полученных из молочного жира. Так, альтернативным способом описания присутствия триглицеридов молочного жира в композиции является определение профиля жирных кислот, имеющего содержание BA от 0,3 до 4,0 масс% на основании всех жирных кислот. На основании общей массы жирных кислот композиция предпочтительно включает по меньшей мере 0,3 масс% BA, предпочтительно по меньшей мере 0,5 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 0,6 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 0,8 масс%. Предпочтительно композиция имеет масс% BA ниже 4 масс% на основании массы всех жирных кислот более предпочтительно ниже 3 масс%, более предпочтительно ниже 2,5 масс%.In one embodiment, the nutritional composition comprises at least 0.3 wt% butyric acid and / or acyl chain (BA), based on the weight of all fatty acids. In one embodiment, the nutritional composition comprises 0.3 to 4.0 wt%, preferably 0.3 to 3 wt%, BA based on all fatty acids. The presence of relatively high amounts of BA is characteristic of triglycerides derived from ruminant milk such as cow's milk. It is not found in vegetable fats such as coconut oil, nor is it found in polar lipids derived from milk fat. Thus, an alternative way of describing the presence of milk fat triglycerides in a composition is to determine a fatty acid profile having a BA content of 0.3 to 4.0 wt%, based on all fatty acids. Based on the total weight of the fatty acids, the composition preferably comprises at least 0.3 wt% BA, preferably at least 0.5 wt%, more preferably at least 0.6 wt%, more preferably at least 0.8 wt% ... Preferably, the composition has a wt% BA below 4 wt% based on the weight of all fatty acids, more preferably below 3 wt%, more preferably below 2.5 wt%.
Предпочтительно, питательная композиция включает по меньшей мере 5 масс% среднецепочечных жирных кислот и/или ацильных цепей (MCFA) на основании всех жирных кислот, более предпочтительно по меньшей мере 7 масс%. В контексте настоящего изобретения, MCFA относится к жирным кислотам и/или ацильным цепям с длиной цепи от 8 до 12 атомов углерода. Композиция преимущественно включает менее чем 15 масс% MCFA на основании всех жирных кислот, более предпочтительно менее чем 10 масс%.Preferably, the nutritional composition comprises at least 5 wt% medium chain fatty acids and / or acyl chains (MCFA) based on all fatty acids, more preferably at least 7 wt%. In the context of the present invention, MCFA refers to fatty acids and / or acyl chains with a chain length of 8 to 12 carbon atoms. The composition advantageously comprises less than 15 wt% MCFA based on all fatty acids, more preferably less than 10 wt%.
Предпочтительно питательная композиция включает от 10 до 25 масс% полиненасыщенных жирных кислот и/или ацильных цепей (PUFA) на основании всех жирных кислот. Количества выше 25 масс% больше, чем присутствующие в человеческом молоке и вызывают технологические проблемы, такие как стабильность в питательной композиции.Preferably, the nutritional composition comprises 10 to 25 wt% polyunsaturated fatty acids and / or acyl chains (PUFA) based on total fatty acids. Amounts above 25 wt% are greater than those present in human milk and cause technological problems such as stability in the nutritional composition.
Предпочтительно, питательная композиция включает длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты и/или ацильные цепи (LC-PUFA), более предпочтительно n-3 LC-PUFA. В контексте настоящего изобретения PUFA включают по меньшей мере 20 атомов углерода в жирной ацильной цепи и имеет 2 или более ненасыщенных связей. Более предпочтительно, настоящая композиция включает эйкозапентаеновую кислоту и/или ацильную цепь (20:5 n3, EPA), докозапентаеновую кислоту и/или ацильную цепь (22:5 n3, DPA) и/или докозагексаеновую кислоту и/или ацильную цепь (22:6, n3, DHA), еще более предпочтительно DHA. Так как низкая концентрация DHA, DPA и/или EPA является уже эффективной и нормальный рост и развитие являются важными, содержание n-3 LC-PUFA в питательной композиции, более предпочтительно DHA, предпочтительно не превосходит 5 масс% общего содержания жирных кислот. Предпочтительно питательная композиция включает по меньшей мере 0,15 масс%, предпочтительно по меньшей мере 0,35 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 0,75 масс% n-3 LC-PUFA, более предпочтительно DHA, общего содержания жирных кислот. Питательная композиция предпочтительно включает по меньшей мере 0,25 масс% LC-PUFA на основании общего количества жирных кислот. Предпочтительно липид в питательной композиции включает источник жиров, включающий от 0,25 масс% до 5 масс% LC-PUFA на основании общего количества жирных кислот, из которых по меньшей мере 0,15 масс% n-3 LC-PUFA на основании общего количества жирных кислот выбирают из группы, состоящей из DHA, EPA, и DPA, более предпочтительно DHA.Preferably, the nutritional composition comprises long chain polyunsaturated fatty acids and / or acyl chains (LC-PUFA), more preferably n-3 LC-PUFA. In the context of the present invention, PUFAs comprise at least 20 carbon atoms in the fatty acyl chain and have 2 or more unsaturated bonds. More preferably, the present composition comprises eicosapentaenoic acid and / or acyl chain (20: 5 n3, EPA), docosapentaenoic acid and / or acyl chain (22: 5 n3, DPA) and / or docosahexaenoic acid and / or acyl chain (22: 6, n3, DHA), even more preferably DHA. Since a low concentration of DHA, DPA and / or EPA is already effective and normal growth and development is important, the n-3 LC-PUFA content in the nutritional composition, more preferably DHA, preferably does not exceed 5 wt% of the total fatty acid content. Preferably, the nutritional composition comprises at least 0.15 wt%, preferably at least 0.35 wt%, more preferably at least 0.75 wt% n-3 LC-PUFA, more preferably DHA, total fatty acids. The nutritional composition preferably comprises at least 0.25 wt% LC-PUFA based on total fatty acids. Preferably, the lipid in the nutritional composition comprises a fat source comprising 0.25 wt% to 5 wt% LC-PUFA based on total fatty acids, of which at least 0.15 wt% n-3 LC-PUFA based on total fatty acids are selected from the group consisting of DHA, EPA, and DPA, more preferably DHA.
Поскольку группа n-6 жирных кислот, особенно арахидоновая кислота и/или ацильная цепь (20:4 n6, ARA) и LA в качестве ее предшественника, противодействует группе n-3 жирных кислот, особенно DHA и EPA и ALA в качестве их предшественника, питательная композиция предпочтительно включает относительно низкие количества ARA. Содержание n-6 LC-PUFA более предпочтительно ARA, предпочтительно не превосходит 5 масс%, более предпочтительно не превосходит 2,0 масс%, более предпочтительно не превосходит 0,75 масс%, еще более предпочтительно не превосходит 0,5 масс%, на основании общего количества жирных кислот. Так как ARA является важной у младенцев для оптимального функционирования мембран, особенно мембран неврологических тканей, количество n-6 LC-PUFA, предпочтительно ARA, составляет предпочтительно 0,02 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 0,05 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 0,1 масс% на основании общего количества жирных кислот, более предпочтительно по меньшей мере 0,2 масс%. Присутствие предпочтительно низких количеств ARA является особенно полезным в питании для введения младенцам в возрасте до 6 месяцев, так как для таких младенцев молочные смеси являются единственным источником питания. Предпочтительно массовое соотношение n-6 LC-PUFA/n-3 LC-PUFA, более предпочтительно массовое соотношение ARA/DHA составляет менее 3, более предпочтительно 2 или менее, еще более предпочтительно 1 или менее.Since the n-6 fatty acid group, especially the arachidonic acid and / or acyl chain (20: 4 n6, ARA) and LA as its precursor, counteracts the n-3 fatty acid group, especially DHA and EPA and ALA as their precursor, the nutritional composition preferably comprises relatively low amounts of ARA. The n-6 LC-PUFA content is more preferably ARA, preferably does not exceed 5 wt%, more preferably does not exceed 2.0 wt%, more preferably does not exceed 0.75 wt%, even more preferably does not exceed 0.5 wt%, by based on total fatty acids. Since ARA is important in infants for optimal membrane function, especially neurological tissue membranes, the amount of n-6 LC-PUFAs, preferably ARA, is preferably 0.02 wt%, more preferably at least 0.05 wt%, more preferably at least 0.1 wt% based on total fatty acids, more preferably at least 0.2 wt%. The presence of preferably low amounts of ARA is particularly beneficial in nutrition for infants up to 6 months of age, since formula is the only source of nutrition for such infants. Preferably, the mass ratio of n-6 LC-PUFA / n-3 LC-PUFA, more preferably the mass ratio of ARA / DHA is less than 3, more preferably 2 or less, even more preferably 1 or less.
БелокProtein
Питательная композиция предпочтительно включает белковый компонент. Белковый компонент предпочтительно обеспечивает от 5 до 15% общего количества калорий. Предпочтительно композиция включает белок, который обеспечивает от 6 до 12% общего количества калорий. Более предпочтительно белок присутствует в композиции менее 9% на основании калорий. Человеческое молоко включает меньшее количество белка на основе общего количества калорий, чем коровье молоко. Концентрацию белка в питательной композиции определяют по сумме белка и свободных аминокислот. На основании сухой массы композиция предпочтительно включает менее чем 12 масс% белка, более предпочтительно от 9,6 до 12 масс%, еще более предпочтительно от 10 до 11 масс%. На основании жидкого продукта, готового к питью, композиция предпочтительно включает менее чем 1,5 г белка на 100 мл, более предпочтительно от 1,2 до 1,5 г, еще более предпочтительно от 1,25 до 1,35 г.The nutritional composition preferably includes a protein component. The protein component preferably provides 5 to 15% of the total calories. Preferably, the composition comprises a protein that provides 6 to 12% of the total calories. More preferably, the protein is present in the composition at less than 9%, based on calories. Human milk contains less protein, based on total calories, than cow's milk. The protein concentration in the nutritional composition is determined by the sum of protein and free amino acids. Based on dry weight, the composition preferably comprises less than 12 wt% protein, more preferably 9.6 to 12 wt%, even more preferably 10 to 11 wt%. Based on a liquid ready-to-drink product, the composition preferably comprises less than 1.5 g protein per 100 ml, more preferably 1.2 to 1.5 g, even more preferably 1.25 to 1.35 g.
Источник белкового компонента необходимо выбирать таким образом, чтобы соблюдались минимальные требования к содержанию незаменимых аминокислот, и обеспечивался удовлетворительный рост. Следовательно, белковые источники на основе белков коровьего молока, таких как сыворотка, казеин и их смесь, и белки на основе сои, картофеля или гороха являются предпочтительными. Предпочтительно, питательная композиция по изобретению включает казеин и сывороточный белок. В случае, когда используют сывороточные белки, белковый источник предпочтительно основан на кислой сыворотке или сладкой сыворотке, изоляте сывороточного белка или их смесях и могут включать α-лактальбумин и β-лактоглобулин. Более предпочтительно, источник белка основан на кислой сыворотке или сладкой сыворотке, из которых был удален казеино-глико-макропептид (CGMP). Предпочтительно композиция включает казеин, предпочтительно она включает по меньшей мере 3 масс% казеина на основании сухой массы. Предпочтительно казеин является интактным и/или негидролизованным. Для настоящего изобретения белок включает пептиды и свободные аминокислоты.The source of the protein component must be selected in such a way that the minimum requirements for essential amino acids are met and satisfactory growth is ensured. Therefore, protein sources based on cow's milk proteins such as whey, casein and mixtures thereof, and proteins based on soybeans, potatoes or peas are preferred. Preferably, the nutritional composition of the invention comprises casein and whey protein. In the case where whey proteins are used, the protein source is preferably based on acid whey or sweet whey, whey protein isolate, or mixtures thereof, and may include α-lactalbumin and β-lactoglobulin. More preferably, the protein source is based on acid whey or sweet whey from which casein glyco-macropeptide (CGMP) has been removed. Preferably, the composition comprises casein, preferably it comprises at least 3 wt% casein based on dry weight. Preferably, the casein is intact and / or not hydrolyzed. For the present invention, the protein includes peptides and free amino acids.
Перевариваемые углеводыDigestible carbohydrates
Предпочтительно, питательная композиция включает перевариваемый углеводный компонент. Перевариваемый углеводный компонент предпочтительно обеспечивает от 30 до 80% общего количества калорий композиций. Предпочтительно перевариваемый углеводный компонент обеспечивает от 40 до 60% общего количества калорий. Находясь в жидкой форме, например, в виде жидкости, готовой к употреблению, композиция предпочтительно включает от 3,0 до 30 г перевариваемых углеводов на 100 мл, более предпочтительно от 6,0 до 20, еще более предпочтительно от 7,0 до 10,0 г на 100 мл. На основании сухой массы настоящая композиция предпочтительно включает от 20 до 80 масс%, более предпочтительно от 40 до 65 масс% перевариваемого углевода.Preferably, the nutritional composition comprises a digestible carbohydrate component. The digestible carbohydrate component preferably provides 30 to 80% of the total calories of the compositions. Preferably, the digestible carbohydrate component provides 40 to 60% of the total calories. When in liquid form, for example, a ready-to-drink liquid, the composition preferably comprises 3.0 to 30 g digestible carbohydrates per 100 ml, more preferably 6.0 to 20, even more preferably 7.0 to 10, 0 g per 100 ml. Based on dry weight, the present composition preferably comprises 20 to 80 wt%, more preferably 40 to 65 wt% digestible carbohydrate.
Предпочтительными источниками перевариваемых углеводов являются лактоза, глюкоза, сахароза, фруктоза, галактоза, мальтоза, крахмал и мальтодекстрин. Лактоза является основным перевариваемым углеводом в человеческом молоке. Лактоза преимущественно имеет низкий гликемический индекс. Настоящая композиция предпочтительно включает лактозу. Настоящая композиция предпочтительно включает перевариваемый углеводный компонент, где по меньшей мере 35 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 50 масс%, более предпочтительно по меньшей мере 75 масс%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90 масс%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95 масс% перевариваемого углевода является лактоза. На основании сухой массы настоящая композиция предпочтительно включает по меньшей мере 25 масс% лактозы, предпочтительно по меньшей мере 40 масс%.Preferred sources of digestible carbohydrates are lactose, glucose, sucrose, fructose, galactose, maltose, starch, and maltodextrin. Lactose is the main digestible carbohydrate in human milk. Lactose is predominantly low on the glycemic index. The present composition preferably comprises lactose. The present composition preferably includes a digestible carbohydrate component, where at least 35 wt%, more preferably at least 50 wt%, more preferably at least 75 wt%, even more preferably at least 90 wt%, most preferably at least 95 wt% digestible carbohydrate is lactose. Based on dry weight, the present composition preferably comprises at least 25 wt% lactose, preferably at least 40 wt%.
Дополнительные компонентыAdditional components
В одном варианте осуществления изобретения питательная композиция предпочтительно включает неперевариваемые олигосахариды. Предпочтительно настоящая композиция включает неперевариваемые олигосахариды со степенью полимеризации (DP) от 2 до 250, более предпочтительно от 3 до 60. Предпочтительные неперевариваемые олигосахариды выбирают из фруктоолигосахаридов, галактоолигосахаридов и/или олигосахаридов галактуроновой кислоты, более предпочтительно галактоолигосахаридов, наиболее предпочтительно трансгалактоолигосахаридов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция включает смесь трансгалактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов. Подходящие неперевариваемые олигосахариды представляют собой, например, Vivinal GOS (FrieslandCampina DOMO), Raftilin HP или Raftilose (Orafti).In one embodiment, the nutritional composition preferably comprises indigestible oligosaccharides. Preferably, the present composition comprises indigestible oligosaccharides having a degree of polymerization (DP) of 2 to 250, more preferably 3 to 60. Preferred indigestible oligosaccharides are selected from fructooligosaccharides, galactooligosaccharides and / or oligosaccharides of trans galacturonic acid, more preferably galactooligosaccharides, most preferably galactooligosaccharides, most preferably galactooligosaccharides. In a preferred embodiment, the composition comprises a mixture of transgalacto-oligosaccharides and fructo-oligosaccharides. Suitable indigestible oligosaccharides are, for example, Vivinal GOS (FrieslandCampina DOMO), Raftilin HP or Raftilose (Orafti).
Предпочтительно, композиция включает от 80 мг до 2 г неперевариваемых олигосахаридов на 100 мл, более предпочтительно от 150 мг до 1,50 г, еще более предпочтительно от 300 мг до 1 г на 100 мл. На основании сухой массы композиция предпочтительно включает от 0,25 масс% до 20 масс%, более предпочтительно от 0,5 масс% до 10 масс%, еще более предпочтительно от 1,5 масс% до 7,5 масс%.Preferably, the composition comprises 80 mg to 2 g of indigestible oligosaccharides per 100 ml, more preferably 150 mg to 1.50 g, even more preferably 300 mg to 1 g per 100 ml. Based on dry weight, the composition preferably comprises 0.25 wt% to 20 wt%, more preferably 0.5 wt% to 10 wt%, even more preferably 1.5 wt% to 7.5 wt%.
Композиция предпочтительно включает другие ингредиенты, такие как витамины, минералы в соответствии с международными руководствами для питания младенцев, в частности, молочных смесей.The composition preferably includes other ingredients such as vitamins, minerals in accordance with international guidelines for infant nutrition, in particular infant formula.
ПрименениеApplication
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что питательная композиция по изобретению является эффективной в профилактике снижения когнитивной функции, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни у человека. Способ по изобретению, следовательно, относится к введению питательной композиции по изобретению в течение раннего периода жизни человека. Когда композиция находится в жидкой форме, предпочтительный объем, вводимый в сутки, находится в диапазоне от около 80 до 2500 мл, более предпочтительно от около 450 до 1000 мл в сутки.The inventors have surprisingly found that the nutritional composition of the invention is effective in the prevention of stress-induced cognitive decline in human early life. The method of the invention therefore relates to the administration of the nutritional composition of the invention during the early life of a person. When the composition is in liquid form, the preferred volume administered per day is in the range from about 80 to 2500 ml, more preferably from about 450 to 1000 ml per day.
Авторы неожиданно обнаружили, что питательная композиция по изобретению является эффективной в профилактике снижения нейрогенеза, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни у человека. Способ по изобретению, следовательно, относится к введению питательной композиции по изобретению в течение раннего периода жизни человека. Когда композиция находится в жидкой форме, предпочтительный объем, вводимый на ежедневной основе, находится в диапазоне от около 80 до 2500 мл, более предпочтительно от около 450 до 1000 мл в сутки.The inventors have surprisingly found that the nutritional composition of the invention is effective in preventing the reduction of stress-induced neurogenesis in early life in humans. The method of the invention therefore relates to the administration of the nutritional composition of the invention during the early life of a person. When the composition is in liquid form, the preferred volume administered on a daily basis ranges from about 80 to 2500 ml, more preferably from about 450 to 1000 ml per day.
В контексте настоящего изобретения ʺпрофилактикаʺ также может называться как ʺуменьшениеʺ, ʺуменьшение риска развитияʺ, ʺпрофилактикаʺ или ʺ(профилактическое) лечениеʺ. Настоящее применение ʺпрофилактики снижения когнитивной функции, индуцированного стрессом в раннем периоде жизниʺ также может быть названо как ʺстимуляция когнитивной функции после воздействия стресса в раннем периоде жизниʺ или ʺулучшение когнитивной функции после воздействия стресса в раннем периоде жизниʺ. Настоящее применение ʺпрофилактики снижения нейрогенеза, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни,ʺ также может быть названо как ʺзащита от снижения нейрогенеза, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни,ʺ или ʺвосстановление нейрогенеза после воздействия стресса в раннем периоде жизниʺ или ʺстимуляция нейрогенеза после воздействия стресса в раннем периоде жизниʺ или ʺулучшение нейрогенеза после воздействия стресса в раннем периоде жизниʺ. Кроме того, настоящее применение ʺнейрогенеза у человека во взрослом возрастеʺ также может быть названо как ʺнейрогенез взрослыхʺ.In the context of the present invention, "prevention" can also be referred to as "reduction", "reduction of the risk of development", "prevention" or "(prophylactic) treatment". The current use of “prevention of stress-induced cognitive decline in early life” can also be termed as “stimulation of cognitive function after exposure to stress in early life” or “improvement of cognitive function after exposure to stress in early life”. The present use of prevention of stress-induced reduction in early life ʺ can also be termed as protection against stress-induced reduction in early life, снижения or recovery of neurogenesis after exposure to stress in early life or stimulation of stress neurogenesis after exposure to early life period of lifeʺ or improvement of neurogenesis after exposure to stress in the early period of lifeʺ. In addition, the current use of "adult neurogenesis" in humans may also be referred to as "adult neurogenesis".
В контексте настоящего изобретения, ʺранний период жизниʺ обычно продолжается до и включая подростковый период, например, до возраста 18 лет, предпочтительно до возраста 12 лет, более предпочтительно до возраста 5 лет, еще более предпочтительно до возраста 36 месяцев, наиболее предпочтительно до возраста 12 месяцев. Ранний период жизни также включает пренатальную стадию человека, предпочтительно стадию плода, более предпочтительно стадию плода в третьем триместре беременности. В одном варианте осуществления изобретения, ранний период жизни начинается с рождения.In the context of the present invention, the "early life" usually extends up to and including adolescence, for example, up to the age of 18 years, preferably up to the age of 12 years, more preferably up to the age of 5 years, even more preferably up to the age of 36 months, most preferably up to the age of 12 months ... Early life also includes the human prenatal stage, preferably the fetal stage, more preferably the third trimester fetal stage. In one embodiment of the invention, early life begins at birth.
Человека предпочтительно выбирают из группы нерожденных плодов, младенцев, детей ясельного возраста, детей предподросткового возраста и подростков. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения человека выбирают из нерожденных плодов, младенцев и детей ясельного возраста, более предпочтительно из младенцев и детей ясельного возраста, то есть людей в возрасте от 0 до 36 месяцев, наиболее предпочтительно человеком является младенец, т.е. имеющий возраст 0-12 месяцев. Нерожденный плод предпочтительно находится в третьем триместре беременности. Введение нерожденным плодам происходит посредством беременной матери, и питательная композиция предпочтительно имеет форму питательной добавки для беременной женщины. Так как липидная композиция в питании матери отражается в ее грудном молоке, питательная композиция также может быть в форме питательной добавки для кормящей женщины. Люди в возрасте до 36 месяцев, или даже в возрасте до 12 месяцев, являются особенно предпочтительными, так как в общем говоря пластичность головного мозга является наивысшей на такой ранней стадии существования, и введение питательной композиции, следовательно, имеет наибольшее влияние в этом возрасте.The person is preferably selected from the group of unborn fetuses, infants, toddlers, pre-adolescent children, and adolescents. In a more preferred embodiment of the invention, the human is selected from unborn fetuses, infants and toddlers, more preferably from infants and toddlers, i.e., 0 to 36 months old, most preferably the human is an infant, i.e. having an age of 0-12 months. The unborn fetus is preferably in the third trimester of pregnancy. Administration to unborn fetuses is via a pregnant mother, and the nutritional composition is preferably in the form of a nutritional supplement for a pregnant woman. Since the lipid composition in a mother's diet is reflected in her breast milk, the nutritional composition can also be in the form of a nutritional supplement for a nursing woman. People under 36 months of age, or even under 12 months of age, are particularly preferred because, generally speaking, the plasticity of the brain is greatest at this early stage of life, and the administration of the nutritional composition therefore has the greatest impact at this age.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения человек имеет риск или даже высокий риск развития стресса в раннем периоде жизни или испытывает стресс в раннем периоде жизни. Примерами таких пациентов с (высоким) риском являются пациенты, в частности дети, с низшим социоэкономическим статусом (например, дети из семей с уровнем дохода ниже среднего или низким уровнем образования, например, не выше старшей школы), дети, чьи родители разведены или проходят через развод, дети, разлученные с одним или обоими родителями, дети, оба родителя которых работают, дети из неблагополучных семей, дети, подвергающиеся жестокому обращению, дети, чей родитель(и) страдает от стресса, депрессии, дети с депрессией, больные дети, дети с пониженным питанием и дети, подвергшиеся насилию. Здесь, ʺдетиʺ включают младенцев и детей ясельного возраста, предпочтительно ребенком является младенец.In a preferred embodiment of the invention, the person is at risk or even at high risk of developing stress early in life or experiencing stress early in life. Examples of such patients at (high) risk are patients, in particular children, with a lower socioeconomic status (for example, children from families with a level of income below average or low educational level, for example, no higher than high school), children whose parents are divorced or undergoing through divorce, children separated from one or both parents, children with both parents working, children from disadvantaged families, children who are abused, children whose parent (s) suffer from stress, depression, children with depression, sick children, undernourished children and abused children. Here, “children” include infants and toddlers, preferably an infant.
Определенными пациентами, которые испытывают физический стресс и/или психический стресс, являются недоношенные младенцы и младенцы, маленькие для возраста гестации (SGA). Недоношенные младенцы относятся к младенцам, рожденным до завершения стандартного периода беременности, то есть до 37 недель беременности матери, т.е. до 37 недель от начала последней менструации матери. Недоношенных младенцев также называют как глубоко недоношенные младенцы. SGA младенцы представляют собой таковых, чей вес при рождении находится ниже 10го перцентиля для гестационного возраста. Причин для SGA может быть несколько; например, доношенные или недоношенные младенцы могут быть рождены SGA, так как они подверглись внутриматочному ограничению роста (IUGR). Множество недоношенных младенцев также являются маленькими для гестационного возраста. Недоношенные и/или SGA младенцы включают младенцев с низким весом при рождении (LBW младенцы), младенцев с очень низким весом при рождении (VLBW младенцы), и младенцев с экстремально низким весом при рождении (ELBW младенцы). LBW младенцы представляют собой младенцев с весом при рождении ниже 2500 г; эта группа включает доношенных младенцев, рожденных SGA. VLBW и ELBW младенцы являются почти всегда рожденными преждевременно и их определяют как младенцев с весом при рождении между 1500 г или 1000 г, соответственно. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения в способе или применении по настоящему изобретению человеком является недоношенный младенец, младенец, рожденный маленьким для гестационного возраста или оба.Certain patients who experience physical stress and / or mental stress are preterm and small for gestational age (SGA) infants. Premature babies refer to babies born before the end of the standard gestation period, i.e. before 37 weeks of the mother's pregnancy, i.e. up to 37 weeks from the start of the mother's last menstrual period. Premature babies are also referred to as deeply premature babies. SGA infants are those whose birth weight is below the 10th percentile for gestational age. There can be several reasons for the SGA; for example, full-term or premature infants may be born with SGA because they have undergone intrauterine growth restriction (IUGR). Many premature babies are also small for gestational age. Premature and / or SGA infants include low birth weight infants (LBW infants), very low birth weight infants (VLBW infants), and extremely low birth weight infants (ELBW infants). LBW infants are infants with a birth weight below 2500 g; this group includes term infants born to SGA. VLBW and ELBW infants are almost always prematurely born and are defined as infants with a birth weight between 1500 g or 1000 g, respectively. Therefore, in one embodiment of the method or use of the present invention, the human is a premature infant, an infant born small for gestational age, or both.
Вероятно, мальчики в большей степени страдают от снижения когнитивной функции, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни, и, следовательно, мальчики могут получить больше пользы от настоящего диетического вмешательства. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения человеком является мальчик.Boys are likely to be more affected by stress-induced cognitive decline early in life, and therefore boys may benefit more from genuine dietary intervention. Therefore, in one embodiment, the human is a boy.
Следовательно, введение питательной композиции по изобретению обычно происходит, когда пациент имеет возраст 18 лет или младше, предпочтительно человек имеет возраст младше 12 лет, более предпочтительно до 5 лет, еще более предпочтительно до 36 месяцев, наиболее предпочтительно до 12 месяцев. Хотя ранний период жизни обычно прекращается после подросткового возраста, полезные эффекты на когнитивные функции и/или нейрогенез могут продолжаться вне раннего периода жизни, например, до или даже вне взрослого состояния. Эффекты могут продолжаться даже в течение всего периода жизни пациента. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения предотвращение когнитивных нарушений и/или снижения нейрогенеза, индуцированных стрессом в раннем периоде жизни, продолжается во взрослом возрасте. Предпочтительно, профилактика сниженной когнитивной функции и/или сниженного нейрогенеза проявляется, когда пациент достигает взрослого состояния или когда пациент достигает возраста 18 лет или старше, или даже возраста 25 лет или больше. Следовательно, предпочтительно, чтобы питательная композиция по изобретению оказывала эффект на когнитивные функции и/или уменьшение нейрогенеза позднее в жизни, предпочтительно когда пациент достигает возраста 5 лет. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения благоприятный эффект на когнитивные функции и/или нейрогенез продолжается по меньшей мере 3 месяца, предпочтительно по меньшей мере 1 год, более предпочтительно по меньшей мере 5 лет после прекращения введения питательной композиции по изобретению. Примером такого позднего в жизни эффекта, который является особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, является введение композиции по изобретению плоду, младенцу или ребенку ясельного возраста, тогда как профилактический эффект на когнитивное снижение и/или снижение нейрогенеза, индуцированные стрессом в раннем периоде жизни, наблюдают в возрасте 5 лет или старше, более предпочтительно в возрасте 12 лет или старше, наиболее предпочтительно в возрасте 18 лет или старше.Therefore, administration of the nutritional composition of the invention usually occurs when the patient is 18 years of age or younger, preferably the person is less than 12 years old, more preferably up to 5 years old, even more preferably up to 36 months, most preferably up to 12 months. Although early life usually ends after adolescence, the beneficial effects on cognitive function and / or neurogenesis may continue beyond early life, for example, until or even beyond adulthood. The effects can last even throughout the patient's life. According to a preferred embodiment of the invention, prevention of cognitive impairment and / or reduction in neurogenesis induced by stress in early life continues into adulthood. Preferably, prevention of cognitive decline and / or decreased neurogenesis occurs when the patient reaches adulthood or when the patient reaches the age of 18 years or older, or even 25 years of age or more. Therefore, it is preferred that the nutritional composition according to the invention has an effect on cognitive functions and / or a decrease in neurogenesis later in life, preferably when the patient reaches the age of 5 years. In accordance with a preferred embodiment of the invention, the beneficial effect on cognitive function and / or neurogenesis lasts at least 3 months, preferably at least 1 year, more preferably at least 5 years after cessation of administration of the nutritional composition according to the invention. An example of such a late-in-life effect, which is a particularly preferred embodiment of the present invention, is the administration of the composition of the invention to a fetus, infant or toddler, while a prophylactic effect on cognitive decline and / or a decrease in neurogenesis induced by stress in early life is observed 5 years old or older, more preferably 12 years old or older, most preferably 18 years old or older.
Стресс в раннем периоде жизни может иметь любую известную форму. Типичные стрессорные факторы включают психологические стрессоры, физиологические стрессоры и физические стрессоры. Стресс в раннем периоде жизни может представлять собой психический стресс, физический стресс, метаболический стресс или любую их комбинацию. Примерные стрессорные факторы включают разрушенные семьи (например, развод, разделение, смешивание семей), отделение от одного или обоих родителей (например, арест родителя), материнская депрессия, оба работающих родителя, отсутствие внимания родителя(ей), воздействие насилия, оскорбление (например, физическое, ментальное, сексуальное), отторжение (например, эмоциональное, физическое), смерть любимого (в частности смерть родителя), болезнь (например, ментальная, физическая), недостаток питания. Здесь, ʺродитель(и)ʺ также может относиться к ʺопекуну(ам)ʺ или ʺпопечителю(ям)ʺ. Соответственно, стресс раннего периода жизни выбирают из недостаточного питания, материнского стресса, депрессии и насилия.Stress in early life can take any known form. Typical stressors include psychological stressors, physiological stressors, and physical stressors. Early life stress can be mental stress, physical stress, metabolic stress, or any combination of these. Exemplary stressors include broken families (for example, divorce, separation, mixing of families), separation from one or both parents (for example, arrest of a parent), maternal depression, both working parents, lack of attention from parent (s), exposure to violence, abuse (for example , physical, mental, sexual), rejection (for example, emotional, physical), the death of a loved one (in particular the death of a parent), illness (for example, mental, physical), lack of nutrition. Here, parent (s) ʺ can also refer to guardian (s) ʺ or ʺ guardian (s) ʺ. Accordingly, early life stress is selected from malnutrition, maternal stress, depression, and violence.
Когнитивные нарушения, индуцированные стрессом раннего периода жизни, являются специфическим типом когнитивных нарушений, которые ассоциированы с множеством комплексных структур головного мозга, таких как кора головного мозга, фронтальная кора, гипоталамус, гиппокамп и околоносовая кора. Такие структуры в головном мозге играют важные роли и в когнитивных функциях, и в регуляции стрессовых ответов. Гиппокамп, например, содержит множество рецепторов гормонов стресса и является высоко пластичным. Так как такие структуры быстро развиваются в последнем триместре беременности и постнатально до возраста около 16 лет или после, они являются особенно чувствительными в отношении стресса раннего периода жизни.Cognitive impairment induced by early life stress is a specific type of cognitive impairment that is associated with many complex brain structures, such as the cerebral cortex, frontal cortex, hypothalamus, hippocampus, and paranasal cortex. Such structures in the brain play important roles in both cognitive function and the regulation of stress responses. The hippocampus, for example, contains many receptors for stress hormones and is highly plastic. Since such structures develop rapidly in the last trimester of pregnancy and postnatally until about 16 years of age or after, they are particularly sensitive to stress in early life.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения сниженная когнитивная функция предпочтительно включает сниженную гиппокамп-зависимую когнитивную функцию, или сниженная когнитивная функция предпочтительно является сниженной гиппокамп-зависимой когнитивной функцией. Особенно предпочтительными вариантами осуществления когнитивной функции в контексте настоящего изобретения являются (a) распознавание нового объекта; (b) предпочтение нового; (c) внимание к (изменениям в) окружении; (d) непространственную (предметную) память; (e) пространственную память и (f) пространственную долговременную память, а также включает распознавание нового объекта и/или расположения нового объекта, или гиппокамп-зависимую память (особенно долговременную пространственную память).In a preferred embodiment, decreased cognitive function preferably includes decreased hippocampus-dependent cognitive function, or decreased cognitive function preferably is decreased hippocampus-dependent cognitive function. Particularly preferred embodiments of cognitive function in the context of the present invention are (a) new object recognition; (b) preference for the new; (c) attention to (changes in) the environment; (d) nonspatial (subject) memory; (e) spatial memory; and (f) spatial long-term memory, and also includes new object recognition and / or new object location, or hippocampus-dependent memory (especially long-term spatial memory).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения предотвращение снижения нейрогенеза происходит посредством предотвращения снижения выживаемости клеток гиппокампа. Альтернативно, изобретение также касается такого предотвращения снижения выживаемости клеток гиппокампа, индуцированного стрессом раннего периода жизни, посредством введения питательной композиции по изобретению в течение раннего периода жизни человека. Настоящее применение ʺпредотвращения снижения выживаемости клеток гиппокампа, индуцированного стрессом раннего периода жизни,ʺ также может быть названо как ʺстимуляция выживаемости клеток гиппокампа после воздействия стресса раннего периода жизниʺ или ʺулучшение выживаемости клеток гиппокампа после воздействия стресса раннего периода жизниʺ.In a preferred embodiment, the prevention of a decrease in neurogenesis occurs by preventing a decrease in the survival of hippocampal cells. Alternatively, the invention also relates to such prevention of a decrease in hippocampal cell survival induced by early life stress by administering the nutritional composition of the invention during the early life of a person. The present application of “preventing the decline in hippocampal cell survival induced by early life stress” can also be termed as “stimulating hippocampal cell survival after exposure to early life stress” or “improving the survival of hippocampal cells after exposure to early life stress”.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1:Example 1:
Самок мышей C57/BL6 с потомством подвергали имитации стресса раннего периода жизни, состоящей из ограничения гнездового/подстилочного материала, как описано Naninck et al., Hippocampus 2015, 25:309-328. Стрессовую имитацию начинали через 2 дня после рождения потомства (PN2), и продолжали до PN9. Потомство отлучали от матери на PN21.Female C57 / BL6 mice with offspring were subjected to simulated early life stress of limiting nest / bedding material as described by Naninck et al., Hippocampus 2015, 25: 309-328. Stress simulation was started 2 days after the birth of the offspring (PN2), and continued until PN9. The offspring were weaned at PN21.
Начиная с PN2 самке, кормящей потомство, давали экспериментальные диеты до PN42 (потомков самцов держали на соответствующей диете после отлучения). С PN42 до конца эксперимента все мужское потомство кормили тем же питанием AIN-93M.Starting with PN2, the female nursing the offspring was given experimental diets up to PN42 (male offspring were kept on the appropriate diet after weaning). With PN42, all male offspring were fed the same AIN-93M food until the end of the experiment.
Экспериментальными диетами были полусинтетические диеты с составом макронутриентов и микронутриентов в соответствии с очищенными диетами для лабораторных грызунов American Institute of Nutrition formulation of AIN93-G (Reeves 1993), которые отличались только по составу жирных кислот в отношении содержания линолевой (LA) и альфа-линоленовой кислоты (ALA), см. таблицу 1.The experimental diets were semi-synthetic diets with macronutrient and micronutrient compositions according to the American Institute of Nutrition formulation of AIN93-G purified diets for laboratory rodents (Reeves 1993), which differed only in fatty acid composition in terms of linoleic (LA) and alpha-linolenic acid (ALA), see table 1.
Во взрослом состоянии самцов потомков тестировали по когнитивным функциям с использованием теста распознавания нового объекта, теста расположения объекта и теста водного лабиринта Морриса. Такие тесты широко используются в области поведенческой нейробиологии.As adults, male offspring were tested for cognitive function using the New Object Recognition Test, the Object Positioning Test, and the Morris Water Maze Test. Such tests are widely used in the field of behavioral neuroscience.
Таблица 1: Состав жирных кислот экспериментальных диет.Table 1: Composition of fatty acids in experimental diets.
Тест распознавания нового объекта и расположения нового объектаTest for recognizing a new object and the location of a new object
Мышей подвергали тесту распознавания нового объекта (ORT) в день 120. Такой тест представляет собой поведенческую методику для изучения предпочтения непространственной предметной памяти, основанной на врожденном предпочтении мышей к новому. В тесте мыши должны были различить новый объект и объект, который они изучали ранее (знакомый). В течение трех дней мышей знакомили в течение пяти минут в сутки с тестовой областью, которая состояла из прямоугольной пластиковой коробки. В день исследования мыши имели пять минут для изучения двух идентичных объектов (стеклянных бутылок высотой 9,5 см), которые помещали в коробку на 12 см друг от друга и 11 см от стенки. В день тестирования через 24 ч после тренировки, один объект заменяли новым объектом (состоящим из желтых кубиков Лего Дупло), помещенным в то же самое положение, и мышей повторно вносили в область на пять минут для изучения нового и знакомого объекта. Рассчитывали время, проведенное для изучения каждого объекта, и соотношение времени изучения нового/знакомого объекта. Результаты показаны в таблице 2.The mice were subjected to the New Object Recognition Test (ORT) on day 120. This test is a behavioral technique for studying nonspatial object memory preference based on the innate preference of mice for novelty. In the test, the mice had to distinguish between a new object and an object that they had studied previously (familiar). For three days, the mice were exposed for five minutes a day to the test area, which consisted of a rectangular plastic box. On the day of the study, the mice had five minutes to examine two identical objects (glass bottles 9.5 cm high), which were placed in a box 12 cm apart and 11 cm away from the wall. On the test day, 24 hours after training, one object was replaced with a new object (consisting of yellow Lego Duplo bricks) placed in the same position, and the mice were reintroduced to the area for five minutes to explore the new and familiar object. The time spent studying each object and the ratio of the time spent studying a new / familiar object were calculated. The results are shown in Table 2.
Тесты положения объекта (OLT): Этот тест представляет собой поведенческую методику для изучения пространственной предметной памяти на основании врожденной любознательности мышей к новым расположениям. Тест проводили на PN 130 день. Для OLT область и протокол ознакомления были идентичны таковым, используемым в ORT; два полностью новых идентичных объекта (белые кофейные чашки) помещали в 12 см друг от друга и в 11 см от стенки. В день тренировки мыши имели пять минут для изучения объектов и их расположения. В день исследования, через 24 ч после тренировки один объект сдвигали в новое положение в области и мышей заново помещали в область на пять минут для изучения. Рассчитывали время, потраченное на изучение, записывали как ранее и соотношение времени изучения нового/знакомого объекта. Результаты показаны в таблице 2.Object Position Tests (OLT): This test is a behavioral technique for studying spatial subject memory based on the innate curiosity of mice for new locations. The test was performed on PN 130 day. For the OLT, the scope and the familiarization protocol were identical to those used in the ORT; two completely new identical objects (white coffee cups) were placed 12 cm apart and 11 cm from the wall. On the day of training, the mice had five minutes to study objects and their locations. On the day of the study, 24 hours after training, one object was moved to a new position in the region and the mice were re-placed in the region for five minutes to study. The time spent on the study was calculated, recorded as before, and the ratio of the time spent on studying a new / familiar object. The results are shown in Table 2.
Таблица 2: Соотношение времени изучения нового/старого объектаTable 2: Ratio of study time for new / old object
Как может быть видно из таблицы 2, соотношение времени исследования нового/старого во время ORT уменьшается в результате предшествующего воздействия стресса в раннем периоде жизни у животных, которых кормили Диетой A, указывая, что животные неспособны различать объект, который они уже видели, и новый, который они видели в первый раз. Этот индекс не снижается стрессовой имитацией у животных, которых кормили Диетой B. Различие между двумя группами стрессовой диеты являются статистически достоверными и показывают, что диета B может предотвращать нарушения когнитивной функции, индуцированные стрессом, в частности представлением о новом и непространственное представление в памяти.As can be seen from Table 2, the ratio of new / old exploration time during ORT decreases as a result of prior exposure to stress in early life in animals fed Diet A, indicating that animals are unable to distinguish between an object they have already seen and a new one. which they saw for the first time. This index is not reduced by stress mimicry in animals fed Diet B. The difference between the two stress diet groups is statistically significant and indicates that Diet B can prevent stress-induced cognitive impairment, in particular new and nonspatial memory perceptions.
Время изучения нового/старого во время OLT также снижается при предшествующем воздействии стресса в раннем периоде жизни у животных, которых кормили Диетой A, показывая, что животные были неспособны различать объект, который находится в положении, и объект, который передвинули в новое положение. Наоборот, такого различия не было у животных, которых кормили Диетой B. Это показывает, что Диета B может предотвращать когнитивные нарушения, индуцированные стрессом, в частности предпочтение нового и пространственную память.OLT also decreased the time to learn new / old with prior exposure to stress in early life in animals fed Diet A, indicating that the animals were unable to distinguish between an object that was in position and an object that was moved to a new position. Conversely, there was no such difference in animals fed Diet B. This shows that Diet B can prevent stress-induced cognitive impairment, in particular new preference and spatial memory.
Водный лабиринт МоррисаMorris water maze
Мышей также подвергали тесту водного лабиринта Морриса в PN 140, также известного как тест навигации в водном лабиринте Морриса, который представляет собой поведенческую методику для оценки когнитивной функции, в частности пространственного обучения и памяти. В этом эксперименте животных тренировали для обнаружения скрытой платформы на основании внешних ориентиров. Коротко платформу погружали ниже водной поверхности в фиксированном положении в круглом водном сосуде. Сосуд находился в комнате с фиксированными ключами на стенках, которые были видны из водной поверхности в сосуде. В течение 7 последовательных дней мышей тренировали два раза в сутки (с интервалами между исследованиями 10 минут) в обнаружении скрытой платформы. В течение каждого исследования животных помещали в воду сосуда, и они должны были обнаружить платформу в течение 60 секунд. Между исследованиями исходная позиция животного варьировалась между одним из трех квадрантов без платформы. На восьмой день платформу удаляли из емкости для разового поискового исследования, в котором записывали время, проведенное в целевом квадранте. Такое исследование называли как поисковое исследование. Результаты показаны в таблице 3.The mice were also subjected to the PN 140 Morris Water Maze Test, also known as the Morris Water Maze Navigation Test, which is a behavioral technique for assessing cognitive function, in particular spatial learning and memory. In this experiment, animals were trained to detect a hidden platform based on external cues. Briefly, the platform was immersed below the water surface in a fixed position in a round water vessel. The vessel was in a room with fixed keys on the walls, which were visible from the water surface in the vessel. For 7 consecutive days, the mice were trained twice a day (with 10 minute intervals between studies) to detect the hidden platform. During each study, the animals were placed in the water of the vessel and they had to detect the platform within 60 seconds. Between studies, the initial position of the animal varied between one of the three quadrants without a platform. On the eighth day, the platform was removed from the vessel for a one-time exploratory study in which the time spent in the target quadrant was recorded. Such research was termed as exploratory research. The results are shown in Table 3.
Таблица 3: Время (%), проведенное в целевом квадранте в поисковом исследовании теста водного лабиринта Морриса.Table 3: Time (%) spent in the target quadrant in the exploratory study of the Morris Water Maze Test.
Как может быть заключено из таблицы 3, процент времени, проведенного в целевом квадранте, уменьшается при предшествующем воздействии стресса в раннем периоде жизни у животных, которых кормили диетой А, показывая, что животные плохо помнили, где располагается платформа. Воздействие диеты В, однако, предотвращало изменения во времени, проведенном в целевом квадранте, индуцированные стрессом. Это является показательным для улучшенной когнитивной деятельности, в частности, длительной (пространственной) памяти.As can be inferred from Table 3, the percentage of time spent in the target quadrant is reduced by prior exposure to stress early in life in animals fed Diet A, indicating that the animals had little memory of where the platform was located. Exposure to diet B, however, prevented stress-induced changes in time spent in the target quadrant. This is indicative of improved cognitive performance, in particular, long-term (spatial) memory.
Пример 2Example 2
Выживаемость клеток нейронов взрослых оценивали с использованием 5-бром-2'-деоксиуридина (BrdU; Sigma-Aldrich Chemie BV, Zwijndrecht, The Netherlands). Через 7 месяцев после рождения мышам вводили интраперитонеально 100 мг/кг BrdU (10 мг/мл, растворенные в стерильном солевом растворе+0,007M NaOH) в течение 2 раз в день в 4 последовательных дня. Через четыре недели после последних инъекций мышам транскардиально перфузировали P230.The survival of adult neuronal cells was assessed using 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU; Sigma-Aldrich Chemie BV, Zwijndrecht, The Netherlands). 7 months after birth, mice were injected intraperitoneally with 100 mg / kg BrdU (10 mg / ml dissolved in sterile saline + 0.007M NaOH) for 2 times a day on 4 consecutive days. Four weeks after the last injections, the mice were transcardially perfused with P230.
Сбор ткани проводили, как указано далее: мышей анестезировали интраперитонеальной инъекцией пентобарбитала (Euthasol®, 120 мг/кг) и транскардиально перфузировали исходно 0,9% солевого раствора с последующим 4% параформальдегида (PFA) в фосфатном буфере (PB 0,1M, pH 7,4). Полностью перфузированный головной мозг аккуратно удаляли, после фиксировали 4% PFA в 0,1.M PB при 4°C в течение 24 ч и хранили в PB с 0,01% азида натрия при 4°C. Перед нарезанием головного мозга перфузированные головные мозги криопреципитировали в 30% сахарозы в 0,1M PB. Впоследствии замороженный головной мозг нарезали на венечные сечения по 40 мкM толщиной и делили на 6 параллельных серий микротомом и хранили в антифризе (30% этиленгликоль, 20% глицерин, 50% 0,05M PBS; компания) при -20°C.Tissue harvesting was performed as follows: mice were anesthetized with an intraperitoneal injection of pentobarbital (Euthasol®, 120 mg / kg) and transcardially perfused with an initial 0.9% saline solution followed by 4% paraformaldehyde (PFA) in phosphate buffered saline (PB 0.1M, pH 7.4). The fully perfused brain was carefully removed, then fixed with 4% PFA in 0.1 M PB at 4 ° C for 24 h and stored in PB with 0.01% sodium azide at 4 ° C. Prior to brain slicing, perfused brains were cryoprecipitated in 30% sucrose in 0.1 M PB. Subsequently, the frozen brains were cut into coronal sections of 40 μM thick and divided into 6 parallel series of microtome and stored in antifreeze (30% ethylene glycol, 20% glycerin, 50% 0.05M PBS; company) at -20 ° C.
BrdU-меченные клетки исследовали с использованием флуоресцентной иммуногистохимии. Срезы головного мозга (от одного из 6 параллельных серий) помещали на стекло (Superfrost Plus slides, Menzel, Braunschweig, Germany) с последующей демаскировкой антигена, индуцированной нагреванием в 0,1M цитратном буфере (pH 6,0) с использованием микроволновой печи (Samsung M6235) при ~95°C в течение 15 мин (5 мин при 800 Ватт, 5 мин при 400 Ватт, 5 мин при 200 Ватт). Впоследствии предварительно установленные сечения обрабатывали блокирующим буфером в течение 30 мин (1% альбумина бычьей сыворотки в TBS) с последующей инкубацией с первичным моноклональным крысиным анти-BrdU антителом (1:200; Accurate Chemical and Scientific Corporation, OBT 0030) в инкубационной смеси (1% альбумина бычьей сыворотки, 0,3% Triton X-100 в 0,05M TBS) в течение 24 ч. После этого сечения инкубировали со вторичным антителом осла анти-крысиным, алексафлуоресцентным 488 конъюгатом (1:1000, Invitrogen) в течение 2 ч и покрывали DAPI-содержащим Vectashield.BrdU-labeled cells were examined using fluorescent immunohistochemistry. Brain slices (from one of 6 parallel series) were plated on glass (Superfrost Plus slides, Menzel, Braunschweig, Germany) followed by antigen unmasking induced by heating in 0.1 M citrate buffer (pH 6.0) using a microwave oven (Samsung M6235) at ~ 95 ° C for 15 min (5 min at 800 Watt, 5 min at 400 Watt, 5 min at 200 Watt). Subsequently, preset sections were treated with blocking buffer for 30 min (1% bovine serum albumin in TBS) followed by incubation with primary monoclonal rat anti-BrdU antibody (1: 200; Accurate Chemical and Scientific Corporation, OBT 0030) in incubation mixture (1 % bovine serum albumin, 0.3% Triton X-100 in 0.05M TBS) for 24 h. After this, sections were incubated with a secondary donkey anti-rat antibody, alexafluorescent 488 conjugate (1: 1000, Invitrogen) for 2 h and covered with DAPI-containing Vectashield.
Для определения объема гранулярной зоны зубчатой извилины (DG) пограничные контурные следы устанавливали с использованием 20x увеличения на световом микроскопе Zeiss Axiophot с использованием программного обеспечения Stereoinvestigator (MicroBrightField, Germany) для восьми брегм, умноженных на 6 (для коррекции на параллельные серии) и по 40 мкм (для толщины сечений). Для количественной оценки BrdU (40x объектив, Leica CTR5500) подсчет клеток проводили в субгранулярной и гранулярной зоне DG в восьми сопоставленных брегмах и умножали на 6 для общего количества иммунореактивных клеток на DG.To determine the volume of the granular zone of the dentate gyrus (DG), boundary contour traces were established using 20x magnification on a Zeiss Axiophot light microscope using the Stereoinvestigator software (MicroBrightField, Germany) for eight bregmas, multiplied by 6 (for parallel series correction) and 40 μm (for section thickness). To quantify BrdU (40x objective, Leica CTR5500), cell counts were performed in the DG subgranular and granular zones in eight matched bregmas and multiplied by 6 for the total number of immunoreactive cells per DG.
Результаты показаны на фиг. Фиг. представляет собой выживаемость клеток гиппокампа, измеренную как меченные BrdU клетки в зубчатой извилине (DG), для диеты A и диеты B контрольной группы, не подвернутой стрессу в раннем периоде жизни (открытые столбики слева), и группы, которую подвергали стрессу в раннем периоде жизни (черные заполненные столбика справа). Выживаемость клеток гиппокампа после воздействия стресса в раннем периоде жизни была существенно ниже для диеты по сравнению с диетой B. Выживаемость клеток гиппокампа для диеты В после воздействия стресса в раннем периоде жизни была такой же, как для обеих диет при отсутствии воздействия стресса в раннем периоде жизни.The results are shown in FIG. FIG. represents the survival of hippocampal cells, measured as BrdU-labeled cells in the dentate gyrus (DG), for diet A and diet B of the control group not stressed in early life (open bars on the left), and the group that was stressed in early life (black filled columns on the right). The survival of hippocampal cells after exposure to stress in early life was significantly lower for diet compared to diet B. The survival of hippocampal cells for diet B after exposure to stress in early life was the same as for both diets without exposure to stress in early life ...
Из полученных результатов заключили, что питательное вмешательство с диетой, имеющей низкое соотношение LA/ALA, имеет профилактический эффект на снижение нейрогенеза после стресса в раннем периоде жизни, или иными словами защищает против снижения нейрогенеза, индуцированного стрессом в раннем периоде жизни. Кроме того, может быть заключено, что питательное вмешательство с диетой, имеющей низкое соотношение LA/ALA, восстанавливает нейрогенез во взрослом состоянии после стресса в раннем периоде жизни.From the results obtained, it was concluded that nutritional intervention with a diet having a low LA / ALA ratio has a prophylactic effect on reducing neurogenesis after stress in early life, or in other words, protects against the decrease in neurogenesis induced by stress in early life. In addition, it can be concluded that nutritional intervention with a diet having a low LA / ALA ratio restores neurogenesis in adulthood after stress in early life.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NLPCT/NL2016/050271 | 2016-04-18 | ||
PCT/NL2016/050271 WO2017183956A1 (en) | 2016-04-18 | 2016-04-18 | Linoleic acid and alpha-linolenic acid for use for reducing early-life stress induced cognitive decline |
EP16188154.5 | 2016-09-09 | ||
EP16188154 | 2016-09-09 | ||
PCT/NL2017/050246 WO2017183970A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | Linoleic acid and alpha-li nolenic acid for use for reducing early-life stress induced cognitive decline/reduction in neurogenesis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018140486A RU2018140486A (en) | 2020-05-19 |
RU2018140486A3 RU2018140486A3 (en) | 2020-07-14 |
RU2741495C2 true RU2741495C2 (en) | 2021-01-26 |
Family
ID=58639027
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018140486A RU2741495C2 (en) | 2016-04-18 | 2017-04-18 | Linoleic acid or alpha-linolenic acid for use in reducing cognitive disorders/early neurogenesis induced by early life stress |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3445353A1 (en) |
CN (1) | CN109310662A (en) |
BR (1) | BR112018071493A2 (en) |
RU (1) | RU2741495C2 (en) |
WO (1) | WO2017183970A1 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024121222A1 (en) * | 2022-12-06 | 2024-06-13 | N.V. Nutricia | Infant formula for improving cognitive development |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011115476A1 (en) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | N.V. Nutricia | Infant nutrition for improving fatty acid composition of brain membranes later in life |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6596302B2 (en) * | 2000-04-13 | 2003-07-22 | Abbott Laboratories | Infant formulas containing long-chain polyunsaturated fatty acids and uses thereof |
CA2530170A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-01-06 | University Of Kansas Medical Center | Infant formula |
DK1800675T3 (en) * | 2005-12-23 | 2011-09-05 | Nutricia Nv | Compositions comprising polyunsaturated fatty acids, proteins and manganese and / or molybdenum and nucleosides / nucleotides for the treatment of dementia |
US20110136732A1 (en) * | 2005-12-23 | 2011-06-09 | N.V. Nutricia | Infant nutritional compositions for preventing obesity |
WO2009002145A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | N.V. Nutricia | Lipid composition for improving function of brain functioning |
ES2808406T3 (en) * | 2007-06-26 | 2021-02-26 | Nutricia Nv | Memory improvement in subjects with a 24-26 mini mental status exam |
SI2554056T1 (en) | 2008-09-02 | 2020-02-28 | N.V. Nutricia | Nutritional compositions with large diameter lipid globules with a coating comprising phospholipids |
EP2258216A1 (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-08 | Nestec S.A. | Nutritional Composition for Supporting Brain Development and Function of Toddlers |
CN101773223B (en) * | 2010-02-11 | 2013-01-02 | 圣元营养食品有限公司 | Infant food composite |
JP6067558B2 (en) * | 2011-06-29 | 2017-01-25 | 日本水産株式会社 | How to reduce fear memory |
ES2725610T3 (en) * | 2013-12-12 | 2019-09-25 | Nestle Sa | Synthetic milk compositions comprising polyunsaturated fatty acids (PUFAS) to promote the healthy establishment of cognitive function in infants and male and female children |
-
2017
- 2017-04-18 RU RU2018140486A patent/RU2741495C2/en active
- 2017-04-18 WO PCT/NL2017/050246 patent/WO2017183970A1/en active Application Filing
- 2017-04-18 BR BR112018071493-3A patent/BR112018071493A2/en not_active Application Discontinuation
- 2017-04-18 EP EP17719941.1A patent/EP3445353A1/en not_active Withdrawn
- 2017-04-18 CN CN201780037737.2A patent/CN109310662A/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011115476A1 (en) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | N.V. Nutricia | Infant nutrition for improving fatty acid composition of brain membranes later in life |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Barbara S. Beltz et al., Omega-3 fatty acids upregulate adult neurogenesis / Neuroscience Letters, 2007, Vol.415, N.2, pp.154-158. Craig L. Jensen et al., Biochemical effects of dietary linoleic/a-linolenic acid ratio in term infants / Lipids, 1996, Vol.31, N.1, pp.107-113. * |
Borovik T.E. et al. Nutrition and brain development: The role of long-chain polyunsaturated fatty acids / Pediatrics, 2012, Volume 91, N 2, pp. 67-73. * |
Боровик Т.Э. и др. Питание и развитие мозга: Роль длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот / Педиатрия, 2012, Том 91, N 2, стр. 67-73. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3445353A1 (en) | 2019-02-27 |
CN109310662A (en) | 2019-02-05 |
RU2018140486A (en) | 2020-05-19 |
RU2018140486A3 (en) | 2020-07-14 |
WO2017183970A1 (en) | 2017-10-26 |
BR112018071493A2 (en) | 2019-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2559113C2 (en) | Infant food for improvement of fatty acids composition in brain cell membranes | |
Bobiński et al. | Fatty acids of human milk–a review | |
RU2761114C2 (en) | Infant formula for improving eating behaviour | |
WO2013036102A1 (en) | Use of infant formula with cholesterol | |
US20180310605A1 (en) | Infant formula with milk fat for promoting healthy growth | |
BR112018007095B1 (en) | NUTRITIONAL COMPOSITION | |
AU2022204529B2 (en) | Nutritional composition for improving cell membranes | |
US20140248391A1 (en) | Use of infant formula with large lipid globules | |
CN114745969A (en) | Infant formula with specific lipid structure for improving the postnatal growth of infants born to overweight and obese mothers | |
RU2741495C2 (en) | Linoleic acid or alpha-linolenic acid for use in reducing cognitive disorders/early neurogenesis induced by early life stress | |
EP4346447A1 (en) | Infant formula for improving body composition development | |
WO2017183956A1 (en) | Linoleic acid and alpha-linolenic acid for use for reducing early-life stress induced cognitive decline | |
RU2822197C1 (en) | Infant formula with special fat structure for improving postnatal growth of infants born to overweight and obese mothers | |
EP3599895A1 (en) | Infant formula for improved eating behaviour | |
US11707080B2 (en) | Infant formula with special lipid architecture for improving postnatal growth of infants born by Caesarean section | |
CN110662433B (en) | Infant formula for improved eating behavior | |
WO2024121222A1 (en) | Infant formula for improving cognitive development | |
NZ795279A (en) | Nutritional composition for improving cell membranes | |
US20210100274A1 (en) | Nutritional composition for use in the prevention of dry skin | |
BR122022003610B1 (en) | USES OF LIPID IN THE FORM OF LIPID CELLS | |
BR112018007122B1 (en) | NON-THERAPEUTIC METHODS | |
NZ621230B2 (en) | Use of infant formula with large lipid globules |