RU2740895C1

RU2740895C1 - Agent relieving postinfarction myocardial remodeling

Info

Publication number: RU2740895C1
Application number: RU2020122983A
Authority: RU
Inventors: Марк Борисович Плотников; Татьяна Макаровна Плотникова; Галина Анатольевна Чернышева; Вера Ивановна Смольякова; Александр Васильевич Кучин; Ирина Юрьевна Чукичева
Priority date: 2020-07-06
Filing date: 2020-07-06
Publication date: 2021-01-21

Abstract

FIELD: pharmacology.SUBSTANCE: invention refers to pharmacology and concerns an agent relieving postinfarction myocardial remodeling.EFFECT: agent represents 4-methyl-2,6-diisobornylphenol, which in course introduction weakens postinfarction myocardial remodeling, reducing the area of involved myocardium and reducing the degree of left ventricular dilation.1 cl, 2 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, ослабляющих постинфарктное ремоделирование миокарда.The invention relates to medicine, specifically to pharmacology, and relates to agents that weaken postinfarction myocardial remodeling.

Ремоделирование миокарда в постинфарктном периоде является одной из причин формирования хронической сердечной недостаточности [1, 2]. После инфаркта миокарда развивается патологический тип ремоделирования, обусловленный дилатацией полости левого желудочка, потерей значительного объема сократительного миокарда, что приводит к сердечной недостаточности. В острой фазе расширение желудочков является результатом процесса растяжения миокарда, в то время как позднее расширение полости является результатом процесса эксцентричной гипертрофии [3, 4, 5]. Аневризматическая форма постинфарктного ремоделирования характеризуется наличием в зонах постинфарктных рубцов единичных или множественных аневризматических образований [6].Myocardial remodeling in the postinfarction period is one of the reasons for the formation of chronic heart failure [1, 2]. After myocardial infarction, a pathological type of remodeling develops, caused by dilatation of the left ventricular cavity, loss of a significant volume of contractile myocardium, which leads to heart failure. In the acute phase, the expansion of the ventricles is the result of the process of stretching the myocardium, while the late expansion of the cavity is the result of the process of eccentric hypertrophy [3, 4, 5]. The aneurysmal form of postinfarction remodeling is characterized by the presence of single or multiple aneurysmal formations in the zones of postinfarction scars [6].

Известны средства, ослабляющие постинфарктное ремоделирование миокарда: бета-адреноблокаторы [7, 8, 9, 10] ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [7, 10, 11], антагонисты кальция [12], диуретики [7, 10, 13], цитопротекторы [14, 15]. Однако препараты, рекомендованные для ослабления постинфарктного ремоделирования миокарда, имеют серьезные недостатки [10].There are known agents that weaken postinfarction myocardial remodeling: beta-blockers [7, 8, 9, 10] angiotensin-converting enzyme inhibitors [7, 10, 11], calcium antagonists [12], diuretics [7, 10, 13], cytoprotectors [14, fifteen]. However, the drugs recommended for weakening postinfarction myocardial remodeling have serious drawbacks [10].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, ослабляющих постинфарктное ремоделирование миокарда.The objective of the invention is to expand the arsenal of agents that weaken postinfarction myocardial remodeling.

Поставленная задача достигается использованием 2,6-диизоборнил-4-метилфенола (2,6-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-эк:зо-2-ил)-4-метилфенола) в качестве средства, ослабляющего постинфарктное ремоделирование миокарда.The task is achieved by using 2,6-diisobornyl-4-methylphenol (2,6-di (1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-ec: zo-2-yl) -4-methylphenol) as a means , weakening postinfarction myocardial remodeling.

Известно, что 2,6-диизоборнил-4-метилфенол обладает антиоксидантным, нейропротекторным, противоишемическим, ретинопротекторным и другими видами действия [16-27].It is known that 2,6-diisobornyl-4-methylphenol has antioxidant, neuroprotective, anti-ischemic, retinoprotective and other types of action [16-27].

Способность 2,6-диизоборнил-4-метилфенола ослаблять постинфарктное ремоделирование миокарда ранее не описано.The ability of 2,6-diisobornyl-4-methylphenol to attenuate postinfarction myocardial remodeling has not been previously described.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства, ослабляющего постинфарктное ремоделирование миокарда, используется 2,6-диизоборнил-4-метилфенол.Fundamentally new in the proposed invention is that 2,6-diisobornyl-4-methylphenol is used as an agent that weakens postinfarction myocardial remodeling.

Способность 2,6-диизоборнил-4-метилфенола ослаблять постишемическое ремоделирование миокарда явным образом не вытекают для специалиста из уровня техники.The ability of 2,6-diisobornyl-4-methylphenol to attenuate postischemic myocardial remodeling is not evident to the skilled person from the prior art.

2,6-Диизоборнил-4-метилфенол может применяться для лечения постинфарктного ремоделирования миокарда.2,6-Diisobornyl-4-methylphenol can be used to treat postinfarction myocardial remodeling.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".Thus, this technical solution meets the criteria of the invention: "novelty", "inventive step", "industrial applicability".

Новые свойства 2,6-диизоборнил-4-метилфенола были найдены экспериментальным путем.New properties of 2,6-diisobornyl-4-methylphenol were found experimentally.

Эксперименты по изучению влияния 2,6-диизоборнил-4-метилфенола на постинфарктное ремоделирование левого желудочка проведены на 26 аутбредных крысах самцах сток Вистар массой 220-240 г, полученных из Отдела экспериментальных биологических моделей НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга. Крысы находились в стандартных пластиковых клетках фирмы VELAZ на подстилке из мелкой древесной стружки по пять особей в клетке в открытом режиме. Размер клеток для крыс 57,5×35×18,5 см. Температура воздуха в виварии 20-23°С, влажность - не более 50%, объем воздухообмена (вытяжка : приток) - 8:10, световой режим (день : ночь) - 1:1. Содержание животных осуществлялось в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных (Страсбург, 1986) и Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. №199н г. Москва «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики».Experiments to study the effect of 2,6-diisobornyl-4-methylphenol on postinfarction left ventricular remodeling were carried out on 26 outbred Wistar stock rats weighing 220-240 g, obtained from the Department of Experimental Biological Models of the N.I. E. D. Goldberg. The rats were kept in standard VELAZ plastic cages on a bed of fine wood shavings, five animals per cage in an open mode. The size of the cages for rats is 57.5 × 35 × 18.5 cm.The air temperature in the vivarium is 20-23 ° С, humidity is not more than 50%, the volume of air exchange (exhaust: inflow) is 8:10, light mode (day: night ) - 1: 1. The keeping of animals was carried out in accordance with the rules adopted by the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals (Strasbourg, 1986) and the Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated April 1, 2016 No. 199n, Moscow “On Approval of the Rules of Good Laboratory Practice”.

Эксперименты выполнены на 3 группах крыс: ложнооперированные, контрольные и опытные. Крысы, у которых моделировали ишемию миокарда с реперфузией разделяли на контрольную группу (n=11) и опытную группу (n=9). Крысы, у которых выполняли все хирургические манипуляции, но без окклюзии левой коронарной артерии, составили группу ложнооперированных животных (n=6). Крысам опытной группы вводили 2,6-диизоборнил-4-метилфенол (10 мг/кг в 1 мл 2% крахмальной слизи) внутрижелудочно ежедневно в течение 5 дней после ишемии/реперфузии миокарда; первое введение осуществляли через 15 мин после реперфузии. Крысы контрольной и ложнооперированной групп получали эквиобъемное количество 2% крахмальной слизи по аналогичной схеме. В экспериментах использовали 2,6-диизоборнил-4-метилфенол с чистотой 99,8% (ВЭЖХ), изготовленный на опытном производстве Института химии ФИЦ Коми НЦ УрО РАН РФ (г.Сыктывкар).The experiments were carried out on 3 groups of rats: sham-operated, control and experimental. The rats in which myocardial ischemia with reperfusion was simulated were divided into a control group (n = 11) and an experimental group (n = 9). The rats who underwent all surgical procedures, but without occlusion of the left coronary artery, constituted the group of sham-operated animals (n = 6). The rats of the experimental group were injected with 2,6-diisobornyl-4-methylphenol (10 mg / kg in 1 ml of 2% starch mucus) intragastrically daily for 5 days after myocardial ischemia / reperfusion; the first injection was carried out 15 min after reperfusion. The rats of the control and sham-operated groups received an equivalent volume of 2% starch mucus according to a similar scheme. In the experiments, we used 2,6-diisobornyl-4-methylphenol with a purity of 99.8% (HPLC), manufactured at the pilot plant of the Institute of Chemistry, Federal Research Center of the Komi Scientific Center, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences (Syktyvkar).

Для моделирования ишемии миокарда с реперфузией крыс наркотизировали тиопентал-натрием (60 мг/кг), интубировали и подключали к аппарату искусственной вентиляции легких Rodent Ventilator 7025 (Италия). После проведения торако- и перикардотомии проводили окклюзию левой коронарной артерии на уровне нижнего края auricula sinistra без нарушения топографии сердца в грудной клетке по методу А.Х. Когана [28]. Длительность окклюзии левой коронарной артерии составляла 45 мин, после чего лигатуру развязывали и проводили реперфузию. Для верификации окклюзии коронарной артерии проводили мониторирование ЭКГ во II стандартном отведении, используя компьютерный электрокардиограф Поли-Спектр-8/Л. У ложнооперированных животных проводили аналогичное оперативное вмешательство без наложения лигатур на левую коронарную артерию.To simulate myocardial ischemia with reperfusion, rats were anesthetized with thiopental sodium (60 mg / kg), intubated, and connected to a Rodent Ventilator 7025 artificial lung ventilator (Italy). After thoraco- and pericardotomy, the left coronary artery was occluded at the level of the lower edge of the auricula sinistra without disturbing the topography of the heart in the chest using the method of A.Kh. Kogan [28]. The duration of occlusion of the left coronary artery was 45 min, after which the ligature was untied and reperfusion was performed. To verify the occlusion of the coronary artery, ECG monitoring was performed in standard lead II using a Poly-Spectrum-8 / L computer electrocardiograph. In sham-operated animals, a similar surgical intervention was performed without ligation of the left coronary artery.

На 30-е сутки эксперимента животным проводили эвтаназию (передозировка эфирного наркоза), вскрывали грудную клетку и изымали сердце для исследования. Поперечные срезы сердца толщиной 300 мкм приготавливали на замораживающем микротоме [29]. Срезы на стекле оставляли в нативном виде для оценки общей площади миокарда, площади пораженного миокарда, диаметра левого желудочка. Срезы заключали в глицериново-желатиновый гель и сканировали. Оценку размеров левого желудочка сердца проводили с использованием программы Adobe Photoshop CS6. Зону пораженного миокарда оценивали как соотношение площади постинфарктного склероза к общей площади левого сердца. Размер камеры левого желудочка рассчитывали как площадь просвета левого желудочка к площади срезов сердца по внешнему контуру. Результаты выражали в %.On the 30th day of the experiment, the animals were euthanized (overdose of ether anesthesia), the chest was opened, and the heart was removed for research. Heart cross sections 300 µm thick were prepared using a freezing microtome [29]. Sections on glass were left in their native form to assess the total area of the myocardium, the area of the affected myocardium, and the diameter of the left ventricle. The sections were embedded in a glycerol-gelatin gel and scanned. The size of the left ventricle of the heart was estimated using the Adobe Photoshop CS6 program. The area of the affected myocardium was assessed as the ratio of the area of postinfarction sclerosis to the total area of the left heart. The size of the left ventricular chamber was calculated as the area of the lumen of the left ventricle to the area of the heart slices along the outer contour. The results were expressed in%.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ «Statistica 9.0» для Windows. В таблицах результаты представлены как средние значения показателей (М) ± стандартные ошибки среднего значения (SEM). Нормальность распределения оценивали с помощью тестов Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка, U-критерий Манна-Уитни использовали для оценки достоверности межгрупповых различий при определении размеров левого желудочка и зоны аневризмы.Statistical processing of the results was carried out using the statistical software package "Statistica 9.0" for Windows. In the tables, the results are presented as mean values (M) ± standard errors of the mean (SEM). Normality of distribution was assessed using the Kolmogorov-Smirnov and Shapiro-Wilk tests, the Mann-Whitney U test was used to assess the significance of intergroup differences in determining the size of the left ventricle and the aneurysm zone.

Результаты исследований представлены в примерах 1-3.The research results are presented in examples 1-3.

Пример 1. У ложнооперированных крыс через месяц полость левого желудочка составила 12±1% от диаметра левого желудочка сердца (табл.).Example 1. In sham-operated rats a month later, the left ventricular cavity was 12 ± 1% of the left ventricular diameter of the heart (table).

Пример 2. В контрольной группе в острый период после ишемии/рециркуляции миокарда (1-3 сутки) погибли 5 из 11 животных, что составило 46%. У крыс контрольной группы к 30-м суткам после эпизода ишемии/реперфузии миокарда наблюдались признаки постинфарктного ремоделирования миокарда. Полость левого желудочка увеличилась до 31±2% от его диаметра, что в 2,6 раз превосходило аналогичный показатель группы ложнооперированных животных (табл. 1). Зона постинфарктного поражения миокарда была выраженной и составила 18±2% (табл. 2).Example 2. In the control group in the acute period after ischemia / recirculation of the myocardium (1-3 days), 5 of 11 animals died, which amounted to 46%. In rats of the control group, signs of postinfarction myocardial remodeling were observed by the 30th day after the episode of myocardial ischemia / reperfusion. The cavity of the left ventricle increased to 31 ± 2% of its diameter, which was 2.6 times higher than that of the group of sham-operated animals (Table 1). The zone of postinfarction myocardial lesion was pronounced and amounted to 18 ± 2% (Table 2).

Таким образом, у крыс контрольной группы к 30-м суткам после ишемии/реперфузии миокарда наблюдается картина ремоделирования левого желудочка миокарда в виде выраженной зоны постинфарктного поражения миокарда и увеличения полости левого желудочка.Thus, in rats of the control group, by the 30th day after myocardial ischemia / reperfusion, a picture of left ventricular myocardial remodeling is observed in the form of a pronounced zone of postinfarction myocardial damage and an enlargement of the left ventricular cavity.

Пример 3. В опытной группе в острый период после ишемии/рециркуляции миокарда (1-3 сутки) погибли 2 из 9 животных, что составило 22% и было достоверно ниже контрольного показателя. Курсовое введение 2,6-диизоборнил-4-метилфенола (в течение 5 суток после ишемии/реперфузии миокарда) ограничивало постинфарктное ремоделирование миокарда. Объем левого желудочка был увеличен до 17±1% от его диаметра, что превышало на 41% показатель ложнооперированных животных, но было достоверно ниже на 45% аналогичного показателя контрольных животных (табл.1). Площадь пораженного миокарда составила 3±1%, что было в 6 раз меньше показателя у контрольных животных (табл. 2).Example 3. In the experimental group, in the acute period after ischemia / recirculation of the myocardium (1-3 days), 2 of 9 animals died, which was 22% and was significantly lower than the control value. Course administration of 2,6-diisobornyl-4-methylphenol (within 5 days after myocardial ischemia / reperfusion) limited postinfarction myocardial remodeling. The volume of the left ventricle was increased to 17 ± 1% of its diameter, which was 41% higher than that of sham-operated animals, but was significantly lower by 45% than that of control animals (Table 1). The area of the affected myocardium was 3 ± 1%, which was 6 times less than the indicator in control animals (Table 2).

Таким образом, 2,6-диизоборнил-4-метилфенол в дозе 10 мг/кг при курсовом введении ослаблял постинфарктное ремоделирование миокарда, уменьшая зону пораженного миокарда и ослабляя степень дилатации левого желудочка.Thus, 2,6-diisobornyl-4-methylphenol at a dose of 10 mg / kg in the course of administration weakened postinfarction myocardial remodeling, reducing the area of the affected myocardium and weakening the degree of left ventricular dilatation.

Источники литературы, принятые во внимание:Literature sources taken into account:

1. Yu СМ., Lin Н., Yang Н., Kong S.L., Zhang Q., Lee S.W. Progression of systolic abnormalities in patients with «isolated» diastolic heart failure and diastolic dysfunction //Circulation. - 2002. - Vol.105. - P. 1195-1201.1. Yu CM, Lin H, Yang H, Kong S.L., Zhang Q., Lee S.W. Progression of systolic abnormalities in patients with "isolated" diastolic heart failure and diastolic dysfunction // Circulation. - 2002. - Vol.105. - P. 1195-1201.

2. Galli A., Lombardi F. Postinfarct left ventricular remodelling: A prevailing cause of heart failure // Cardiol. Res. Pract. - 2016. - Vol.2016. - Article ID 2579832. - 12 p.2. Galli A., Lombardi F. Postinfarct left ventricular remodeling: A prevailing cause of heart failure // Cardiol. Res. Pract. - 2016. - Vol.2016. - Article ID 2579832 .-- 12 p.

3. Ишемическое ремоделирование левого желудочка: методологические аспекты, вопросы диагностики и лечения / под ред. Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, И.В. Ключникова. - М.: Медицина, 2002. - 234 с. 3. Ischemic remodeling of the left ventricle: methodological aspects, issues of diagnosis and treatment / ed. L.A. Bokeria, Yu.I. Buziashvili, I. V. Klyuchnikov. - M .: Medicine, 2002 .-- 234 p.

4. Батушкин В.В., Комаревич Н.А., Дорохина А.Н. Основные компоненты постинфарктного ремоделирования левого желудочка и эхокардиографическая оценка прогноза // Кардиология: от науки к практике. - 2014. - №2. - С.5-20.4. Batushkin V.V., Komarevich N.A., Dorokhina A.N. The main components of postinfarction left ventricular remodeling and echocardiographic assessment of prognosis // Cardiology: from science to practice. - 2014. - No. 2. - S. 5-20.

5. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Соловцов М.А., Калюжина Е.В., Беспалова И.Д., Терентьева Н.Н. Ремоделирование левого желудочка: один или несколько сценариев? // Бюл. сиб. мед. - 2016. - Т. 15, №4. - С.120-139.5. Kalyuzhin V.V., Teplyakov A.T., Solovtsov M.A., Kalyuzhina E.V., Bespalova I.D., Terentyeva N.N. Left ventricular remodeling: one or more scenarios? // Bul. sib. honey. - 2016. - T. 15, No. 4. - S. 120-139.

6. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Патологическая анатомия ремоделирования постинфарктного сердца - М.: РАМН, 2002. -103 с. 6. Rosenberg V.D., Nepomnyashchikh L.M. Pathological anatomy of postinfarction heart remodeling - M .: RAMS, 2002.-103 p.

7. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Ревишвили А.Ш. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, второй пересмотр // Журн. Сердечная Недостаточность. - 2007. - Т. 8, №1. - С.4-41.7. Mareev V.Yu., Ageev F.T., Arutyunov G.P., Koroteev A.V., Revishvili A.Sh. National recommendations of VNOK and OSSN for the diagnosis and treatment of CHF, second revision // Zh. Heart failure. - 2007. - T. 8, No. 1. - S.4-41.

8. Мартынов А.И., Васюк Ю.А., Крикунов П.В., Копелева М.В. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка: возможности (3-адреноблокаторов // Кардиология. - 2001. -№3. - С.79-83.8. Martynov A.I., Vasyuk Yu.A., Krikunov P.V., Kopeleva M.V. Postinfarction remodeling of the left ventricle: possibilities (3-blockers // Cardiology. - 2001. -№3. - P.79-83.

9. Карпов Ю.А. Место бета-адреноблокаторов в новых рекомендациях Европейского общества кардиологов по артериальной гипертонии, стабильной ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2013. - Т. 35, №4. - С.16-21.9. Karpov Yu.A. The place of beta-blockers in the new recommendations of the European Society of Cardiology on arterial hypertension, stable coronary artery disease and heart failure // Effective Pharmacotherapy. Endocrinology. - 2013. - T. 35, No. 4. - S.16-21.

10. Никифоров B.C., Свистов А.С. Современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности // ФАРМиндекс. Практик. - 2003 - Вып.4. - С.3-19.10. Nikiforov B.C., Svistov A.S. Modern pharmacotherapy of chronic heart failure // PHARMindex. Practitioner. - 2003 - Issue 4. - P.3-19.

11. Pfeffer М.A., Braunwald Е., Моуе L.A., Basta L., Brown Е.J., Cuddy Т.Е.. Davis В.R., Geltman Е.М., Goldman S., Flaker G.С, Klein М., Lamas G.A., Packer M., Rouleau J., Rouleau J.L., Rutherford J., Wertheimer. J.H., Hawkins С.M. The effects of captopril on mortality and morbility in patients with left ventricular dysfunction following myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) trial // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol.327. - P. 669-677.11. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moe L.A., Basta L., Brown E.J., Cuddy T.E. Davis B.R., Geltman E.M., Goldman S., Flaker G. C, Klein M., Lamas GA, Packer M., Rouleau J., Rouleau JL, Rutherford J., Wertheimer. J.H., Hawkins C.M. The effects of captopril on mortality and morbility in patients with left ventricular dysfunction following myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) trial // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol.327. - P. 669-677.

12. Мазур H.А., Черепко В.E. Влияние каптоприла, амлодипина и пропранолола на ремоделирование левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда // Рус.мед. журн. - 1998. - № в. - С. 1055-1058.12. Mazur H.A., Cherepko V.E. The effect of captopril, amlodipine and propranolol on left ventricular remodeling in patients with myocardial infarction // Rus. Med. zhurn. - 1998. - No. - S. 1055-1058.

13. Ларина В.Н. Выбор эффективного диуретика для терапии хронической сердечной недостаточности на амбулаторном этапе: доводы в пользу торасемида // Consilium Medicum.-2018. - №10. - С.29-35.13. Larina V.N. The choice of an effective diuretic for the treatment of chronic heart failure at the outpatient stage: arguments in favor of torasemide // Consilium Medicum.-2018. - No. 10. - pp. 29-35.

14. Hamm С.W., Bassand J.P., Agewall S., Bax J., Boersma E., Bueno H., Caso P., Dudek D., Gielen S., Huber K., Ohman M., Petrie M.C, Sonntag F., Uva M.S., Storey R.F., Wijns W., Zahger D. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. - 2011. - Vol.32, №23. - P. 2999-3054.14. Hamm C. W., Bassand JP, Agewall S., Bax J., Boersma E., Bueno H., Caso P., Dudek D., Gielen S., Huber K., Ohman M., Petrie MC, Sonntag F., Uva MS, Storey RF, Wijns W., Zahger D. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. - 2011. - Vol.32, No. 23. - P. 2999-3054.

15. Kasama S., Toyama Т., Hatori Т., Sumino H., Kumakura H., Takayama Y., Ichikawa S., Suzuki Т., Kurabayashi M. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodellingin patients with congestive heart failure // Heart. - 2006. -Vol.92, №10.-P. 1434-1440.15. Kasama S., Toyama T., Hatori T., Sumino H., Kumakura H., Takayama Y., Ichikawa S., Suzuki T., Kurabayashi M. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodelingin patients with congestive heart failure // Heart. - 2006. -Vol. 92, No. 10.-P. 1434-1440.

16. Плотников M.Б., Смольякова В.И., Иванов И.С, Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Буравлев Е.В., Краснов Е.А. Синтез и биологическая активность производных о-изоборнилфенола // Хим.-фар. журн. - 2010. - Т. 44, №10. - С.28-31.16. Plotnikov M.B., Smolyakova V.I., Ivanov I.S., Kuchin A.V., Chukicheva I.Yu., Buravlev E.V., Krasnov E.A. Synthesis and biological activity of o-isobornylphenol derivatives // Chem.-Far. zhurn. - 2010. - T. 44, No. 10. - S.28-31.

17. Плотников М.Б., Смольякова В.И., Иванов И.С, Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Краснов Е.А. Антиоксидантная активность производного о-изоборнилфенола при ишемии головного мозга у крыс // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. - 2010. - №5. - С.22-24.17. Plotnikov M.B., Smolyakova V.I., Ivanov I.S., Kuchin A.V., Chukicheva I.Yu., Krasnov E.A. Antioxidant activity of the o-isobornylphenol derivative in cerebral ischemia in rats // Vopr. biol., honey. and pharmacist, chemistry. - 2010. - No. 5. - P.22-24.

18. Патент РФ №2347561. Средства, обладающие антирадикальной, гемореологической, антитромбоцитарной и антитромбогенной активностью.18. RF patent No. 2347561. Drugs with antiradical, hemorheological, antiplatelet and antithrombogenic activity.

19. Патент РФ №2351321. Средство, увеличивающее мозговой кровоток.19. RF patent No. 2351321. An agent that increases cerebral blood flow.

20. Патент РФ №2406488. Нейропротекторное средство.20. RF patent №2406488. Neuroprotective agent.

21. Патент РФ №2406487. Средство, обладающее ретинопротекторной активностью.21. RF patent №2406487. A drug with retinoprotective activity.

22. Патент РФ №2499593. Противоишемическое средство.22. RF patent No. 2499593. Anti-ischemic agent.

23. Logvinov S.V., Plotnikov М.В., Zhdankina A.A., Chernysheva G.A., Smol'yakova V.I., Ivanov I.S., Kuchin A.V., Chukicheva I.Yu., Varakuta E.Yu. Structural changes in the choroidoretinal complex of the eye in total transient cerebral ischemia and their correction // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2012. - Vol.42, №9. - P. 1019-1023.23. Logvinov S.V., Plotnikov M.V., Zhdankina A.A., Chernysheva G.A., Smol'yakova V.I., Ivanov I.S., Kuchin A.V., Chukicheva I.Yu., Varakuta E.Yu. Structural changes in the choroidoretinal complex of the eye in total transient cerebral ischemia and their correction // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2012. - Vol.42, No. 9. - P. 1019-1023.

24. Плотникова T.M., Чернышева Г.А., Смольякова В.А., Щетинин П.П., Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Плотников М.Б. Гемореологические эффекты диборнола в условиях модели ишемии/реперфузии миокарда // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2014. - Т. 157, №2. - С.173-177.24. Plotnikova T.M., Chernysheva G.A., Smolyakova V.A., Shchetinin P.P., Kuchin A.V., Chukicheva I.Yu., Plotnikov M.B. Hemorheological effects of dibornol under the conditions of the myocardial ischemia / reperfusion model // Bul. experimental biol. and honey. -2014. - T. 157, no. 2. - S. 173-177.

25. Смольякова В.П., Щетинин П.П., Плотникова Т.М., Кучин А.В. Эндотелийпротективная активность диборнола в условиях модели острой ишемии/реперфузии миокарда // Мед. науки. Фундаментальные исследования. - 2014. - №7. - С.790-79425. Smolyakova V.P., Shchetinin P.P., Plotnikova T.M., Kuchin A.V. Endothelium-protective activity of dibornol in a model of acute myocardial ischemia / reperfusion // Med. science. Basic research. - 2014. - No. 7. - S.790-794

26. Plotnikova Т., Plotnikov М., Chernysheva G., Smol'yakova V., Shchetinin P., Kuchin A., Chukicheva I. The antiarrhythmic effect of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol in myocardial ischemia/reperfusion // Key Engineering Materials. - 2016. - Vol.683. - P. 469-474.26. Plotnikova T., Plotnikov M., Chernysheva G., Smol'yakova V., Shchetinin P., Kuchin A., Chukicheva I. The antiarrhythmic effect of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol in myocardial ischemia / reperfusion / / Key Engineering Materials. - 2016. - Vol.683. - P. 469-474.

27. Плотникова T.M., Чернышева Г.А., Смольякова В.А., Щетинин П.П., Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Плотников М.Б. Кардиопротективная активность 2,6-диизоборнил-4-метилфенола при острой ишемии-реперфузии миокарда у крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2018. - Т. 165. №5. - С.601-604.27. Plotnikova T.M., Chernysheva G.A., Smolyakova V.A., Shchetinin P.P., Kuchin A.V., Chukicheva I.Yu., Plotnikov M.B. Cardioprotective activity of 2,6-diisobornyl-4-methylphenol in acute myocardial ischemia-reperfusion in rats // Bul. experimental biol. and honey. - 2018. - T. 165. No. 5. - S. 601-604.

28. Коган А.Х. Хирургический метод моделирования коронароокклюзионного инфаркта и аневризмы сердца у крыс // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1979. - №3. - С.79-81.28. Kogan A.Kh. Surgical method for modeling coronary occlusive infarction and heart aneurysm in rats // Patol. fiziol. and experiment. therapy. - 1979. - No. 3. - S. 79-81.

29. Chen Н., Dong Y., Не X., Li J., Wang J. Paeoniflorin improves cardiac function and decreases adverse postinfarction left ventricular remodeling in a rat model of acute myocardial infarction // Drug Design, Development and Therapy. - 2018. - Vol.12. - P. 823-826.29. Chen N., Dong Y., He X., Li J., Wang J. Paeoniflorin improves cardiac function and decreases adverse postinfarction left ventricular remodeling in a rat model of acute myocardial infarction // Drug Design, Development and Therapy. - 2018. - Vol.12. - P. 823-826.

Claims

The use of 2,6-diisobornyl-4-methylphenol (2,6-di (1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-exo-2-yl) -4-methylphenol) as a means of attenuating postinfarction myocardial remodeling ...