RU2738886C2 - Новая фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения недержания мочи - Google Patents
Новая фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения недержания мочи Download PDFInfo
- Publication number
- RU2738886C2 RU2738886C2 RU2017111848A RU2017111848A RU2738886C2 RU 2738886 C2 RU2738886 C2 RU 2738886C2 RU 2017111848 A RU2017111848 A RU 2017111848A RU 2017111848 A RU2017111848 A RU 2017111848A RU 2738886 C2 RU2738886 C2 RU 2738886C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- urinary incontinence
- pharmaceutical composition
- compound
- treatment
- prevention
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения недержания мочи. Применение фармацевтической композиции для лечения недержания мочи, где фармацевтическая композиция содержит эффективную дозу 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида и фармацевтически приемлемый эксципиент. Применение эффективной дозы 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида для лечения недержания мочи. Способ лечения недержания мочи, содержащий введение эффективной дозы 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида пациенту, нуждающемуся в этом. Вышеописанное средство эффективно для лечения недержания мочи. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению соединения с быстрой активацией тропонина скелетных мускулов в качестве фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
"Недержание мочи" - состояние, воспринимаемое объективно, при котором происходит непроизвольное выделение мочи и которое является одновременно социальной и гигиенической проблемой (J. Clin. Pharm. Ther., 25 (4), 251-263 (2000)). Типичными типами недержания мочи являются ургентное недержание мочи, стрессовое недержание мочи и смешанное недержание мочи, которое представляет собой смесь этих двух типов.
Наиболее распространенным типом недержания мочи является стрессовое недержание мочи, и, как сообщается, порядка 50% женщин, страдающих недержанием мочи, имеют стрессовое недержание мочи (Int. Urogynecol. J., 11 (5), 301-319 (2000)). "Стрессовое недержание мочи" - это состояние, при котором непроизвольное выделение мочи происходит в результате повышения внутрибрюшного давления, связанного с кашлем, чиханием, движением или т.п., независимо от сокращения мочевого пузыря. Существует две основные причины стрессового недержания мочи. Одной из причин являются гиперчувствительность шейки мочевого пузыря и гипермобильность уретры, при которых наблюдаются неполная передача внутрибрюшного давления на уретру вследствие опущения шейки мочевого пузыря, вызываемого расслаблением мускулов тазового дна, и подъем внутрипузырного давления при подъеме внутрибрюшного давления без повышения уретрального давления, приводящий к выделению мочи. Другая причина заключается в снижении функции сфинктера вследствие недостаточности внутреннего сфинктера уретры, приводящей к выделению мочи при повышении внутрибрюшного давления. Возникновение стрессового недержания мочи с высокой вероятностью связано с охрупчиванием мускулов тазового дна и/или снижением функции сфинктера вследствие возраста или родов. В частности, травма таза вследствие беременности или вагинальных родов является известным фактором риска возникновения постоянного стрессового недержания мочи, а частота стрессового недержания мочи в течение 5 лет после первых родов составляет порядка 30% (Neurourol. Urodyn., 21 (1), 2-29 (2002)).
"Ургентное недержание мочи" - это состояние, при котором непроизвольное выделение мочи происходит вследствие внезапного, непреодолимо сильного позыва к мочеиспусканию (неотложный позыв к мочеиспусканию). "Смешанное недержание мочи" - это состояние, при котором наблюдается комбинация различных типов недержания мочи, и которое в большинстве случаев представляет собой комбинацию ургентного недержания мочи и стрессового недержания мочи.
Недержание мочи оказывает большое влияние на качество жизни (QOL). Пациенты, адекватно осознающие симптомы недержания, имеют ограниченный диапазон физической активности и чувствуют себя социально изолированными и одинокими.
Лекарственные средства, которые, как сообщается, оказывают терапевтическое воздействие на стрессовое недержание мочи, представляют собой препараты, обладающие ингибирующим эффектом обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI), препараты, обладающие селективным эффектом ингибирования обратного захвата норадреналина (NRI) и т.п. Внезапное повышение внутрибрюшного давления и внутрипузырного давления при кашле, чихании, движении или т.п. приводит к сокращению наружного уретрального сфинктера за счет спинального рефлекса, а норадреналин и серотонин повышают возбудимость интраспинального ядра Онуфа, являющегося ядром начала соматического двигательного нерва, управляющего наружным уретральным сфинктером. В частности, препараты SNRI и NRI, по сообщениям, вызывают возбуждение пудендального нерва, содержащего соматический двигательный нерв, и увеличение сокращения наружного уретрального сфинктера за счет ускорения возбудимости ядра Онуфа (непатентные документы 1 и 2).
По сообщениям, в ходе клинических исследований была установлена эффективность SNRI-дулоксетина при стрессовом недержании мочи, однако сообщалось и о нежелательных побочных лекарственных реакциях, таких как попытки суицида. Страны, в которых дулоксетин разрешен к применению в качестве терапевтического средства против недержания мочи, ограничиваются только Европой. По сообщениям, в ходе доклинических исследований была установлена способность NRI-нисоксетина повышать внутреннее давление уретры и эффективно влиять на недержание, вызываемое чиханием (непатентный документ 2), однако для стрессового недержания мочи клинические исследования этого препарата не проводились. Сообщается, что в ходе клинических исследований была установлена способность NRI(S,S)-peбoкетина повышать уретральную резистентность и была отмечена его эффективность для стрессового недержания мочи (непатентные документы 3 и 4), однако разрешения на маркетинг в качестве терапевтического средства против недержания мочи этот препарат еще не получил.
Препараты, обладающие агонистическим воздействием на α1-рецепторы, вызывают сокращение уретры через α1-рецепторы, присутствующие в гладких мускулах уретры, и в ходе клинических исследований была установлена их эффективность против стрессового недержания мочи, однако разрешения на маркетинг в качестве терапевтических средств против стрессового недержания мочи эти препараты еще не получили по причине побочных лекарственных реакций сердечно-сосудистой системы, таких как повышенное кровяное давление (непатентный документ 5).
Как отмечалось ранее, повышение уретральной резистентности для поддержания контроля за недержанием мочи представляется эффективным в качестве лекарственной терапии против стрессового недержания мочи, и были изучены препараты на основе нескольких механизмов действия. Однако вследствие проблем, таких как побочные лекарственные реакции, ни одно терапевтическое средство против недержания мочи не получило разрешения к применению во всем мире, и разработка терапевтического средства против стрессового недержания мочи на основе нового механизма действия представляется крайне целесообразной.
Мускулы наружного уретрального сфинктера и мускулы тазового дна, поддерживающие мочевой пузырь и мочеиспускательный канал и т.п., представляют собой тип скелетных мускулов. Миофибриллы, которые являются сократительным органом скелетных мускулов, соединяют между собой структурные единицы, называемые саркомерами, содержащими тонкие актиновые филаменты и толстые актиновые филаменты. Сокращение скелетных мускулов вызывается скольжением актининового филамента и миозинового филамента друг относительно друга в результате их повторяющегося взаимодействия.
Сократительный отклик скелетных мускулов обусловлен высвобождением ионов кальция из внутриклеточноого саркоплазматического ретикулама в ответ на возбуждение соматического двигательного нерва, управляющего каждым скелетным мускулом. Внутриклеточные ионы кальция, связывающиеся с тропониновым комплексом, который является однокомпонентным белком актининового филамента, изменяют структуру тропонинового комплекса и обеспечивают возможность взаимодействия актинового филамента с миозиновым филаментом. Таким образом, тропониновый комплекс служит в актиновом филаменте в качестве белка-регулятора, являющегося посредником сократительного отклика скелетных мускулов, который зависит от концентрации ионов кальция.
Скелетные мускулы разделяются на быстрые мускулы и медленные мускулы, причем быстрые мускулы функционально характеризуются более высокой скоростью сокращения и более высокой мускульной регидностью, чем медленные мускулы. Тропониновые комплексы сочетают в себе различные изоформы тропонина в быстрых и медленных мускулах и образуют быстрые и медленные мускульные тропониновые комплексы.
Известно, что препараты с быстрой активацией тропонина скелетных мускулов действуют на быстрые мускульные тропониновые комплексы и за счет повышения чувствительности тропониновых комплексов к внутриклеточным ионам кальция усиливают сократительную силу быстрых мускулов (непатентный документ 6).
1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (далее именуемый как "Соединение А") представляет собой соединение с быстрой активацией тропонина скелетных мускулов (патентный документ 1). Было показано, что в длинном вытягивающем мускуле у крысы, включающем в себя быстромышечный компонент, и в миофибриллах диафрагмы крысы соединение А смещает кривую концентрационного отклика концентрации внутриклеточных ионов кальция и мускульной регидности влево (патентный документ 2, 3). Кроме того, как сообщается, соединение А усиливает сократительный отклик диафрагмы крысы, вызываемый трансмуральной электрической стимуляцией in vitro, а также сократительный отклик длинного вытягивающего мускула в результате электрической стимуляции перонеального нерва крысы in vivo (Патентные документы 2 и 3).
Сообщается также, что мускулы внешнего уретрального сфинктера и мускулы тазового дна представляют собой скелетные мышцы, включающие в себя быстрые мышечные компоненты (непатентные документы 7 и 8).
ДОКУМЕНТЫ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Патентный документ 1: Международная патентная заявка №WO2011/133888
Патентный документ 2: Международная патентная заявка №WO2013/155262
Патентный документ 3: Международная патентная заявка №WO2013/151938
НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Непатентный документ 1: Int. Urogynecol. J., 14 (6), 367-372 (2003)
Непатентный документ 2: Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 292 (2), 639-646 (2007) Непатентный документ 3: J. Urol., 181 (6), 2628-2633 (2009)
Непатентный документ 4: American Urological Association, poster 1667 (2008) Непатентный документ 5: Urology, 62 (4 Suppl.l), 31-38 (2003)
Непатентный документ 6: Nat. Med., 18 (3), 452-455 (2012)
Непатентный документ 7: Acta Neuropathol., 60 (3-4), 278-282 (1983)
Непатентный документ 8: Neurourol. Urodyn., 17 (3), 197-205 (1998)
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача, которую должно решить настоящее изобретение, состоит в создании новой фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи, отличной от обычных лекарств и представляющей собой в одном варианте осуществления фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи.
СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ
В результате интенсивных исследований, направленных на решения этих задач, авторами настоящего изобретения была установлена целесообразность использования фармацевтической композиции, содержащей 1-[2-({{транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид или его соли в качестве активного ингредиента для профилактики и/или лечения недержания мочи и, таким образом, было создано настоящее изобретение.
В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющей собой в одном варианте осуществления фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, содержащую 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент или его соль.
Настоящее изобретение также относится к терапевтическому средству для профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющему собой в одном варианте осуществления терапевтическое средство для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - терапевтическое средство для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, содержащее 1-[2-({[транс-3- фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид или его соль.
Настоящее изобретение также относится к терапевтическому средству для профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющему собой в одном варианте осуществления терапевтическое средство для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - терапевтическое средство для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, содержащее 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к использованию 1-[2-({{транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида или его соли для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющей собой в одном варианте осуществления фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи; к использованию 1-[2-{{транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил) амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида или его соли для профилактики и/или лечения недержания мочи в одном варианте осуществления для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи; к 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамиду или его соли для профилактики и/или лечения недержания мочи, используемому или используемой в одном варианте осуществления для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи; и к терапевтическому способу профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющему в одном варианте осуществления терапевтический способ профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте -терапевтический способ профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, и содержащему или заключающемуся во введении эффективной дозы 1-[2-({{транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида или его соли пациенту. При этом термин "пациент" относится к человеку или другому живому существу, нуждающемуся в профилактике и/или лечении недержания мочи, которое в одном варианте изобретения является человеком, нуждающимся в профилактике и/или лечении недержания мочи.
ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение А или его соль, которое или которая является активным ингредиентом фармацевтической композиции, согласно настоящему изобретению, как предполагается, является активным ингредиентом фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющей собой в одном варианте осуществления фармацевтической композицией для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте осуществления - фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, ввиду того, соединение А обеспечивает усиление сократительного отклика внешнего уретрального сфинктера, вызываемого трансмуральной электрической стимуляцией экстрагированной уретры крысы и реакции повышения внутреннего давления уретры в результате электрической стимуляции пудендального нерва крысы.
Это описание включает в себя содержание описания, формулы изобретения и чертежей заявки №2014-183434 на патент Японии, которая является приоритетным документом для настоящей заявки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 представлен график, показывающий результаты примера 1. Вертикальная ось показывает процентное соотношение (%) (среднее значение ± стандартная ошибка) сократительного отклика внешнего уретрального сфинктера, вызванного трансмуральной электрической стимуляцией экстрагированной уретры крысы, после добавления тестируемого вещества к отклику до добавления тестируемого вещества. Одна звездочка * указывает на значительное отличие от группы с добавлением растворителя, обнаруженное при испытании на статистическом уровне ниже 5% с использованием процедуры множественного сравнения Даннета (р<0,05), а две звездочки ** - на значительное отличие от группы с добавлением растворителя, обнаруженное при испытании на статистическом уровне ниже 1% с использованием той же процедуры (р<0,01).
На фиг.2 представлен график, показывающий результаты примера 2. Вертикальная ось показывает процентное соотношение (%) (среднее значение ± стандартная ошибка) реакции повышения внутреннего давления уретры, вызванного электрической стимуляцией пудендального нерва крысы, после введения тестируемого вещества к реакции до введения тестируемого вещества. Одна звездочка * указывает на значительное отличие от группы с добавлением растворителя, обнаруженное при испытании на статистическом уровне ниже 1% с использованием процедуры множественного сравнения Даннета (р<0,01), а две звездочки ** - на значительное отличие от группы с добавлением растворителя, обнаруженное при испытании на статистическом уровне ниже 0,1% с использованием той же процедуры (р<0,001).
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже приводится подробное описание настоящего изобретения.
Как описано ранее, соединение А имеет химическое название 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид и представляет собой химический продукт, описанный в примере 14 патентного документа 1, цитированного ранее. Химическая структура соединения А выражается следующим образом.
В настоящем описании "недержание мочи" - это состояние, при котором происходит непроизвольное выделение мочи и примеры которого включают в себя стрессовое недержание мочи, ургентное недержание мочи, смешанное недержание мочи, функциональное недержание мочи и рефлекторное недержание мочи.
"Стрессовое недержание мочи" - это состояние, при котором непроизвольное выделение мочи происходит в результате повышения внутрибрюшного давления, связанного с кашлем, чиханием, движением или т.п., независимо от сокращения мочевого пузыря, а "ургентное недержание мочи" - это состояние, при котором непроизвольное выделение мочи происходит вследствие внезапного, непреодолимо сильного позыва к мочеиспусканию (неотложный позыв к мочеиспусканию). "Смешанное недержание мочи" - это состояние, при котором наблюдается как стрессовое недержание мочи, так и ургентное недержание мочи.
Фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, для применения против недержания мочи предназначена в одном варианте осуществления против стрессового недержания мочи или смешанного недержания мочи, в еще одном варианте - против стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте осуществления -против смешанного недержания мочи. Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения против заболеваний, которые можно предотвратить или лечить усилением сокращения наружного уретрального сфинктера.
Ниже рассмотрены некоторые варианты осуществления настоящего изобретения.
(1) Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения недержания мочи, содержащая соединение А и фармацевтически приемлемый эксципиент. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, содержащая соединение А и фармацевтически приемлемый эксципиент. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, содержащая соединение А и фармацевтически приемлемый эксципиент.
(2) Средство для профилактики и/или лечения недержания мочи, содержащее соединение А. В одном варианте осуществления средство для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, содержащее соединение А. В еще одном варианте осуществления средство для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, содержащее соединение А.
(3) Использование соединения А для изготовления фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи. В одном варианте осуществления использование соединения А для изготовления фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи. В еще одном варианте осуществления использование соединения А для изготовления фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи.
(4) Использование соединения А для профилактики и/или лечения недержания мочи. В одном варианте осуществления использование соединения А для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи. В еще одном варианте осуществления использование соединения А для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи.
(5) Соединение А для профилактики и/или лечения недержания мочи. В одном варианте осуществления соединение А для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи. В еще одном варианте осуществления соединение А для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи.
(6) Терапевтический способ профилактики и/или лечения недержания мочи, включающий в себя или заключающийся во введении эффективной дозы соединения А пациенту. В одном варианте осуществления - терапевтический способ профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, включающий в себя или заключающийся во введении эффективной дозы соединения А пациенту. В еще одном варианте осуществления - терапевтический способ профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, включающий в себя или заключающийся во введении эффективной дозы соединения А пациенту.
Соединение А или его соль можно получить способом, описанным в Примере 14 патентного документа 1, цитированного ранее (международная патентная заявка №WO2011/133888), или по модификации этого способа.
"Соль соединения А" относится к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли соединения А; в частности, к кислотно-аддитивной соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота, или с органической кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, стеариновая кислота или салициловая кислота. При этом "соединение А или его соль" включает в себя сольваты соединения А, в частности, например, гидрат или этанолат; и кислотно-аддитивные соли сольватов соединения А.
При этом в одном варианте осуществления "соединение А или его соль" представляет собой соединение А.
Фармацевтическую композицию, содержащую соединение А или его соль, можно получить общепринятым способом с использованием эксципиента, обычно используемого в данной области; то есть эксципиента лекарственного средства, носителя лекарственного средства или т.п.
Композицию можно вводить путем перорального дозирования с использованием таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидкостей или т.п., или любым парентеральным способом, таким как с использованием внутрисуставных, внутрипузырных, внутривенных, внутримышечных или других инъекций, суппозиториев, трансдермальных растворов, мазей, трансдермальных пластырей, трансмукозальных растворов, трансмукозальных пластырей или ингалянтов.
В качестве твердой композиции для перорального введения используют таблетки, порошки, гранулы или т.п. В таких твердых композициях один или несколько активных ингредиентов смешивают в соответствии с обычными способами, по меньшей мере, с одним инертным эксципиентом. Композиция может содержать инертные добавки, такие как смазки или разрыхлители, стабилизаторы или солюбилизаторы,. При необходимости таблетки или капсулы могут быть покрыты сахаром или пленкой желудочно - или кишечно-растворимого вещества.
Жидкая композиция для перорального введения содержит фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п.и может содержать обычно используемые инертные разбавители, такой как очищенная вода или этанол. Помимо инертных разбавителей жидкая композиция может также содержать такие добавки, как солюбилизаторы, смачивающие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы или консерванты.
Инъекция для перорального введения содержит стерильный водный или неводный растворитель, суспензию или эмульсию. Водный растворитель включает в себя, например, дистиллированную воду для инъекций или физиологический раствор. Неводные растворители включают в себя, например, спирты, такие как этанол. Такая композиция может также содержать изотонизирующий агент, консервант, смачивающий агент, эмульгатор, дисперсант, стабилизатор или солюбилизатор. При изготовлении композицию подвергают стерилизации, например, путем фильтрации через бактерицидный фильтр или путем облучения. Композиция также может быть также изготовлена в виде стерильной твердой композиции и перед использованием подвергнута растворению или суспендированию в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций.
В случае обычного перорального дозирования подходящая суточная доза для однократного или раздельного двух-четырехкратного приема в пересчете на массу тела составляет приблизительно 0,001-100 мг/кг, в предпочтительном варианте - 0,01-30 мг/кг, а в еще более предпочтительном варианте - 0,1-10 мг/кг. В случае внутривенного введения суточная доза для однократного или раздельного приема в пересчете на массу тела составляет 0,0001-10 мг/кг. В качестве трансмукозного агента суточная доза для однократного или раздельного приема в пересчете на массу тела составляет порядка 0,001-100 мг/кг. Доза может быть соответствующим образом определена в зависимости от конкретных условий с учетом симптомов, возраста, пола пациента и т.п.
В зависимости от способа введения лекарственной формы, места введения и типа эксципиента и добавок фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента 0,01-99 мас. % соединения А или его соли и составляет в некоторых вариантах осуществления 0,01-50 мас. %.
Фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, может быть использована в комбинации с различными типами терапевтических средств, которые считаются эффективными при недержании мочи, особенно при стрессовом недержании мочи или смешанном недержании мочи. Терапевтическое средство можно вводить одновременно, непосредственно после или через произвольный временной интервал. В случае одновременного введения это терапевтическое средство может представлять собой компаундирующий агент фармацевтической композиции или отдельно приготовленный агент.
ПРИМЕРЫ
Фармакологические эффекты фармацевтической композиции, согласно настоящему изобретению, были подтверждены следующими примерами.
Пример 1
Тест для оценки усиливающего действия соединения А на сократительный отклик наружного уретрального сфинктера, вызванный трансмуральной электрической стимуляцией, с использованием экстрагированной уретры крысы.
Способ проведения эксперимента
У 10-недельных крыс-самок SD (Japan SLC, Inc.) была экстрагирована уретра. Экстрагированная уретра была разрезана в продольном направлении и затем нарезана на образцы в виде полосок шириной порядка 3 мм, которые были подвергнуты перфузии в 10 мл ванночках для тканей, заполненных буфером Krebs Henselite, с рециркуляцией. Затем буфер Krebs Henseleite был аэрирован в атмосфере 95% О2, 5% СО2 и выдержан при 37°С. Регистрацию изометрического сокращения проводили при статической регидности порядка 0,5 г с использованием датчика регидности (ТВ-611Т, Nihon Kohden), усилителя (AP-621G, Nihon Kohden) и интерфейса (PowerLab 8/30; AD Instruments). После стабилизации статической регидности был подтвержден сократительный отклик (мг) внешнего уретрального сфинктера в результате трансмуральной электрической стимуляции (напряжение стимуляции: 20 В, длительность импульса: 30 мкс, частота стимуляции: 0,2 Гц, время стимуляции: 15 с). В отсутствие тестируемого вещества был осуществлен троекратный вызов сократительного отклика внешнего уретрального сфинктера с интервалом в 30 секунд в результате трансмуральной электрической стимуляции (напряжение стимуляции: 20 В, длительность импульса: 30 мкс, частота стимуляции: 20 Гц, время стимуляции: 1 с), после чего в ванночки для тканей был добавлен раствор (диметилсульфоксид: DMSO) или раствор соединения А в растворителе DMSO в количестве, позволяющем достичь конечной концентрации 10 или 30 мкмоль/л, и через 15 минут был осуществлен троекратный вызов сократительного отклика внешнего уретрального с интервалом в 30 секунд в результате трансмуральной электрической стимуляции при тех же условиях. Было рассчитано среднее значение сократительного отклика в результате троекратной электрической стимуляции до и после добавления тестируемого вещества, и для каждой группы пациентов было вычислено процентное отношение сократительного отклика после добавления тестируемого вещества к сократительному отклику перед добавлением тестируемого вещества. После проведения теста для n = 6 в каждой группе было проведено сравнение группы с добавлением соединения А с группой с добавлением раствора по методу множественного сравнения Даннетта, которое указало на значительное отличие, составившее р<0,05.
Эффект
Как показано на фиг. 1, соединение А усиливало сократительный отклик наружного уретрального сфинктера.
ПРИМЕР 2
Тест для оценки усиливающего действия соединения А на реакцию повышения внутриуретрального давления в результате электрической стимуляции пудендального нерва крысы
Способ проведения эксперимента
Крысы-самки SD (Japan SLC, Inc.), имеющие массу тела 200-350 г, были подвергнуты анестезии уретаном (1,2 г/кг, sc; Sigma-Aldrich) и в яремную вену для введения тестируемого вещества был введен катетер (РЕ-50; Becton Dickinson). Была выполнена лапаротомия, и для слива мочи из мочевого пузыря был вскрыт купол мочевого пузыря. Для измерения внутриуретрального давления через внешнее уретральное отверстие в направлении мочевого пузыря был вставлен катетер с чипом датчика давления (3.5 Fr; Millar Instruments). Крыс укладывали в положение лежа, задняя часть была расчленена, левый или правый пудендальные нервы были изолированы и на них были размещены стимулирующие электроды. Катетер с чипом датчика давления был соединен с усилителем (AP-601G, Nihon Kohden) и интерфейсом (PowerLab 8/30; AD Instruments), а датчика давления внутри уретры была зафиксирован на участке вблизи участка наибольшего внутриуретрального давления (на расстоянии порядка 10-15 мм от уретрального отверстия). Затем была осуществлена электрическая стимуляция пудендальных нервов (напряжение стимуляции: максимум 10 В, длительность импульса: 50 мкс, частота стимуляции: 20 Гц, время стимуляции: 400 мс), проводившаяся с интервалом в одну минуту, а после подтверждения стабилизации реакции повышения внутриуретрального давления (мм рт. ст.) было осуществлено внутривенное введение раствора (13,3% DMSO, 13,3% полиэтиленгликоля 400, 13,3% Tween 20 и 60% дистиллированной воды) или раствора соединения А в растворителе в количестве, позволяющем достичь конечной концентрации 3 или 10 мг/кг, в дозе 1 мл/кг. Было рассчитано среднее значение реакции повышения внутриуретрального давления в результате троекратной электрической стимуляции до введения тестируемого вещества в качестве уровня до введения тестируемого вещества, и для каждой группы пациентов было вычислено процентное отношение значения реакции повышения внутриуретрального давления в результате электрической стимуляции приблизительно через три минуты после введения тестируемого вещества к реакции повышения внутриуретрального давления перед введением тестируемого вещества. После проведения теста для n = 6 в каждой группе было проведено сравнение группы с введением соединения А с группой с введением раствора по методу множественного сравнения Даннетта, которое указало на значительное отличие, составившее р<0,05.
Эффект
Как показано на фиг. 2, соединение А усиливало реакции повышения внутриуретрального давления в результате электрической стимуляции пудендального нерва крысы.
Из приведенного выше описания следует, что соединение А явно повышает внутриуретральное давление в результате усиления сократительной силы внешнего уретрального сфинктера за счет стимуляции доминирующего нерва внешнего уретрального сфинктера, что указывает на возможность контроля недержания в результате повышения уретральной резистентности. Следовательно, ожидается, что соединение А с быстрой активацией тропонина мускулов может быть использовано в качестве терапевтического и/или профилактического средства против недержания мочи, в частности, против стрессового недержания мочи или смешанного недержания мочи.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Ожидается, что соединение А или его соль, которая является активным ингредиентом фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи в одном варианте осуществления для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте осуществления - для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи.
Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в данном документе, включены в настоящее описание посредством ссылок во всей своей полноте.
Claims (9)
1. Применение фармацевтической композиции для лечения недержания мочи, где фармацевтическая композиция содержит эффективную дозу 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида и фармацевтически приемлемый эксципиент.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что недержание мочи представляет собой стрессовое недержание мочи.
3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что недержание мочи представляет собой смешанное недержание мочи.
4. Применение эффективной дозы 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида для лечения недержания мочи.
5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что недержание мочи представляет собой стрессовое недержание мочи.
6. Применение по п. 4, отличающееся тем, что недержание мочи представляет собой смешанное недержание мочи.
7. Способ лечения недержания мочи, содержащий введение эффективной дозы 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида пациенту, нуждающемуся в этом.
8. Способ лечения недержания мочи по п. 7, отличающийся тем, что недержание мочи представляет собой стрессовое недержание мочи.
9. Способ лечения недержания мочи по п. 7, отличающийся тем, что недержание мочи представляет собой смешанное недержание мочи.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014-183434 | 2014-09-09 | ||
JP2014183434 | 2014-09-09 | ||
PCT/JP2015/075567 WO2016039367A1 (ja) | 2014-09-09 | 2015-09-09 | 尿失禁予防用及び/又は治療用新規医薬組成物 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017111848A RU2017111848A (ru) | 2018-10-08 |
RU2017111848A3 RU2017111848A3 (ru) | 2019-07-17 |
RU2738886C2 true RU2738886C2 (ru) | 2020-12-18 |
RU2738886C9 RU2738886C9 (ru) | 2021-12-06 |
Family
ID=55459111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017111848A RU2738886C9 (ru) | 2014-09-09 | 2015-09-09 | Новая фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения недержания мочи |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9987279B2 (ru) |
EP (1) | EP3192512B1 (ru) |
JP (1) | JP6573618B2 (ru) |
KR (1) | KR102460731B1 (ru) |
CN (1) | CN106687115B (ru) |
AU (1) | AU2015313221B2 (ru) |
BR (1) | BR112017004505A2 (ru) |
CA (1) | CA2957804C (ru) |
ES (1) | ES2750751T3 (ru) |
IL (1) | IL250919B (ru) |
MX (1) | MX2017002853A (ru) |
PH (1) | PH12017500436A1 (ru) |
PL (1) | PL3192512T3 (ru) |
PT (1) | PT3192512T (ru) |
RU (1) | RU2738886C9 (ru) |
SG (1) | SG11201701019UA (ru) |
WO (1) | WO2016039367A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201701671B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
RS63240B1 (sr) | 2016-02-12 | 2022-06-30 | Cytokinetics Inc | Derivati tetrahidroizohinolina |
EP3732166A4 (en) * | 2017-12-26 | 2021-09-01 | Cytokinetics, Incorporated | PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF AN AMINO-PYRIMIDINE AND INTERMEDIATES THEREOF |
KR20230122002A (ko) | 2020-11-06 | 2023-08-22 | 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 | 이고리형 1,4-디아제판온 및 이의 치료적 용도 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080009538A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-01-10 | Phil Skolnick | Methods and compositions for the treatment of urinary incontinence |
WO2011133888A1 (en) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use |
WO2013151938A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Cytokinetics, Inc. | Methods for improving diaphragm function |
WO2013155262A2 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Cytokinetics, Inc | Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1725540E (pt) | 2004-03-05 | 2012-11-29 | Hoffmann La Roche | Diaminopirimidinas como antagonistas de p2x3 e p2x2/3 |
JP2007176933A (ja) * | 2005-11-29 | 2007-07-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
JP2007290970A (ja) * | 2006-04-21 | 2007-11-08 | Astellas Pharma Inc | 腹圧性及び混合型尿失禁治療剤 |
CN101557826A (zh) | 2006-12-13 | 2009-10-14 | Aska制药株式会社 | 泌尿系统疾病的治疗药 |
SI2216021T1 (sl) * | 2007-11-02 | 2013-01-31 | Astellas Pharma Inc. | Farmacevtski sestavek za zdravljenje prekomerno aktivnega sečnega mehurja |
JP5553547B2 (ja) | 2009-07-14 | 2014-07-16 | 俊一 梶岡 | トロポニン含有医薬組成物 |
-
2015
- 2015-09-09 PT PT158396366T patent/PT3192512T/pt unknown
- 2015-09-09 US US15/509,394 patent/US9987279B2/en active Active
- 2015-09-09 PL PL15839636T patent/PL3192512T3/pl unknown
- 2015-09-09 AU AU2015313221A patent/AU2015313221B2/en active Active
- 2015-09-09 JP JP2016547468A patent/JP6573618B2/ja active Active
- 2015-09-09 CN CN201580048573.4A patent/CN106687115B/zh active Active
- 2015-09-09 MX MX2017002853A patent/MX2017002853A/es active IP Right Grant
- 2015-09-09 KR KR1020177009425A patent/KR102460731B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-09 BR BR112017004505-2A patent/BR112017004505A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-09-09 ES ES15839636T patent/ES2750751T3/es active Active
- 2015-09-09 CA CA2957804A patent/CA2957804C/en active Active
- 2015-09-09 WO PCT/JP2015/075567 patent/WO2016039367A1/ja active Application Filing
- 2015-09-09 SG SG11201701019UA patent/SG11201701019UA/en unknown
- 2015-09-09 RU RU2017111848A patent/RU2738886C9/ru active
- 2015-09-09 EP EP15839636.6A patent/EP3192512B1/en active Active
-
2017
- 2017-03-02 IL IL25091917A patent/IL250919B/en active IP Right Grant
- 2017-03-08 ZA ZA2017/01671A patent/ZA201701671B/en unknown
- 2017-03-08 PH PH12017500436A patent/PH12017500436A1/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080009538A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-01-10 | Phil Skolnick | Methods and compositions for the treatment of urinary incontinence |
WO2011133888A1 (en) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use |
WO2013151938A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Cytokinetics, Inc. | Methods for improving diaphragm function |
WO2013155262A2 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Cytokinetics, Inc | Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2015313221A1 (en) | 2017-03-09 |
SG11201701019UA (en) | 2017-03-30 |
EP3192512A1 (en) | 2017-07-19 |
PH12017500436A1 (en) | 2017-07-31 |
IL250919B (en) | 2019-10-31 |
RU2017111848A (ru) | 2018-10-08 |
ES2750751T3 (es) | 2020-03-27 |
KR20170045353A (ko) | 2017-04-26 |
CN106687115A (zh) | 2017-05-17 |
EP3192512B1 (en) | 2019-08-14 |
US20170273979A1 (en) | 2017-09-28 |
EP3192512A4 (en) | 2018-02-07 |
IL250919A0 (en) | 2017-04-30 |
PT3192512T (pt) | 2019-10-29 |
WO2016039367A1 (ja) | 2016-03-17 |
RU2017111848A3 (ru) | 2019-07-17 |
CA2957804C (en) | 2023-04-04 |
PL3192512T3 (pl) | 2020-03-31 |
BR112017004505A2 (pt) | 2018-01-23 |
CN106687115B (zh) | 2019-07-19 |
RU2738886C9 (ru) | 2021-12-06 |
MX2017002853A (es) | 2018-01-12 |
JP6573618B2 (ja) | 2019-09-11 |
US9987279B2 (en) | 2018-06-05 |
CA2957804A1 (en) | 2016-03-17 |
JPWO2016039367A1 (ja) | 2017-06-15 |
KR102460731B1 (ko) | 2022-10-28 |
ZA201701671B (en) | 2019-06-26 |
AU2015313221B2 (en) | 2019-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2738886C2 (ru) | Новая фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения недержания мочи | |
AU2016321254A1 (en) | Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases | |
US20240100191A1 (en) | Methods and compositions for modulating gene expression | |
ZA200309632B (en) | Medicinal composition for treatment of interstitial cystitis. | |
EP2806867A1 (en) | Method of treating tourette's disorder with gaba-aminotransferase inactivators | |
JP2019531286A (ja) | Chs−131による多発性硬化症の治療 | |
US11622954B2 (en) | Estrogen receptor ligands, compositions and methods related thereto | |
WO2016065177A1 (en) | Method of treating depression and other stress related disorders | |
US20150368220A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating or preventing stress urinary incontinence or mixed urinary incontinence, and method for screening compound comprised in said pharmaceutical composition | |
JPWO2009013846A1 (ja) | 前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物 | |
RU2635766C2 (ru) | Лекарственное средство от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни | |
TWI356699B (en) | Agent for treating interstitial cystitis and agent | |
US11974992B2 (en) | Use of serotonin 5-HT1A receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
US20090221610A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Cognitive Disorders | |
WO2023144166A1 (en) | Use of serotonin 5-ht1a receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
KR20090130052A (ko) | 당뇨병성 신경 장해의 신규 예방제 및/또는 치료제 | |
JP2004500333A (ja) | 胃腸管障害の治療における、2−アミノ−4−(4−フルオロナフタ−1−イル)−6−イソプロピルピリミジンの使用 | |
JP2007290970A (ja) | 腹圧性及び混合型尿失禁治療剤 | |
JP2012102069A (ja) | 早漏治療剤 | |
CN106309443B (zh) | 二苯甲烷类药物的用途 | |
CN115364102A (zh) | 一种吡咯并嘧啶类化合物的应用 | |
Birder | Expression of functional nicotinic acetylcholine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
TK49 | Information related to patent modified |
Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL 35-2020 FOR INID CODE(S) (54) |