RU2738848C1 - Hepatitis b virus (hbv) inhibitor, which is a derivative of n-{3-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide derivatives and derivatives of n-{4-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide - Google Patents

Hepatitis b virus (hbv) inhibitor, which is a derivative of n-{3-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide derivatives and derivatives of n-{4-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide Download PDF

Info

Publication number
RU2738848C1
RU2738848C1 RU2019134150A RU2019134150A RU2738848C1 RU 2738848 C1 RU2738848 C1 RU 2738848C1 RU 2019134150 A RU2019134150 A RU 2019134150A RU 2019134150 A RU2019134150 A RU 2019134150A RU 2738848 C1 RU2738848 C1 RU 2738848C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
pyridazin
piperidin
hbv
pyridazine
Prior art date
Application number
RU2019134150A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Андрей Александрович Иващенко
Александр Васильевич Иващенко
Николай Филиппович Савчук
Олег Дмитриевич Митькин
Дмитрий Владимирович Кравченко
Сергей Николаевич Коваленко
Наталья Дмитриевна Бунятян
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт ХимРар" (ООО "НИИ ХимРар")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт ХимРар" (ООО "НИИ ХимРар") filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт ХимРар" (ООО "НИИ ХимРар")
Priority to RU2019134150A priority Critical patent/RU2738848C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2738848C1 publication Critical patent/RU2738848C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.
SUBSTANCE: invention relates to use of compounds, which are N-{3-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3-yl]phenyl}-2-(trifluoromethyl)benzenesulphonamide, N-{3-[6-(piperidin-1-yl)pyridazine-3-yl]phenyl}-2,4,6-trimethylbenzene sulfonamide, N-{3-[6-(piperidin-1-yl)pyridazin-3-yl]phenyl}-4-(trifluoromethyl)benzenesulphonamide, etc., specified in the patent claim, for inhibiting hepatitis B virus (HBV) infection.
EFFECT: disclosed is a hepatitis B virus (HBV) inhibitor, which is a derivative of N-{3-[6-(dialkylamino)pyridazin-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide and derivatives of N-{4-[6-(dialkylamino)pyridazin-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide.
1 cl, 1 tbl, 25 ex

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам вируса гепатита В (ВГВ, HBV) в качестве химиотерапевтических средств для лечения ВГВ.The present invention relates to inhibitors of hepatitis B virus (HBV, HBV) as chemotherapeutic agents for the treatment of HBV.

Гепатит В - это инфекционное воспалительное заболевание печени, возникающее вследствие внедрения в клетки печени ВГВ. ВГВ, относится к семейству гепаднавирусов (ДНК-содержащие вирусы). ВГВ обладает устойчивостью к физическим и химическим влияниям, например. ВГВ выживает при хранении в замороженном состоянии около 20 лет, а при комнатной температуре - около 3 месяцев. Он уничтожается при кипячении в течение 30 минут, а при автоклавировании - через 5 минут [http://medbe.ru].Hepatitis B is an infectious inflammatory disease of the liver resulting from the introduction of HBV into the liver cells. HBV belongs to the hepadnavirus family (DNA viruses). HBV is resistant to physical and chemical influences, for example. HBV survives frozen storage for about 20 years and at room temperature for about 3 months. It is destroyed by boiling for 30 minutes, and by autoclaving - after 5 minutes [http://medbe.ru].

Гепатит В представляет серьезную глобальную проблему здравоохранения. Он может вызывать как острые, так и хронические заболевания, впоследствии приводящие к высокому риску смерти от цирроза и рака печени. Острый гепатит В характеризуется неблагоприятным клиническим течением - в условиях стандартной терапии 1% случаев заканчивается летально, в 10% случаев заболевание переходит в хронический гепатит. Развившийся хронический гепатит приводит, в свою очередь, к циррозу и первичному раку печени.Hepatitis B is a serious global health problem. It can cause both acute and chronic illness, which subsequently leads to a high risk of death from cirrhosis and liver cancer. Acute hepatitis B is characterized by an unfavorable clinical course - under the conditions of standard therapy, 1% of cases are fatal, in 10% of cases the disease turns into chronic hepatitis. The developed chronic hepatitis leads, in turn, to cirrhosis and primary liver cancer.

Россия относится к странам со средней степенью распространенности ВГВ. В 2016 году смертность от вирусных гепатитов составила около 1,4 млн человек [http://www.vector.nsc.ru/virusnyie-gepatity/], причем 98% смертей были обусловлены развитием конечных стадий хронических гепатитов В (ХГВ) и С (ХГС). Поэтому лечение острого и хронического гепатита В является одной из основных проблем здравоохранения.Russia belongs to countries with an average HBV prevalence. In 2016, the death rate from viral hepatitis was about 1.4 million people [http://www.vector.nsc.ru/virusnyie-gepatity/], and 98% of deaths were due to the development of the end stages of chronic hepatitis B (CHB) and C (HCV). Therefore, the treatment of acute and chronic hepatitis B is one of the main health problems.

Основные усилия в последнее время были направлены на профилактику гепатита В путем внедрения повсеместной вакцинации. С 1982 года доступна вакцина против гепатита В. Эта вакцина эффективна в предотвращении инфекции и ее хронических последствий на 95%. Однако предотвращение инфекции не решает вопрос необходимости лечения как минимум 3 млн. больных хроническим гепатитом В в России и еще порядка 240-350 млн. в мире. Таким образом, хронический гепатит В продолжает оставаться глобальной проблемой.Recent efforts have focused on the prevention of hepatitis B by introducing widespread vaccination. A vaccine against hepatitis B has been available since 1982. This vaccine is 95% effective in preventing infection and its chronic effects. However, preventing infection does not solve the issue of the need to treat at least 3 million patients with chronic hepatitis B in Russia and about 240-350 million more in the world. Thus, chronic hepatitis B continues to be a global problem.

В настоящее время для лечения ХГВ применяются иммуномодуляторы (препараты интерферона - интерферон альфа-2а, пэгилированный интерферон альфа-2а) или нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (АН). Оба метода имеют свои преимущества и недостатки. К преимуществам терапии интерфероном можно отнести отсутствие генотипической резистентности вируса, а к недостаткам широкий спектр противопоказаний (например, декомпенсированный цирроз печени), широкий спектр побочных эффектов, включая слабость, гриппоподобные симптомы, депрессию, подавление функций костного мозга, обострение аутоиммунных заболеваний, а также неудобство использования (часто препарат вводится подкожно) [https://ru.wikipedia.org/]. Однако у большинства людей терапия не излечивает инфекцию ВГВ, а только подавляет репликацию вируса. При прекращении терапии возможен быстрый рецидив заболевания, поэтому лечение ВГВ должно продолжаться в течение всей жизни [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/].Currently, immunomodulators (interferon preparations - interferon alfa-2a, pegylated interferon alfa-2a) or nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors (AN) are used for the treatment of CHB. Both methods have their own advantages and disadvantages. The advantages of interferon therapy include the absence of genotypic resistance of the virus, and the disadvantages include a wide range of contraindications (for example, decompensated liver cirrhosis), a wide range of side effects, including weakness, flu-like symptoms, depression, suppression of bone marrow function, exacerbation of autoimmune diseases, and inconvenience use (often the drug is injected subcutaneously) [https://ru.wikipedia.org/]. However, in most people, therapy does not cure HBV infection, but only suppresses viral replication. With discontinuation of therapy, a rapid relapse of the disease is possible, therefore HBV treatment should be continued throughout life [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/].

Терапия аналогами нуклеотидов или нуклеозидов демонстрирует выраженное противовирусное действие, имеет удобный режим дозирования (перорально), сравнительно редкие побочные реакции. В настоящее время одобрено 5 препаратов - аналогов нуклеотидов или нуклеозидов для лечения ХГВ: ламивудин (аналог цитидина), энтекавир (нуклеозидный аналог гуанозина), телбивудин (нуклеозидный аналог тимидина), тенофовир (нуклеотидный аналог аденина) [Murakami Е. et al. Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide (GS-7340) for hepatitis В virus therapy. Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59, 3563-3569], адефовир (нуклеозидный аналог аденина) [http://infectious.ru/docs/rekomendacii_gepatit_b.pdf]. Механизм действия указанных препаратов связан с ингибированием обратной транскрипции РНК вируса гепатита В в одноцепочечную ДНК. В целом, аналоги нуклеотидов или нуклеозидов хорошо переносятся пациентами, не вызывая значительных побочных эффектов. Однако, в некоторых случаях наблюдается лактатный ацидоз и нефротоксичность. Нуклеозиды ламивудин, телбивудин и нуклеотид адефовир морально устарели и не рекомендуются ввиду низкого порога резистентности и возможности формирования перекрестной резистентности вируса к энтекавиру и препаратам тенофовира соответственно. Прием энтекавира противопоказан при беременности; а тенофовир обладает нефротоксичностью [http://kna-s31.edu.27.ru/files/documents/898_gepatit_v.docx].Therapy with nucleotide or nucleoside analogs demonstrates a pronounced antiviral effect, has a convenient dosage regimen (oral), and relatively rare side reactions. Currently approved 5 drugs - analogues of nucleotides or nucleosides for the treatment of CHB: lamivudine (analogue of cytidine), entecavir (nucleoside analogue of guanosine), telbivudine (nucleoside analogue of thymidine), tenofovir (nucleotide analogue of adenine) [Murakami E. et al. Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide (GS-7340) for hepatitis B virus therapy. Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59, 3563-3569], adefovir (nucleoside analog of adenine) [http://infectious.ru/docs/rekomendacii_gepatit_b.pdf]. The mechanism of action of these drugs is associated with inhibition of reverse transcription of hepatitis B virus RNA into single-stranded DNA. In general, nucleotide or nucleoside analogs are well tolerated by patients without causing significant side effects. However, in some cases lactic acidosis and nephrotoxicity are observed. The nucleosides lamivudine, telbivudine, and the nucleotide adefovir are obsolete and not recommended due to the low threshold of resistance and the possibility of cross-resistance of the virus to entecavir and tenofovir drugs, respectively. Taking entecavir is contraindicated in pregnancy; and tenofovir has nephrotoxicity [http://kna-s31.edu.27.ru/files/documents/898_gepatit_v.docx].

Основной проблемой терапии ХГВ с помощью АН является возникающая устойчивость ВГВ к препаратам. В гене обратной транскриптазы вируса происходят мутации, которые предотвращают связывание препаратов с ферментом в активном сайте. При отмене терапии наблюдается быстрый рецидив заболевания.The main problem of CHB therapy with AN is the emerging HBV drug resistance. Mutations occur in the viral reverse transcriptase gene that prevent drugs from binding to an enzyme at the active site. When therapy is canceled, there is a rapid relapse of the disease.

Ни один из известных препаратов не способен полностью очистить организм пациента от ВГВ. Они могут только остановить размножение вируса, тем самым минимизируя повреждение печени. Поэтому актуальной задачей в терапии ХГВ является разработка новых перспективных препаратов, способных воздействовать на жизненный цикл вируса в организме, которые могут быть использованы в комбинации с иммуномодулирующими агентами, что, в конечном итоге, должно привести к полной элиминации вируса из организма, недостижимой в настоящий момент.None of the known drugs can completely cleanse the patient's body from HBV. They can only stop the virus from multiplying, thereby minimizing liver damage. Therefore, an urgent task in the therapy of CHB is the development of new promising drugs that can affect the life cycle of the virus in the body, which can be used in combination with immunomodulatory agents, which, ultimately, should lead to the complete elimination of the virus from the body, which is currently unattainable. ...

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of this invention.

Термин «алкил», используемый здесь, относится к насыщенным с линейной или разветвленной цепью углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода. Примеры алкильных радикалов C1-С6, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.The term "alkyl" as used herein refers to straight or branched chain saturated hydrocarbon radicals having one to six carbon atoms. Examples of C 1 -C 6 alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, and tert-butyl.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными."Aryl" means an aromatic monocyclic or polycyclic system containing from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Aryl may contain one or more "ring system substituents" which may be the same or different.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром."Halogen" means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.

«Алкокси группа» означает группу -O-R, например, -О-СН3."Alkoxy group" means an —OR group, for example —O — CH 3 .

«Карбоксил» означает группу -СО2Н или -CO2R."Carboxyl" means a —CO 2 H or —CO 2 R group.

«Карбамоил» означает группу-CONR."Carbamoyl" means a-CONR group.

«N-карбоксамид» означает группу -NCOR.“N-carboxamide” means a —NCOR group.

«N-сульфонамид» означает группу -NSO2R.“N-sulfonamide” means a —NSO 2 R.

Термин «необязательно замещенный» означает, что упомянутая группа может быть замещена в одном или более положениях любым одним или любой комбинацией радикалов.The term "optionally substituted" means that said group may be substituted at one or more positions with any one or any combination of radicals.

Термин «кристаллическая форма» означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки.The term "crystalline form" means a structure of a substance characterized by the packing of the molecules forming it into one of the types of the crystal lattice.

Термин «поликристаллическая форма» означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.The term "polycrystalline form" means a structure of a substance having a polycrystalline structure, i.e. consisting of many small single crystals, i.e. crystallites of a certain crystalline form.

Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, бактериального и так далее) происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.The term "active ingredient" (drug substance) refers to a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, bacterial, etc.) origin with pharmacological activity, which is an active ingredient of a pharmaceutical composition.

«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Medicinal principle" (drug substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin that has pharmacological activity and is the active principle of a pharmaceutical composition used for the production and manufacture of a medicinal preparation (means).

«Лекарственное средство (препарат)» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего."Medicinal product (preparation)" means a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms intended for restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and others.

«Фармацевтическая композиция» означает композицию, включающую в себя соединение формулы 1а или 1б, и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula 1a or 1b, and at least one of the components selected from the group of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing and receiving agents, delivery means such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and the like. The composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided by agents that delay the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like. Examples of grinders and spreading agents are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, topical or rectal administration of an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях. К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)-аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин."Pharmaceutically acceptable salt" means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases as claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or they can be specially prepared. In particular, base salts can be specially prepared starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of the salts obtained in this way are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like [Berge SM et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting a purified acid with a suitable base, sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are basic enough to form a stable salt and are suitable for medical use. Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) -aminomethane, and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides such as, for example, choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium, and the like, can be used for salt formation. The basic amino acids, lysine, ornithine and arginine, can be used as amino acids.

«Фармацевтически приемлемые эксципиенты» означает применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или фармацевтические носители."Pharmaceutically acceptable excipients" means diluents, auxiliary agents and / or pharmaceutical carriers used in the pharmaceutical field.

«Фармацевтические носители» означает носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты."Pharmaceutical carriers" means carriers that are used in the pharmaceutical field to produce common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless agents, flavoring agents are used; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.

Предметом данного изобретения являются новые ингибиторы вируса гепатита В (ВГВ, HBV) в качестве химиотерапевтических средств для лечения ВГВ, представляющие собой производные N-{3-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил}арилсульфонамида общей формулы 1а, а также производные N-{4-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил}арилсульфонамида общей формулы 1б,The subject of this invention is new inhibitors of hepatitis B virus (HBV, HBV) as chemotherapeutic agents for the treatment of HBV, which are derivatives of N- {3- [6- (dialkylamino) pyridazin-3-yl] phenyl} arylsulfonamide of general formula 1a, and also N- {4- [6- (dialkylamino) pyridazin-3-yl] phenyl} arylsulfonamide derivatives of general formula 1b,

Figure 00000001
Figure 00000001

где R1, R2 представляют собой алкил, арил, необязательно одинаковые, а также R1-N-R2 могут представлять собой циклические заместители, содержащие атомы азота, кислорода или серы, например, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, возможно содержащие алкильные, арильные заместители или сложноэфирную или амидную группы,where R 1 , R 2 are alkyl, aryl, optionally the same, and R 1 -NR 2 can be cyclic substituents containing nitrogen, oxygen or sulfur atoms, for example, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, optionally containing alkyl, aryl substituents or an ester or amide group,

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителями, в качестве которых может быть алкил, галоген, гидроксил, алкокси, оксикарбонил, дизамещенный амин, N-карбоксамид, N-сульфамид, карбоксил или карбамоил; или тиофен, необязательно замещенный заместителями, в качестве которых может быть алкил, галоген, карбоксил или карбамоил.Ar is phenyl optionally substituted with substituents such as alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, oxycarbonyl, disubstituted amine, N-carboxamide, N-sulfamide, carboxyl or carbamoyl; or thiophene, optionally substituted with substituents such as alkyl, halogen, carboxyl or carbamoyl.

Согласно данному изобретению более предпочтительными ингибиторами ВГВ общей формулы 1а или 1б являются N-{3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.1, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.2, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.3, N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.5, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензолсульфонамид 1.6, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.8, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамид 1.10, выбранные из ряда соединений 1.1-1.10 и их гидратов и/или сольватов:

Figure 00000002
According to this invention, more preferred HBV inhibitors of general formula 1a or 1b are N- {3- [6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.1, N- {3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 1.2, N- {3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl } -4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.3, N- {4- [6- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.5, N- {4- [ 6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -3- (trifluoromethyl) -4-fluorobenzenesulfonamide 1.6, N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 1.8, N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -5-chlorothiophen-2-sulfonamide 1.10, selected from a number of compounds 1.1 -1.10 and their hydrates and / or solvates:
Figure 00000002

Figure 00000003
Figure 00000003

Патентуемые ингибиторы ВГВ представляют собой соединения, не являющиеся новыми, поскольку их структурные формулы известны из коммерчески доступных баз данных. Производные N-(пиридазин-3-ил)сульфонамида запатентованы как ингибиторы Кинуренин 3-монооксигеназы и полезны для лечения заболеваний или расстройств, связанных с центральной нервной системой (ЦНС), таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, множественный склероз, эпилепсия или шизофрения [JP 2018016572 A, Dainippon Sumitomo Pharma Со, (JP), 02.01.2018]. Также производные N-(пиридазин-3-ил)сульфонамида подпадают под общую формулу соединений, запатентованых в качестве соединений, которые активируют протеасомную деградацию белков. Такие соединения могут быть использованы для лечения расстройств, связанных с развернутыми, неправильно свернутыми или агрегированными белками, такими как серповидноклеточная анемия, талассемия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, муковисцидоз, болезнь Хантингтона и болезнь Крейцфельда-Якоба [WO 2012075393 A1, Harvard College, (US), 07.06.2012], а также связанных с взаимодействием с рецептором гистамина Н3. Эти соединения могут найти применение при лечении заболеваний центральной нервной системы, периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечного тракта и эндокринологической системы. [WO 2007003604 A1, Novo Nordisk A/S, (DK), 11.01.2007]. Также известна публикация международной заявки [WO 2006045716 A1, NeuroSearch A/S, (DK), 04.05.2006], которая относится к новым диазабициклическим арильным производным, которые, как было установлено, являются холинергическими лигандами на никотиновых ацетилхолиновых рецепторах и модуляторами моноаминовых рецепторов. Эти соединения могут быть полезны для лечения заболеваний или расстройств, связанных с центральной нервной системой (ЦНС), периферической нервной системой (ПНС), заболеваний или расстройств, связанных с сокращением гладких мышц, эндокринных заболеваний или расстройств и заболеваний или расстройств, связанных с нейродегенерацией.The patented HBV inhibitors are compounds that are not new, since their structural formulas are known from commercially available databases. N- (pyridazin-3-yl) sulfonamide derivatives are patented as inhibitors of Kynurenine 3-monooxygenase and are useful in the treatment of diseases or disorders associated with the central nervous system (CNS) such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis, epilepsy or schizophrenia [JP 2018016572 A, Dainippon Sumitomo Pharma Co., (JP), 02.01.2018]. Also N- (pyridazin-3-yl) sulfonamide derivatives fall under the general formula of compounds patented as compounds that activate proteasomal degradation of proteins. Such compounds can be used to treat disorders associated with unfolded, misfolded or aggregated proteins such as sickle cell anemia, thalassemia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cystic fibrosis, Huntington's disease and Creutzfeldt-Jakob disease [WO 2012075393 A1, Harvard College, ( US), 07.06.2012], as well as those associated with the interaction with the histamine H3 receptor. These compounds can find use in the treatment of diseases of the central nervous system, peripheral nervous system, cardiovascular system, pulmonary system, gastrointestinal tract and endocrinological system. [WO 2007003604 A1, Novo Nordisk A / S, (DK), 11.01.2007]. Also known is the publication of international application [WO 2006045716 A1, NeuroSearch A / S, (DK), 04.05.2006], which relates to new diazabicyclic aryl derivatives, which have been found to be cholinergic ligands on nicotinic acetylcholine receptors and modulators of monoamine receptors. These compounds can be useful for the treatment of diseases or disorders associated with the central nervous system (CNS), peripheral nervous system (PNS), diseases or disorders associated with smooth muscle contraction, endocrine diseases or disorders and diseases or disorders associated with neurodegeneration.

Однако в научной и патентной литературе отсутствуют данные о биологической активности N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларилсульфонамидов 1а или 1б в отношении ВГВ инфекции. Отсутствуют источники, в которых соединения общей формулы 1а или 1б были бы описаны в качестве лекарственного средства для лечения вирусного гепатита. Авторы выявили и патентуют их новое свойство, а именно, способность ингибировать вирус гепатита В (ВГВ, HBV), что является техническим решением в качестве предмета «применение продукта или способа по определенному (новому) назначению», а именно, в качестве лекарственного средства для лечения вирусного гепатита В, и таким образом N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларилсульфонамиды общей формулы 1а или 1б обладают новизной и изобретательским уровнем.However, in the scientific and patent literature there is no data on the biological activity of N- [6- (dialkylamino) pyridazin-3-yl] phenylaryl sulfonamides 1a or 1b against HBV infection. There are no sources in which the compounds of general formula 1a or 1b would be described as a drug for the treatment of viral hepatitis. The authors have identified and are patenting their new property, namely, the ability to inhibit the hepatitis B virus (HBV, HBV), which is a technical solution as the subject of "the use of a product or method for a certain (new) purpose", namely, as a drug for treatment of viral hepatitis B, and thus N- [6- (dialkylamino) pyridazin-3-yl] phenylaryl sulfonamides of general formula 1a or 1b have novelty and inventive step.

Способ получения N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларилсульфонамидов 1.1-1.10 представлен на схеме 1. Он заключается в конденсации 3,6-дихлорпиридазина 2 с диаминами 3.1-3.4, ведущей к образованию 6-хлор-N,N-диалкилпиридазин-3-аминов 4.1-4.4. Последующая реакция продуктов 4.1-4.4 с 3-нитрофенилборной кислотой 5.1 или с 4-нитрофенилборной кислотой 5.2 приводит к 6-(3-нитрофенил)-N,N-диалкилпиридазин-3-аминам 6.1-6.3, или к 6-(4-нитрофенил)-N,N-диалкилпиридазин-3-аминам 6.4, 6.5, соответственно. Восстановление нитрогруппы в продуктах 6.1-6.5 под действием SnCl2 дает [6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилины 7.1-7.5, соответственно. Взаимодействие соединений 7.1-7.5 с арилсульфохлоридами 8.1-8.8 в присутствии триэтиламина приводит к заявляемым N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларил-сульфонамидам 1.1-1.10.The method for preparing N- [6- (dialkylamino) pyridazin-3-yl] phenylarylsulfonamides 1.1-1.10 is shown in Scheme 1. It consists in the condensation of 3,6-dichloropyridazine 2 with diamines 3.1-3.4, leading to the formation of 6-chloro-N, N-dialkylpyridazine-3-amines 4.1-4.4. The subsequent reaction of products 4.1-4.4 with 3-nitrophenylboronic acid 5.1 or with 4-nitrophenylboronic acid 5.2 leads to 6- (3-nitrophenyl) -N, N-dialkylpyridazin-3-amines 6.1-6.3, or to 6- (4-nitrophenyl ) -N, N-dialkylpyridazin-3-amines 6.4, 6.5, respectively. Reduction of the nitro group in products 6.1-6.5 under the action of SnCl 2 gives [6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazin-3-yl] anilines 7.1-7.5, respectively. The interaction of compounds 7.1-7.5 with arylsulfochlorides 8.1-8.8 in the presence of triethylamine leads to the claimed N- [6- (dialkylamino) pyridazin-3-yl] phenylaryl sulfonamides 1.1-1.10.

Схема 1. Получение N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларилсульфонамидов 1.1-1.10.Scheme 1. Preparation of N- [6- (dialkylamino) pyridazin-3-yl] phenylaryl sulfonamides 1.1-1.10.

Figure 00000004
Figure 00000004

Согласно данному изобретению новый ингибитор ВГВ общей формулы 1а или 1б, его гидрат и/или сольват представляет собой лекарственное начало для приготовления фармацевтической композиции и готовой лекарственной формы для профилактики и лечения инфекции ВГВ у теплокровных животных и людей.According to the present invention, a new HBV inhibitor of general formula 1a or 1b, its hydrate and / or solvate is a drug substance for preparing a pharmaceutical composition and a finished dosage form for the prevention and treatment of HBV infection in warm-blooded animals and humans.

Предметом настоящего изобретения является активный компонент, обладающий свойством ингибитора ВГВ, представляющий собой N-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фениларилсульфонамид общей формулы 1а или 1б.The subject of the present invention is an active ingredient having HBV inhibitor properties, which is N- [6- (dialkylamino) pyridazin-3-yl] phenylarylsulfonamide of general formula 1a or 1b.

Предпочтительно активный компонент представляет собой N-{3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.1, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.2, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.3, N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.5, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензол-сульфонамид 1.6, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.8, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамид 1.10.Preferably, the active ingredient is N- {3- [6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.1, N- {3- [6- (piperidin-1- yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 1.2, N- {3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.3, N- {4- [6- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.5, N- {4- [6- (piperidin-1-yl ) pyridazin-3-yl] phenyl} -3- (trifluoromethyl) -4-fluorobenzene sulfonamide 1.6, N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2.4 , 6-trimethylbenzenesulfonamide 1.8, N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -5-chlorothiophen-2-sulfonamide 1.10.

Предметом настоящего изобретения является способ профилактики и лечения гепатита В и/или других вирусных инфекций посредством введения в эффективном количестве соединения общей формулы 1а или 1б или фармацевтической композиции нуждающемуся в этом реципиенту.The subject of the present invention is a method for the prevention and treatment of hepatitis B and / or other viral infections by administering in an effective amount a compound of general formula 1a or 1b or a pharmaceutical composition to a recipient in need thereof.

Предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения инфекции гепатита В, включающая в свой состав ингибитор ВГВ общей формулы 1а или 1б, его гидрат и/или сольват в терапевтически эффективном количестве. Фармацевтическая композиция наряду с ингибитором общей формулы 1а или 1б или его гидратом и/или сольватом по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.The subject of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of hepatitis B infection, comprising a HBV inhibitor of general formula 1a or 1b, its hydrate and / or solvate in a therapeutically effective amount. The pharmaceutical composition along with the inhibitor of general formula 1a or 1b or its hydrate and / or solvate according to the present invention may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects.

Предпочтительно предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в которой соединение общей формулы 1а или 1б содержится в количестве от 1 до 1000 мг.Preferably, the subject of the present invention is a pharmaceutical composition in which the compound of general formula 1a or 1b is present in an amount of 1 to 1000 mg.

Предметом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного ингибитора ВГВ общей формулы 1а или 1б или его гидрата и/или сольвата в терапевтически эффективном количестве.The subject of the present invention is a method for preparing a pharmaceutical composition by mixing with an inert filler and / or solvent at least one HBV inhibitor of general formula 1a or 1b or a hydrate and / or solvate thereof in a therapeutically effective amount.

Предметом настоящего изобретения являются также терапевтические коктейли для лечения инфекции ВГВ, включающие в качестве одного из компонентов новое лекарственное средство общей формулы 1а или 1б, его гидрат и/или сольват или новую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного компонента по крайней мере один ингибитор ВГВ общей формулы 1а или 1б или его гидрат и/или сольват.The subject of the present invention is also therapeutic cocktails for the treatment of HBV infection, comprising as one of the components a new drug of general formula 1a or 1b, its hydrate and / or solvate, or a new pharmaceutical composition containing at least one HBV inhibitor total formulas 1a or 1b or a hydrate and / or solvate thereof.

Терапевтический коктейль для лечения инфекции ВГВ, наряду с фармацевтической композицией по данному изобретению, может включать другие известные препараты, предназначенные для лечения ВГВ, ВГС, ВИЧ или препараты, усиливающие иммунную систему пациента.A therapeutic cocktail for the treatment of HBV infection, along with the pharmaceutical composition of the present invention, may include other known drugs for the treatment of HBV, HCV, HIV, or drugs that enhance the patient's immune system.

Настоящее изобретение далее будет описано в связи с определенными вариантами осуществления, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем формулы изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают в себя конкретные варианты, иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.The present invention will be further described in connection with certain embodiments, which are not intended to limit its scope. On the contrary, the present invention covers all alternatives, modifications and equivalents that may be included within the scope of the claims. Thus, the following examples, which include specific variations, illustrate but do not limit the present invention.

Пример 1. Синтез 3-(пирролидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.1.Example 1. Synthesis of 3- (pyrrolidin-1-yl) -6-chloropyridazine 4.1.

Раствор 3,6-дихлорпиридазина 2 (149 г, 1 моль) и пирролидина 3.1 (71 г, 1 моль) в EtOH (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем отгоняли EtOH (150-200 мл). После охлаждения реакционную массу выливали в раствор Na2CO3 (212 г, 2 моль) в воде (1500 мл), экстрагировали CHCl3 3 раза по 200 мл. Объединенный органический экстракт сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме на роторном испарителе. Получали 158 г (86%) 3-(пирролидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.1.A solution of 3,6-dichloropyridazine 2 (149 g, 1 mol) and pyrrolidine 3.1 (71 g, 1 mol) in EtOH (300 ml) was refluxed for 3 h, then EtOH (150-200 ml) was distilled off. After cooling, the reaction mass was poured into a solution of Na 2 CO 3 (212 g, 2 mol) in water (1500 ml), extracted with CHCl 3 3 times with 200 ml each. The combined organic extract was dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo on a rotary evaporator. 158 g (86%) of 3- (pyrrolidin-1-yl) -6-chloropyridazine 4.1 were obtained.

Пример 2. Синтез 3-(пиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.2.Example 2. Synthesis of 3- (piperidin-1-yl) -6-chloropyridazine 4.2.

Аналогично примеру 1 из 3,6-дихлорпиридазина 2 (149 г, 1 моль) и пиперидина 3.2 (85 г, 1 моль) получали 174 г (88%) 3-(пиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.2.Analogously to example 1, from 3,6-dichloropyridazine 2 (149 g, 1 mol) and piperidine 3.2 (85 g, 1 mol), 174 g (88%) of 3- (piperidin-1-yl) -6-chloropyridazine 4.2 were obtained.

Пример 3. Синтез 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)морфолина 4.3.Example 3. Synthesis of 4- (6-chloropyridazin-3-yl) morpholine 4.3.

Аналогично примеру 1 из 3,6-дихлорпиридазина 2 (149 г, 1 моль) и морфолина 3.3 (87 г, 1 моль) получали 170 г (85%) 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)морфолина 4.3.Analogously to example 1, from 3,6-dichloropyridazine 2 (149 g, 1 mol) and morpholine 3.3 (87 g, 1 mol), 170 g (85%) of 4- (6-chloropyridazin-3-yl) morpholine 4.3 were obtained.

Пример 4. Синтез 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.4.Example 4. Synthesis of 3- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-chloropyridazine 4.4.

Аналогично примеру 1 из 3,6-дихлорпиридазина 2 (149 г, 1 моль) и 4-метилпиперидина 3.4 (99 г, 1 моль) получали 178 г (84%) 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.4.Analogously to example 1, from 3,6-dichloropyridazine 2 (149 g, 1 mol) and 4-methylpiperidine 3.4 (99 g, 1 mol), 178 g (84%) 3- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- chloropyridazine 4.4.

Пример 5. Синтез 3-(3-нитрофенил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридазина 6.1.Example 5. Synthesis of 3- (3-nitrophenyl) -6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazine 6.1.

В EtOH (300 мл) растворяли 3-(пирролидин-1-ил)-6-хлорпиридазин 4.1 (36,7 г, 0,2 моль) и 3-нитрофенилборную кислоту 5.1 (33,4 г, 0,2 моль). При интенсивном перемешивании прибавляли раствор Na2CO3 (84,8 г, 0,8 моль) в воде (600 мл). Смесь перемешивали в атмосфере инертного газа аргона в течение 5 минут, затем прибавляли (Ph3P)2PdCl2 (7 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 5 минут, затем прибавляли каталитическое количество NaBH4 (0,36 г, 0,01 моль) и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения реакционную массу экстрагировали CHCl3 3 раза по 200 мл. Объединенный органический экстракт сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента. Получали 29,2 г (54%) 3-(3-нитрофенил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридазина 6.1.3- (pyrrolidin-1-yl) -6-chloropyridazine 4.1 (36.7 g, 0.2 mol) and 3-nitrophenylboronic acid 5.1 (33.4 g, 0.2 mol) were dissolved in EtOH (300 ml). A solution of Na 2 CO 3 (84.8 g, 0.8 mol) in water (600 mL) was added with vigorous stirring. The mixture was stirred under an inert argon gas atmosphere for 5 minutes, then (Ph 3 P) 2 PdCl 2 (7 g, 0.01 mol) was added. The reaction mixture was stirred in an argon atmosphere for 5 minutes, then a catalytic amount of NaBH 4 (0.36 g, 0.01 mol) was added and refluxed for 24 hours. After cooling, the reaction mass was extracted with CHCl 3 3 times 200 ml each ... The combined organic extract was dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo on a rotary evaporator. The residue was purified by column chromatography on silica gel using chloroform as eluent. There was obtained 29.2 g (54%) of 3- (3-nitrophenyl) -6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazine 6.1.

Пример 6. Синтез 3-(3-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.2.Example 6. Synthesis of 3- (3-nitrophenyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridazine 6.2.

Аналогично примеру 5 из 3-(пиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.2 (39,5 г, 0,2 моль) и 3-нитрофенилборной кислоты 5.1 (33,4 г, 0,2 моль) получали 32,4 г (57%) 3-(3-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.2.Analogously to example 5 from 3- (piperidin-1-yl) -6-chloropyridazine 4.2 (39.5 g, 0.2 mol) and 3-nitrophenylboronic acid 5.1 (33.4 g, 0.2 mol) obtained 32.4 g (57%) 3- (3-nitrophenyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridazine 6.2.

Пример 7. Синтез 4-[6-(3-нитрофенил)пиридазин-3-ил]морфолина 6.3.Example 7. Synthesis of 4- [6- (3-nitrophenyl) pyridazin-3-yl] morpholine 6.3.

Аналогично примеру 5 из 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)морфолина 4.3 (39,9 г, 0,2 моль) и 3-нитрофенилборной кислоты 5.1 (33,4 г, 0,2 моль) получали 31,5 г (55%) 4-[6-(3-нитрофенил)пиридазин-3-ил]морфолина 6.3.Analogously to example 5, from 4- (6-chloropyridazin-3-yl) morpholine 4.3 (39.9 g, 0.2 mol) and 3-nitrophenylboronic acid 5.1 (33.4 g, 0.2 mol), 31.5 g (55%) 4- [6- (3-nitrophenyl) pyridazin-3-yl] morpholine 6.3.

Пример 8. Синтез 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(4-нитрофенил)пиридазина 6.4.Example 8. Synthesis of 3- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (4-nitrophenyl) pyridazine 6.4.

Аналогично примеру 5 из 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.4 (42,3 г, 0,2 моль) и 4-нитрофенилборной кислоты 5.2 (33,4 г, 0,2 моль) получали 31,0 г (52%) 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(4-нитрофенил)пиридазина 6.4.Analogously to example 5 from 3- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-chloropyridazine 4.4 (42.3 g, 0.2 mol) and 4-nitrophenylboronic acid 5.2 (33.4 g, 0.2 mol) obtained 31 , 0 g (52%) 3- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (4-nitrophenyl) pyridazine 6.4.

Пример 9. Синтез 3-(4-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.5.Example 9. Synthesis of 3- (4-nitrophenyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridazine 6.5.

Аналогично примеру 5 из 3-(пиперидин-1-ил)-6-хлорпиридазина 4.2 (39,5 г, 0,2 моль) и 4-нитрофенилборной кислоты 5.2 (33,4 г, 0,2 моль) получали 33,0 г (58%) 3-(4-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.5.Analogously to example 5, from 3- (piperidin-1-yl) -6-chloropyridazine 4.2 (39.5 g, 0.2 mol) and 4-nitrophenylboronic acid 5.2 (33.4 g, 0.2 mol), 33.0 g (58%) 3- (4-nitrophenyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridazine 6.5.

Пример 10. Синтез 3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.1.Example 10. Synthesis of 3- [6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.1.

В концентрированной HCl (100 мл) растворяли 3-(3-нитрофенил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридазин 6.1 (27 г, 0,1 моль), при перемешивании добавляли SnCl2⋅H2O (112,8 г, 0,5 моль). Реакционную массу нагревали до 90-95°С и перемешивали в течение 3 ч. После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывали и растворяли в воде (200 мл). Водный раствор нейтрализовывали раствором KOH (11,2 г, 0,2 моль) в воде (100 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой (50 мл) и сушили. Получали 20,2 г (84%) 3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.1.3- (3-nitrophenyl) -6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazine 6.1 (27 g, 0.1 mol) was dissolved in concentrated HCl (100 ml); SnCl 2 ⋅H 2 O (112.8 d, 0.5 mol). The reaction mass was heated to 90-95 ° C and stirred for 3 hours. After cooling, the formed precipitate was filtered off and dissolved in water (200 ml). The aqueous solution was neutralized with a solution of KOH (11.2 g, 0.2 mol) in water (100 ml). The formed precipitate was filtered off, washed with water (50 ml) and dried. 20.2 g (84%) of 3- [6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline were obtained 7.1.

Пример 11. Синтез 3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.2.Example 11. Synthesis of 3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.2.

Аналогично примеру 10 из 3-(3-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.2 (28,4 г, 0,1 моль) получали 22,1 г (87%) 3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.2.Analogously to example 10 from 3- (3-nitrophenyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridazine 6.2 (28.4 g, 0.1 mol) received 22.1 g (87%) 3- [6- (piperidine -1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.2.

Пример 12. Синтез 3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)анилина 7.3.Example 12. Synthesis of 3- (6-morpholinopyridazin-3-yl) aniline 7.3.

Аналогично примеру 10 из 4-[6-(3-нитрофенил)пиридазин-3-ил]морфолина 6.3 (28,6 г, 0,1 моль) получали 21,0 г (82%) 3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)анилина 7.3.Analogously to example 10, from 4- [6- (3-nitrophenyl) pyridazin-3-yl] morpholine 6.3 (28.6 g, 0.1 mol), 21.0 g (82%) 3- (6-morpholinopyridazin-3 -yl) aniline 7.3.

Пример 13. Синтез 4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.4.Example 13 Synthesis of 4- [6- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.4.

Аналогично примеру 10 из 3-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(4-нитрофенил)-пиридазина 6.4 (29,8 г, 0,1 моль) получали 22,0 г (82%) 4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.4.Analogously to example 10 from 3- (4-methylpiperidin-1-yl) -6- (4-nitrophenyl) -pyridazine 6.4 (29.8 g, 0.1 mol) obtained 22.0 g (82%) 4- [6 - (4-methylpiperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.4.

Пример 14. Синтез 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5.Example 14. Synthesis of 4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.5.

Аналогично примеру 10 из 3-(4-нитрофенил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридазина 6.5 (28,4 г, 0,1 моль) получали 22,4 г (88%) 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5.Analogously to example 10, from 3- (4-nitrophenyl) -6- (piperidin-1-yl) pyridazine 6.5 (28.4 g, 0.1 mol), 22.4 g (88%) 4- [6- (piperidine -1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.5.

Пример 15. Синтез N-{3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида 1.1.Example 15 Synthesis of N- {3- [6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.1.

К раствору 3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.1 (0,24 г, 1 ммоль) и триэтиламина (0,20 г, 2 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2-(трифторметил)бензол-1-сульфохлорид 8.1 (0,367 г, 1,5 ммоль). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали 10% водным раствором NaHCO3 (5 мл) и сушили. Получали 0,251 г (56%) N-{3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)-бензолсульфонамида 1.1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,80 (с, 1H), 8,13 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,88-7,79 (м, 3Н), 7,74 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,48 (с, 4Н), 1,99 (с, 4Н).To a solution of 3- [6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.1 (0.24 g, 1 mmol) and triethylamine (0.20 g, 2 mmol) in dioxane (5 ml) at room temperature was added 2- (trifluoromethyl) benzene-1-sulfochloride 8.1 (0.367 g, 1.5 mmol). The reaction mass was stirred at room temperature for 14 hours. The formed precipitate was filtered off, washed with 10% aqueous NaHCO 3 solution (5 ml) and dried. There was obtained 0.251 g (56%) of N- {3- [6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.80 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.88-7.79 (m, 3H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.48 (s , 4H), 1.99 (s, 4H).

Пример 16. Синтез N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамида 1.2.Example 16. Synthesis of N- {3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 1.2.

Аналогично примеру 15 из 3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.2 (0,254 г, 1 ммоль) и 2,4,6-триметилбензол-1-сульфохлорида 8.2 (0,328 г, 1,5 ммоль) получали 0,249 г (57%) N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамида 1.2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,30 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,02 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,98 (с, 2Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 2,58 (с, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).Analogously to example 15 from 3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.2 (0.254 g, 1 mmol) and 2,4,6-trimethylbenzene-1-sulfochloride 8.2 (0.328 g, 1, 5 mmol), 0.249 g (57%) of N- {3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 1.2 was obtained. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.30 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d , J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 3 , 65-3.60 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 6H).

Пример 17. Синтез N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамида 1.3.Example 17 Synthesis of N- {3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.3.

Аналогично примеру 15 из 3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.2 (0,254 г, 1 ммоль) и 4-(трифторметил)бензол-1-сульфохлорида 8.3 (0,367 г, 1,5 ммоль) получали 0,273 г (59%) N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамида 1.3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,65 (с, 1Н), 8,00-7,93 (м, 4Н), 7,87 (с, 1Н), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,65-3,60 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).Analogously to example 15 from 3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.2 (0.254 g, 1 mmol) and 4- (trifluoromethyl) benzene-1-sulfochloride 8.3 (0.367 g, 1.5 mmol), 0.273 g (59%) of N- {3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.3 was obtained. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.65 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7, 6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 6H).

Пример 18. Синтез 2,4-диметил-N-[3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)фенил]бензол-сульфонамида 1.4.Example 18 Synthesis of 2,4-dimethyl-N- [3- (6-morpholinopyridazin-3-yl) phenyl] benzene sulfonamide 1.4.

Аналогично примеру 15 из 3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)анилина 7.3 (0,256 г, 1 ммоль) и 2,4-диметилбензол-1-сульфохлорида 8.4 (0,307 г, 1,5 ммоль) получали 0,238 г (56%) 2,4-диметил-N-[3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида 1.4. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,48 (с, 1Н), 7,83-7,79 (м, 2Н), 7,77 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,18-7,11 (м, 3Н), 3,74 (с, 4Н), 3,62 (с, 4Н), 2,58 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).Analogously to example 15 from 3- (6-morpholinopyridazin-3-yl) aniline 7.3 (0.256 g, 1 mmol) and 2,4-dimethylbenzene-1-sulfochloride 8.4 (0.307 g, 1.5 mmol) obtained 0.238 g (56% ) 2,4-dimethyl-N- [3- (6-morpholinopyridazin-3-yl) phenyl] benzenesulfonamide 1.4. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.48 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7 , 56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

Пример 19. Синтез N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида 1.5.Example 19 Synthesis of N- {4- [6- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.5.

Аналогично примеру 11 из 4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.4 (0,268 г, 1 ммоль) и 2-(трифторметил)бензол-1-сульфохлорида 8.1 (0,367 г, 1,5 ммоль) получали 0,262 г (55%) N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамида 1.5. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,80 (с, 1Н), 8,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 4,37 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,90 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,70-1,55 (м, 3Н), 1,22-1,05 (м, 2Н), 0,92 (д, J=7,0 Гц, 3Н).Analogously to example 11 from 4- [6- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.4 (0.268 g, 1 mmol) and 2- (trifluoromethyl) benzene-1-sulfochloride 8.1 (0.367 g, 1 , 5 mmol), 0.262 g (55%) of N- {4- [6- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.5 was obtained. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.80 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t , J = 7.0 Hz, 2H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.22-1.05 (m, 2H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

Пример 20. Синтез N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензолсульфонамида 1.6.Example 20. Synthesis of N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -3- (trifluoromethyl) -4-fluorobenzenesulfonamide 1.6.

Аналогично примеру 11 из 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5 (0,254 г, 1 ммоль) и 3-(трифторметил)-4-фторбензол-1-сульфохлорида 8.5 (0,394 г, 1,5 ммоль) получали 0,274 г (57%) N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензолсульфонамида 1.6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,59 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 2Н), 7,92 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,73 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).Analogously to example 11 from 4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.5 (0.254 g, 1 mmol) and 3- (trifluoromethyl) -4-fluorobenzene-1-sulfochloride 8.5 (0.394 g, 1.5 mmol), 0.274 g (57%) of N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -3- (trifluoromethyl) -4-fluorobenzenesulfonamide 1.6 was obtained. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.59 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7 , 79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 6H).

Пример 21. Синтез 3,5-диметил-N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}бензолсульфонамида 1.7.Example 21 Synthesis of 3,5-dimethyl-N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} benzenesulfonamide 1.7.

Аналогично примеру 11 из 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5 (0,254 г, 1 ммоль) и 3,5-диметилбензол-1-сульфохлорида 8.6 (0,307 г, 1,5 ммоль) получали 0,259 г (59%) 3,5-диметил-N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}бензол-сульфонамида 1.7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,38 (с, 1Н), 7,88 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (с, 2Н), 7,27 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 2,28 (с, 6Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).Analogously to example 11 from 4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.5 (0.254 g, 1 mmol) and 3,5-dimethylbenzene-1-sulfochloride 8.6 (0.307 g, 1.5 mmol ) obtained 0.259 g (59%) of 3,5-dimethyl-N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} benzene sulfonamide 1.7. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.38 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 7.43 (s, 2H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H ), 3.65-3.60 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 1.70-1.55 (m, 6H).

Пример 22. Синтез N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамида 1.8.Example 22 Synthesis of N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 1.8.

Аналогично примеру 11 из 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5 (0,254 г, 1 ммоль) и 2,4,6-триметилбензол-1-сульфохлорида 8.2 (0,328 г, 1,5 ммоль) получали 0,24 г (55%) N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамида 1.8. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,38 (с, 1Н), 7,86 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,02 (с, 2Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 2,58 (с, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).Analogously to example 11 from 4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.5 (0.254 g, 1 mmol) and 2,4,6-trimethylbenzene-1-sulfochloride 8.2 (0.328 g, 1, 5 mmol), 0.24 g (55%) of N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 1.8 was obtained. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.38 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 6H).

Пример 23. Синтез 4-метокси-N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-фторбензолсульфонамида 1.9.Example 23 Synthesis of 4-methoxy-N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -3-fluorobenzenesulfonamide 1.9.

Аналогично примеру 11 из 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5 (0,254 г, 1 ммоль) и 4-метокси-3-фторбензол-1-сульфохлорида 8.7 (0,337 г, 1,5 ммоль) получали 0,261 г (59%) 4-метокси-N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-фторбензолсульфонамида 1.9. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,38 (с, 1Н), 7,88 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,34-7,16 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).Analogously to example 11 from 4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.5 (0.254 g, 1 mmol) and 4-methoxy-3-fluorobenzene-1-sulfochloride 8.7 (0.337 g, 1, 5 mmol), 0.261 g (59%) of 4-methoxy-N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -3-fluorobenzenesulfonamide 1.9 was obtained. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.38 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.16 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 6H).

Пример 24. Синтез N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамида 1.10.Example 24 Synthesis of N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -5-chlorothiophene-2-sulfonamide 1.10.

Аналогично примеру 11 из 4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]анилина 7.5 (0,254 г, 1 ммоль) и 5-хлортиофен-2-сульфохлорида 8.8 (0,325 г, 1,5 ммоль) получали 0,261 г (60%) N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамида 1.10. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 10,70 (с, 1Н), 7,96 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,83 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).Analogously to example 11 from 4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] aniline 7.5 (0.254 g, 1 mmol) and 5-chlorothiophene-2-sulfochloride 8.8 (0.325 g, 1.5 mmol) were obtained 0.261 g (60%) N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -5-chlorothiophene-2-sulfonamide 1.10. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.70 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 7.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 6H).

Пример 25. Исследование подавления развития ВГВ в культуре гепатомы человека HepG2 и цитотоксического эффекта ингибиторов ВГВ соедингениями общей формулы 1а и 1б.Example 25. Investigation of the suppression of the development of HBV in the culture of human hepatoma HepG2 and the cytotoxic effect of HBV inhibitors by compounds of general formula 1a and 1b.

В экспериментальной in vitro модели инфекции вируса гепатита В использовалась линия гепатомы человека HepG2, которая для способности к инфицированию ВГВ и поддержанию полного цикла его репликации in vitro стабильно трансфицирована геном NTCP.In an experimental in vitro model of hepatitis B virus infection, the human hepatoma line HepG2 was used, which was stably transfected with the NTCP gene for the ability to infect HBV and maintain its full in vitro replication cycle.

В качестве источника инфекционных вирусных частиц для инфицирования клеточной линии HepG2/NTCP была выбрана клеточная линия гепатомы человека HepAD38, несущая стабильно интегрированный геном вируса ВГВ под контролем тетрациклин-регулируемого промотора, и секретирующая вирусные частицы в культуральную среду в отсутствие терациклина.As a source of infectious viral particles for the infection of the HepG2 / NTCP cell line, the human hepatoma cell line HepAD38 was chosen, which carries a stably integrated HBV virus genome under the control of a tetracycline-regulated promoter and secretes viral particles into the culture medium in the absence of teracycline.

Препарат ВГВ получали с использованием линии HepAD38 по следующему протоколу: Клетки HepAD38 пассировали в среде ДМЕМ, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, пенициллин/стрептомицин и заменимые аминокислоты. Культуральную среду отбирали раз в 2 дня, осветляли центрифугированием (200 g, 15 мин) и хранили при 4°С не дольше 7 дней. Далее к культуральным средам добавляли сухой ПЭГ 8000 до конечной концентрации 7,5%, и инкубировали при 4°С на ротационной платформе в течение ночи. Вирусный преципитат отделяли центрифугированием (2000 g, 30 мин) и осадок суспендировали в 1/100 первоначального объема в среде OPTI-MEM. Полученный таким образом вирусный препарат аликвотировали и хранили при -80°С.HBV was prepared using the HepAD38 line according to the following protocol: HepAD38 cells were passaged in DMEM medium containing 10% fetal calf serum, penicillin / streptomycin, and nonessential amino acids. The culture medium was taken every 2 days, clarified by centrifugation (200 g, 15 min), and stored at 4 ° C for no longer than 7 days. Then, dry PEG 8000 was added to the culture media to a final concentration of 7.5% and incubated at 4 ° C on a rotary platform overnight. The viral precipitate was separated by centrifugation (2000 g, 30 min) and the precipitate was suspended in 1/100 of the original volume in OPTI-MEM medium. The thus obtained viral preparation was aliquoted and stored at -80 ° C.

Инфицирование проводили следующим образом: Клеточную суспензию HepG2-NTCP распределяли по 96-луночным планшетам по 2000 клеток на каждую лунку. После прикрепления клеток (в тот же или на следующий день) исходный раствор удаляли аспирацией и к каждой лунке добавляли по 50 мкл раствора тестируемых соединений, растворенных в среде OPTI-MEM (с финальной концентрацией ДМСО 2%), или OPTI-MEM с 2% ДМСО (в лунки положительного и отрицательного контролей инфекции) и по 50 мкл препарата ВГВ, разведенного в среде OPTI-MEM с 2% ДМСО (кроме отрицательного контроля инфекции). После инкубации в течение 24 часов в увлажненной атмосфере, содержащей 5% углекислого газа CO2, среду с ВГВ удаляли аспирацией и к культурам добавляли 200 мкл культуральной среды ДМЕМ, содержащей соответствующие тестируемые соединения в интересующей концентрации. Клетки инкубировали дополнительно в течение 6 дней при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% углекислого газа СО2. Далее, клеточные супернатанты (50 мкл) исследовали на содержание вирусного антигена ИФА анализом при помощи коммерческого набора HBeAg ELISA 4.0 (Creative Diagnostics, каталожный номер DEIA003) по протоколу производителя набора и измеряли оптическую плотность каждой анализируемой лунки при длине волны 450 нм, используя планшетный денситометр. В Таблице 1 представлены результаты испытаний соединений общих формул 1а и 1б на подавление развития ВГВ в культуре гепатомы человека.Infection was carried out as follows: The HepG2-NTCP cell suspension was dispensed into 96-well plates with 2000 cells per well. After cell attachment (on the same or the next day), the stock solution was removed by aspiration and 50 μl of a solution of test compounds dissolved in OPTI-MEM medium (with a final concentration of DMSO 2%) or OPTI-MEM with 2% was added to each well. DMSO (in the wells of positive and negative infection controls) and 50 μl of HBV preparation diluted in OPTI-MEM medium with 2% DMSO (except for negative infection control). After incubation for 24 hours in a humidified atmosphere containing 5% carbon dioxide CO 2 , the HBV medium was removed by aspiration and 200 µl of DMEM culture medium containing the corresponding test compounds at the concentration of interest was added to the cultures. The cells were incubated for an additional 6 days at 37 ° C in a humidified atmosphere containing 5% CO 2 carbon dioxide. Next, cell supernatants (50 μl) were examined for viral antigen by ELISA analysis using a commercial HBeAg ELISA 4.0 kit (Creative Diagnostics, catalog number DEIA003) according to the kit manufacturer's protocol, and the optical density of each assay well was measured at 450 nm using a plate densitometer ... Table 1 shows the results of tests of compounds of general formulas 1a and 1b for suppression of HBV development in a culture of human hepatoma.

Figure 00000005
Figure 00000005

Figure 00000006
Figure 00000006

Claims (18)

1. Применение соединений, представляющих собой:1. Application of compounds, which are: N-{3-[6-(пирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.1,N- {3- [6- (pyrrolidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.1, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.2,N- {3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 1.2, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.3,N- {3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.3, 2,4-диметил-N-[3-(6-морфолинопиридазин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида 1.4.2,4-dimethyl-N- [3- (6-morpholinopyridazin-3-yl) phenyl] benzenesulfonamide 1.4. N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.5,N- {4- [6- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.5, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил[фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензолсульфонамид 1.6,N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl [phenyl} -3- (trifluoromethyl) -4-fluorobenzenesulfonamide 1.6, 3,5-диметил-N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}бензолсульфонамида 1.7.3,5-dimethyl-N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} benzenesulfonamide 1.7. N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)ниридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.8,N- {4- [6- (piperidin-1-yl) niridazin-3-yl] phenyl} -2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 1.8, N-{4-[6-(пинеридин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамид 1.10 для ингибирования инфекции вируса гепатита В (ВГВ).N- {4- [6- (pineridin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -5-chlorothiophene-2-sulfonamide 1.10 for inhibiting hepatitis B virus (HBV) infection. 2. Применение соединений по п. 1, представляющих собой:2. The use of compounds according to claim 1, which are: N-{3-[6-(11ирролидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.1,N- {3- [6- (11yrrolidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.1, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.2,N- {3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 1.2, N-{3-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.3,N- {3- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.3, N-{4-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-2-(трифторметил)бензолсульфонамид 1.5,N- {4- [6- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide 1.5, N-{4-[6-(ииперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-3-(трифторметил)-4-фторбензолсульфонамид 1.6,N- {4- [6- (iiperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -3- (trifluoromethyl) -4-fluorobenzenesulfonamide 1.6, N-{4-[6-(пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]фснил}-2,4,6-триметилбензолсульфонамид 1.8,N- {4- [6- (piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl] fsnyl} -2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 1.8, N-{4-[6-(пипсридин-1-ил)пиридазин-3-ил]фенил}-5-хлортиофен-2-сульфонамид 1.10.N- {4- [6- (pipsridin-1-yl) pyridazin-3-yl] phenyl} -5-chlorothiophen-2-sulfonamide 1.10.
RU2019134150A 2019-10-24 2019-10-24 Hepatitis b virus (hbv) inhibitor, which is a derivative of n-{3-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide derivatives and derivatives of n-{4-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide RU2738848C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019134150A RU2738848C1 (en) 2019-10-24 2019-10-24 Hepatitis b virus (hbv) inhibitor, which is a derivative of n-{3-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide derivatives and derivatives of n-{4-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019134150A RU2738848C1 (en) 2019-10-24 2019-10-24 Hepatitis b virus (hbv) inhibitor, which is a derivative of n-{3-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide derivatives and derivatives of n-{4-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2738848C1 true RU2738848C1 (en) 2020-12-17

Family

ID=73835096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019134150A RU2738848C1 (en) 2019-10-24 2019-10-24 Hepatitis b virus (hbv) inhibitor, which is a derivative of n-{3-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide derivatives and derivatives of n-{4-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2738848C1 (en)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2145849C1 (en) * 1993-02-09 2000-02-27 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Use of acylfulven analogs and pharmaceutical composition based on thereof
RU2423352C2 (en) * 2006-03-03 2011-07-10 Аикурис Гмбх Унд Ко. Кг Substituted arylsulfonamides as antiviral agents
WO2011133600A1 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives
US20120129858A1 (en) * 2009-04-20 2012-05-24 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives
WO2012075393A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
JP2018016572A (en) * 2016-07-27 2018-02-01 大日本住友製薬株式会社 N-pyridazine-3-ylsulfonamide derivative

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2145849C1 (en) * 1993-02-09 2000-02-27 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Use of acylfulven analogs and pharmaceutical composition based on thereof
RU2423352C2 (en) * 2006-03-03 2011-07-10 Аикурис Гмбх Унд Ко. Кг Substituted arylsulfonamides as antiviral agents
US20120129858A1 (en) * 2009-04-20 2012-05-24 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives
WO2011133600A1 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives
WO2012075393A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
JP2018016572A (en) * 2016-07-27 2018-02-01 大日本住友製薬株式会社 N-pyridazine-3-ylsulfonamide derivative

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018043747A1 (en) Anti-hepatitis b virus agent
ES2211965T3 (en) QUINOLONAS AND ITS THERAPEUTIC USE.
FI88504B (en) PROTECTION OF THERAPEUTIC FRAME THERAPEUTIC 4-BENZYL-1- (2H) -Phthalazine derivative
BR102017010009A2 (en) COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION
US20070219239A1 (en) Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents
WO2019011323A1 (en) Endocyclic thiamidinoamide-arylamide compound and use thereof for treating hepatitis b
US8048889B2 (en) 3,4-disubstituted coumarin and quinolone compounds
AU2005223728B2 (en) Azabicyclooctan-3-one derivatives and use thereof
JP2019034965A (en) Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, and methods for producing glutarimide derivatives
RU2436786C1 (en) Substituted indoles, antiviral active component, synthesis and application method
WO2015197006A1 (en) Substituted amino acid thioester compound, and composition and application thereof
JP5404607B2 (en) Aniline derivative having anti-RNA virus action
WO2007136300A2 (en) Substituted indoles and a method for the production and use thereof
RU2738848C1 (en) Hepatitis b virus (hbv) inhibitor, which is a derivative of n-{3-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide derivatives and derivatives of n-{4-[6-(dialkylamino)pyridazine-3-yl]phenyl}aryl sulphonamide
BR112021013730A2 (en) INTERNAL CYCLIC SULFAMIDINE AMIDE-ARILAMIDE COMPOUND AND USE OF IT FOR HEPATITIS B TREATMENT
JP2005538184A (en) 8-Hydroxy-1-oxo-tetrahydropyrrolopyrazine compounds useful as HIV integrase inhibitors
RU2726456C1 (en) Hepatitis b virus (hbv) inhibitor
RU2736975C1 (en) Hepatitis b virus inhibitor (hbv)
RU2746423C2 (en) Hepatitis b virus (hbv) inhibitor
CN111484541B (en) Dinucleotide prodrugs and methods of making same
CA2850439C (en) 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, their manufacture and use as antiviral agents
WO2010062221A1 (en) Substituted 2-(5-hydroxy-2-methyl-1n-indole-3-il) acetic acids and ethers thereof and the use of same to treat viral diseases
CN108201539B (en) Application of biphenyl nucleoside phosphoramidate compound
EP3752505B1 (en) Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
WO2022218239A1 (en) New-type thiazole compound, preparation method therefor and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210304

Effective date: 20210304