RU2738167C1

RU2738167C1 - Method for determining the effectiveness of chemotherapy with platinum preparations in iii-iv stage ovarian cancer

Info

Publication number: RU2738167C1
Application number: RU2020119701A
Authority: RU
Inventors: Елена Михайловна Франциянц; Татьяна Ивановна Моисеенко; Дарья Юрьевна Якубова; Наталья Дмитриевна Черярина; Анна Петровна Меньшенина; Екатерина Владимировна Вереникина; Мери Людвиковна Адамян; Оксана Георгиевна Ишонина
Priority date: 2020-06-08
Filing date: 2020-06-08
Publication date: 2020-12-09

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, namely to oncology, and can be used for early detection of efficacy of antitumour treatment of ovarian cancer III-IV stage. Method involves complete or optimal/suboptimal cytoreductive volume following 3 courses of non-adjuvant polychemotherapy with platinum preparations for patients with ovarian cancer III-IV stage. Tissue fragment of the primary malignant tumor, as well as the metatastically involved omentum and peritoneum in volume of 100-120 mg are sampled, tissue 10% homogenate is prepared in a buffered physiological saline of pH 7.4, protein HE-4 level is determined in the samples. If its value is 170.0-186.6 pmol/l in primary malignant tissue, in tissue of metastatic diseased omentum 153.1-175.5 pmol/l and in tissue of metastatically involved peritoneum 128.7-149.7 pmol/l effectiveness of postoperative chemotherapy with platinum preparations used in neoadjuvant mode is predicted. If the value in the primary malignant tissue within range of 1667.6-1976.2 pmol/l, in tissue of metastatically involved greater omentum 1109.6-1307.0 pmol/l and in tissue of metastatically involved peritoneum 1429.2-1693.4 pmol/l absence of efficacy of postoperative chemotherapy with platinum preparations used in neoadjuvant mode is predicted.

EFFECT: use of the invention enables assessing the efficacy of the neoadjuvant polychemotherapy with platinum preparations in ovarian carcinoma by the levels of the tumor markerHe-4 in the tissues of primary and metastatic tumors to predict the effectiveness of subsequent courses of platinum-containing chemotherapy.

1 cl, 4 ex

Description

Способ относится к медицине, а точнее, к онкологии и может быть использован для раннего определения эффективности противоопухолевого лечения рака яичников III-IV стадии.The method relates to medicine, more precisely, to oncology and can be used for early determination of the effectiveness of antitumor treatment of stage III-IV ovarian cancer.

Рак яичников (РЯ) является распространенным и фатальным гинекологическим злокачественным новообразованием (см. Lisio, М.A., Fu, L., Goyeneche, A., Gao, Z.Н., & Telleria, С.(2019). High-Grade Serous Ovarian Cancer: Basic Sciences, Clinical and Therapeutic Standpoints. International journal of molecular sciences, 20(4), 952. https://doi.org/10.3390/ijms20040952).Ovarian cancer (OC) is a common and fatal gynecological malignancy (see Lisio, M.A., Fu, L., Goyeneche, A., Gao, Z.H., & Telleria, C. (2019). High- Grade Serous Ovarian Cancer: Basic Sciences, Clinical and Therapeutic Standpoints. International journal of molecular sciences, 20 (4), 952. https://doi.org/10.3390/ijms20040952).

До настоящего времени не существует эффективного скрининга и способов ранней диагностики этого заболевания. Вследствие отсутствия специфических симптомов раннего начала болезни, более 70% случаев РЯ диагностируются на поздней стадии и имеют плохой прогноз. Даже после усовершенствования многих методов хирургического лечения и химиотерапии, общая пятилетняя выживаемость больных РЯ все еще не превышает 47% (см. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J. Clin. 2019;69:7-34. doi: 10.3322/caac.21551. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]).To date, there is no effective screening and early diagnosis of this disease. Due to the absence of specific symptoms of early onset of the disease, more than 70% of OC cases are diagnosed at a late stage and have a poor prognosis. Even after the improvement of many methods of surgical treatment and chemotherapy, the overall five-year survival rate for patients with OC still does not exceed 47% (see Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J. Clin. 2019; 69: 7- 34. doi: 10.3322 / caac.21551. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]).

Возраст больных РЯ варьирует, но чаще болезнь возникает у женщин старше 45 лет, средний возраст больных РЯ 63-64 года. Женщины моложе 40 лет, как правило, поражаются герминогенными опухолями яичника, в отличие от женщин более старших возрастных групп, где эпителиальные опухоли являются наиболее распространенными.The age of OC patients varies, but more often the disease occurs in women over 45 years old, the average age of OC patients is 63-64 years. Women younger than 40 years of age tend to be affected by germ cell tumors of the ovary, in contrast to women in older age groups, where epithelial tumors are most common.

По степени распространенности менее 15% РЯ диагностируются в I стадии, когда 5-летняя выживаемость составляет 92%. Пятилетняя выживаемость при запущенном эпителиальном раке яичника составляет приблизительно 30%. Эти цифры при сопоставлении подчеркивают статус рака яичников как значительного источника заболеваемости и смертности среди женского населения планеты (см. Lisio, М.A., Fu, L., Goyeneche, А., Gao, Z.H., & Telleria, C. (2019). High-Grade Serous Ovarian Cancer: Basic Sciences, Clinical and Therapeutic Standpoints. International journal of molecular sciences, 20(4), 952. https://doi.org/10.3390/ijms20040952).In terms of prevalence, less than 15% of OCs are diagnosed in stage I, when the 5-year survival rate is 92%. The five-year survival rate for advanced epithelial ovarian cancer is approximately 30%. These figures, when compared, highlight the status of ovarian cancer as a significant source of morbidity and mortality among the female population of the planet (see Lisio, M.A., Fu, L., Goyeneche, A., Gao, ZH, & Telleria, C. (2019) High-Grade Serous Ovarian Cancer: Basic Sciences, Clinical and Therapeutic Standpoints. International journal of molecular sciences, 20 (4), 952. https://doi.org/10.3390/ijms20040952).

Современное состояние хирургии и химиотерапии приводит к высокой частоте полных ремиссий, однако частота рецидивов также высока. Для большинства пациенток болезнь, в конечном итоге, становится непрерывной чередой бессимптомных периодов и эпизодов рецидива. Различные целевые подходы к лечению и биологические препараты, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, обещают превратить рак яичников в контролируемое хроническое заболевание (см. Cortez A.J., Tudrej P. Kujawa K.A. Lisowska K.M. Advances in ovarian cancer therapy // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2018. - V.81, №1.- P. 17-38).The current state of the art of surgery and chemotherapy leads to a high rate of complete remissions, but the rate of relapse is also high. For most patients, the disease eventually becomes a continuous series of asymptomatic periods and episodes of relapse. Various targeted treatment approaches and biologics that are currently under development promise to make ovarian cancer a controlled chronic disease (see Cortez AJ, Tudrej P. Kujawa KA Lisowska KM Advances in ovarian cancer therapy // Cancer chemotherapy and pharmacology . - 2018. - V.81, No. 1. - P. 17-38).

Современная химиотерапия эпителиального рака яичников основывается на применении производных платины: цисплатине или, позднее, на его менее токсичном аналоге - карбоплатине (см. Но G.Y., Woodward N., Coward J.I. Cisplain versus carboplatin: comparative review of therapeutic management in solid malignancies // Crit Rev Oncol Hematol. - 2016. - №102. - P. 37-46). Обнаружение высокой активности паклитаксела (Таксола), активного компонента дерева Taxus brevifolia, против рака яичников внесло коррективы в первоначальные рекомендации относительно первой линии терапии РЯ и сделало три цикла комбинации карбоплатина с паклитакселом наиболее оптимальной установкой («золотой стандарт») в лечении эпителиального рака яичников (Kumar S, Mahdi Н, Bryant С, Shah JP, Garg G, Munkarah A. Clinical trials and progress with paclitaxel in ovarian cancer. Int J Womens Health. 2010; 2:411-427.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]).Modern chemotherapy for epithelial ovarian cancer is based on the use of platinum derivatives: cisplatin or, later, on its less toxic analogue - carboplatin (see But GY, Woodward N., Coward JI Cisplain versus carboplatin: a comparative review of therapeutic management in solid malignancies // Crit Rev Oncol Hematol. - 2016. - No. 102. - P. 37-46). The discovery of the high activity of paclitaxel (Taxol), an active component of the Taxus brevifolia tree, against ovarian cancer has changed the initial recommendations for the first line of OC therapy and made three cycles of carboplatin / paclitaxel combination the most optimal setting ("gold standard") in the treatment of epithelial ovarian cancer ( Kumar S, Mahdi H, Bryant C, Shah JP, Garg G, Munkarah A. Clinical trials and progress with paclitaxel in ovarian cancer. Int J Womens Health. 2010; 2: 411-427. [PMC free article] [PubMed] [ Google Scholar]).

В последние годы были проведены исследования по изучению снижения выраженных проявлений токсичности паклитаксела (например, алопеция и нейротоксичность) и других таксанов, комбинированных с карбоплатином, в частности, полусинтетического доцетаксела. Результаты этих исследований представили доказательства того, что комбинация карбоплатина с доцетакселом может использоваться у пациенток с высоким риском нейротоксичности (ценой большей миелосупрессии), но у других пациенток карбоплатин в сочетании с паклитакселом все же следует рассматривать как основной вариант инициальной полихимиотерапии.In recent years, studies have been carried out to study the reduction of pronounced manifestations of toxicity of paclitaxel (for example, alopecia and neurotoxicity) and other taxanes combined with carboplatin, in particular, semi-synthetic docetaxel. The results of these studies provided evidence that the combination of carboplatin with docetaxel can be used in patients at high risk of neurotoxicity (at the cost of more myelosuppression), but in other patients, carboplatin in combination with paclitaxel should still be considered as the main option for initial chemotherapy.

Стандартным методом лечения рака яичников является максимальное циторедуктивное хирургическое пособие с последующей химиотерапией на основе препаратов платины. Подтверждение диагноза, а также стадирование заболевания проводится во время операции.The standard treatment for ovarian cancer is maximal cytoreductive surgery followed by platinum-based chemotherapy. Confirmation of the diagnosis as well as staging of the disease is carried out during the operation.

Согласно рекомендациям группы гинекологической онкологии (GOG), оптимальная циторедукция была ранее определена как пангистерэктомия, оментэктомия, тазовая лимфаденэктомия и максимальное удаление метастазов, после которого остаются опухолевые узлы, каждый из которых не превышает размеров 1 см. Впоследствии большой многофакторный анализ показал улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости для группы пациенток без остаточных опухолей, по сравнению с группами, с так называемой оптимальной (между 0,1 и 1 см) и субоптимальной циторедукцией (более 1 см) (р<0,0001). Таким образом, в соответствии с рекомендациями ESGO по лечению рака яичников 2017 года, целью первичной операции является достижение полной резекции макроскопически определяемых опухолевых очагов - полная циторедукция (см. ESGO. Guidelines EsoGO. Advanced (stage III-IV) ovarian cancer surgery. Quality indicators. Complete report. Praque: ESGO; 2017).According to the recommendations of the Gynecological Oncology Group (GOG), optimal cytoreduction was previously defined as panhysterectomy, omentectomy, pelvic lymphadenectomy and maximal removal of metastases, leaving tumor nodes, each of which does not exceed 1 cm. Subsequently, a large multivariate analysis showed an improvement in progression-free survival disease and overall survival for a group of patients without residual tumors, compared with groups with so-called optimal (between 0.1 and 1 cm) and suboptimal cytoreduction (more than 1 cm) (p <0.0001). Thus, in accordance with the 2017 ESGO recommendations for the treatment of ovarian cancer, the goal of primary surgery is to achieve complete resection of macroscopically detectable tumor foci - complete cytoreduction (see ESGO. Guidelines EsoGO. Advanced (stage III-IV) ovarian cancer surgery. Quality indicators . Complete report. Praque: ESGO; 2017).

После операции больным РЯ назначают курсы системной адъювантной/лечебной полихимиотерапии с включением препаратов платины и таксанов каждые 21 день в течение шести циклов (химиотерапия первой линии). У пациенток со стадией IA/IB и опухолями G1/G2 химиотерапия может быть исключена (см. Basta A., Bidzinski М., Bienkiewicz A., Blecharz P., Bondar L., Jach R., Knapp P., Kojs Z., Kotarski J., Markowska J., Misiek M., Sznurkowski J., Wicherek L., Sawicki W., Timorek A., Bahyrycz J., Madry R. Recommendation of the Pjlish society of oncological gynaecology on the diagnosis and theatment of epithelial ovarian cancer // Oncol Clin Pract. - 2015. V.11, - №5. - P.11). На поздних стадиях (III-IV) полная циторедукция, как правило, невозможна. Наиболее распространенной причиной является поражение брыжейки тонкой кишки и диссеминация в области капсулы печени. Пациенток с исходно нерезектабельными поражениями РЯ или из-за тяжелого состояния больных вначале лечат индукционной (неоадъювантной) химиотерапией. После трех циклов химиотерапии, если есть ответ на лечение, может быть проведена интервальная циторедуктивная операция, затем химиотерапия продолжается до шести циклов (см. Basta A., Bidzinski М., Bienkiewicz A., Blecharz P., Bondar L., Jach R., Knapp P., Kojs Z., Kotarski J., Markowska J., Misiek M., Sznurkowski J., Wicherek L., Sawicki W., Timorek A., Bahyrycz J., Madry R. Recommendation of the Pjlish society of oncological gynaecology on the diagnosis and theatment of epithelial ovarian cancer // Oncol Clin Pract. - 2015. V.11, - №5. - P.11).After surgery, OC patients are prescribed courses of systemic adjuvant / therapeutic polychemotherapy with the inclusion of platinum and taxanes every 21 days for six cycles (first-line chemotherapy). In patients with stage IA / IB and G1 / G2 tumors, chemotherapy may be excluded (see Basta A., Bidzinski M., Bienkiewicz A., Blecharz P., Bondar L., Jach R., Knapp P., Kojs Z. , Kotarski J., Markowska J., Misiek M., Sznurkowski J., Wicherek L., Sawicki W., Timorek A., Bahyrycz J., Madry R. Recommendation of the Pjlish society of oncological gynaecology on the diagnosis and theatment of epithelial ovarian cancer // Oncol Clin Pract. - 2015. V.11, - No. 5. - P.11). In the later stages (III-IV), complete cytoreduction is usually impossible. The most common cause is lesion of the mesentery of the small intestine and dissemination in the area of the liver capsule. Patients with initially unresectable OC lesions or because of the severe condition of patients are initially treated with induction (neoadjuvant) chemotherapy. After three cycles of chemotherapy, if there is a response to treatment, interval cytoreductive surgery can be performed, then chemotherapy continues up to six cycles (see Basta A., Bidzinski M., Bienkiewicz A., Blecharz P., Bondar L., Jach R. , Knapp P., Kojs Z., Kotarski J., Markowska J., Misiek M., Sznurkowski J., Wicherek L., Sawicki W., Timorek A., Bahyrycz J., Madry R. Recommendation of the Pjlish society of oncological gynaecology on the diagnosis and theatment of epithelial ovarian cancer // Oncol Clin Pract. - 2015. V.11, - No. 5. - P.11).

Результат лечения оценивается после завершения химиотерапии первой линии. Оценка ответа на лечение проводится на основе результатов визуализации и в соответствии с критериями RECIST 1.1 (критерии оценки ответа в солидных опухолях). Большинство пациенток адекватно реагируют на химиотерапию первой линии, достигая полной ремиссии, однако у многих вскоре развивается рецидив. Для пациенток с остаточной опухолью <1 см риск рецидива оценивается в 60-70%; для больных с остаточной опухолью большого объема риск оценивается в 80-85% (см. Foley O.W., Rauh-Hain J.A., del Carmen M.G. Рецидивирующий эпителиальный рак яичников: обновленная информация о лечении // Онкология (Williston Park). - 2013. - №27. - P. 288-294). Следовательно, пациентки с полной ремиссией должны подвергаться регулярному обследованию. Повышение уровня онкомаркера СА125 в сыворотке крови может служить ранним признаком рецидива заболевания, однако, если оно не сопровождается клиническими симптомами, не рекомендуется начинать вторую линию химиотерапии.Treatment outcome is assessed after first-line chemotherapy is completed. Treatment response is assessed based on imaging results and in accordance with RECIST 1.1 criteria (criteria for assessing response in solid tumors). Most patients respond adequately to first-line chemotherapy, achieving complete remission, but many soon relapse. For patients with residual tumor <1 cm, the risk of recurrence is estimated at 60-70%; for patients with large residual tumor, the risk is estimated at 80-85% (see Foley OW, Rauh-Hain JA, del Carmen MG Recurrent epithelial ovarian cancer: an update on treatment // Oncology (Williston Park). - 2013. - No. 27. - P. 288-294). Therefore, patients in complete remission should be monitored regularly. An increase in the level of the tumor marker CA125 in the blood serum may serve as an early sign of a relapse of the disease, however, if it is not accompanied by clinical symptoms, it is not recommended to start a second line of chemotherapy.

Существует мнение, что пациентки с рецидивами заболевания, установленными на основе только повышения уровня СА125, могут участвовать в клинических испытаниях (см. Friedlander М., Trimble Е., Tinker A., Alberts D., Avall-Lundqvist Е., Brady М., Harter P., Pignata S., Pujade-Lauraine E., Sehouli J., Vergote I., Beale P., Bekkers R., Calvert P., Copeland L., Glasspool R., Gonzalez-Martin A., Katsaros D., Kim J.W., Miller В., Provencher D., Rubinstein L., Atri M., Zeiment A., Bacon M., Kitchener H., Stuart G.C.E., Inter Grp G.C. Clinical trials in recurrent ovarian cancer // Int J Gynecol Cancer. - 2011. - V. 21, №4. - P. 771-775).There is an opinion that patients with relapses of the disease, established on the basis of only an increase in CA125 levels, can participate in clinical trials (see Friedlander M., Trimble E., Tinker A., Alberts D., Avall-Lundqvist E., Brady M. , Harter P., Pignata S., Pujade-Lauraine E., Sehouli J., Vergote I., Beale P., Bekkers R., Calvert P., Copeland L., Glasspool R., Gonzalez-Martin A., Katsaros D., Kim JW, Miller B., Provencher D., Rubinstein L., Atri M., Zeiment A., Bacon M., Kitchener H., Stuart GCE, Inter Grp GC Clinical trials in recurrent ovarian cancer // Int J Gynecol Cancer 2011. V. 21, No. 4. P. 771-775).

Устойчивость к химиотерапии является сложной проблемой при лечении пациенток с эпителиальным раком яичников. В то время как большинство (80%) больных женщин первоначально положительно реагируют на химиотерапию первой линии препаратами платины и таксанами, рецидивы заболевания встречаются у 60-85% пациенток. У больных с платинорезистентным РЯ было показано, что один агент паклитаксел дает объективный ответ только в 22-30%. В случаях заболевания, устойчивого как к платине, так и к паклитакселу, доступны другие варианты химиотерапии, такие как: пегилированный липосомальный доксорубицин (PLD), топотекан и гемцитабин. Однако не всегда ясно, каким пациенткам показаны резервные варианты химиотерапии (см. Foley O.W., Rauh-Hain J.A., del Carmen M. G. Рецидивирующий эпителиальный рак яичников: обновленная информация о лечении // Онкология (Williston Park). -2013. - №27. - P. 288 - 294). В конечном итоге, несмотря на то, что схемы с несколькими лекарственными препаратами сопровождаются более высокой токсичностью, они значительно эффективнее, чем лечение одним цитостатиком. Углубленное изучение факторов, способствующих возникновению устойчивости к терапии на основе платины и таксана, будет полезно при принятии решений о вариантах лечения больных раком яичников (см. Ribeiro, J. R., Schorl, С, Yano, N., Romano, N., Kim, K.K., Singh, R.K., & Moore, R. G. (2016). FIE4 promotes collateral resistance to cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer cells. Journal of ovarian research, 9(1), 28. https://doi.org/10.1186/s13048-016-0240-0).Resistance to chemotherapy is a challenging problem in the treatment of patients with epithelial ovarian cancer. While the majority (80%) of women affected initially respond positively to first-line chemotherapy with platinum and taxanes, relapses occur in 60-85% of patients. In patients with platinum-resistant OC, it was shown that paclitaxel alone gives an objective response in only 22-30%. In cases of disease resistant to both platinum and paclitaxel, other chemotherapy options are available, such as pegylated liposomal doxorubicin (PLD), topotecan, and gemcitabine. However, it is not always clear which patients are indicated for back-up chemotherapy (see Foley OW, Rauh-Hain JA, del Carmen MG Recurrent epithelial ovarian cancer: an update on treatment // Oncology (Williston Park). -2013. - # 27. - P. 288 - 294). Ultimately, although multidrug regimens are associated with higher toxicity, they are significantly more effective than cytostatic alone. In-depth study of the factors contributing to the emergence of resistance to platinum and taxane-based therapy will be useful in making decisions about treatment options for patients with ovarian cancer (see Ribeiro, JR, Schorl, C, Yano, N., Romano, N., Kim, KK , Singh, RK, & Moore, RG (2016). FIE4 promotes collateral resistance to cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer cells. Journal of ovarian research, 9 (1), 28. https://doi.org/10.1186/s13048- 016-0240-0).

Основным препятствием в лечении больных раком яичников является развитие химиорезистентности. Устойчивость к химиотерапии может быть, как исходной, так и приобретенной. Характерные паттерны экспрессии генов, которые несут хеморазрушающие опухолевые клетки, способствуют внутренней устойчивости. Приобретенная устойчивость является следствием различных изменений, вызванных воздействием химиотерапевтических агентов (см. Koti М, Siu A., Clement I., Bidarimath М., Turashvili G., Edwards A., Rahimi K., Mes-Masson A.M., Squire J.A. A distinct pre-existing inflammatory tumour microenvironment is associated with chemotherapy resistance in high-grade serous epithelial ovarian cancer. Br. J. Cancer. 2015; 112:1215-1222. doi: 10.1038/bjc.2015.81. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]).The main obstacle in the treatment of patients with ovarian cancer is the development of chemoresistance. Resistance to chemotherapy can be either initial or acquired. The characteristic patterns of gene expression carried by chemo-damaging tumor cells contribute to intrinsic resistance. Acquired resistance is the result of various changes caused by exposure to chemotherapeutic agents (see Koti M, Siu A., Clement I., Bidarimath M., Turashvili G., Edwards A., Rahimi K., Mes-Masson AM, Squire JA A distinct pre-existing inflammatory tumor microenvironment is associated with chemotherapy resistance in high-grade serous epithelial ovarian cancer. Br. J. Cancer. 2015; 112: 1215-1222. doi: 10.1038 / bjc.2015.81. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]).

В развитии резистентности к препаратам платины в карциноме яичника вовлечены различные механизмы, включая повышенный отток лекарственного средства, пониженное поглощение лекарственного средства, инактивацию лекарственного средства, повышенную репарацию ДНК и сниженный апоптотический ответ (см. Savant, S. S., Sriramkumar, S., & O'Hagan, H. M. (2018). The Role of Inflammation and Inflammatory Mediators in the Development, Progression, Metastasis, and Chemoresistance of Epithelial Ovarian Cancer. Cancers, 10(8), 251. https://doi.org/10.3390/cancers10080251).Various mechanisms have been implicated in the development of platinum drug resistance in ovarian carcinoma, including increased drug efflux, decreased drug uptake, drug inactivation, increased DNA repair, and decreased apoptotic response (see Savant, SS, Sriramkumar, S., & O ' Hagan, H.M. (2018). The Role of Inflammation and Inflammatory Mediators in the Development, Progression, Metastasis, and Chemoresistance of Epithelial Ovarian Cancer. Cancers, 10 (8), 251. https://doi.org/10.3390/cancers10080251) ...

Несколько недавних исследований показали, что воспаление способствует развитию как исходной, так и приобретенной устойчивости. Один тип исходной внутренней устойчивости под влиянием воспаления называется лекарственной устойчивостью, опосредованной окружающей средой (EMDR). В EMDR факторы и клетки, присутствующие в воспалении, активируют разнообразные сигнальные события, временно защищая опухолевые клетки от апоптоза в ответ на цитостатические агенты (см. Meads М.В., Hazlehurst L.A., Dalton W.S. The bone marrow microenvironment as a tumor sanctuary and contributor to drug resistance. Clin. Cancer Res. 2008; 14:2519-2526. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-2223. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]).Several recent studies have shown that inflammation promotes both baseline and acquired resistance. One type of intrinsic intrinsic resistance to inflammation is called environmental mediated drug resistance (EMDR). In EMDR, factors and cells present in inflammation activate a variety of signaling events, temporarily protecting tumor cells from apoptosis in response to cytostatic agents (see Meads M.V., Hazlehurst LA, Dalton WS The bone marrow microenvironment as a tumor sanctuary and contributor to drug resistance Clin Cancer Res 2008; 14: 2519-2526 doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-2223 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]).

Другой тип устойчивости, вызванной цитокинами, хемокинами и факторами роста, секретируемыми клетками фибробластов в опухолевой строме, называется лекарственной устойчивостью, опосредованной растворимым фактором (SFM-DR). Было показано, что злокачественные ткани эпителиального рака яичников имеют уровень активной формы кислорода (АФК) на 96% выше, чем у нормальных контролей (см. Cohen S., Mehrabi S., Yao X., Millingen S., Aikhionbare F.O. Reactive Oxygen Secies and Serous Epithelial Ovarian Adenocarcinoma // Cancer Res. J. - 2016. - №4. - P. 106 -114). Приобретенная химиорезистентность является основной причиной неудачи лечения рака яичников. Как наличие злокачественного асцита, так и приобретенная химиорезистентность связаны с уменьшением выживаемости больных раком яичников (см. Kim, S., Lee, М., Dhanasekaran, D.N., & Song, Y.S. (2018). Activation of LXRa/p by cholesterol in malignant ascites promotes chemoresistance in ovarian cancer. BMC cancer, 18(1), 1232. https://doi.org/10.1186/s12885-018-5152-5).Another type of resistance caused by cytokines, chemokines and growth factors secreted by fibroblast cells in the tumor stroma is called soluble factor mediated drug resistance (SFM-DR). Malignant epithelial ovarian cancer tissues have been shown to have 96% higher reactive oxygen species (ROS) levels than normal controls (see Cohen S., Mehrabi S., Yao X., Millingen S., Aikhionbare FO Reactive Oxygen Secies and Serous Epithelial Ovarian Adenocarcinoma // Cancer Res. J. - 2016. - No. 4. - P. 106-114). Acquired chemoresistance is a major cause of treatment failure for ovarian cancer. Both the presence of malignant ascites and acquired chemoresistance are associated with decreased survival in ovarian cancer patients (see Kim, S., Lee, M., Dhanasekaran, DN, & Song, YS (2018). Activation of LXRa / p by cholesterol in malignant ascites promotes chemoresistance in ovarian cancer. BMC cancer, 18 (1), 1232. https://doi.org/10.1186/s12885-018-5152-5).

Известен способ оценки эффективности лечения больных по уровню экскреции полиаминов с мочой (см. Берлинских Н.К. Залеток СП. и др. лечения онкологических больных. Методические рекомендации. Киев. 1980. 12 с).A known method for assessing the effectiveness of treatment of patients by the level of excretion of polyamines in the urine (see Berlinskikh NK Zaletok SP. And other treatment of cancer patients. Methodical recommendations. Kiev. 1980. 12 p.).

Метод основан на экстракции полиаминов из мочи н-бутанолом, затем фракционировании их при помощи электрофореза на бумаге и количественном определении колориметрическим методом. Для этого мочу больного собирают в течение 24 ч. Затем 20 мл мочи выдерживают при 4°С в течение 18-24 ч. В ампулы наливают 3-5 мл мочи и равный объем 6 н. НС1, запаивают и помещают на 14-16 ч в термостат с температурой 120°С. После окончания гидролиза проводят экстракцию н-бутанолом. С помощью универсальной индикаторной бумаги доводят рН мочи сперва до 9,0, а затем - до 9,5-10,0. При этом контролируют рН по рН-метру. В течение двух часов н-бутаноловую фракцию встряхивают на шутель-аппарате, после чего выпаривают на кипящей водяной бане. Сухой остаток растворяют в 0,2 мл 0,1 н. НС1 и в количестве 20 мкл наносят на полосу хроматографической бумаги, помещенную в прибор для электрофореза, и в течение 40 мин проводят электрофорез. Электрофореграммы высушивают в термостате при 70°С в течение 20 мин, затем обрызгивают из распылителя нингидриновым красителем и снова помещают в термостат при 70°С на 20 мин для проявления окраски. Окрашенные пятна, которые соответствуют индивидуальным полиаминам, вырезают, помещают в химические пробирки, заливают элюирующим раствором и убирают на 25 мин в темное место. После чего проводят измерение величины поглощения растворов на спектрофотометре при длине волны 505 нм. Количество полиаминов определяют по калибровочной кривой, построенной по стандартным полиаминам.The method is based on the extraction of polyamines from urine with n-butanol, then their fractionation using electrophoresis on paper and quantitative determination by colorimetric method. To do this, the patient's urine is collected for 24 hours. Then 20 ml of urine is kept at 4 ° C for 18-24 hours. 3-5 ml of urine is poured into ampoules and an equal volume of 6 N. HC1, sealed and placed in a thermostat with a temperature of 120 ° C for 14-16 hours. After the end of hydrolysis, extraction is carried out with n-butanol. Using a universal indicator paper, the urine pH is first adjusted to 9.0, and then to 9.5-10.0. At the same time, the pH is controlled using a pH meter. Within two hours, the n-butanol fraction is shaken on a shooter, and then evaporated in a boiling water bath. The dry residue is dissolved in 0.2 ml of 0.1 N. HC1 and in an amount of 20 μl are applied to a strip of chromatographic paper placed in an electrophoresis device, and electrophoresis is carried out for 40 minutes. Electropherograms are dried in a thermostat at 70 ° C for 20 minutes, then sprayed with ninhydrin dye from a nebulizer and placed back in a thermostat at 70 ° C for 20 minutes to develop the color. Colored spots that correspond to the individual polyamines are excised, placed in chemical tubes, filled with elution solution and removed for 25 min in a dark place. After that, the values of absorption of solutions are measured on a spectrophotometer at a wavelength of 505 nm. The amount of polyamines is determined from a calibration curve based on standard polyamines.

Однако применение этого способа ограничивают и затрудняют такие его недостатки, как длительность проведения исследования, которое затягивается на 4-5 суток. По этой же причине он не может быть использован для коррекции применяемой специфической терапии. Кроме того, применение указанного метода требует большого количества оборудования и реактивов, что влечет за собой большие затраты.However, the use of this method is limited and complicated by such disadvantages as the duration of the study, which is delayed for 4-5 days. For the same reason, it cannot be used to correct the specific therapy used. In addition, the application of this method requires a large amount of equipment and reagents, which entails high costs.

Известен способ определения биологической агрессивности рака для оценки индивидуального прогноза течения заболевания и назначения адекватной терапии (см. Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Франк Г.А. Уточняющая диагностика рака некоторых локализаций с использованием иммуногистохимических маркеров // Практическое пособие. Москва. - 2006. - 16 с). Метод основан на изучении количества и локализации одного из основных составляющих межклеточного матрикса - гликопротеида тенасцина, обладающего антиадгезивными свойствами, матричных металлопротеиназ (ММР) и их ингибиторов.A known method for determining the biological aggressiveness of cancer to assess the individual prognosis of the course of the disease and the appointment of adequate therapy (see Zavalishina L.E., Andreeva Yu.Yu., Frank G.A. Clarifying diagnosis of cancer of some localizations using immunohistochemical markers // Practical guide. Moscow. - 2006. - 16 s). The method is based on the study of the amount and localization of one of the main components of the extracellular matrix - the glycoprotein tenascin, which has antiadhesive properties, matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors.

Для иммуногистохимического исследования материал фиксируют нейтральным формалином в течение 24 часов, заливают в парафин, готовят срезы толщиной 4 мкм, которые наносят на высокоадгезивные свойства и высушивают при температуре 37°С. Используют моноклональные антитела к ММР1, ММР2, ММР9, TIMP1 и 2 (NovoCastra), тенасцину, бета-катенину и Е-кадгерину (Dako). Восстановление антигенной активности проводят в миниавтоклаве «2100 Retrieval)) (Pick Cell) при температуре 121°С в течение 20 мин и последующем остывании 60 мин. Восстановление проводят в нитратном буфере рН 6,0 для антител к ММР1, кадтерина и катенина и в ЭДТА-буфере рН 8,0 для остальных антител. В качестве детекционной системы применяли систему «En Vision)) (Dako), в качестве хромогена использовали диаминобензидин. Интенсивность реакции оценивали полуколичественным способом по балльной шкале от 0 до 3+.For immunohistochemical studies, the material is fixed with neutral formalin for 24 hours, embedded in paraffin, sections with a thickness of 4 μm are prepared, which are applied to highly adhesive properties and dried at 37 ° C. Monoclonal antibodies against MMP1, MMP2, MMP9, TIMP1 and 2 (NovoCastra), tenascin, beta-catenin and E-cadherin (Dako) are used. The restoration of antigenic activity is carried out in a mini-autoclave “2100 Retrieval)) (Pick Cell) at a temperature of 121 ° C for 20 minutes and subsequent cooling for 60 minutes. The recovery is carried out in a pH 6.0 nitrate buffer for antibodies to MMP1, cadterin and catenin and in an EDTA buffer, pH 8.0 for the remaining antibodies. The En Vision)) (Dako) system was used as a detection system, and diaminobenzidine was used as a chromogen. The intensity of the reaction was assessed semi-quantitatively on a point scale from 0 to 3+.

Авторы проводили исследования на операционном материале протокового рака молочной железы, рака легкого и рака мочевого пузыря. Полученные результаты показали возможность оценки индивидуальной агрессивности опухоли, позволили оценить клинически еще не реализованную биологическую агрессивность опухоли, ее инвазивный и метастатический потенциал. Полученные в результате исследования индивидуальные характеристики опухоли, по мнению авторов, должны учитываться для оценки индивидуального прогноза течения заболевания и назначения адекватной терапии. Проведение уточняющей морфологической диагностики с использованием панели антител позволят определять индивидуальные параметры карциномы разных локализаций и гистологических типов и поможет в определении индивидуального прогноза течения заболевания и выбора адекватной тактики лечения.The authors carried out studies on surgical material of ductal breast cancer, lung cancer and bladder cancer. The results obtained showed the possibility of assessing the individual aggressiveness of the tumor, made it possible to assess the clinically not yet realized biological aggressiveness of the tumor, its invasive and metastatic potential. The individual characteristics of the tumor obtained as a result of the study, according to the authors, should be taken into account to assess the individual prognosis of the course of the disease and the appointment of adequate therapy. Carrying out a clarifying morphological diagnosis using a panel of antibodies will determine the individual parameters of carcinoma of different localizations and histological types and will help in determining the individual prognosis of the course of the disease and the choice of an adequate treatment tactics.

Однако применение этого способа ограничивают и затрудняют такие его недостатки, как длительность проведения исследования. Поэтому он не может быть использован для коррекции объема оперативного вмешательства при раке яичников и назначения специфической терапии в ближайшие сутки после операции. Кроме того, применение указанного метода требует большого количества оборудования и реактивов, что влечет за собой большие затраты.However, the use of this method is limited and complicated by such disadvantages as the duration of the study. Therefore, it cannot be used to correct the volume of surgery for ovarian cancer and to prescribe specific therapy in the next day after surgery. In addition, the application of this method requires a large amount of equipment and reagents, which entails high costs.

Задачей изобретения является определение эффективности платиносодержащей послеоперационной химиотерапии за счет оценки эффекта неоадъювантной химиотерапии по уровню онкомаркера Не-4 в тканях опухоли.The objective of the invention is to determine the effectiveness of platinum-containing postoperative chemotherapy by assessing the effect of neoadjuvant chemotherapy by the level of the He-4 tumor marker in the tumor tissues.

Техническим результатом изобретения является разработка способа, позволяющего оценить эффективность неоадьювантной полихимиотерапии (НАПХТ) препаратами платины при раке яичников по уровням онкомаркера Не-4 в тканях первичной и метастатической опухолях для прогнозирования эффективности последующих курсов платиносодержащей химиотерапии.The technical result of the invention is the development of a method for assessing the effectiveness of neoadjuvant polychemotherapy (NAPCT) with platinum preparations in ovarian cancer by the levels of the He-4 tumor marker in the tissues of primary and metastatic tumors to predict the effectiveness of subsequent courses of platinum-containing chemotherapy.

Технический результат достигается тем, что после проведения больным раком яичников III-IV стадии заболевания 3 курсов неоадьювантной полихимиотерапии с применением препаратов платины, выполнения операции полного или оптимального/субоптимального циторедуктивного объема, производят забор фрагмента ткани первичной злокачественной опухоли, а также метастатически пораженных сальника и брюшины в объеме 100-120 мг, готовят 10% гомогенат ткани на забуференном физиологическом растворе рН 7.4, определяют в образцах уровень белка НЕ-4 и при его значении 170,0-186,6 пмоль/л в ткани первичной злокачественной опухоли, в ткани метастатически пораженного большого сальника 153,1-175,5 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 128,7-149,7 пмоль/л прогнозируют эффективность послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме, а при значении этого показателя в ткани первичной злокачественной опухоли в пределах 1667,6-1976,2 пмоль/л, в ткани метастатически пораженного большого сальника 1109,6-1307,0 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 1429,2-1693,4 пмоль/л прогнозируют отсутствие эффективности послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме.The technical result is achieved by the fact that after a patient with ovarian cancer stage III-IV of the disease 3 courses of neoadjuvant polychemotherapy using platinum preparations, performing an operation of full or optimal / suboptimal cytoreductive volume, a tissue fragment of the primary malignant tumor, as well as metastatically affected omentum and peritoneum in a volume of 100-120 mg, a 10% tissue homogenate is prepared in a buffered saline solution of pH 7.4, the level of HE-4 protein is determined in samples and at its value of 170.0-186.6 pmol / L in the tissue of the primary malignant tumor, in the tissue metastatically of the affected greater omentum 153.1-175.5 pmol / l and in the tissue of the metastatically affected peritoneum 128.7-149.7 pmol / l predict the effectiveness of postoperative chemotherapy with platinum preparations used in the neoadjuvant mode, and if this indicator is in the tissue of primary malignant tumors within 1667.6-1976.2 pmol / l, in the tissue of metastatic pores In the thick omentum 1109.6-1307.0 pmol / l and in the tissue of the metastatic peritoneum 1429.2-1693.4 pmol / l, the lack of effectiveness of postoperative chemotherapy with platinum preparations used in the neoadjuvant mode is predicted.

Анализ известных способов определения эффективности неоадъювантной противоопухолевой терапии дает основания говорить о новизне предлагаемого «Способа определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии», который представлен исследованием уровня опухолевого маркера НЕ-4 в ткани удаляемой злокачественной опухоли яичников, метастатически пораженных большого сальника и брюшины после проведения неоадъювантной химиотерапии у больных раком яичников III-IV стадии. Изучение клеточных маркеров, характеризующих биологические свойства опухоли, в данном случае НЕ-4, позволяет определить адекватность использования применяемого платиносодержащего лечения для каждой конкретной больной и определить тактику дальнейшего ведения пациенток.Analysis of the known methods for determining the effectiveness of neoadjuvant anticancer therapy gives reason to talk about the novelty of the proposed "Method for determining the effectiveness of chemotherapy with platinum drugs in stage III-IV ovarian cancer", which is represented by the study of the level of the tumor marker HE-4 in the tissue of the removed malignant ovarian tumor, metastatically affected the greater omentum and peritoneum after neoadjuvant chemotherapy in patients with stage III-IV ovarian cancer. The study of cellular markers characterizing the biological properties of the tumor, in this case HE-4, allows to determine the adequacy of the use of the applied platinum-containing treatment for each specific patient and to determine the tactics of further patient management.

Разработанный «Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при эпителиальном раке яичников III-IV стадии» обладает изобретательским уровнем, так как явным образом не следует для специалиста из известного уровня развития медицины и оценки эффективности химиотерапии препаратами платины. В известных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом подобный способ не обнаружен.The developed "Method for determining the effectiveness of chemotherapy with platinum drugs in stage III-IV epithelial ovarian cancer" has an inventive step, since it clearly does not follow for a specialist from the known level of development of medicine and evaluation of the effectiveness of chemotherapy with platinum drugs. In the well-known sources of information in Russia, the CIS countries and abroad, such a method has not been found.

Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть многократно воспроизведено в лечебных учреждениях онкологического профиля, располагающих биохимическими лабораториями.The invention is industrially applicable, since it can be reproduced many times in medical institutions of an oncological profile, which have biochemical laboratories.

Способ осуществляется следующим образом.The method is carried out as follows.

Больным III-IV стадией рака яичников проводят 3 курса НАПХТ препаратами карбоплатин (AUC 5-6) + паклитаксел (175 мг/м²) с интервалом в 21 день по стандартной методике. Хирургическое вмешательство всем больным было выполняют в стандартно рекомендуемом объеме: пангистерэктомия, оментэктомия и оптимальное/субоптимальное удаление метастазов РЯ в пределах брюшной полости.Patients with stage III-IV ovarian cancer conducted 3 courses NAPHT drugs carboplatin (AUC 5-6) + paclitaxel (175 mg / m ²⁾ at an interval of 21 days by standard method. Surgical intervention in all patients was performed in the standard recommended volume: panhysterectomy, omentectomy, and optimal / suboptimal removal of OC metastases within the abdominal cavity.

Интраоперационно производят забор фрагмента ткани первичной злокачественной опухоли, а также метастатически пораженных сальника и брюшины в объеме 100-120 мг, готовят 10% гомогенат ткани на забуференном физиологическом растворе рН 7.4, определяют в образцах уровень белка НЕ-4.Intraoperatively, a tissue fragment of a primary malignant tumor, as well as metastatically affected omentum and peritoneum, is taken in a volume of 100-120 mg, a 10% tissue homogenate is prepared in buffered saline solution pH 7.4, and the level of HE-4 protein is determined in the samples.

При значении этого показателя 170,0-186,6 пмоль/л в ткани первичной злокачественной опухоли, в ткани метастатически пораженного большого сальника 153,1-175,5 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 128,7-149,7 пмоль/л прогнозируют эффективность послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме.With a value of this indicator of 170.0-186.6 pmol / L in the tissue of the primary malignant tumor, in the tissue of the metastatically affected greater omentum 153.1-175.5 pmol / L and in the tissue of the metastatically affected peritoneum 128.7-149.7 pmol / l predict the effectiveness of postoperative chemotherapy with platinum drugs used in a neoadjuvant mode.

При значении этого показателя в ткани первичной злокачественной опухоли в пределах 1667,6-1976,2 пмоль/л, в ткани метастатически пораженного большого сальника 1109,6-1307,0 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 1429,2-1693,4 пмоль/л прогнозируют отсутствие эффективности послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме.With the value of this indicator in the tissue of the primary malignant tumor in the range of 1667.6-1976.2 pmol / l, in the tissue of the metastatically affected greater omentum 1109.6-1307.0 pmol / l and in the tissue of the metastatically affected peritoneum 1429.2-1693, 4 pmol / L predicts the lack of efficacy of postoperative chemotherapy with platinum drugs used in a neoadjuvant mode.

Основными объективными признаками оценки эффекта лечения служили непосредственные результаты лечения (регрессия опухоли после НАПХТ) и продолжительность безрецидивного периода.The main objective signs of evaluating the effect of treatment were the immediate results of treatment (tumor regression after NAPCT) and the duration of the relapse-free period.

Авторами ретроспективно сопоставлены результаты лечения (по длительности безрецидивного лечения) и уровни онкомаркера Не-4 в тканях первичной злокачественной опухоли яичника, в ткани метастатически пораженного большого сальника и метастатически пораженной брюшины (взяты интраоперационно) у 41 больной раком яичников III-IV стадиями. У всех больных после НАПХТ достигнута частичная регрессия опухоли. Однако, длительность безрецивного периода варьировла в значительных пределах (от 4,5 до 19 месяцев). Показатели Не-4 в тканях первичной опухоли и метастазах в брюшину и большой сальник заставили критично оценить эффект НАПХТ и выявили пациенток с признаками резистентности к проводимому платиносодержащему лечению.The authors retrospectively compared the treatment results (by the duration of relapse-free treatment) and the levels of the He-4 tumor marker in the tissues of the primary malignant ovarian tumor, in the tissue of the metastatically affected greater omentum and metastatically affected peritoneum (taken intraoperatively) in 41 patients with stage III-IV ovarian cancer. Partial tumor regression was achieved in all patients after NAPCT. However, the duration of the drug-free period varied significantly (from 4.5 to 19 months). Indicators of He-4 in the tissues of the primary tumor and metastases to the peritoneum and the greater omentum forced a critical assessment of the effect of NAPCT and identified patients with signs of resistance to the platinum-containing treatment.

При уровне Не-4 в пределах 170,0-186,6 пмоль/л в ткани первичной злокачественной опухоли, в ткани метастатически пораженного сальника 153,1-175,5 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 128,7-149,7 пмоль/л отмечен безрецидивный период более 18 месяцев (платиночувствительность); при уровне Не-4 в пределах 1667,6-1976,2 пмоль/л в ткани первичной злокачественной опухоли, в ткани метастатически пораженного сальника 1109,6-1307,0 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 1429,2-1693,4 пмоль/л продолжительность безрецидивного периода не превышала 6 месяцев (платинорезистентность).At the level of He-4 in the range of 170.0-186.6 pmol / l in the tissue of the primary malignant tumor, in the tissue of the metastatically affected omentum 153.1-175.5 pmol / l and in the tissue of the metastatically affected peritoneum 128.7-149, 7 pmol / l marked a relapse-free period of more than 18 months (platinum sensitivity); at the level of He-4 in the range of 1667.6-1976.2 pmol / l in the tissue of the primary malignant tumor, in the tissue of the metastatically affected omentum 1109.6-1307.0 pmol / l and in the tissue of the metastatically affected peritoneum 1429.2-1693, 4 pmol / L, the duration of the relapse-free period did not exceed 6 months (platinum resistance).

Приводим примеры клинического наблюдения.Here are some examples of clinical observation.

Пример №1. Больная Н. 67 лет, госпитализирована в гинекологическое отделение РНИОИ в январе 2018 года с асцитной формой рака яичников III стадии заболевания, кл. гр. 2.Example # 1. Patient N., 67 years old, was admitted to the gynecological department of the RNII in January 2018 with ascites ovarian cancer stage III of the disease, class. gr. 2.

По данным гинекологического осмотра, УЗИ, СРКТ у больной обнаружен опухолевый конгломерат в малом тазу размерами 12×16 см, метастаз в задний свод, большой сальник, выраженный асцит. При пункции заднего свода влагалища получена асцитическая жидкость с фрагментами опухоли - цитологический анализ: клетки папиллярной серозной карциномы. Учитывая асцитный вариант РЯ, консилиум рекомендовал больной проведение 3 курсов НАПХТ по схеме карбоплатин (AUC 6) + паклитаксел 175 мг/м² с интервалом в 21 день.According to the gynecological examination, ultrasound, SRCT, the patient was found to have a tumor conglomerate in the small pelvis measuring 12 × 16 cm, metastasis in the posterior fornix, greater omentum, pronounced ascites. Puncture of the posterior vaginal fornix yielded ascitic fluid with tumor fragments - cytological analysis: papillary serous carcinoma cells. Given ovarian ascites embodiment, a consultation has recommended the patient holding NAPHT 3 courses Scheme carboplatin (AUC 6) + paclitaxel 175 mg / ^m2 every 21 days.

Проведение 3 курсов НАПХТ сопровождалось выраженным эффектом лечения: резорбировался асцит, опухолевый конгломерат в малом тазу сократился до размеров 5×7 см, уменьшились размеры метастазов в заднем своде и в большом сальнике.Conducting 3 courses of NAPCT was accompanied by a pronounced effect of treatment: ascites was resorbed, tumor conglomerate in the small pelvis was reduced to 5 × 7 cm, the size of metastases in the posterior fornix and in the greater omentum decreased.

В марте 2018 года больной выполнено хирургическое лечение в объеме пангистерэктомии, оментэктомии, удаления остаточных метастазов с париетальной брюшины малого таза и латеральных каналов брюшной полости. Резидуальная опухоль = 0. Морфологическое исследование: в яичниках - отдельные разрозненные группы серозной карциномы G 2 с резкими дистрофическими изменениями (патоморфоз III степени), в большом сальнике - метастазы серозной карциномы, в отдельных участках опухолей с брюшины - на фоне некроза - фрагменты карциномы.In March 2018, the patient underwent surgical treatment in the amount of panhysterectomy, omentectomy, removal of residual metastases from the parietal peritoneum of the small pelvis and lateral canals of the abdominal cavity. Residual tumor = 0. Morphological examination: in the ovaries - separate scattered groups of serous carcinoma G 2 with sharp dystrophic changes (grade III pathomorphosis), in the greater omentum - metastases of serous carcinoma, in some areas of tumors from the peritoneum - against the background of necrosis - fragments of carcinoma.

Уровень маркера Не-4 в первичной опухоли яичников составил 170 пмоль/л; в метастазах с париетальной брюшины - 128,7 пмоль/л; в большом сальнике - 153,1 пмоль/л. Учитывая выраженный клинический ответ, консилиум рекомендовал продолжить АГТХТ по прежней схеме 6 курсами с интервалом 21 день. Лечение закончила в сентябре 2018 года. Клиническая ремиссия длится по настоящее время (19 месяцев).The level of the He-4 marker in the primary ovarian tumor was 170 pmol / l; in metastases from the parietal peritoneum - 128.7 pmol / l; in the big stuffing box - 153.1 pmol / l. Considering the pronounced clinical response, the council recommended to continue AGTCT according to the previous scheme for 6 courses with an interval of 21 days. She finished the treatment in September 2018. Clinical remission continues to the present (19 months).

Пример №2. Больная Р. 58 лет, обратилась в РНИОИ в марте 2018 года. После комплексного обследования установлен диагноз: «Рак яичников IV ст., полисерозитная форма, мтс в плевру, гр. 2». Диагноз верифицирован при цитологическом исследовании асцитической жидкости - цитологический анализ: клетки карциномы серозно-папиллярного строения.Example # 2. Patient R. 58 years old, applied to the RNII in March 2018. After a comprehensive examination, the diagnosis was established: "Ovarian cancer, grade IV, polyserosis form, mts in the pleura, gr. 2 ". The diagnosis was verified by cytological examination of ascitic fluid - cytological analysis: carcinoma cells of serous-papillary structure.

При цитологическом исследовании плеврального выпота: метастазы рака папиллярного строения. УЗИ и СРКТ обнаружили опухолевый конгломерат в полости малого таза, включающий матку, придатки и метастатический узел в задней своде общими размерами 15×11 см, множественные метастазы по брюшине и большом сальнике до 6 см в диаметре, асцит, правосторонний плеврит до 4 ребра.On cytological examination of pleural effusion: metastases of papillary cancer. Ultrasound and SRCT revealed a tumor conglomerate in the pelvic cavity, including the uterus, appendages and metastatic node in the posterior fornix with a total size of 15 × 11 cm, multiple metastases along the peritoneum and greater omentum up to 6 cm in diameter, ascites, right-sided pleurisy up to 4 ribs.

Больной рекомендовано провести 3 курса НАПХТ по схеме карбоплатин (AUC 6) + паклитаксел 175 мг/м² с интервалом в 21 день. НАПХТ завершилась наступлением частичной регрессии на фоне снижения уровня Не-4 в крови: резорбция асцита и плеврита, по данным СРКТ уменьшение опухолевого конгломерата в малом тазу до 8×6 см, канцероматоз брюшины, в большом сальнике отдельные метастатические очаги не более 2 см в диаметре.The patient is recommended to conduct 3 courses NAPHT scheme carboplatin (AUC 6) + paclitaxel 175 mg / ^m2 every 21 days. NAPHT ended with the onset of partial regression against the background of a decrease in the level of He-4 in the blood: resorption of ascites and pleurisy, according to SRCT, a decrease in tumor conglomerate in the small pelvis to 8 × 6 cm, peritoneal carcinomatosis, in the greater omentum, individual metastatic foci no more than 2 cm in diameter ...

В мае 2018 года больной выполнена операция в объеме пангистерэктомии, оментэктомии, удаления метастатических очагов с париетальной брюшины. Объем резидуальной опухоли более 1 см. Морфологическое исследование: в яичниках, большом сальнике и фрагментах париетальной брюшины - G 2 серозно-папиллярная аденокарцинома.In May 2018, the patient underwent surgery in the amount of pangysterectomy, omentectomy, removal of metastatic foci from the parietal peritoneum. The volume of the residual tumor is more than 1 cm. Morphological examination: in the ovaries, greater omentum and fragments of the parietal peritoneum - G 2 serous-papillary adenocarcinoma.

Уровень маркера Не-4 в первичной опухоли - 186,6 пмоль/л; в большом сальнике - 175,5 пмоль/л, в ткани метастатически пораженной брюшины - 149,7 пмоль/л. Учитывая выраженный клинический ответ, консилиум рекомендовал продолжить АПХТ по прежней схеме 6 курсами с интервалом 21 день. Лечение завершено в октябре 2018 года. Констатирована клиническая ремиссия, длящаяся по настоящее время (18 месяцев).The level of the He-4 marker in the primary tumor is 186.6 pmol / l; in the greater omentum - 175.5 pmol / l, in the tissue of the metastatically affected peritoneum - 149.7 pmol / l. Given the pronounced clinical response, the council recommended to continue APCT according to the previous scheme for 6 courses with an interval of 21 days. The treatment was completed in October 2018. Clinical remission, which lasts up to the present time (18 months), was stated.

Пример №3. Больная М., 56 лет, обследована в РНИОИ в сентябре 2017 года, по данным комплексного обследования установлен диагноз: «Рак яичников St III гр. 2». Процесс верифицирован цитологически при трансвагинальной пункции - цитологический анализ: клетки карциномы яичника. При УЗИ и СРКТ в малом тазу и брюшной полости определялись множественные опухолевые узлы от 10×8 см до 4 см, метастатическое поражение брюшины.Example No. 3. Patient M., 56 years old, was examined at the RNIOI in September 2017, according to a comprehensive examination, the diagnosis was made: “Ovarian cancer, St III gr. 2 ". The process was verified cytologically with transvaginal puncture - cytological analysis: ovarian carcinoma cells. Ultrasound and SRCT in the small pelvis and abdominal cavity revealed multiple tumor nodes from 10 × 8 cm to 4 cm, metastatic lesions of the peritoneum.

Больной проведено 3 курса НАПХТ по схеме карбоплатин (AUC 5) + паклитаксел 175 мг/м² с частичным эффектом: в брюшной полости определялся метастатически измененный большой сальник; в малом тазу инфильтрация заднего свода. По данным СРКТ сохранились метастатические очаги по брюшине.The patient received 3 courses of NAPHT according to the scheme carboplatin (AUC 5) + paclitaxel 175 mg / m ² with a partial effect: in the abdominal cavity, a metastatically changed greater omentum was determined; infiltration of the posterior fornix in the small pelvis. According to SRCT, metastatic foci in the peritoneum were preserved.

В ноябре 2017 года больной выполнена операция в объеме пангистерэктомии, оментэктомии, удаления метастатических очагов с париетальной брюшины. Объем резидуальной опухоли 1 см. Морфологическое исследование: в яичниках, маточных трубах, большом сальнике и метастатических очагах с брюшины - G 3 серозная цистаденокарцинома, очаги некроза, гистиоцитоза.In November 2017, the patient underwent surgery in the volume of pangysterectomy, omentectomy, removal of metastatic foci from the parietal peritoneum. The volume of the residual tumor is 1 cm. Morphological examination: in the ovaries, fallopian tubes, great omentum and metastatic foci from the peritoneum - G 3 serous cystadenocarcinoma, foci of necrosis, histiocytosis.

Уровень маркера Не-4 в первичной опухоли - 1667,6 пмоль/л; в большом сальнике - 1109,6 пмоль/л; в метастазах с париетальной брюшины - 1429,2 пмоль/л. Больной было продолжено лечение: АПХТ по прежней схеме 6 курсами с интервалом в 21 день. Лечение завершено в апреле 2018 года.The level of the He-4 marker in the primary tumor is 1667.6 pmol / l; in the big stuffing box - 1109.6 pmol / l; in metastases from the parietal peritoneum - 1429.2 pmol / l. The patient continued treatment: APCT according to the previous scheme in 6 courses with an interval of 21 days. The treatment was completed in April 2018.

Продолжительность ремиссии составила лишь 4,5 месяца. Выставлен диагноз: платинорезистентный рецидив рака яичников St III гр 2. В дальнейшем схема лечения была изменена.The duration of remission was only 4.5 months. Diagnosed with platinum-resistant recurrence of ovarian cancer St III gr 2. Later the treatment regimen was changed.

Пример №4. Больная К. 61 года, в РНИОИ онкологии в июне 2018 года после комплексного обследования установлен диагноз: «Рак яичника III ст., асцитная форма, кл. гр. 2». Диагноз верифицирован при цитологическом исследовании асцитической жидкости - цитологический анализ: клетки карциномы серозно-папиллярного строения. УЗИ и СРКТ обнаружили опухолевидно измененные яичники до 5-6 см в диаметре, множественные метастазы по брюшине и большом сальнике до 4 см, асцит.Example No. 4. Patient K., 61 years old, at the RNIOI of Oncology in June 2018, after a comprehensive examination, a diagnosis was made: “Ovarian cancer, grade III, ascites, class. gr. 2 ". The diagnosis was verified by cytological examination of ascitic fluid - cytological analysis: carcinoma cells of serous-papillary structure. Ultrasound and SRCT revealed tumor-like ovaries up to 5-6 cm in diameter, multiple metastases along the peritoneum and greater omentum up to 4 cm, ascites.

Больной рекомендовано провести 3 курса НАПХТ по схеме карбоплатин (AUC 6) + паклитаксел 175 мг/м² с интервалом в 21 день. НАПХТ завершилась наступлением частичной регрессии: прекратилось накапливание асцита, по данным СРКТ произошло уменьшение опухолевого поражения яичников, брюшины, большого сальника. В сентябре 2018 года больной выполнена операция в объеме пангистерэктомии, оментэктомии, удаления метастатических очагов с париетальной брюшины. Объем резидуальной опухоли менее 1 см. Морфологическое исследование: в яичниках, большом сальнике и фрагментах париетальной брюшины - G 2 папиллярная цистаденокарцинома с признаками некроза и фиброза.The patient is recommended to conduct 3 courses NAPHT scheme carboplatin (AUC 6) + paclitaxel 175 mg / ^m2 every 21 days. NAPHT ended with the onset of partial regression: the accumulation of ascites stopped, and according to SRCT there was a decrease in tumor lesions of the ovaries, peritoneum, and greater omentum. In September 2018, the patient underwent surgery in the amount of panhysterectomy, omentectomy, removal of metastatic foci from the parietal peritoneum. The volume of the residual tumor is less than 1 cm. Morphological examination: in the ovaries, greater omentum and fragments of the parietal peritoneum - G 2 papillary cystadenocarcinoma with signs of necrosis and fibrosis.

Уровень маркера Не-4 в первичной опухоли - 1976,2 пмоль/л; в большом сальнике - 1307,0 пмоль/л, в ткани метастатически пораженной брюшины - 1693,4 пмоль/л. Учитывая выраженный клинический эффект от проведенной неоадъювантной химиотерапии, консилиум рекомендовал продолжить АПХТ по прежней схеме 6 курсами с интервалом в 21 день. Лечение завершено в январе 2019 г. Продолжительность ремиссии составила лишь 5 месяцев. Выставлен диагноз: платинорезистентный рецидив рака яичников St III гр2. В дальнейшем схема лечения была изменена.The level of the He-4 marker in the primary tumor is 1976.2 pmol / l; in the greater omentum - 1307.0 pmol / l, in the tissue of the metastatically affected peritoneum - 1693.4 pmol / l. Considering the pronounced clinical effect of the neoadjuvant chemotherapy, the council recommended to continue APCT according to the previous scheme for 6 courses with an interval of 21 days. The treatment was completed in January 2019.The duration of remission was only 5 months. Diagnosed with platinum-resistant relapse of ovarian cancer St III group 2. Later, the treatment regimen was changed.

Технико-экономическая эффективность «Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии» заключается в том, что на этапе хирургического лечения был найден критерий повышенного контроля и оценки эффективности неоадьювантной полихимиотерапии у больных раком яичников, каким является опухолевый маркер НЕ-4. При этом уровень Не-4 в ткани рака яичников, метастатически пораженных большом сальнике и брюшине служит информативным лабораторным тестом для необходимости смены линии химиотерапии в послеоперационном периоде.The technical and economic efficiency "A method for determining the effectiveness of chemotherapy with platinum drugs in stage III-IV ovarian cancer" is that at the stage of surgical treatment, a criterion for increased control and assessment of the effectiveness of neoadjuvant polychemotherapy in patients with ovarian cancer was found, which is the tumor marker HE-4 ... In this case, the level of He-4 in the tissue of ovarian cancer, metastatically affected by the greater omentum and peritoneum, serves as an informative laboratory test for the need to change the line of chemotherapy in the postoperative period.

Клиническое применение предлагаемого способа позволит уже на этапе хирургического вмешательства выделять группы больных с резистентностью к выбранной схеме химиотерапии с целью своевременного изменения схемы, отказа от платиносодержащих препаратов и продолжения лечения.Clinical application of the proposed method will allow, already at the stage of surgical intervention, to identify groups of patients with resistance to the selected chemotherapy regimen in order to timely change the regimen, abandon platinum-containing drugs and continue treatment.

Claims

A method for determining the effectiveness of chemotherapy with platinum preparations in stage III-IV ovarian cancer, which consists in the fact that after a patient with ovarian cancer of stage III-IV of the disease undergoes 3 courses of neoadjuvant polychemotherapy using platinum preparations, performing an operation of full or optimal / suboptimal cytoreductive volume, a tissue fragment of a primary malignant tumor, as well as metastatically affected omentum and peritoneum in a volume of 100-120 mg, a 10% tissue homogenate is prepared in a buffered saline solution of pH 7.4, the level of HE-4 protein is determined in the samples and at its value of 170.0-186, 6 pmol / L in the tissue of the primary malignant tumor, in the tissue of the metastatically affected greater omentum 153.1-175.5 pmol / L and in the tissue of the metastatically affected peritoneum 128.7-149.7 pmol / L predict the effectiveness of postoperative chemotherapy with platinum preparations used in the neoadjuvant mode, and with the value of this indicator in the primary tissue a qualitative tumor in the range of 1667.6-1976.2 pmol / l, in the tissue of the metastatically affected greater omentum 1109.6-1307.0 pmol / l and in the tissue of the metastatically affected peritoneum 1429.2-1693.4 pmol / l, the lack of effectiveness is predicted postoperative chemotherapy with platinum drugs used in a neoadjuvant mode.