RU2736205C1 - 1-sulfonyl-2-(diphenylphosphoryl)pyrrolidines having cytotoxicity against cervical cancer cells, and a method of producing said - Google Patents

1-sulfonyl-2-(diphenylphosphoryl)pyrrolidines having cytotoxicity against cervical cancer cells, and a method of producing said Download PDF

Info

Publication number
RU2736205C1
RU2736205C1 RU2020117071A RU2020117071A RU2736205C1 RU 2736205 C1 RU2736205 C1 RU 2736205C1 RU 2020117071 A RU2020117071 A RU 2020117071A RU 2020117071 A RU2020117071 A RU 2020117071A RU 2736205 C1 RU2736205 C1 RU 2736205C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sulfonyl
pyrrolidines
diphenylphosphoryl
formula
cells
Prior art date
Application number
RU2020117071A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Альмир Сабирович Газизов
Андрей Владимирович Смолобочкин
Рахымжан Ахметханович Турманов
Александра Дмитриевна Волошина
Александр Романович Бурилов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Казанский научный центр Российской академии наук"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Казанский научный центр Российской академии наук" filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Казанский научный центр Российской академии наук"
Priority to RU2020117071A priority Critical patent/RU2736205C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2736205C1 publication Critical patent/RU2736205C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to 1-sulfonyl-2-(diphenylphosphoryl)pyrrolidines of formula I, having cytotoxic action on cancer cells. In the formula I R1=Ph, R2=Me (a); R1=R2=Ph (b). Invention also relates to a method of producing compounds of formula I. Method involves reacting 1-sulphonyl-2-ethoxypyrrolidines of the general formula given below, for which R = Me, Ph, with excess of diphenylchlorophosphine in the presence of acetic acid in a suitable solvent at room temperature until completion of the reaction and extraction of the end product using known methods.
Figure 00000020
.
EFFECT: obtained compounds selectively suppress growth of cancer cells with low or no toxic effect on normal cells.
4 cl, 1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к новым 1-сульфонил-2-(дифенилфосфорил)пирролидинам формулы IThe invention relates to the field of organic chemistry, in particular, to new 1-sulfonyl-2- (diphenylphosphoryl) pyrrolidines of formula I

Figure 00000001
Figure 00000001

где R1=Ph, R2=Me (a); R1=R2=Ph (б),where R 1 = Ph, R 2 = Me (a); R 1 = R 2 = Ph (b),

которые могут найти применение в фармакологии и медицине.which can find application in pharmacology and medicine.

Пирролидиновый фрагмент входит в состав многих известных биологически активных соединений (Debnath В., Singh W.S., Das М., Goswami S., Singh M.K., Maiti D., Manna K. Role of plant alkaloids on human health: A review of biological activities, Mater. Today Chem., 2018, 9, 56-72; Singh P., Manda S.L.K., Samanta K., Panda G. α-Amino acids with electrically charged and polar uncharged side chains as chiral synthon: Application to the synthesis of bioactive alkaloids (1996-Dec, 2013), Tetrahedron, 2017, 73, 1911-2008; Gouliaev A.H., Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics, Brain Res. Rev., 1994, 19, 180-222; Hollstein U. Actinomycin. Chemistry and mechanism of action, Chem. Rev., 1974, 74, 625-652). Согласно литературным данным, пирролидин является одним из наиболее часто встречающихся в составе лекарственных препаратов гетероциклов (Haria М., Balfour J.A. Levetiracetam, CNS Drugs, 1997, 7, 159-164). Следует особо отметить один из новых противораковых препаратов, содержащих фрагмент 2-замещенного пирролидина, «Акалабрутиниб» (Byrd J.С., Harrington В., O'Brien S., Jones J.A., Schuh A., Devereux S., Chaves J., Wierda W.G., Awan F.T., Brown J.R., Hillmen P., Stephens D.M., Ghia P., Barrientos J.C., Pagel J.M., Woyach J., Johnson D., Huang J., Wang X., et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia, N. Engl. J. Med., 2016, 374, 323-332) компании «Астра Зенека» для взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США в 2017 году.The pyrrolidine fragment is included in many known biologically active compounds (Debnath B., Singh WS, Das M., Goswami S., Singh MK, Maiti D., Manna K. Role of plant alkaloids on human health: A review of biological activities, Mater. Today Chem., 2018, 9, 56-72; Singh P., Manda SLK, Samanta K., Panda G. α-Amino acids with electrically charged and polar uncharged side chains as chiral synthon: Application to the synthesis of bioactive alkaloids (1996-Dec, 2013), Tetrahedron, 2017, 73, 1911-2008; Gouliaev AH, Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics, Brain Res. Rev., 1994, 19, 180-222; Hollstein U. Actinomycin . Chemistry and mechanism of action, Chem. Rev., 1974, 74, 625-652). According to the literature, pyrrolidine is one of the most frequently found heterocycles in pharmaceuticals (Haria M., Balfour J.A. Levetiracetam, CNS Drugs, 1997, 7, 159-164). Of particular note is one of the new anticancer drugs containing a 2-substituted pyrrolidine fragment, Akalabrutinib (Byrd J.C., Harrington B., O'Brien S., Jones JA, Schuh A., Devereux S., Chaves J. , Wierda WG, Awan FT, Brown JR, Hillmen P., Stephens DM, Ghia P., Barrientos JC, Pagel JM, Woyach J., Johnson D., Huang J., Wang X., et al. Acalabrutinib (ACP- 196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia, N. Engl. J. Med., 2016, 374, 323-332) by Astra Zeneca for adult patients with mantle cell lymphoma, FDA cleared in 2017 year.

Значительный интерес вызывают производные пирролидина, имеющие в своем составе фосфорорганический фрагмент - фосфорсодержащие аналоги аминокислоты пролина. В частности, представители этого класса соединений обладают бактерицидными, фунгицидными, гербицидными свойствами (Sirrenberg W., Hammann I., Homeyer В. O-(1,2-dibromo-2,2-dichloro-ethyl)-phosphoric acid diester-amides, 3911058, 1975; Sirrenberg W., Hammann I. O-(1-Methyl-2-alkylmercapto-vinyl)-phosphoric acid ester amides, 3856892, 1999; Hassan J. Phosphorous organic compounds and their use, 6812224, 2004); олигопептиды, содержащие фрагмент фосфопролина (2-фосфорилпирролидина) могут выступать в качестве ингибиторов различных протеаз (Vander Veken P., Soroka A., Brandt I., Chen Y.-S., Maes M.-B., Lambeir A.-M., Chen X., Haemers A.,

Figure 00000002
S., Augustyns K., DeMeester I. Irreversible Inhibition of Dipeptidyl Peptidase 8 by Dipeptide-Derived Diaryl Phosphonates, J. Med. Chem., 2007, 50, 5568-5570; Belyaev A., Zhang X., Augustyns K., Lambeir A.-M., DeMeester I., Vedernikova I.,
Figure 00000002
S., Haemers A. Structure-Activity Relationship of Diaryl Phosphonate Estersas Potent Irreversible Dipeptidyl Peptidasel VInhibitors, J. Med. Chem., 1999, 42, 1041-1052; Gilmore B.F., Carson L., McShane L.L., Quinn D., Coulter W.A., Walker B. Synthesis, kinetic evaluation, and utilization of abiotic nylateddipeptideproline diphenylphosphonate for the disclosure of dipeptidyl peptidase IV-likeserine proteases, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2006, 347, 373-379;
Figure 00000003
E.,
Figure 00000004
Т., Niessen S., Cravatt B.F., Giralt E. Activity-Based Probes for Monitoring Postproline Protease Activity, ChemBioChem, 2009, 10, 2361-2366) и протеиназы ВИЧ-1 (Camp N.P., Hawkins P.C.D., Hitchcock P.B., Gani D. Synthesis of stereochemically defined phosphonamidate-containing peptides: Inhibitors for the HIV-1 proteinase, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 1047-1052; Camp N.P., Perrey D.A., Kinchington D., Hawkins P.C.D., Gani D. Synthesis of peptide analogues containing phosphonamidate methyl ester functionality: HIV-1 proteinase inhibitors possessing unique cell uptake properties, Bioorg. Med. Chem., 1995, 3, 297-312). Нуклеозид, содержащий фрагмент 2-фосфорилпирролидина, может быть использован при лечении гепатита, в частности, вирусного гепатита В (Das Н., Wang L., Kamath А., Bukowski J.F. Vgamma 2 V delta 2 T-cellreceptor-mediated recognition of aminobis phosphonates, Blood, 2001, 98, 1616-1618). Неменьший интерес вызывают производные 1-сульфонилпирролидина, предложенные для лечения тромбоэмболических (Noguchi Т., Tanaka N., Nishimata Т., Goto R., Hayakawa M., Sugidachi A., Ogawa Т., Asai F., Fujimoto K., Matsui Y., Fujimoto K. Indoline Derivatives I: Synthesisand Factor Xa (FXa) Inhibitory Activities, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo)., 2006, 55, 1494-1504) и нейродегенеративных заболеваний, таких, как болезнь Паркинсона (Vincent M.,
Figure 00000005
W. 1-Sulfonylpyrrolidine derivatives, US 2003212066, 2013; Vincent M., Eric V.,
Figure 00000006
W. 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidineand piperidine derivatives, US 6284785B1, 04.09.2001) и Альцгеймера (Guo Т., Gu H., Hobbs D.W., Rokosz L.L., Stauffer T.M., Jacob В., Clader J.W. Design, synthesis, and evaluation of tetrahydroquinoline and pyrrolidine sulfonamide carbamates as γ-secretase inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 3010-3013); а также способные выступать в качестве антагонистов опиоидных рецепторов (Verhoest P.R., Sawant Basak A., Parikh V., Hayward М., Kauffman G.W., Paradis V., McHardy S.F., McLean S., Grimwood S., Schmidt A.W., Vanase-Frawley M., Freeman J., VanDeusen J., Cox L., Wong D., Liras S. Designand Discovery of a Selective Small Molecule к Opioid Antagonist (2-Methyl-N-((2'-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)biphenyl-4-yl)methyl)propan-1-amine, PF-4455242), J. Med. Chem., 2011, 54, 5868-5877) и хемокинового рецептора CCR4 (Burdi D.F., Chi S., Mattia K., Flarrington C., Shi Z., Chen S., Jacutin-Porte S., Bennett R., Carson K., Yin W., Kansra V., Gonzalo J.-A., Coyle A., Jaffee В., Ocain Т., Hodge M., LaRosa G., Harriman G. Small molecule antagonists of the CC chemokinereceptor 4 (CCR4), Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 3141-3145). Кроме того, имеются сведения об ингибировании этими соединениями матриксной металлопротеиназы 2 (ММР2) (Cheng X.-С., Wang Q., Fang Н., Tang W., Xu W.-F. Synthesis of new sulfonylpyrrolidine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors, Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 7932-7938). В то же время, несмотря на интенсивные исследования в области химии и фармакологии производных 2-фосфорилпирролидина и 1-сульфонилпирролидина, сведения об их противораковой активности и цитотоксическом действии в отношении раковых клеток представлены в литературе единственным примером (Bagautdinova R.K., Vagapova L.I., Smolobochkin A.V., Gazizov A.S., Burilov A.R., Pudovik M.A., Voloshina A.D. Synthesis of 1-(2-aminoethylsulfonyl)-2-phosphorylpyrrolidines viaconsecutive Arbuzovandaza-Michaelre actions and theirantitumor activity, Mendeleev Commun., 2019, 29, 686-687).Of considerable interest are pyrrolidine derivatives containing an organophosphorus fragment - phosphorus-containing analogs of the amino acid proline. In particular, representatives of this class of compounds have bactericidal, fungicidal, herbicidal properties (Sirrenberg W., Hammann I., Homeyer B. O- (1,2-dibromo-2,2-dichloro-ethyl) -phosphoric acid diester-amides, 3911058, 1975; Sirrenberg W., Hammann I. O- (1-Methyl-2-alkylmercapto-vinyl) -phosphoric acid ester amides, 3856892, 1999; Hassan J. Phosphorous organic compounds and their use, 6812224, 2004); oligopeptides containing a fragment of phosphoproline (2-phosphorylpyrrolidine) can act as inhibitors of various proteases (Vander Veken P., Soroka A., Brandt I., Chen Y.-S., Maes M.-B., Lambeir A.-M ., Chen X., Haemers A.,
Figure 00000002
S., Augustyns K., DeMeester I. Irreversible Inhibition of Dipeptidyl Peptidase 8 by Dipeptide-Derived Diaryl Phosphonates, J. Med. Chem., 2007, 50, 5568-5570; Belyaev A., Zhang X., Augustyns K., Lambeir A.-M., DeMeester I., Vedernikova I.,
Figure 00000002
S., Haemers A. Structure-Activity Relationship of Diaryl Phosphonate Estersas Potent Irreversible Dipeptidyl Peptidasel V Inhibitors, J. Med. Chem. 1999, 42, 1041-1052; Gilmore BF, Carson L., McShane LL, Quinn D., Coulter WA, Walker B. Synthesis, kinetic evaluation, and utilization of abiotic nylateddipeptideproline diphenylphosphonate for the disclosure of dipeptidyl peptidase IV-likeserine proteases, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006,347,373-379;
Figure 00000003
E.,
Figure 00000004
T., Niessen S., Cravatt BF, Giralt E. Activity-Based Probes for Monitoring Postproline Protease Activity, ChemBioChem, 2009, 10, 2361-2366) and HIV-1 proteinase (Camp NP, Hawkins PCD, Hitchcock PB, Gani D Synthesis of stereochemically defined phosphonamidate-containing peptides: Inhibitors for the HIV-1 proteinase, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 1047-1052; Camp NP, Perrey DA, Kinchington D., Hawkins PCD, Gani D Synthesis of peptide analogues containing phosphonamidate methyl ester functionality: HIV-1 proteinase inhibitors possessing unique cell uptake properties, Bioorg. Med. Chem. 1995, 3, 297-312). A nucleoside containing a fragment of 2-phosphorylpyrrolidine can be used in the treatment of hepatitis, in particular viral hepatitis B (Das H., Wang L., Kamath A., Bukowski JF Vgamma 2 V delta 2 T-cell receptor-mediated recognition of aminobis phosphonates , Blood, 2001, 98, 1616-1618). Of no less interest are 1-sulfonylpyrrolidine derivatives proposed for the treatment of thromboembolic diseases (Noguchi T., Tanaka N., Nishimata T., Goto R., Hayakawa M., Sugidachi A., Ogawa T., Asai F., Fujimoto K., Matsui Y., Fujimoto K. Indoline Derivatives I: Synthesis and Factor Xa (FXa) Inhibitory Activities, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo)., 2006, 55, 1494-1504) and neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease (Vincent M .,
Figure 00000005
W. 1-Sulfonylpyrrolidine derivatives, US 2003212066, 2013; Vincent M., Eric V.,
Figure 00000006
W. 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives, US 6284785B1, 04.09.2001) and Alzheimer's (Guo T., Gu H., Hobbs DW, Rokosz LL, Stauffer TM, Jacob B., Clader JW Design, synthesis , and evaluation of tetrahydroquinoline and pyrrolidine sulfonamide carbamates as γ-secretase inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 3010-3013); as well as capable of acting as antagonists of opioid receptors (Verhoest PR, Sawant Basak A., Parikh V., Hayward M., Kauffman GW, Paradis V., McHardy SF, McLean S., Grimwood S., Schmidt AW, Vanase-Frawley M., Freeman J., VanDeusen J., Cox L., Wong D., Liras S. Design and Discovery of a Selective Small Molecule to Opioid Antagonist (2-Methyl-N - ((2 '- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl ) biphenyl-4-yl) methyl) propan-1-amine, PF-4455242), J. Med. Chem., 2011, 54, 5868-5877) and the chemokine receptor CCR4 (Burdi DF, Chi S., Mattia K. , Flarrington C., Shi Z., Chen S., Jacutin-Porte S., Bennett R., Carson K., Yin W., Kansra V., Gonzalo J.-A., Coyle A., Jaffee B., Ocain T., Hodge M., LaRosa G., Harriman G. Small molecule antagonists of the CC chemokinereceptor 4 (CCR4), Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 3141-3145). In addition, there is information about the inhibition of matrix metalloproteinase 2 (MMP2) by these compounds (Cheng X.-C., Wang Q., Fang N., Tang W., Xu W.-F. Synthesis of new sulfonylpyrrolidine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors , Bioorg. Med. Chem., 2008,16, 7932-7938). At the same time, despite intensive research in the field of chemistry and pharmacology of 2-phosphorylpyrrolidine and 1-sulfonylpyrrolidine derivatives, information on their anticancer activity and cytotoxic effect on cancer cells is presented in the literature by the only example (Bagautdinova RK, Vagapova LI, Smolobochkin AV, Gazizov AS, Burilov AR, Pudovik MA, Voloshina AD Synthesis of 1- (2-aminoethylsulfonyl) -2-phosphorylpyrrolidines viaconsecutive Arbuzovandaza-Michaelre actions and theirantitumor activity, Mendeleev Commun., 2019, 29, 686-687).

Имеющиеся методы синтеза фосфорсодержащих производных пирролидина могут быть разделены на два основных подхода. Первый базируется на модификации уже имеющегося пирролидинового ядра. Наибольшее распространение в рамках этого подхода получили методы, основанные на взаимодействии производных 1-пирролина (Huang S., Chen Z., Du L., Tian Q., Liu Y., Zheng Y., Liu Y. Site-Specific Detection of Free Radicals in Membranes Using an Amphiphilic Spin Trap, Appl. Magn. Reson., 2015, 46, 489-504; Odinets I.L., Artyushin O.I., Lyssenko K.A., Shevchenko N.E., Nenajdenko V.G.,

Figure 00000007
G.-V. Facile synthesis of cyclic α-perfluoroalky 1-α-aminophosphonates, J. Fluor. Chem., 2009, ISO, 662-666; Odinets I., Artyushin O., Shevchenko N., Petrovskii P., Nenajdenko V.,
Figure 00000008
G.-V. Efficient Synthesis of Substituted Cyclic α-Aminophosphonates, Synthesis (Stuttg)., 2009, 2009, 577-582), либотримера 1-пирролина (Couture A., Deniau E., Lebrun S., Grandclaudon P., Carpentier J.-F. A new route to ene carbamates, precursors to benzoindolizinones through sequential asymmetric hydrogenation and cyclization, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 1403-1408; Borloo M., Jiao X.-Y.,
Figure 00000009
H., Rajan P., Verbruggen C, Augustyns K., Haemers A. A Convenient One-Pot Preparation of Disubstituted Phosphinic Acids Derived from Simple Amino Acids and Proline, Synthesis (Stuttg)., 1995, 1995, 1074-1076; Koeller K.J., Rath N.P., Spilling CD. Reactions of chiral phosphorus acid diamides: lewis acid catalyzed addition to imines and oxidation with SnCl4, Phosphorus. Sulfur. Silicon Relat. Elem., 1995, 103, 171-181) с гидрофосфорильными соединениями (реакция Пудовика). Основными ограничениями этого подхода являются доступность и стабильность соответствующим образом замещенных исходных производных пирролидина, многостадийность превращений, требуемых для получения целевых соединений. Второй подход включает в себя формирование пирролидинового цикла из ациклических предшественников. Чаще всего в качестве исходных соединений используются производные бутан-1-амина, содержащие фосфорильный заместитель (Qian R., Horak J., Hammerschmidt F. Conversion of nitriles to 1-aminophosphonic acids and preparation of phosphahomocysteines of high enantiomeric excess., Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 2017, 192, 737-744;
Figure 00000010
O.A., Romero-Estudillo I.I., Viveros-Ceballos J.L.J. L., Cativiela С.,
Figure 00000011
M., Ramirez-Marroquin O.A., Romero-Estudillo I.I., Viveros-Ceballos J.L., Cativiela С., Ordonez M. Convenient Synthesis of Cyclic α-Aminophosphonates by Alkylation-Cyclization Reaction of Iminophosphoglycinates Using Phase-Transfer Catalysis., European J. Org. Chem., 2016, 2016, 308-313; Chen Q., Yuan C. A Facile Synthesis of Chiral 4-(tert-Butylsulfinylamino)-2-oxophosphonates and Their Conversion into 5,5-Disubstituted 2-Benzylidene-3-oxopyrrolidines, Synthesis (Stuttg)., 2008, 2008, 1085-1093; Davis F.A., Wu Y., Xu H., Zhang J. Asymmetric Synthesis of Cis-5-Substituted Pyrrolidine 2-Phosphonates Using Metal Carbenoid NH Insertion and δ-Amino β-Ketophosphonates., Org. Lett., 2004, 6, 4523-4525). Существенным недостатком этого подхода является необходимость предварительного введения в молекулы соединений-предшественников как фосфорильного фрагмента, так и функциональных групп, обеспечивающих возможность внутри- или межмолекулярной циклизации, что усложняет синтетическую схему и приводит к снижению выхода целевого соединения.The available methods for the synthesis of phosphorus-containing pyrrolidine derivatives can be divided into two main approaches. The first is based on the modification of an existing pyrrolidine core. The most widespread within this approach are methods based on the interaction of 1-pyrroline derivatives (Huang S., Chen Z., Du L., Tian Q., Liu Y., Zheng Y., Liu Y. Site-Specific Detection of Free Radicals in Membranes Using an Amphiphilic Spin Trap, Appl. Magn. Reson., 2015, 46, 489-504; Odinets IL, Artyushin OI, Lyssenko KA, Shevchenko NE, Nenajdenko VG,
Figure 00000007
G.-V. Facile synthesis of cyclic α-perfluoroalky 1-α-aminophosphonates, J. Fluor. Chem. 2009 ISO 662-666; Odinets I., Artyushin O., Shevchenko N., Petrovskii P., Nenajdenko V.,
Figure 00000008
G.-V. Efficient Synthesis of Substituted Cyclic α-Aminophosphonates, Synthesis (Stuttg)., 2009, 2009, 577-582), or 1-pyrroline trimer (Couture A., Deniau E., Lebrun S., Grandclaudon P., Carpentier J.-F A new route to ene carbamates, precursors to benzoindolizinones through sequential asymmetric hydrogenation and cyclization, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 1403-1408; Borloo M., Jiao X.-Y.,
Figure 00000009
H., Rajan P., Verbruggen C, Augustyns K., Haemers A. A Convenient One-Pot Preparation of Disubstituted Phosphinic Acids Derived from Simple Amino Acids and Proline, Synthesis (Stuttg). 1995, 1995, 1074-1076; Koeller KJ, Rath NP, Spilling CD. Reactions of chiral phosphorus acid diamides: lewis acid catalyzed addition to imines and oxidation with SnCl4, Phosphorus. Sulfur. Silicon Relat. Elem., 1995, 103, 171-181) with hydrophosphoryl compounds (Pudovik reaction). The main limitations of this approach are the availability and stability of the appropriately substituted starting pyrrolidine derivatives, the multistage transformations required to obtain the target compounds. The second approach involves the formation of a pyrrolidine ring from acyclic precursors. Most often, butan-1-amine derivatives containing a phosphoryl substituent are used as starting compounds (Qian R., Horak J., Hammerschmidt F. Conversion of nitriles to 1-aminophosphonic acids and preparation of phosphahomocysteines of high enantiomeric excess., Phosphorus, Sulfur Silicon Relat Elem., 2017, 192, 737-744;
Figure 00000010
OA, Romero-Estudillo II, Viveros-Ceballos JLJL, Cativiela C.,
Figure 00000011
M., Ramirez-Marroquin OA, Romero-Estudillo II, Viveros-Ceballos JL, Cativiela C., Ordonez M. Convenient Synthesis of Cyclic α-Aminophosphonates by Alkylation-Cyclization Reaction of Iminophosphoglycinates Using Phase-Transfer Catalysis., European J. Org ... Chem. 2016, 2016, 308-313; Chen Q., Yuan C. A Facile Synthesis of Chiral 4- (tert-Butylsulfinylamino) -2-oxophosphonates and Their Conversion into 5,5-Disubstituted 2-Benzylidene-3-oxopyrrolidines, Synthesis (Stuttg)., 2008, 2008, 1085-1093; Davis FA, Wu Y., Xu H., Zhang J. Asymmetric Synthesis of Cis-5-Substituted Pyrrolidine 2-Phosphonates Using Metal Carbenoid NH Insertion and δ-Amino β-Ketophosphonates., Org. Lett., 2004, 6, 4523-4525). A significant disadvantage of this approach is the need for preliminary introduction into the molecules of precursor compounds of both a phosphoryl fragment and functional groups that provide the possibility of intra- or intermolecular cyclization, which complicates the synthetic scheme and leads to a decrease in the yield of the target compound.

Задачей изобретения является создание новых средств, обладающих цитотоксичностью в отношении раковых клеток, и при этом оказывающих низкое токсическое влияние на нормальные клетки, расширяющих ассортимент средств указанного назначения.The objective of the invention is to create new agents that have cytotoxicity against cancer cells, and at the same time have a low toxic effect on normal cells, expanding the range of agents for the specified purpose.

Техническим результатом является свойство новых 1-сульфонил-2-фосфорилпирролидинов селективно подавлять рост раковых клеток при низком или отсутствующем токсическом действии на нормальные клетки. Технический результат также состоит в расширении арсенала средств указанного назначения.The technical result is the property of new 1-sulfonyl-2-phosphorylpyrrolidines to selectively suppress the growth of cancer cells with low or no toxic effect on normal cells. The technical result also consists in expanding the arsenal of means for the specified purpose.

Поставленная задача решается, и технический результат достигается заявляемыми новыми 1-сульфонил-2-(дифенилфосфорил)пирролидинами формулы I:The problem is solved, and the technical result is achieved by the claimed new 1-sulfonyl-2- (diphenylphosphoryl) pyrrolidines of the formula I:

Figure 00000012
Figure 00000012

где R1=Ph, R2=Me (a); R1=R2=Ph (б).where R 1 = Ph, R 2 = Me (a); R 1 = R 2 = Ph (b).

Характеристики соединений формулы I приведены в соответствующих примерах, иллюстрирующих изобретение.The characteristics of the compounds of formula I are set forth in the corresponding examples illustrating the invention.

Для данных соединений определено свойство селективно подавлять рост раковых клеток при отсутствующем токсическом действии на нормальные клетки, что делает их перспективными в качестве новых противораковых препаратов. Заявленные соединения исследованы на цитотоксичность в отношении клеточных линий человека - нормальных клеток печени Chang liver и опухолевых М-Hela (рак шейки матки).For these compounds, the property has been determined to selectively suppress the growth of cancer cells with no toxic effect on normal cells, which makes them promising as new anticancer drugs. The claimed compounds were tested for cytotoxicity against human cell lines - normal liver cells Chang liver and tumor M-Hela (cervical cancer).

Кроме того поставленная задача решается, и технический результат достигается заявляемым способом получения 1-сульфонил-2-(дифенилфосфорил)пирролидинов формулы I, включающим взаимодействие при комнатной температуре 2-этокси-1-сульфонилпирролидинов с избытком дифенилхлорфосфина в присутствии уксусной кислоты в инертных растворителях, в качестве которых могут быть использованы хлороформ, бензол, толуол, ксилол. Далее выделяют целевой продукт известными способами. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом 31Р ЯМР-спектроскопии. Отсутствие избытка дифенилхлорфосфина приводит к снижению выхода целевого продукта.In addition, the problem is solved, and the technical result is achieved by the claimed method for producing 1-sulfonyl-2- (diphenylphosphoryl) pyrrolidines of formula I, including the interaction at room temperature of 2-ethoxy-1-sulfonylpyrrolidines with an excess of diphenylchlorophosphine in the presence of acetic acid in inert solvents, in which can be used chloroform, benzene, toluene, xylene. Next, the target product is isolated by known methods. The progress of the reaction is monitored by 31 P NMR spectroscopy. The absence of an excess of diphenylchlorophosphine leads to a decrease in the yield of the target product.

Ниже приведена схема получения 1-сульфонил-2-(дифенилфосфорил)пирролидинов формулы IBelow is a scheme for the preparation of 1-sulfonyl-2- (diphenylphosphoryl) pyrrolidines of formula I

Figure 00000013
Figure 00000013

где R1=Ph, R2=Me (a); R1=R2=Ph (б).where R 1 = Ph, R 2 = Me (a); R 1 = R 2 = Ph (b).

Исходные 2-этокси-1-сульфонилпирролидины были синтезированы по известной методике исходя из соответствующего сульфонилхлорида и 4,4-диэтоксибутан-1-амина (Gazizov A.S., Smolobochkin A.V., Anikina Е.А., Voronina J.K., Burilov A.R., Pudovik M.A. Acid-catalized Intramolecular Cyclization of N-(4,4-diethoxybutyl)sulfonamides as a Novel Approach to the 1-Sulfonyl-2 aryl-pyrrolidines, Synth. Commun., 2017, 47, 44-52).The starting 2-ethoxy-1-sulfonylpyrrolidines were synthesized according to a known procedure starting from the corresponding sulfonyl chloride and 4,4-diethoxybutan-1-amine (Gazizov AS, Smolobochkin AV, Anikina E.A., Voronina JK, Burilov AR, Pudovik MA Acid- catalized Intramolecular Cyclization of N- (4,4-diethoxybutyl) sulfonamides as a Novel Approach to the 1-Sulfonyl-2 aryl-pyrrolidines, Synth. Commun., 2017, 47, 44-52).

При осуществления заявленного способа были использованы коммерчески доступные растворители и реагенты: дифенилхлорфосфин (Tokyo Chemical Industry Co., чистота >97%), уксусная кислота (Tokyo Chemical Industry Co., чистота >99.5%), хлороформ, бензол, толуол, ксилол (ООО НПФ «ТатХимПродукт», марка ХЧ).When implementing the claimed method, commercially available solvents and reagents were used: diphenylchlorophosphine (Tokyo Chemical Industry Co., purity> 97%), acetic acid (Tokyo Chemical Industry Co., purity> 99.5%), chloroform, benzene, toluene, xylene (LLC NPF "TatKhimProdukt", grade KhCh).

Изобретение иллюстрируется примерами получения заявляемых соединений формулы I и исследования их цитотоксичности в отношении нормальных клеток печени и опухолевых клеток шейки матки.The invention is illustrated by examples of the preparation of the claimed compounds of the formula I and the study of their cytotoxicity against normal liver cells and tumor cells of the cervix.

Пример 1.Example 1.

Получение(1-(Метилсульфонил)пирролидин-2-ил)дифенилфосфин оксида (Ia).Preparation of (1- (Methylsulfonyl) pyrrolidin-2-yl) diphenylphosphine oxide (Ia).

В круглодонную колбу помещают 0.29 г 2-этокси-1-(метилсульфонил)пирролидина (1.52 ммоль) и 10 мл абсолютного хлороформа. Затем добавляют 0.39 г дифенилхлорфосфина (1.77 ммоль) и 0.1 мл ледяной уксусной кислоты (1.75 ммоль), перемешивают при температуре 20°С в течение 24 часов до окончания реакции. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом 31Р ЯМР-спектроскопии. Затем от реакционной смеси отгоняют растворитель, остаток промывают диэтиловым эфиром (5 мл). Образовавшийся белый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме (10 мм рт. ст., 20°С, 5 ч). Выход 0.34 г (65%), т.пл. 169°С. ИК спектр ν, см-1: 1341, 1438, 1591, 2938. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.78-1.89 м (1Н, СН2), 1.90-2.02 м (2Н, СН2), 2.08-2.20 м (1Н, СН2), 2.77 с (3Н, СН3), 3.21-3.31 м (1Н, СН2), 3.51-3.63 м (1Н, СН2), 5.00-5.10 м (1Н, СН), 7.45-7.63 м (6Н, CHAr), 7.79-7.85 м (2Н, CHAr), 7.88-7.95 м (2Н, CHAr). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м. д.: 25.03, 26.73, 36.76, 50.03, 58.32 д (J 85.6 Гц), 128.57 д (Л 1.5 Гц), 129.24 д (J 10.9 Гц), 131.45 д (J 8.5 Гц), 132.29 д (J 8.2 Гц). Спектр ЯМР 31Р (ДМСО-d6), δ, м. д.: 30.67. Масс-спектр (ESI-TOF), m/z: 372 [М+Na]+. Найдено, %: С, 58.55; Н, 5.90; N, 3.93; Р, 8.92; S, 9.33. C17H20NO3PS. Вычислено, %: С, 58.44; Н, 5.77; N, 4.01; Р, 8.87; S, 9.18.0.29 g of 2-ethoxy-1- (methylsulfonyl) pyrrolidine (1.52 mmol) and 10 ml of absolute chloroform are placed in a round-bottom flask. Then add 0.39 g of diphenylchlorophosphine (1.77 mmol) and 0.1 ml of glacial acetic acid (1.75 mmol), stirring at 20 ° C for 24 hours until the end of the reaction. The progress of the reaction is monitored by 31 P NMR spectroscopy. Then the solvent was distilled off from the reaction mixture, the residue was washed with diethyl ether (5 ml). The formed white precipitate was filtered off and dried in vacuum (10 mm Hg, 20 ° С, 5 h). Yield 0.34 g (65%), mp. 169 ° C. IR spectrum ν, cm -1 : 1341, 1438, 1591, 2938. 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 1.78-1.89 m (1H, CH 2 ), 1.90-2.02 m ( 2H, CH 2 ), 2.08-2.20 m (1H, CH 2 ), 2.77 s (3H, CH 3 ), 3.21-3.31 m (1H, CH 2 ), 3.51-3.63 m (1H, CH 2 ), 5.00- 5.10 m (1H, CH), 7.45-7.63 m (6H, CH Ar ), 7.79-7.85 m (2H, CH Ar ), 7.88-7.95 m (2H, CH Ar ). 13 С NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 25.03, 26.73, 36.76, 50.03, 58.32 d (J 85.6 Hz), 128.57 d (L 1.5 Hz), 129.24 d (J 10.9 Hz), 131.45 d (J 8.5 Hz), 132.29 d (J 8.2 Hz). 31 Р NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 30.67. Mass spectrum (ESI-TOF), m / z: 372 [М + Na] + . Found,%: C, 58.55; H, 5.90; N, 3.93; P, 8.92; S, 9.33. C 17 H 20 NO 3 PS. Calculated,%: C, 58.44; H, 5.77; N, 4.01; P, 8.87; S, 9.18.

Пример 2.Example 2.

Дифенил(1-(фенилсульфонил)пирролидин-2-ил)фосфин оксид - Iб получают аналогично примеру 1 из 0.39 г 2-этокси-1-(фенилсульфонил)пирролидина (1.52 ммоль). Получают белый порошок. Выход 0.19 г (30%), т.пл. 138-139°С. ИК спектр ν, см-1: 1349, 1438, 1590, 2972. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.:0.99-1.14 м (1Н, СН2), 1.50-1.63 м (1Н, СН2), 1.71-1.84 м (2Н, СН2), 3.22-3.31 м (1Н, СН2), 3.39-3.47 м (1Н, СН2), 5.14-5.24 м (1Н, СН), 7.50-7.60 м (6Н, CHAr), 7.69 т (1Н, CHAr, J 7.5 Гц), 7.71-7.76 м (2Н, CHAr), 7.84 д (2Н, CHAr, J 7.4 Гц), 7.86-7.93 м (2Н, CHAr), 7.94-7.99 м (2Н, CHAr). Спектр ЯМР 31Р (ДМСО-d6), δ, м. д.: 31.98. Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м. д.: 24.35, 26.06, 50.04, 58.66 д (J 84.8 Гц), 128.00, 128.62 д (J 11.6 Гц), 124.29 д (J 11.0 Гц), 132.13 д (J 9.2 Гц), 132.33 д (J 27.5 Гц), 133.79, 138.31. Масс-спектр (ESI-TOF), m/z: 412 [М+Н]+, 434 [М+Na]+. Найдено, %: С, 64.51; Н, 5.65; N, 3.39; Р, 7.79; S, 7.87. C22H22NO3PS. Вычислено, %: С, 64.22; Н, 5.39; N, 3.40; Р, 7.53; S, 7.79.Diphenyl (1- (phenylsulfonyl) pyrrolidin-2-yl) phosphine oxide - Ib was prepared analogously to example 1 from 0.39 g of 2-ethoxy-1- (phenylsulfonyl) pyrrolidine (1.52 mmol). A white powder is obtained. Yield 0.19 g (30%), mp. 138-139 ° C. IR spectrum ν, cm -1 : 1349, 1438, 1590, 2972. 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 0.99-1.14 m (1H, CH 2 ), 1.50-1.63 m ( 1H, CH 2 ), 1.71-1.84 m (2H, CH 2 ), 3.22-3.31 m (1H, CH 2 ), 3.39-3.47 m (1H, CH 2 ), 5.14-5.24 m (1H, CH), 7.50 -7.60 m (6H, CH Ar ), 7.69 t (1H, CH Ar , J 7.5 Hz), 7.71-7.76 m (2H, CH Ar ), 7.84 d (2H, CH Ar , J 7.4 Hz), 7.86-7.93 m (2H, CH Ar ), 7.94-7.99 m (2H, CH Ar ). 31 Р NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 31.98. 13 С NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 24.35, 26.06, 50.04, 58.66 d (J 84.8 Hz), 128.00, 128.62 d (J 11.6 Hz), 124.29 d (J 11.0 Hz), 132.13 d (J 9.2 Hz), 132.33 d (J 27.5 Hz), 133.79, 138.31. Mass spectrum (ESI-TOF), m / z: 412 [М + Н] + , 434 [М + Na] + . Found,%: C, 64.51; H, 5.65; N, 3.39; P, 7.79; S, 7.87. C 22 H 22 NO 3 PS. Calculated,%: C, 64.22; H, 5.39; N, 3.40; P, 7.53; S, 7.79.

Пример 3.Example 3.

Дифенил(1-(фенилсульфонил)пирролидин-2-ил)фосфин оксид - Iб получают аналогично примеру 2, используя в качестве растворителя 10 мл абсолютного бензола. Получают белый порошок. Выход 0.21 г (34%), т.пл. 138-139°С. ИК спектр ν, см-1: 1349, 1438, 1590, 2972. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.:0.99-1.14 м (1Н, СН2), 1.50-1.63 м (1Н, СН2), 1.71-1.84 м (2Н, СН2), 3.22-3.31 м (1Н, СН2), 3.39-3.47 м (1Н, СН2), 5.14-5.24 м (1Н, СН), 7.50-7.60 м (6Н, CHAr), 7.69 т (1Н, CHAr, J 7.5 Гц), 7.71-7.76 м (2Н, CHAr), 7.84 д (2Н, CHAr, J 7.4 Гц), 7.86-7.93 м (2Н, CHAr), 7.94-7.99 м (2Н, CHAr). Спектр ЯМР 31Р (ДМСО-d6), δ, м. д.: 31.98. Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м. д.: 24.35, 26.06, 50.04, 58.66 д (J 84.8 Гц), 128.00, 128.62 д (J 11.6 Гц), 124.29 д (J 11.0 Гц), 132.13 д (J 9.2 Гц), 132.33 д (J 27.5 Гц), 133.79, 138.31. Масс-спектр (ESI-TOF), m/z: 412 [М+Н]+, 434 [М+Na]+. Найдено, %: С, 64.51; Н, 5.65; N, 3.39; Р, 7.79; S, 7.87. C22H22NO3PS. Вычислено, %: С, 64.22; Н, 5.39; N, 3.40; Р, 7.53; S, 7.79.Diphenyl (1- (phenylsulfonyl) pyrrolidin-2-yl) phosphine oxide - Ib is prepared analogously to example 2, using 10 ml of absolute benzene as a solvent. A white powder is obtained. Yield 0.21 g (34%), mp. 138-139 ° C. IR spectrum ν, cm -1 : 1349, 1438, 1590, 2972. 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 0.99-1.14 m (1H, CH 2 ), 1.50-1.63 m ( 1H, CH 2 ), 1.71-1.84 m (2H, CH 2 ), 3.22-3.31 m (1H, CH 2 ), 3.39-3.47 m (1H, CH 2 ), 5.14-5.24 m (1H, CH), 7.50 -7.60 m (6H, CH Ar ), 7.69 t (1H, CH Ar , J 7.5 Hz), 7.71-7.76 m (2H, CH Ar ), 7.84 d (2H, CH Ar , J 7.4 Hz), 7.86-7.93 m (2H, CH Ar ), 7.94-7.99 m (2H, CH Ar ). 31 Р NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 31.98. 13 С NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 24.35, 26.06, 50.04, 58.66 d (J 84.8 Hz), 128.00, 128.62 d (J 11.6 Hz), 124.29 d (J 11.0 Hz), 132.13 d (J 9.2 Hz), 132.33 d (J 27.5 Hz), 133.79, 138.31. Mass spectrum (ESI-TOF), m / z: 412 [М + Н] + , 434 [М + Na] + . Found,%: C, 64.51; H, 5.65; N, 3.39; P, 7.79; S, 7.87. C 22 H 22 NO 3 PS. Calculated,%: C, 64.22; H, 5.39; N, 3.40; P, 7.53; S, 7.79.

Пример 4.Example 4.

Цитотоксичность заявляемых соединенийCytotoxicity of the claimed compounds

Соединения Ia и Iб были исследованы на цитотоксичность в отношении нормальных и опухолевых клеточных линий человека Chang liver и M-Hela (рак шейки матки). Оценку их цитотоксического действия проводят путем подсчета жизнеспособных клеток с помощью многофункциональной системы Cytell Cell Imaging (GE Helth care Life Science, Швеция), используя приложение Cell Viability Bio App, которое позволяет точно подсчитать количество клеток, оценить их жизнеспособность на основании интенсивности флуоресценции.Compounds Ia and Ib were tested for cytotoxicity against normal and tumor human cell lines Chang liver and M-Hela (cervical cancer). Evaluation of their cytotoxic effect is carried out by counting viable cells using the multifunctional system Cytell Cell Imaging (GE Helth care Life Science, Sweden) using the Cell Viability Bio App, which allows you to accurately count the number of cells, assess their viability based on the intensity of fluorescence.

В экспериментах используют два флуоресцентных красителя, которые избирательно проникают в клеточные мембраны и флуоресцируют на разных длинах волн. Низкомолекулярный 4',6-диамидин-2-фенилиндол (DAPI) способен проникать через неповрежденные мембраны живых клеток и окрашивать ядра в синий цвет. Высокомолекулярный пропидий йодид способен проникает только в мертвые клетки с поврежденными мембранами, окрашивая их в желтый цвет. В результате живые клетки окрашиваются в синий цвет, а мертвые -в желтый. В исследовании использованы 4',6-Диамидин-2-фенилиндол и пропидий йодид производства фирмы Sigma-Aldrich (MerckK GaA, Германия).Experiments use two fluorescent dyes that selectively penetrate cell membranes and fluoresce at different wavelengths. Low-molecular-weight 4 ', 6-diamidine-2-phenylindole (DAPI) is able to penetrate the intact membranes of living cells and stain the nuclei blue. High molecular weight propidium iodide is able to penetrate only dead cells with damaged membranes, staining them yellow. As a result, living cells turn blue and dead cells turn yellow. The study used 4 ', 6-Diamidine-2-phenylindole and propidium iodide manufactured by Sigma-Aldrich (MerckK GaA, Germany).

Клетки культивируют в стандартной питательной среде «Игла», изготовленной в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова (компания РаnЕсо), с добавлением 10% эмбриональной сыворотки теленка и 1% заменимых аминокислот. Клетки высевают в 96-луночный планшет (Eppendorf) в концентрации 100000 клеток/мл, 150 мкл среды на лунку и культивируют в CO2-инкубаторе при 37°С. Через 24 часа после посева клеток в лунки добавляют исследуемое соединение определенной концентрации (150 мкл/лунку). Растворы соединений (1-100μМ) готовят непосредственно в питательной среде с добавлением для лучшей растворимости 5% ДМСО, раствор которого не вызывает ингибирования клеток при этой концентрации. Каждый эксперимент повторяют три раза. В качестве контроля используют интактные клетки, культивируемые параллельно с экспериментальными клетками.The cells are cultured in a standard nutrient medium "Igla" manufactured at the Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitis named after M.P. Chumakov (company Paneco), with the addition of 10% fetal calf serum and 1% nonessential amino acids. The cells are seeded in a 96-well plate (Eppendorf) at a concentration of 100,000 cells / ml, 150 μl of medium per well and cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. 24 hours after seeding the cells, a test compound of a certain concentration (150 μl / well) is added to the wells. Solutions of compounds (1-100μM) are prepared directly in a nutrient medium with the addition of 5% DMSO for better solubility, the solution of which does not cause cell inhibition at this concentration. Each experiment is repeated three times. Intact cells cultured in parallel with experimental cells are used as a control.

Для экспериментов используют опухолевую культуру клеток М-Hela клон 11 (эпителиоидная карцинома шейки матки, сублиния Hela, клон М-Hela), полученную из Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Институт цитологии Российской академии наук», и культуру нормальных клеток печени (Chang liver), полученную из Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи». Полученные значения концентраций полумаксимального ингибирования (IC50) для соединений Ia и Iб приведены в таблице. В качестве препаратов сравнения используют известные препараты Тамоксифен и Доксорубицин.For experiments, a tumor cell culture M-Hela clone 11 (epithelioid carcinoma of the cervix uteri, subline Hela, clone M-Hela), obtained from the Federal State Budgetary Institution of Science "Institute of Cytology of the Russian Academy of Sciences", and a culture of normal liver cells (Chang liver) are used obtained from the Federal State Budgetary Institution “National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after honorary academician N.F. Gamaley ". The obtained values of the concentrations of half-maximal inhibition (IC 50 ) for compounds Ia and Ib are shown in the table. Known drugs Tamoxifen and Doxorubicin are used as comparison drugs.

Экспериментально определенное значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) для соединения Ia составила 63.3 μМ, для соединения Iб - 56.1 μМ, для препаратов сравнения Тамоксифена и Доксорубицина - 28.0±2.5 и 3.0±0.2 μМ соответственно (для опухолевой культуры клеток линии М-Hela). Данные, представленные в таблице, показывают, что все исследованные соединения проявляют активность в отношении культуры клеток линии М-Hela, хотя значения IC50 препаратов сравнения оказались существенно ниже, чем для заявленных соединений: для соединения Ia значение IC50 в 2.2 раз выше, чем для препарата сравнения Тамоксифен, и в 21.1 раз выше, чем для препарата сравнения Доксорубицин, для соединения 16 значение IC50 в 2.0 раз выше, чем для Тамоксифена, и в 18.7 раз выше, чем для Доксорубицина.The experimentally determined value of the concentration of half-maximal inhibition (IC 50 ) for compound Ia was 63.3 μM, for compound Ib - 56.1 μM, for reference drugs Tamoxifen and Doxorubicin - 28.0 ± 2.5 and 3.0 ± 0.2 μM, respectively (for a tumor culture of M-Hela cells) ... The data presented in the table show that all tested compounds exhibit activity against the culture of M-Hela cells, although the IC 50 values of the reference drugs were significantly lower than for the claimed compounds: for compound Ia, the IC 50 value is 2.2 times higher than for the reference drug Tamoxifen, and 21.1 times higher than for the reference drug Doxorubicin, for compound 16, the IC 50 value is 2.0 times higher than for Tamoxifen, and 18.7 times higher than for Doxorubicin.

В тоже время, в отличие от препаратов сравнения, заявленные соединения не проявили цитотоксичности по отношению к культуре нормальных клеток печени Chang liver в изученном диапазоне концентраций: значения IC50 для соединений Ia и Iб, составили >100 μМ, в том времени как для препарата сравнения Тамоксифен значение IC50 для нормальных клеток печени Chang liver составило 46.2±3.5 μМ, для препарата сравнения Доксорубицин - 3.0±0.1 μМ, что сравнимо со значениями цитотоксичности для раковых клеток. Значения таблицы свидетельствуют, что заявленные соединения демонстрируют селективность в диапазоне концентраций 1-100 μМ - проявляют цитотоксичность в отношении опухолевых клеток человека линии М-Hela и не проявляют цитотоксичности по отношению к нормальным клеткам печени Chang liver.At the same time, in contrast to the reference drugs, the claimed compounds did not show cytotoxicity towards the culture of normal Chang liver cells in the studied concentration range: the IC 50 values for compounds Ia and Ib were> 100 μM, while for the reference drug Tamoxifen IC50 value for normal liver cells of Chang liver was 46.2 ± 3.5 μM, for the reference drug Doxorubicin - 3.0 ± 0.1 μM, which is comparable to the values of cytotoxicity for cancer cells. The table values indicate that the claimed compounds demonstrate selectivity in the concentration range of 1-100 μM - they exhibit cytotoxicity towards human tumor cells of the M-Hela line and do not exhibit cytotoxicity towards normal Chang liver cells.

Таким образом, предложены новые 1-сульфонил-2-(дифенилфосфорил)пирролидины, обладающие цитотоксичностью в отношении раковых клеток линии М-Hela, при этом не оказывающие цитотоксического действия на нормальные клетки линии Chang liver. Заявляемые новые соединения благодаря свойству селективно подавлять рост раковых клеток при отсутствующем токсическом действии на нормальные клетки представляют интерес как новые противораковые препараты.Thus, new 1-sulfonyl-2- (diphenylphosphoryl) pyrrolidines have been proposed, which are cytotoxic towards cancer cells of the M-Hela line, while not having a cytotoxic effect on normal cells of the Chang liver line. The claimed new compounds, due to their property of selectively inhibiting the growth of cancer cells without toxic effects on normal cells, are of interest as new anticancer drugs.

Предлагаемый способ получения заявляемых 1-сульфонил-2-(дифенилфосфорил)пирролидинов, основанный на взаимодействии избытка дифенилхлорфосфина с 2-этокси-1-сульфонилпирролидинамив присутствии уксусной кислоты, является новым и позволяет получать целевые соединения с выходом 30-65% в мягких условиях в одну стадию.The proposed method for the production of the claimed 1-sulfonyl-2- (diphenylphosphoryl) pyrrolidines, based on the interaction of an excess of diphenylchlorophosphine with 2-ethoxy-1-sulfonylpyrrolidine in the presence of acetic acid, is new and allows to obtain the target compounds with a yield of 30-65% under mild conditions in one stage.

Figure 00000014
Figure 00000014

Claims (15)

1. 1-Сульфонил-2-(дифенилфосфорил)пирролидины формулы I1. 1-Sulfonyl-2- (diphenylphosphoryl) pyrrolidines of formula I
Figure 00000015
,
Figure 00000015
, где R1=Ph, R2=Me (a); R1=R2=Ph (б).where R 1 = Ph, R 2 = Me (a); R 1 = R 2 = Ph (b). 2. 1-Сульфонил-2-(дифенилфосфорил)пирролидины формулы I2. 1-Sulfonyl-2- (diphenylphosphoryl) pyrrolidines of formula I
Figure 00000016
Figure 00000016
 где R1=Ph, R2=Me (a); R1=R2=Ph (б),where R 1 = Ph, R 2 = Me (a); R 1 = R2 = Ph (b), обладающие цитотоксичностью в отношении раковых клеток шейки матки.possessing cytotoxicity against cervical cancer cells. 3. Способ получения 1-сульфонил-2-(дифенилфосфорил)пирролидинов формулы I3. A method of obtaining 1-sulfonyl-2- (diphenylphosphoryl) pyrrolidines of the formula I
Figure 00000017
Figure 00000017
 где R1=Ph, R2=Me (a); R1=R2=Ph (б),where R 1 = Ph, R 2 = Me (a); R 1 = R 2 = Ph (b), включающий взаимодействие при комнатной температуре 1-сульфонил-2-этоксипирролидинов формулыcomprising the reaction at room temperature of 1-sulfonyl-2-ethoxypyrrolidines of the formula
Figure 00000018
Figure 00000018
 где R=Me, Ph,where R = Me, Ph, с избытком дифенилхлорфосфина в присутствии уксусной кислоты в подходящем растворителе до завершения реакции и выделение целевого продукта известными способами.with an excess of diphenylchlorophosphine in the presence of acetic acid in a suitable solvent to complete the reaction and isolation of the target product by known methods. 4. Способ получения 1-сульфонил-2-(дифенилфосфорил)пирролидинов по п.3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют хлороформ, бензол, толуол, ксилол.4. A method for producing 1-sulfonyl-2- (diphenylphosphoryl) pyrrolidines according to claim 3, characterized in that chloroform, benzene, toluene, xylene are used as the solvent.
RU2020117071A 2020-04-30 2020-04-30 1-sulfonyl-2-(diphenylphosphoryl)pyrrolidines having cytotoxicity against cervical cancer cells, and a method of producing said RU2736205C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020117071A RU2736205C1 (en) 2020-04-30 2020-04-30 1-sulfonyl-2-(diphenylphosphoryl)pyrrolidines having cytotoxicity against cervical cancer cells, and a method of producing said

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020117071A RU2736205C1 (en) 2020-04-30 2020-04-30 1-sulfonyl-2-(diphenylphosphoryl)pyrrolidines having cytotoxicity against cervical cancer cells, and a method of producing said

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2736205C1 true RU2736205C1 (en) 2020-11-12

Family

ID=73460860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020117071A RU2736205C1 (en) 2020-04-30 2020-04-30 1-sulfonyl-2-(diphenylphosphoryl)pyrrolidines having cytotoxicity against cervical cancer cells, and a method of producing said

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2736205C1 (en)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
А.В.СМОЛОБОЧКИН и др. Синтез 1-(арилсульфонил)пирролидинов из фенолов и 1-[(4-хлорфенил)сульфонил]-2-этоксипирролидина, ЖУРН. ОРГ. ХИМИИ, 2017, т.53, 2, с.209-212. Л.И.ВАГАПОВА и др. Первые представители арилзамещенных пирролидинов, содержащих этилфосфоновую и этилбис(фосфоновую) группу, в сборнике тезисов докладов VII МОЛОДЕЖНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ИОХ РАН, М.:МАКС Пресс, 2017, с.126. А.В.СМОЛОБОЧКИН и др. Синтез 2-(дифенилфосфорил)пирролидин-1-карбоксамидов на основе реакции 1-(4,4-диэтоксибутил)мочевин с дифенилхлорфосфином, ЖУРН. ОБЩ. ХИМИИ, 2019, т.89, 10, с.1606-1610. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3065178C (en) Functionalized polymers
Kurz et al. Synthesis and antimalarial activity of chain substituted pivaloyloxymethyl ester analogues of Fosmidomycin and FR900098
US9242941B2 (en) Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
BRPI0713961A2 (en) antiviral phosphinate compounds
WO2012123076A1 (en) Ferrocene-based compounds and their use as ros regulating prodrugs
Abdou et al. Carbodiimides–key mediators in the synthesis of novel cytotoxic and analgesic/antiinflammatory motifs based on α-amino-, enaminophosphonates, and azaphosphones
Andrade et al. Design, synthesis and structure-activity relationship studies of a novel focused library of 2, 3, 4-substituted oxazolidines with antiproliferative activity against cancer cell lines
Bagautdinova et al. Synthesis of 1-(2-aminoethylsulfonyl)-2-phosphorylpyrrolidines via consecutive Arbuzov and aza-Michael reactions and their antitumor activity
RU2736205C1 (en) 1-sulfonyl-2-(diphenylphosphoryl)pyrrolidines having cytotoxicity against cervical cancer cells, and a method of producing said
Sakla et al. Dithiocarbamation of spiro-aziridine oxindoles: A facile access to C3-functionalised 3-thiooxindoles as apoptosis inducing agents
de la Cueva-Alique et al. Novel enantiopure cyclopentadienyl Ti (IV) oximato compounds as potential anticancer agents
Smolobochkin et al. One-pot imination/Arbuzov reaction of 4-aminobutanal derivatives: Synthesis of 2-phosphorylpyrrolidines and evaluation of anticancer activity
RU2737085C2 (en) Novel 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, a method for production thereof and use thereof
Matveeva et al. Amino acids as suitable N-nucleophiles for the aza-Michael reaction of vinylphosphoryl compounds in water
RU2697519C1 (en) Peptide agent comprising a psma-binding ligand based on a urea derivative, a method for production thereof and use thereof for preparing a conjugate with a drug and diagnostic agent
Singh et al. Highly regioselective synthesis of N-3 organophosphorous derivatives of 3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H)-ones and their calcium channel binding studies
Hadváry et al. Conformationally Restricted Analogs of Platelet‐Activating Factor (PAF)
CA2328903C (en) Compounds capable of cleaving double-stranded dna and method of utilization of the same
US9663545B2 (en) Organometallic 2-cyano-2-aminobenzoate-propyl derivates and their use as anthelmintics
Suresh et al. Synthesis of antimalarial compounds fosmidomycin and FR900098 through N-or P-alkylation reactions
BRPI1005050B1 (en) tris- and tetra-functionalized dendrimeric precursors, with antimicrobial and antitumor activity and preparation and use process
CN114436925B (en) M-diphenol ether compound, preparation method and application thereof
EP1678133A1 (en) Sequence selective pyrrole and imidazole polyamide metallocomplexes
Wróblewski et al. Synthesis of four enantiomers of 2-acetamido-1-hydroxypropylphosphonates
JP2019531304A (en) Synthetic methods for producing enantiomerically pure cis-imidazoline compounds for pharmaceutical use