RU2735032C1

RU2735032C1 - Biomaterial based on hydroxyapatite

Info

Publication number: RU2735032C1
Application number: RU2020119373A
Authority: RU
Inventors: Екатерина Анатольевна Богданова; Владимир Михайлович Скачков; Данил Ильич Переверзев; Игорь Маратович Гиниятуллин
Priority date: 2020-06-11
Filing date: 2020-06-11
Publication date: 2020-10-27

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to medicine. Biomaterial based on hydroxyapatite, containing calcium fluoride and zirconium dioxide, wherein as hydroxyapatite it contains hydroxyapatite, obtained by chemical deposition from aqueous solutions. All components are taken at a certain ratio. Granular composition of all components is 20-40 mcm.

EFFECT: invention enables using the composite hydroxyapatite-based biomaterial for bone replacement and repair in various bone pathologies, making bone implants and defect replacement, which preserves osteotropic behavior in biological media due to its high biocompatibility to mineralized bone tissues.

1 cl, 2 dwg, 2 ex

Description

Изобретение относится к области биологически активных медицинских и фармацевтических материалов, применяемые для ортопедической стоматологии, в качестве носителя биологически активных веществ и хирургии при восстановлении и лечении костной ткани.The invention relates to the field of biologically active medical and pharmaceutical materials used for orthopedic dentistry, as a carrier of biologically active substances and surgery in the restoration and treatment of bone tissue.

Известен порошкообразный материал для изготовления керамики для костных имплантатов, содержащий 75-85 мас.% гидроксиапатита и 15-25 мас.% карбоната кальция (патент RU № 2440149; МПК A61L 27/02, A61L 27/12, B82B 1/00; 2012). Known powder material for the manufacture of ceramics for bone implants, containing 75-85 wt.% Hydroxyapatite and 15-25 wt.% Calcium carbonate (patent RU No. 2440149; IPC A61L 27/02, A61L 27/12, B82B 1/00; 2012 ).

Однако недостатком известного материала является использование в его составе карбоната кальция, который не обладает ярко выраженной активацией репаративного остеогенеза, что обусловлено его пониженной биосовместимостью к минерализованным костным тканям организма (Б.А. Магрупов, Т.Т. Шадманов, А.А. Ташпулатов, Р.Р. Ходжаев, Э.Ю. Валиев, “Реакция костной ткани на некоторые имплантаты в эксперименте”, Морфология. 2012. Т.VI, № 2. С.19-28). (https://morphology.dp.ua/_pub/MORPHO-2012-06-02/12mbaive.pdf). Кроме того, карбонат кальция применяется в медицине, в основном, как всасывающий антацид, причем терапия его применения может вызвать так называемый кислотный рикошет – увеличение продукции соляной кислоты после его введения в организм. However, the disadvantage of the known material is the use of calcium carbonate in its composition, which does not have a pronounced activation of reparative osteogenesis, which is due to its reduced biocompatibility to mineralized bone tissues of the body (B.A. Magrupov, T.T.Shadmanov, A.A. Tashpulatov, RR Khodzhaev, E.Yu. Valiev, “Reaction of bone tissue to some implants in the experiment”, Morphology. 2012. T.VI, No. 2. P.19-28). (https://morphology.dp.ua/_pub/MORPHO-2012-06-02/12mbaive.pdf). In addition, calcium carbonate is used in medicine, mainly as an absorbing antacid, and the therapy of its use can cause the so-called acid rebound - an increase in the production of hydrochloric acid after its introduction into the body.

Известен композиционный материал на основе фторгидроксиапатита и частично стабилизированного диоксида циркония для замещения костных дефектов, содержащий добавку при следующих соотношениях компонентов в материале, масс.%: фторгидроксиапатит (замещение анионов OH^- на ионы F^- в количестве 10%) - 40-60, частично стабилизированный диоксид циркония (содержание оксида иттрия 3 мол.%) - 40-60 и добавка силикат натрия в количестве 2-5 масс.%, взятом сверх 100% по отношению к фторгидроксиапатиту и диоксиду циркония (патент RU № 2585954; МПК A61L 27/04, A61L 27/12; 2016).Known composite material based on fluorohydroxyapatite and partially stabilized zirconium dioxide for replacing bone defects, containing an additive with the following ratios of components in the material, wt%: fluorohydroxyapatite (replacement of OH anions ^- with F ions ^- in an amount of 10%) - 40-60, partially stabilized zirconium dioxide (yttrium oxide content 3 mol.%) - 40-60 and sodium silicate additive in an amount of 2-5 wt.% taken in excess of 100% with respect to fluorohydroxyapatite and zirconium dioxide (patent RU No. 2585954; IPC A61L 27 / 04, A61L 27/12; 2016).

Однако недостатками известного материала являются: во-первых, использование высокой температуры спекания при его получении ведет к разложению гидроксиапатита с образованием трикальций фосфата, который не является полным аналогом минерализованных костных тканей человека, что значительно ухудшает свойства биосовместимости, во-вторых, наличие спекающей добавки (силикат натрия), поскольку наличие силикатов натрия не желательно в биоматериалах вследствие их токсичности (2 класс опасности).However, the disadvantages of the known material are: firstly, the use of a high sintering temperature during its production leads to the decomposition of hydroxyapatite with the formation of tricalcium phosphate, which is not a complete analogue of mineralized human bone tissue, which significantly impairs the properties of biocompatibility, and secondly, the presence of a sintering additive ( sodium silicate), since the presence of sodium silicates is not desirable in biomaterials due to their toxicity (hazard class 2).

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является биоматериал на основе гидроксиапатита (ГАП), содержащий 5-10% коммерческого материала CZ (CaO-ZrO₂)с добавлением небольшого количества CaF₂ (5%). В качестве гидроксиапатита использован промышленно полученный твердофазным синтезом продукт фирмы Sigma-Aldrich (Zaw Linn Htun et al. “Characterization of CAO-ZrO₂ reinforced HAP biocomposite for strength and toughness improvement” / Procedia Chemistry 19 (2016). Рр.510–516.) (прототип).The closest in technical essence to the proposed one is a biomaterial based on hydroxyapatite (HAP) containing 5-10% of the commercial material CZ (CaO-ZrO₂)with the addition of a small amount of CaF₂ (five%). As hydroxyapatite, we used an industrially obtained solid-phase synthesis product from Sigma-Aldrich (Zaw Linn Htun et al. “Characterization of CAO-ZrO₂ reinforced HAP biocomposite for strength and toughness improvement ”/ Procedia Chemistry 19 (2016). Rr. 510-516.) (Prototype).

Однако известный материал характеризуется пониженной биосовместимостью к костным тканям организма, во-первых, за счет наличия в его составе трикальций фосфата, который не является полным аналогом минерализованных костных тканей человека, во-вторых, за счет наличия в его составе двойного оксида CaZrO₃, который не может войти в структуру ГАП вследствие большого радиуса цирконата. Кроме того, введение оксида кальция повышает щелочную реакцию биоматериала во влажной среде, вызывая раздражение околокостной ткани.However, the known material is characterized by a reduced biocompatibility to the bone tissues of the body, firstly, due to the presence of tricalcium phosphate in its composition, which is not a complete analogue of mineralized human bone tissues, and secondly, due to the presence in its composition of the double oxide CaZrO ₃ , which cannot enter the HAP structure due to the large radius of the zirconate. In addition, the introduction of calcium oxide increases the alkaline reaction of the biomaterial in a humid environment, causing irritation of the periosteal tissue.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать композиционный биоматериал на основе гидроксиапатита для замены и восстановления костной ткани при различных костных патологиях, изготовления костных имплантатов и замещения дефектов, сохраняющий остеотропное поведение в биологических средах за счет его высокой биосовместимости к минерализованным костным тканям человека.Thus, the authors were faced with the task of developing a composite biomaterial based on hydroxyapatite for replacing and restoring bone tissue in various bone pathologies, making bone implants and replacing defects, preserving osteotropic behavior in biological media due to its high biocompatibility with mineralized human bone tissues.

Поставленная задача решена в предлагаемом биоматериале на основе гидроксиапатита, содержащем фторид кальция и диоксид циркония, который в качестве гидроксиапатита содержит гидроксиапатит, полученный путем химического осаждения из водных растворов, при следующем соотношении компонентов (мас.%):The problem is solved in the proposed biomaterial based on hydroxyapatite, containing calcium fluoride and zirconium dioxide, which contains hydroxyapatite as hydroxyapatite, obtained by chemical precipitation from aqueous solutions, with the following ratio of components (wt%):

гидроксиапатитhydroxyapatite - 76 ÷ 79;- 76 ÷ 79; фторид кальцияcalcium fluoride - 15 ÷ 16;- 15 ÷ 16; оксид цирконияzirconium oxide - 6 ÷ 8;- 6 ÷ 8;

при этом гранулированный состав всех компонентов составляет 20-40 мкм.while the granular composition of all components is 20-40 microns.

В настоящее время из патентной инаучно-техничекой литературы не известен биоматериал для замены костных тканей на основе гидроксиапатита, полученного путем химического осаждения из водных растворов, в предлагаемых пределах содержания компонентов: гидроксиапатита, фторида кальция и оксида циркония, при гранулированном составе всех компонентов 20-40 мкм.Currently, no biomaterial is known from the patent and scientific and technical literature for replacing bone tissues based on hydroxyapatite, obtained by chemical precipitation from aqueous solutions, within the proposed limits of the content of components: hydroxyapatite, calcium fluoride and zirconium oxide, with a granular composition of all components 20-40 μm.

В результате исследований, проведенных авторами, было установлено, что высокая биосовместимость, максимально приближенная к минеральной кости человека, может быть достигнута при использовании в качестве матрикса биоматериала гидроксиапатита, полученного путем химического осаждения из водных растворов, поскольку в этом случае возможно получение биокомпозита, армированного фторидом кальция и оксидом циркония, при температуре спекания ниже 1000^оС, что исключает возможность разложение гидроксиапатита с образованием трикальций фосфата. Кроме того, результаты рентгено-фазового анализа подтверждают полное отсутствие примесной фазы цирконата кальция. Таким образом, предлагаемый биоматериал представляет собой матрикс – гидроксиапатит, являющийся полным аналогом минерализованной костной ткани, с диспергированными в нем биоинертными непоглощаемыми модифицирующими добавками – оксидом циркония и фторидом кальция. Авторами также установлены пределы количественного содержания компонентов, обеспечивающие получение максимального эффекта. Так при увеличении содержания гидроксиапатита более, чем 79 мас.%, и уменьшении содержания модифицирующих добавок менее, чем 15 мас.% фторида кальция и менее, чем 6 мас.% оксида циркония, у биоматериала появляется ломкость и нестабильность к механическим нагрузкам. При уменьшении содержания гидроксиапатита менее, чем 76 мас.%, и увеличении содержания модифицирующих добавок более, чем 16 мас.% фторида кальция и более, чем 8 мас.% оксида циркония, ухудшается сродство к костной ткани. Предлагаемые пределы гранулированного состава всех компонентов обеспечивают получение плотной керамики, обладающей равномерной плотной структурой с высокой степенью кристалличности за счет низких значений удельной поверхности и пористости, что улучшает условия для восстановления дефекта кости. As a result of the studies carried out by the authors, it was found that high biocompatibility, as close as possible to the human mineral bone, can be achieved by using hydroxyapatite biomaterial obtained by chemical precipitation from aqueous solutions as a matrix, since in this case it is possible to obtain a biocomposite reinforced with fluoride calcium oxide and zirconia at sintering temperature below 1000 ^{° C,} which eliminates the possibility of expansion to form hydroxyapatite tricalcium phosphate. In addition, the results of X-ray phase analysis confirm the complete absence of the impurity phase of calcium zirconate. Thus, the proposed biomaterial is a matrix - hydroxyapatite, which is a complete analogue of mineralized bone tissue, with dispersed bioinert nonabsorbable modifying additives - zirconium oxide and calcium fluoride. The authors also set the limits of the quantitative content of the components, which ensure the maximum effect. Thus, with an increase in the content of hydroxyapatite more than 79 wt%, and a decrease in the content of modifying additives less than 15 wt% calcium fluoride and less than 6 wt% zirconium oxide, the biomaterial becomes fragile and unstable to mechanical stress. With a decrease in the content of hydroxyapatite less than 76 wt.% And an increase in the content of modifying additives more than 16 wt.% Calcium fluoride and more than 8 wt.% Zirconium oxide, the affinity for bone tissue deteriorates. The proposed limits of the granular composition of all components ensure the production of dense ceramics with a uniform dense structure with a high degree of crystallinity due to low values of specific surface area and porosity, which improves conditions for the restoration of a bone defect.

За счет отсутствия примесных фаз, снижающих биосовместимость к костной ткани, предлагаемый биоматериал не вызывает реакции отторжения и обладает способностью активно связываться со здоровой костной тканью, ускоряя процесс регенерации и реабилитации, расширяя возможные области его использования в ортопедии: при восстановлении дефектов костной ткани, для формирования новой костной ткани взамен удаленной, для заполнения полостей костной ткани при удалении новообразований костной ткани.Due to the absence of impurity phases that reduce biocompatibility to bone tissue, the proposed biomaterial does not cause a rejection reaction and has the ability to actively bind to healthy bone tissue, accelerating the process of regeneration and rehabilitation, expanding the possible areas of its use in orthopedics: when restoring bone tissue defects, for forming new bone tissue instead of the removed one, to fill the cavities of the bone tissue when removing bone neoplasms.

Предлагаемый способ может быть осуществлен следующим образом. В мельнице при одновременном смешивании и измельчении исходных компонентов гидроксиапатита, полученного путем химического осаждения из водных растворов, фторида кальция и оксида циркония взятых в соотношении (мас.%): гидроксиапатит - 76÷79; фторид кальция – 15÷16; оксид циркония - 6÷8. Полученную порошковую смесь прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 200-300 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают отжигу при температуре 950°С в течение 2-2,5 часов. В результате получают композиционный материал Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂-СаF₂-ZrO₂ в виде мелкозернистого прочного материал с размером частиц в диапазоне 20÷40 мкм. Материал аттестуют рентгено-фазовым анализом. Потерю массы определяют на аналитических весах ВЛР-200, а усадку прессовок при спекании оценивали по изменению геометрических параметров с помощью микрометра МК 0-25 мм. Микротвердость определяют микротвердомером ПМТ-3М (нагрузка 0,98 Н (100 г), время нагружения – 10 с). Удельную поверхность и пористость определяют методом БЭТ (анализатор площади поверхности и пористости на приборе Gemini VII 2390 V1.03, V1.03 t).The proposed method can be implemented as follows. In a mill with simultaneous mixing and grinding of the initial components of hydroxyapatite obtained by chemical precipitation from aqueous solutions, calcium fluoride and zirconium oxide taken in the ratio (wt.%): Hydroxyapatite - 76 ÷ 79; calcium fluoride - 15 ÷ 16; zirconium oxide - 6 ÷ 8. The resulting powder mixture is pressed into blanks (tablets) at a pressure of 200-300 MPa. Then the resulting blanks are placed in a muffle furnace and subjected to annealing at a temperature of 950 ° C for 2-2.5 hours. As a result, a composite material Ca ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) ₂ -CaF ₂ -ZrO _{2 is} obtained in the form of a fine-grained strong material with a particle size in the range of 20 ÷ 40 μm. The material is certified by X-ray phase analysis. The weight loss is determined on an analytical balance VLR-200, and the shrinkage of the compacts during sintering was assessed by the change in geometric parameters using an MK 0-25 mm micrometer. Microhardness is determined with a PMT-3M microhardness tester (load 0.98 N (100 g), loading time - 10 s). The specific surface area and porosity are determined by the BET method (surface area and porosity analyzer on a Gemini VII 2390 V1.03, V1.03 t device).

На фиг.1 изображена микроструктура полученного биоматериала (пример 1).Figure 1 shows the microstructure of the obtained biomaterial (example 1).

На фиг.2 изображена микроструктура полученного биоматериала (пример 2).Figure 2 shows the microstructure of the obtained biomaterial (example 2).

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами:The proposed technical solution is illustrated by the following examples:

Пример 1. Берут 76 грамм (76 мас.%) порошка гидроксиапатита, полученного путем химического осаждения из водных растворов (патент RU 2104924), 16 грамм (16 мас.%) порошка фторида кальция и 8 грамм (8 мас.%) порошка диоксида циркония, помещают в вибромельницу с агатовой ступкой и шариком. Полученная порошковая смесь просеивают через сито с ячейкой ≤ 43 мкм и сев прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 200 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают термообработке при температуре 950 °С в течение 2 часов. В результате получают композиционный материал (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂-CaF₂-ZrO_2, в виде плотного мелкозернистого прочного материала с размером частиц 20÷40 мкм (фиг.1.), характеризующегося потерей массы 7,45%; удельной усадкой 11,21%; микротвердостью 351 МПа; удельной поверхностью 0,036 м²/г и пористостью 4,4005 м²/г.Example 1. Take 76 grams (76 wt.%) Of hydroxyapatite powder obtained by chemical precipitation from aqueous solutions (patent RU 2104924), 16 grams (16 wt.%) Of calcium fluoride powder and 8 grams (8 wt.%) Of powder of dioxide zirconium, placed in a vibrating mill with an agate mortar and a ball. The resulting powder mixture is sieved through a sieve with a mesh size of ≤ 43 μm and sowing is pressed into blanks (tablets) at a pressure of 200 MPa. Then the resulting blanks are placed in a muffle furnace and subjected to heat treatment at a temperature of 950 ° C for 2 hours. As a result, a composite material (Ca ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) ₂ -CaF ₂ -ZrO ₂ ) is obtained in the form of a dense fine-grained strong material with a particle size of 20 ÷ 40 μm (Fig. 1), characterized by a weight loss of 7.45 %; specific shrinkage 11.21%; microhardness 351 MPa; specific surface 0.036 m ² / g and porosity 4.4005 m ² / g.

Пример 2. Берут 79 грамм (79 мас.%) порошка гидроксиапатита, полученного путем химического осаждения из водных растворов (патент RU 2104924), 15 грамм (15 мас.%) порошка фторида кальция и 6 грамм (6 мас.%) порошка диоксида циркония, помещают в вибромельницу с агатовой ступкой и шариком. Полученная порошковая смесь просеивают через сито с ячейкой ≤ 43 мкм и сев прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 300 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают термообработке при температуре 950 °С в течение 2,5 часов. В результате получают композиционный материал (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂-CaF₂-ZrO_2, в виде плотного мелкозернистого прочного материала с размером частиц 20÷40 мкм (фиг.2.), характеризующегося потерей массы 7,18%; удельной усадкой 13,35%; микротвердостью 384 МПа.; удельной поверхностью 0,0364 м²/г и пористостью 4,4005 м²/г.Example 2. Take 79 grams (79 wt.%) Of hydroxyapatite powder obtained by chemical precipitation from aqueous solutions (patent RU 2104924), 15 grams (15 wt.%) Of calcium fluoride powder and 6 grams (6 wt.%) Of powder of dioxide zirconium, placed in a vibrating mill with an agate mortar and a ball. The resulting powder mixture is sieved through a sieve with a cell of ≤ 43 μm and sowing is pressed into blanks (tablets) at a pressure of 300 MPa. Then the resulting blanks are placed in a muffle furnace and subjected to heat treatment at a temperature of 950 ° C for 2.5 hours. As a result, a composite material (Ca ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) ₂ -CaF ₂ -ZrO ₂ ) is obtained in the form of a dense fine-grained strong material with a particle size of 20 ÷ 40 μm (Fig. 2), characterized by a weight loss of 7.18 %; specific shrinkage 13.35%; microhardness 384 MPa; specific surface area 0.0364 m ² / g and porosity 4.4005 m ² / g.

Таким образом, авторами предлагается композиционный биоматериал (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂-CaF₂-ZrO₂, имеющий мелкокристаллическую структуру с размером частиц в диапазоне 20÷40 мкм, имеющий высокую биосовместимость, максимально приближенную к минеральной части кости человека. Thus, the authors propose a composite biomaterial (Ca ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) ₂ -CaF ₂ -ZrO ₂ , which has a fine-crystalline structure with a particle size in the range of 20 ÷ 40 μm, which has high biocompatibility, as close as possible to the mineral part of human bone ...

Claims

A biomaterial based on hydroxyapatite containing calcium fluoride and zirconium dioxide, characterized in that it contains hydroxyapatite as hydroxyapatite, obtained by chemical precipitation from aqueous solutions, with the following ratio of components, wt%:

hydroxyapatite 76 - 79 calcium fluoride 15 - 16 zirconium dioxide 6 - 8

while the granular composition of all components is 20-40 microns.