RU2730492C1 - Method of producing alkyl 2-[([1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)amino]-3-(1h-azol-1-yl) propanoates - Google Patents

Method of producing alkyl 2-[([1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)amino]-3-(1h-azol-1-yl) propanoates Download PDF

Info

Publication number
RU2730492C1
RU2730492C1 RU2019144440A RU2019144440A RU2730492C1 RU 2730492 C1 RU2730492 C1 RU 2730492C1 RU 2019144440 A RU2019144440 A RU 2019144440A RU 2019144440 A RU2019144440 A RU 2019144440A RU 2730492 C1 RU2730492 C1 RU 2730492C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
biphenyl
alkyl
amino
carbonyl
azol
Prior art date
Application number
RU2019144440A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Ирина Андреевна Катасонова
Павел Андреевич Нефёдов
Сергей Владимирович Попков
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева"
Priority to RU2019144440A priority Critical patent/RU2730492C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2730492C1 publication Critical patent/RU2730492C1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.SUBSTANCE: invention relates to organic chemistry and specifically to a method of producing alkyl 2-[([1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)amino]-3-(1H-azol-1-yl) propanoates of general formula I,where R denotes an imidazole or triazole heterocyclic moiety, R1 denotes alkyl groups of a straight or branched structure with 1 to 4 carbon atoms. Method, which comprises condensing carboxylic acid 4-biphenyl acid chloride with L-serine alkyl ester hydrochloride in aprotic polar solvent, acetonitrile in presence of triethylamine to obtain alkyl 2-[([1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)amino]-3-hydroxypropanoate, the obtained amide is converted into an oxazoline derivative in an aprotic nonpolar solvent in presence of 20-21-fold molar excess of thionyl chloride at 0–5 °C. Further, alkyl 2-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate is disclosed by imidazole or triazole in presence of 1–1.001 mol% of zinc chloride at temperature of 145–150 °C without a solvent in melt for 20–30 hours to obtain the desired compound of formula I.EFFECT: technical result: novel method of producing alkyl 2-[([1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)amino]-3-(1H-azol-1-yl) propanoate, having a higher yield of the product and being a cheaper method.1 cl, 3 tbl, 10 ex

Description

Изобретение относится к химии азолилэтиламидов общей формулы I:The invention relates to the chemistry of azolylethylamides of general formula I:

Figure 00000001
Figure 00000001

где R означает имидазольный или триазольный гетероциклический фрагмент, R1 означает алкильные группы нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 1 до 4 и может найти применение в медицине.where R is an imidazole or triazole heterocyclic moiety, R1 is straight or branched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms and can be used in medicine.

В частности к способу получения соединения формулы I. Известен способ синтеза соединения формулы I. Он заключается в двухстадийном синтезе. Метиловый эфир L-серина превращают в метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропаноат в результате амидирования эфира L-серина 4-бифенил карбоновой кислотой в присутствии 1,1 мольного избытка гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и гидроксибензотриазола. Полученный амид вводят во взаимодействие с 2 мольным избытком имидазола в присутствии 3 кратного мольного избытка 1,1'-карбонилдиимидазола. Выход заявленного соединения на последней стадии составляет 53,2% [Патент CN 104530038 А, 2014.12.10]; [Sun, В.; et al. Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23, Is. 20. - P. 6763-6773].In particular, to a method for preparing a compound of formula I. A known method for the synthesis of a compound of formula I. It consists in a two-stage synthesis. L-serine methyl ester is converted to methyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate by amidation of L-serine ester with 4-biphenyl carboxylic acid in the presence of 1.1 molar excess 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and hydroxybenzotriazole. The resulting amide is reacted with a 2 molar excess of imidazole in the presence of a 3 fold molar excess of 1,1'-carbonyldiimidazole. The yield of the claimed compound at the last stage is 53.2% [Patent CN 104530038 A, 2014.12.10]; [Sun, B .; et al. Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23, Is. 20. - P. 6763-6773].

Основными недостатками этого метода получения соединения формулы I являются низкий выход целевого продукта и использование 1,1'-карбонилдиимидазола (DCC) для промышленного получения, которое приводит к увеличению затрат на хранение и транспортировку DCC.The main disadvantages of this method for preparing a compound of formula I are the low yield of the target product and the use of 1,1'-carbonyldiimidazole (DCC) for industrial production, which leads to an increase in the cost of storage and transportation of DCC.

Соединение формулы I является ингибитором одного из ферментов группы цитохрома Р450 (CYP26A1), отвечающего за превращение транс-ретиноевой кислоты в 4-гидрокси производное. Сама по себе трансретиноевая кислота способна регулировать клеточную дифференциацию и экспрессию генов и используется в антираковой терапии. В результате чего, соединения формулы I являются потенциальными препаратами для борьбы с лейкемией.The compound of formula I is an inhibitor of one of the enzymes of the cytochrome P450 group (CYP26A1), which is responsible for the conversion of trans retinoic acid to a 4-hydroxy derivative. By itself, transretinoic acid is capable of regulating cell differentiation and gene expression and is used in anti-cancer therapy. As a result, compounds of Formula I are potential anti-leukemia drugs.

Задачей данного изобретения является разработка экономически доступного, альтернативного способа синтеза алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-азолил пропаноатов I с высоким выходом целевого продукта.The objective of this invention is to develop an economically available, alternative method for the synthesis of alkyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3-azolyl propanoates I with a high yield of the target product.

Поставленная задача решается способом получения (Схема 1) алкил 2-[([1,1-бифенил]-4-карбонил) амино]-3-гидроксипропаноата, который представляет собой трехстадийный процесс. Хлорангидрид 4-бифенил карбоновой кислоты конденсируют с гидрохлоридом алкил эфира L-серина в апротонном полярном растворителе, например ацетонитриле, пропионитриле, тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина с получением алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропаноата. Полученный амид превращают в оксазолиновое производное в апротонном неоплярном растворителе, например хлористом метилене в присутствии 20-21 кратного мольного избытка тионилхлорида при 0-5°С. Далее алкил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат раскрывают имидазолом или триазолом в присутствии 1-1,001 мол. % хлористого цинка при температуре 145-150°С без растворителя в расплаве в течение 20-30 ч с получением целевого алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропаноата I с 70-85% выходом на последней стадии.The problem is solved by the method of obtaining (Scheme 1) alkyl 2 - [([1,1-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate, which is a three-stage process. The 4-biphenyl carboxylic acid chloride is condensed with L-serine alkyl ester hydrochloride in an aprotic polar solvent such as acetonitrile, propionitrile, tetrahydrofuran in the presence of triethylamine to give alkyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate. The resulting amide is converted into an oxazoline derivative in an aprotic non-polar solvent, for example methylene chloride in the presence of a 20-21 fold molar excess of thionyl chloride at 0-5 ° C. Next, alkyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate is opened with imidazole or triazole in the presence of 1-1.001 mol. % zinc chloride at a temperature of 145-150 ° C without solvent in the melt for 20-30 h to obtain the target alkyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate I with 70 -85% yield at the last stage.

Figure 00000002
Figure 00000002

Следующий пример предназначен для иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения.The following example is intended to illustrate embodiments of the present invention.

ЯМР 1H - спектры записаны на приборе «Bruker АМ300» (рабочая частота 300 МГц), сдвиги измерены относительно тетраметилсилана.NMR 1 H - spectra were recorded on a Bruker AM300 instrument (operating frequency 300 MHz), shifts were measured relative to tetramethylsilane.

Получение гидрохлорида метилового эфира L-серина (1).Obtaining L-serine methyl ester hydrochloride (1).

К суспензии 10 г (84 ммоль) L-серина в 150 мл метанола при 0°С по каплям добавляют 30 г (18 мл, 0,25 моль) тионилхлорида. Раствор кипятят в течение двух часов, после чего упаривают на роторном испарителе и получают гидрохлорид метилового эфира L-серина с выходом 98% и с т.пл.=112-113°С; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3.63 (дд, J2=5.7, J3=4.4 Гц, 1Н), 3.71 (дд, J2=10.6 Гц, J3= 5.7 Гц, 1Н), 3.78 (с, 3Н), 3.80 (дд, J2=10.6, J3=4.5 Гц, 1Н).To a suspension of 10 g (84 mmol) of L-serine in 150 ml of methanol at 0 ° C, 30 g (18 ml, 0.25 mol) of thionyl chloride are added dropwise. The solution is boiled for two hours, then evaporated on a rotary evaporator to obtain L-serine methyl ester hydrochloride with a yield of 98% and mp = 112-113 ° C; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 3.63 (dd, J 2 = 5.7, J 3 = 4.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J 2 = 10.6 Hz, J 3 = 5.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (dd, J 2 = 10.6, J 3 = 4.5 Hz, 1H).

Получение хлорангидрида 4-бифенил карбоновой кислоты (2).Preparation of 4-biphenyl carboxylic acid chloride (2).

10 г (50 ммоль) 4-Бифенил карбоновой кислоты растворяют в 18 г (11 мл, 150 ммоль) тионилхорида и кипятят в течение 3 часов, затем избыток тионилхлорида отгоняют и получают 10 г (98%) хлорангидрида 4-бифенил карбоновой кислоты в виде белых кристаллов с т.пл.=112-113°С; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6.96-6.99 (м, 2Н), 7.28-7.32 (м, 1Н), 7.39-7.43 (м, 2Н), 7.51-7.56 (м, 4Н).10 g (50 mmol) of 4-biphenyl carboxylic acid is dissolved in 18 g (11 ml, 150 mmol) of thionylchloride and refluxed for 3 hours, then the excess of thionyl chloride is distilled off to obtain 10 g (98%) of 4-biphenyl carboxylic acid chloride in the form white crystals with m.p. = 112-113 ° C; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 6.96-6.99 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 4H ).

Пример 1. Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидрокси пропаноат (3).Example 1. Methyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3-hydroxy propanoate (3).

5 г (30 ммоль) Метилового эфира гидрохлорида L-серина суспензируют в 100 мл сухого ацетонитрила, добавляют 9 г (12,5 мл, 90 ммоль) триэтиламина, смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 10 г (46 ммоль) хлорангидрида 4-бифенил карбоновой кислоты, поддерживая заданную температуру. После того как будет добавлен весь хлорангидрид, смесь кипятят в течение 5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают осадок триэтиламина гидрохлорида. Маточный раствор упаривают, а остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 7,2 г (80%) метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидрокси пропаноата в виде белых кристаллов с т.пл.=149-151°С.5 g (30 mmol) of L-serine hydrochloride methyl ester is suspended in 100 ml of dry acetonitrile, 9 g (12.5 ml, 90 mmol) of triethylamine are added, the mixture is cooled to 0 ° C and 10 g (46 mmol) of acid chloride is added dropwise 4-biphenyl carboxylic acid, maintaining the desired temperature. After all the acid chloride has been added, the mixture is boiled for 5 hours. The mixture is cooled to room temperature and the precipitate of triethylamine hydrochloride is filtered off. The mother liquor is evaporated, and the residue is recrystallized from acetonitrile. 7.2 g (80%) of methyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3-hydroxy propanoate are obtained in the form of white crystals, mp = 149-151 ° C.

Аналогично получены алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидрокси пропаноаты (таблица 1).Alkyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3-hydroxy propanoates were prepared similarly (Table 1).

Figure 00000003
Figure 00000003

Пример 2. Метил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (7).Example 2. Methyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate (7).

7,2 г (24 ммоль) Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропаноата растворяют в 100 мл хлористого метилена, охлаждают до 0°C, и прикапывают раствор 35 мл (57 г, 0,48 моль) тионилхлорида в 50 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. И охлаждают при 0°С медленно прибавляют 150 мл 10% водного раствора карбоната натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют хлористым метиленом (3×50 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, а затем упаривают на РПИ. Остаток перегоняют под вакуумом, собирая фракцию с т. кип. 163-164°С 0,2 Торр. Получают 4,7 г (70%) метил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилата в виде вязкого прозрачного масла.7.2 g (24 mmol) Methyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate is dissolved in 100 ml of methylene chloride, cooled to 0 ° C, and a solution of 35 ml is added dropwise (57 g, 0.48 mol) thionyl chloride in 50 ml of methylene chloride. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. And cooled at 0 ° C., 150 ml of 10% aqueous sodium carbonate solution are slowly added. The aqueous layer was separated and extracted with methylene chloride (3 x 50 ml). The organic layer is dried over magnesium sulfate and then evaporated on an EPI. The residue was distilled under vacuum, while collecting the fraction with bp. 163-164 ° C 0.2 Torr. 4.7 g (70%) of methyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate are obtained in the form of a viscous transparent oil.

Аналогично получены алкил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилаты (таблица 2).Alkyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylates were prepared similarly (Table 2).

Figure 00000004
Figure 00000004

Пример 3 Этил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (8). Аналогично примеру 2 получают этил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат. Выход 72% (4.8 г).Example 3 Ethyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate (8). Analogously to example 2, ethyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate. Yield 72% (4.8 g).

Пример 4. Изопропил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (8).Example 4. Isopropyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate (8).

Аналогично примеру 2 получают изопропил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат. Выход 71%) (4.9 г).Analogously to example 2, isopropyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate is obtained. Yield 71%) (4.9 g).

Пример 5 Изобутил2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат (8).Example 5 Isobutyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate (8).

Аналогично примеру 2 получают изобутил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат. Выход 69% (4.6 г).Analogously to example 2, isobutyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate is obtained. Yield 69% (4.6 g).

Пример 6. Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-1-ил) пропаноат (11).Example 6. Methyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3- (1H-imidazol-1-yl) propanoate (11).

4,7 г (16 моль) Метил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилата загружают в стальную ампулу, добавляют 0,022 г (0,16 ммоль) хлорида цинка и 1,1 г (16 ммоль) имидазола. Смесь сплавляют на масляной бане в течение 30 часов, при температуре масляной бани 150°С. После охлаждения твердый остаток растворяют в метаноле, отфильтровывают осадок, фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса. Добавляют ацетонитрил, остаток затирают, промывают на фильтре ацетонитрилом и получают 4,63 г (83%) вещества в виде белых кристаллов с т.пл. 133-134°С.4.7 g (16 mol) Methyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate is loaded into a steel ampoule, 0.022 g ( 0.16 mmol) zinc chloride and 1.1 g (16 mmol) imidazole. The mixture is fused in an oil bath for 30 hours at an oil bath temperature of 150 ° C. After cooling, the solid residue is dissolved in methanol, the precipitate is filtered off, the filtrate is evaporated in a water-jet vacuum pump. Acetonitrile is added, the residue is triturated, washed on the filter with acetonitrile to give 4.63 g (83%) of the substance in the form of white crystals, m.p. 133-134 ° C.

Аналогично получены алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(азол-1-ил) пропаноаты (таблица 3).Alkyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3- (azol-1-yl) propanoates were prepared in a similar way (Table 3).

Figure 00000005
Figure 00000005

Figure 00000006
Figure 00000006

Пример 7. Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-1-ил) пропаноат (11).Example 7. Methyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3- (1H-imidazol-1-yl) propanoate (11).

Аналогично примеру 6 получают метил 2-[([1,1'-бифенил]-4карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-1-ил) пропаноат, время взаимодействия 20 часов. Выход 70% (3.9 г).Analogously to example 6, methyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4carbonyl) amino] -3- (1H-imidazol-1-yl) propanoate is obtained, the reaction time is 20 hours. Yield 70% (3.9 g).

Пример 8. Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-1-ил) пропаноат (11).Example 8. Methyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3- (1H-imidazol-1-yl) propanoate (11).

Аналогично примеру 6 получают метил 2-[([1,1'-бифенил]-4карбонил)амино]-3-(1Н-имидазол-1-ил) пропаноат, температура масляной бани 145С. Выход 71% (4.0 г).Analogously to example 6, methyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4carbonyl) amino] -3- (1H-imidazol-1-yl) propanoate was obtained, oil bath temperature 145C. Yield 71% (4.0 g).

Пример 9. Метил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-триазол-1-ил) пропаноат (12).Example 9. Methyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3- (1H-triazol-1-yl) propanoate (12).

Аналогично примеру 6 получают метил 2-[([1,1'-бифенил]-4карбонил)амино]-3-(1Н-триазол-1-ил) пропаноат. Выход 75% (4.16 г).Analogously to example 6, methyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4carbonyl) amino] -3- (1H-triazol-1-yl) propanoate is obtained. Yield 75% (4.16 g).

Пример 10. Этил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-триазол-1-ил) пропаноат (12).Example 10 Ethyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3- (1H-triazol-1-yl) propanoate (12).

Аналогично примеру 6 получают этил 2-[([1,1'-бифенил]-4карбонил)амино]-3-(1Н-триазол-1-ил) пропаноат. Выход 82% (4.76 г).Analogously to example 6, ethyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4carbonyl) amino] -3- (1H-triazol-1-yl) propanoate. Yield 82% (4.76 g).

Как видно из примеров, выход по целевому продукту выше по сравнению с прототипом. Представленный метод позволяет снизить затраты на сырье, поскольку не требует дорогостоящих реагентов, таких как 1,1'-карбонилдиимидазола, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и гидроксибензотриазола.As you can see from the examples, the target product yield is higher compared to the prototype. The presented method makes it possible to reduce the cost of raw materials, since it does not require expensive reagents, such as 1,1'-carbonyldiimidazole, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, and hydroxybenzotriazole.

Claims (3)

Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-азол-1-ил) пропаноатов общей формулы IA method for preparing alkyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3- (1H-azol-1-yl) propanoates of general formula I
Figure 00000007
,
Figure 00000007
, где R означает имидазольный или триазольный гетероциклический фрагмент, R1 означает алкильные группы нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 1 до 4, заключающийся в том, что хлорангидрид 4-бифенил карбоновой кислоты конденсируют с гидрохлоридом алкил эфира L-серина в апротонном полярном растворителе, ацетонитриле в присутствии триэтиламина с получением алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропаноата, полученный амид превращают в оксазолиновое производное в апротонном неполярном раствориителе в присутствии 20-21-кратного мольного избытка тионилхлорида при 0-5°С, далее алкил 2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат раскрывают имидазолом или триазолом в присутствии 1-1,001 мол.% хлористого цинка при температуре 145-150°С без растворителя в расплаве в течение 20-30 ч с получением целевого алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1Н-азол-1-ил) пропаноата формулы I.where R denotes an imidazole or triazole heterocyclic fragment, R1 denotes straight-chain or branched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, consisting in the fact that the 4-biphenyl carboxylic acid chloride is condensed with the hydrochloride of the L-serine alkyl ester in an aprotic polar solvent, acetonitrile in the presence of triethylamine to obtain alkyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate, the resulting amide is converted into an oxazoline derivative in an aprotic non-polar solvent in the presence of a 20-21-fold molar excess thionyl chloride at 0-5 ° C, then alkyl 2 - ([1,1'-biphenyl] -4-yl) -4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate is opened with imidazole or triazole in the presence of 1- 1.001 mol% zinc chloride at a temperature of 145-150 ° C without solvent in the melt for 20-30 h to obtain the target alkyl 2 - [([1,1'-biphenyl] -4-carbonyl) amino] -3- ( 1H-azol-1-yl) propanoate of formula I.
RU2019144440A 2019-12-27 2019-12-27 Method of producing alkyl 2-[([1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)amino]-3-(1h-azol-1-yl) propanoates RU2730492C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019144440A RU2730492C1 (en) 2019-12-27 2019-12-27 Method of producing alkyl 2-[([1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)amino]-3-(1h-azol-1-yl) propanoates

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019144440A RU2730492C1 (en) 2019-12-27 2019-12-27 Method of producing alkyl 2-[([1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)amino]-3-(1h-azol-1-yl) propanoates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2730492C1 true RU2730492C1 (en) 2020-08-24

Family

ID=72237927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019144440A RU2730492C1 (en) 2019-12-27 2019-12-27 Method of producing alkyl 2-[([1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)amino]-3-(1h-azol-1-yl) propanoates

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2730492C1 (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104530038A (en) * 2014-12-10 2015-04-22 沈阳药科大学 Amide imidazole derivative and application thereof
RU2622639C2 (en) * 2011-10-27 2017-06-19 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Azole derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2622639C2 (en) * 2011-10-27 2017-06-19 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Azole derivatives
CN104530038A (en) * 2014-12-10 2015-04-22 沈阳药科大学 Amide imidazole derivative and application thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHAO L. et al, Design, synthesis, and structure- activity relationship studies of L-amino alcohol derivatives as broad-spectrum antifungal agents, Europen Journal of Medicinal Chemistry, 05.2019, no.177, p.374-385. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5932754B2 (en) Inhibitors of c-fms kinase
AU2012209103B2 (en) Methods and compositions for the synthesis of multimerizing agents
KR102579582B1 (en) Methods for Preparing Kinase Inhibitors and Intermediates Thereof
HU225294B1 (en) Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof
EA034309B1 (en) Processes and intermediate compounds for preparing a prostacyclin analog
US20170137384A1 (en) Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
CZ2005679A3 (en) Method of removing triphenylmethane protecting group in anti-hypertension medicament precursors
ZA200501537B (en) Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, preparation method thereof and application of same in therapeutics
CN113402424A (en) Synthetic method of cyanoacrylate compound
RU2730492C1 (en) Method of producing alkyl 2-[([1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)amino]-3-(1h-azol-1-yl) propanoates
CN105272928A (en) Alkenyl amide triazole compound and synthetic method thereof
US6806380B2 (en) Modified safe and efficient process for the environmentally friendly synthesis of imidoesters
EP3095782A1 (en) New method for preparing 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzenamine
ES2540211T3 (en) Process for preparing an amide of a pyrazolic carboxylic acid
EP2483246B1 (en) Process for preparing biphenyl imidazole compounds
US4228082A (en) N-Substituted α-ketocarboxylic acid amides
WO2007038452A1 (en) Process for synthesizing 1,2,4-triazoles
SU671723A3 (en) Method of producing propane-1,2-dioximes
Mirzaei et al. Convenient syntheses of 5‐[(2‐methyl‐5‐nitro‐1H‐imidazol‐1‐yl) methyl]‐1, 3, 4‐oxadiazole‐2 (3H) thione and N‐substituted 2‐amino‐5‐[(2‐methyl‐5‐nitro‐1H‐imidazol‐1‐yl) methyl]‐1, 3, 4‐thiadiazoles
CN109970668B (en) Method for preparing 3-thio-1, 2, 4-triazole compound
CN114269338A (en) Process and intermediates for producing diazaspiro lactam compounds
RU2446163C2 (en) Method of producing 5-substituted 1-h-1,2,4-triazole-3-carboxylic acids and derivatives thereof
Liu et al. Stereoselective synthesis and rearrangement-fragmentation of arylidene N-alkoxydiketopiperazines
US5041660A (en) Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof
JP4561635B2 (en) Process for producing 4-alkoxycarbonyltetrahydropyran or tetrahydropyranyl-4-carboxylic acid