RU2727506C1 - Agent for treating erectile dysfunction - Google Patents
Agent for treating erectile dysfunction Download PDFInfo
- Publication number
- RU2727506C1 RU2727506C1 RU2019128290A RU2019128290A RU2727506C1 RU 2727506 C1 RU2727506 C1 RU 2727506C1 RU 2019128290 A RU2019128290 A RU 2019128290A RU 2019128290 A RU2019128290 A RU 2019128290A RU 2727506 C1 RU2727506 C1 RU 2727506C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- octahydroselenoxanthene
- sym
- erectile dysfunction
- agent
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники Technology area
Изобретение относится к медицине, в частности урологии, и может быть использовано для создания средства для лечения эректильной дисфункции (ЭД), содержащего 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен (селеноксантен).The invention relates to medicine, in particular urology, and can be used to create an agent for the treatment of erectile dysfunction (ED), containing 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene (selenoxanthene).
Уровень техникиState of the art
В последнее время эректильная дисфункция приобретает все большую актуальность. Около 150 млн. мужчин в мире страдают эректильной дисфункцией (ЭД), и в ближайшие 25 лет это число может удвоиться. Широкая распространенность ЭД связана не только с возрастом, но и увеличением заболеваемости, применением лекарственных препаратов, вызывающих нарушение сексуальной функции, стрессом и наличием вредных привычек (курение, употребление алкоголя). Поэтому распространенность ЭД в целом является отражением социальных показателей здравоохранения [1]. Эпидемиологические данные о распространенности ЭД в России ограничены результатами исследования, по данным которого заболеваемость в Центральном Федеральном Округе составляет 26,9% опрошенных мужчин в возрасте от 20 до 75 лет включительно [2]. Препаратами первой линии терапии являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ-5) [3]. Несмотря на высокую эффективность ингибиторов ФДЭ-5, остается большая доля больных, у которых терапия этими препаратами неэффективна или противопоказана из–за сопутствующего приема нитратов [4]. Кроме того, совместный прием с гипотензивными препаратами чреват эпизодами ортостатической гипотензии, а с α-блокаторами противопоказан. Ввиду того, что ЭД часто развивается на фоне сопутствующей патологии, данные обстоятельства обуславливают актуальность поиска и разработки новых средств для терапии ЭД.Recently, erectile dysfunction has become increasingly important. About 150 million men worldwide suffer from erectile dysfunction (ED), and this number could double in the next 25 years. The widespread prevalence of ED is associated not only with age, but also with an increase in morbidity, the use of drugs that cause sexual dysfunction, stress and the presence of bad habits (smoking, alcohol consumption). Therefore, the prevalence of ED as a whole is a reflection of social health indicators [1]. Epidemiological data on the prevalence of ED in Russia are limited by the results of a study, according to which the incidence in the Central Federal District is 26.9% of surveyed men aged 20 to 75 years, inclusive [2]. The first line of therapy is type 5 phosphodiesterase inhibitors (IFDE-5) [3]. Despite the high efficiency of PDE-5 inhibitors, there remains a large proportion of patients in whom therapy with these drugs is ineffective or contraindicated due to the concomitant intake of nitrates [4]. In addition, co-administration with antihypertensive drugs is fraught with episodes of orthostatic hypotension, and is contraindicated with α-blockers. Due to the fact that ED often develops against the background of concomitant pathology, these circumstances determine the relevance of the search and development of new drugs for the treatment of ED.
Также известны иные подходы к лечению ЭД, в частности, применение селенсодержащих препаратов в комплексной терапии. Так, в заявке US2002182585 (08.01.2002) описано применение композиции, содержащей ЭДТА, цистин, селен , витамин С, витамин Е и цинк, при сосудистых нарушениях, которые в свою очередь обусловливают в некоторых случаях эректильную дисфункцию.Other approaches to the treatment of ED are also known, in particular, the use of selenium-containing drugs in complex therapy. So, in the application US2002182585 (08.01.2002) describes the use of a composition containing EDTA, cystine, selenium, vitamin C, vitamin E and zinc, for vascular disorders, which in turn cause erectile dysfunction in some cases.
В патенте CN104799271 (26.01.2014) описано средство для улучшения эрекции, включающее 10-35 г растительного белка, 12-58,8 г растительного жира, 3,5-15 г пищевых волокон, 0,0018-0,0026 г цинка и 0,000003-0,0000015 г селена.In the patent CN104799271 (01/26/2014) an agent for improving erection is described, including 10-35 g of vegetable protein, 12-58.8 g of vegetable fat, 3.5-15 g of dietary fiber, 0.0018-0.0026 g of zinc and 0.000003-0.0000015 g of selenium.
Однако, данные способы обеспечивают комплексное воздействие на организм, и улучшение эрекции при их применении является одним из ряда достигаемых эффектов. Кроме того, из применения указанных способов не следует влияние на эректильную дисфункцию, поскольку оказываемое воздействие складывается из множества факторов и множества соединений, которые действуют совместно, т.е. лечение указанного заболевания определяется малоспецифическими факторами.However, these methods provide a complex effect on the body, and improving erection when using them is one of a number of achieved effects. In addition, from the use of these methods does not follow the effect on erectile dysfunction, since the effect is made up of many factors and many compounds that act together, i.e. treatment of the specified disease is determined by low-specific factors.
В то же время из уровня техники известно селенсодержащее вещество селеноксантен, применяемое при лечении различных заболеваний. At the same time, the selenium-containing substance selenoxanthene is known from the prior art, which is used in the treatment of various diseases.
Селеноксантен - содержащее селен биологически активное вещество 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен (9-фенил-симметричный-октагидроселеноксантен, C19H22Se, молекулярная масса: 329,37 а.е.м.). Данное соединение имеет антиоксидантное, бактерицидное, радиопротекторное, противоопухолевое, седативное, спазмолитическое, анальгетическое, снотворное действие и применяется для профилактики селеновой недостаточности у человека и животных, нормализации функций щитовидной железы, повышения активности антиоксидантных ферментов, нормализации функций репродуктивной системы. В частности, в качестве примера нормализующего действия селеноксантена на функционирование репродуктивной системы можно привести способ коррекции сперматогенеза у животных в условиях хронической интоксикации природным газом (патент RU 2480221 C1, 28.02.2012), в котором раскрывается возможность селеноксантена улучшать репродуктивный потенциал самцов, за счет положительного влияния на показатели спермограммы. Однако в данной работе не освещается терапия ЭД у человека (коды по МКБ-10: N48.4 и F52) и не учитываются возможные сопутствующие данной патологии состояния или заболевания (например, астенозооспермии). Selenoxanthene is a biologically active substance containing selenium 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene (9-phenyl-symmetric-octahydroselenoxanthene, C19H22Se, molecular weight: 329.37 amu). This compound has antioxidant, bactericidal, radioprotective, antitumor, sedative, antispasmodic, analgesic, hypnotic effects and is used to prevent selenium deficiency in humans and animals, normalize thyroid function, increase the activity of antioxidant enzymes, and normalize the functions of the reproductive system. In particular, as an example of the normalizing effect of selenoxanthene on the functioning of the reproductive system, one can cite a method for correcting spermatogenesis in animals under conditions of chronic intoxication with natural gas (patent RU 2480221 C1, 28.02.2012), which reveals the possibility of selenoxanthene to improve the reproductive potential of males, due to the positive influence on spermogram indicators. However, this work does not cover the therapy of ED in humans (ICD-10 codes: N48.4 and F52) and does not take into account possible conditions or diseases associated with this pathology (for example, asthenozoospermia).
Таким образом, технической проблемой и задачей, решаемой с помощью заявленного изобретения, является создание средства для лечения эректильной дисфункции, которое содержит в своем составе. 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен/ Thus, the technical problem and the problem solved with the claimed invention is the creation of an agent for the treatment of erectile dysfunction, which contains in its composition. 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene /
Раскрытие сущности изобретения. Disclosure of the essence of the invention .
Проведенные нами исследования на животных моделях показали влияние 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен на эректильную функцию, что позволяет использовать его в составе средства для лечения ЭД, в том числе связанной с соматическими причинами. Our studies on animal models have shown the effect of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene on erectile function, which makes it possible to use it as part of a drug for the treatment of ED, including those associated with somatic causes.
Исходя из изложенного, мы предлагаем средство для лечения эректильной дисфункции, содержащее в своем составе в качестве активного вещества 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен в количестве 5-20 мас.% и вспомогательные вещества.Based on the foregoing, we propose an agent for the treatment of erectile dysfunction, containing in its composition as an active substance 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene in an amount of 5-20 wt% and excipients.
В частном случае фармацевтическая композиция изготовлена в виде капсул или таблеток.In a particular case, the pharmaceutical composition is made in the form of capsules or tablets.
В частном случае в качестве вспомогательных веществ используются для таблеток: МКЦ 65-77 мас.%, кальция карбонат 4-5мас%, кальция стеарат 1,5-2,5мас.%, тальк 2,5-3,5мас%, кремния диоксид 4,5-5 мас.%;In a particular case, as excipients are used for tablets: MCC 65-77 wt%, calcium carbonate 4-5 wt%, calcium stearate 1.5-2.5 wt%, talc 2.5-3.5 wt%, silicon dioxide 4.5-5 wt%;
для капсул: МКЦ 60-75 мас.%, кальция карбонат 3,5-4,5 мас.%, кальция стеарат 2-3 мас.%, тальк 3-3,5 мас.%, кремния диоксид 7,5-9 мас.%.for capsules: MCC 60-75 wt%, calcium carbonate 3.5-4.5 wt%, calcium stearate 2-3 wt%, talc 3-3.5 wt%, silicon dioxide 7.5-9 wt%.
Техническим результатом заявляемого изобретения является получение средства, устраняющего эректильную дисфункцию у мужчин, и не проявляющего побочные эффекты у пациентов с сопутствующими соматическими патологиями. Предлагаемое средство может быть хорошей альтернативой ингибиторам ФДЭ-5, так как не обладает выраженными побочными эффектами, а его эффект носит «накопительный» характер.The technical result of the claimed invention is to obtain an agent that eliminates erectile dysfunction in men, and does not exhibit side effects in patients with concomitant somatic pathologies. The proposed agent can be a good alternative to PDE-5 inhibitors, since it does not have pronounced side effects, and its effect is "cumulative" in nature.
Краткое описание чертежей. Brief description of the drawings .
Таблица 1. Результаты измерения пикового давления в пещеристом синусе при электростимуляции кавернозного нерва в модели билатеральной перевязки внутренней подвздошной артерии у крыс, где * - уровень значимости р<0,05 (при сравнении с группой контроля).Table 1. The results of measuring the peak pressure in the cavernous sinus during electrical stimulation of the cavernous nerve in the model of bilateral ligation of the internal iliac artery in rats, where * is the significance level of p <0.05 (when compared with the control group).
Фигура 1. Пиковое интракавернозное давление (ИКД) при электростимуляции кавернозного нерва в модели билатеральной перевязки внутренней подвздошной артерии у крыс, где - группа 1, - группа 2.Figure 1. Peak intracavernous pressure (ICP) during electrical stimulation of the cavernous nerve in a model of bilateral ligation of the internal iliac artery in rats, where -
Фигура 2. Отношение ИКД/АД (отношение «интракавернозное давление / среднее артериальное давление) при разных дозировках 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена в модели 2-недельного повреждения кавернозного нерва у крыс, где Figure 2. Ratio of CDI / BP (ratio of intracavernous pressure / mean arterial pressure) at different doses of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene in a model of 2-week cavernous nerve injury in rats, where
Фигура 3. Общая экспозиция ИКД (AUC) при разных дозировках 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена в модели 2-недельного повреждения кавернозного нерва у крыс, гдеFigure 3. Total CDI exposure (AUC) at different dosages of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene in a model of 2-week cavernous nerve injury in rats, where
Фигура 4. Динамика фиброза (%) при различных дозировках 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена в модели 2-недельного повреждения кавернозного нерва у крыс, где Figure 4. Dynamics of fibrosis (%) at different dosages of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene in a model of 2-week cavernous nerve injury in rats, where
Фигура 5. Сравнение активности 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена и препарата Импаза в отношении пикового ИКД в модели гиперлипидемии у крыс, гдеFigure 5. Comparison of the activity of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene and Impaza in relation to peak CDI in a rat model of hyperlipidemia, where
Фигура 6. NO-синтазная активность гомогената пенильных тканей (L-аргинин/цитруллиновая конверсия в пмоль/мин/мг) в модели «пассивного курения» у крыс (сравнение 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена и препарата Импаза), гдеFigure 6. NO-synthase activity of penile tissue homogenate (L-arginine / citrulline conversion in pmol / min / mg) in the model of "passive smoking" in rats (comparison of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene and Impaza preparation), where
Осуществление изобретения.Implementation of the invention.
Ниже приведены примеры осуществления изобретения в частных случаях выполнения. Below are examples of implementation of the invention in particular cases of implementation.
Пример 1. Получение 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена. Example 1. Obtaining 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene.
Для получения 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена брали 12,5 г 9-(о-оксифенил)-октагидро-10-оксоксантена и помещали в трехгорлую колбу с магнитной мешалкой и с подводом газа. Затем добавляли 30 мл смеси уксусная кислота: уксусный ангидрид (4:1). При перемешивании реакционную смесь продували азотом в течение 30 минут, далее ток азота прекращали и пропускали в реакционную смесь селеноводород. Через 30 минут после начала пропускания селеноводорода в реакционную смесь с интервалом в 1 час дважды добавляли по 1,0 мл концентрированной соляной кислоты. Скорость пропускания селеноводорода составляла 2-3 пузырька в секунду. Общее время пропускания селеноводорода составляло 6 часов, по его окончанию реакционную смесь продували азотом в течение 40 минут. Далее реакционную смесь помещали в холодильник и через сутки выпавший осадок фильтровали, промывали уксусной кислотой и спиртом. Выход продукта составил 11,5 г.To obtain 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene, 12.5 g of 9- (o-hydroxyphenyl) -octahydro-10-oxoxanthene were taken and placed in a three-necked flask with a magnetic stirrer and gas supply. Then added 30 ml of a mixture of acetic acid: acetic anhydride (4: 1). With stirring, the reaction mixture was purged with nitrogen for 30 minutes, then the nitrogen flow was stopped and hydrogen selenide was passed into the reaction mixture. 30 minutes after the start of the passage of hydrogen selenide, 1.0 ml of concentrated hydrochloric acid was added twice to the reaction mixture at intervals of 1 hour. The rate of transmission of hydrogen selenide was 2-3 bubbles per second. The total time of passage of hydrogen selenide was 6 hours, after which the reaction mixture was purged with nitrogen for 40 minutes. Then the reaction mixture was placed in a refrigerator, and after a day the precipitate formed was filtered, washed with acetic acid and alcohol. The product yield was 11.5 g.
Пример 2. Приготовление средства, содержащего 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена. Example 2. Preparation of an agent containing 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene.
Опытным путем было установлено, что наиболее предпочтительный (хотя и не ограничивающий объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением) способ получения лекарственной формы (таблетки или капсулы) 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена включает в себя:Empirically, it has been found that the most preferred (although not limiting the scope of claims in accordance with the present invention) method for preparing a dosage form (tablet or capsule) of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene includes:
Просеянный порошок целлюлозы микрокристаллической перемешивают в течение 2 мин, добавляют порошок 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена и кальция карбоната, смесь тщательно перемешивают в течение 4 мин, затем добавляют порошок кальция стеарата и перемешивают в течение 3 мин, добавляют просеянные порошки талька и кремния диоксида и снова перемешивают в течение 2÷4 мин, таблетируют полученную смесь методом прямого прессования твердой лекарственной формы, или перемешанную смесь заключают в капсулы.The sifted microcrystalline cellulose powder is stirred for 2 minutes, powder of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene and calcium carbonate is added, the mixture is thoroughly mixed for 4 minutes, then calcium stearate powder is added and stirred for 3 minutes, sifted powders of talc and silicon dioxide are added and again mixed for 2 ÷ 4 minutes, the resulting mixture is tableted by direct compression of a solid dosage form, or the mixed mixture is enclosed in capsules.
Состав лекарственной формы 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен в виде таблетокComposition of the dosage form 9-phenyl-simm-octahydroselenoxanthene in the form of tablets
илиor
Состав лекарственной формы 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена в виде капсулComposition of the dosage form of 9-phenyl-simm-octahydroselenoxanthene in the form of capsules
илиor
Ниже приводим результаты экспериментов, подтверждающие эффективность 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена в отношении эректильной функции. Исследования, приведенные в этих примерах, были спланированы и выполнены в соответствии с актуальными публикациями, затрагивающими разработку животных моделей изучения ЭД. Below are the results of experiments confirming the effectiveness of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene in relation to erectile function. The studies cited in these examples were designed and performed in accordance with current publications concerning the development of animal models for the study of ED.
Важно отметить, что многие пациенты без верифицированного врачом диагноза и соответствующего обследования, самостоятельно принимают препараты безрецептурного отпуска, самым распространенным среди которых является препарат Импаза. Поэтому дополнительно были проведены исследования по сравнению эффективности 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена и препарата Импаза, результаты которых освещаются в примерах 5 и 6.It is important to note that many patients without a doctor-verified diagnosis and appropriate examination take over-the-counter drugs on their own, the most common of which is Impaza. Therefore, additional studies were carried out comparing the effectiveness of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene and the drug Impaza, the results of which are highlighted in examples 5 and 6.
Пример 3. Изучение фармакологической активности 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена у крыс на модели перевязки внутренней подвздошной артерии. Example 3. Study of the pharmacological activity of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene in rats on the model of ligation of the internal iliac artery.
Материалы и методы. Одной из наиболее распространенных причин эректильной дисфункции является артериальная недостаточность кавернозных тел. Атеросклероз или травматическая артериальная окклюзия за счет снижения притока крови и кровенаполнения пещеристых тел сказываются на выраженности эрекции. К таким сосудистым факторам риска причисляют гипертонию, гиперлипидемию, курение, сахарный диабет и облучение органов таза [5, 6, 7, 8]. Васкулогенная эректильная дисфункция – самый распространенный в клинической практике тип. За основу эксперимента была принята модель, описанная в работе [8]. Materials and methods . One of the most common causes of erectile dysfunction is arterial insufficiency of the corpora cavernosa. Atherosclerosis or traumatic arterial occlusion due to a decrease in blood flow and blood filling of the corpus cavernosum affects the severity of erection. Such vascular risk factors include hypertension, hyperlipidemia, smoking, diabetes mellitus and pelvic irradiation [5, 6, 7, 8]. Vasculogenic erectile dysfunction is the most common type in clinical practice. The experiment was based on the model described in [8].
В исследовании было задействовано 40 самцов крыс возраста 3 мес. весом 350-400 г. Животных вводили в наркоз внутрибрюшинной инъекцией 35 мг/кг пентобарбитала после предварительной ингаляции метоксифлураном. После срединной лапаротомии под микроскопом билатерально накладывали лигатуры на внутренние подвздошные артерии 40 крыс. Прочие (группа контроля, n=10) подверглись лишь ревизии. Дополнительный разрез в области голени обеспечивал установку катетера 23G для мониторинга интракавернозного давления (ИКД) во время электростимуляции кавернозного нерва. Дополнительные лигатуры накладывались для достижения отсутствия динамики (повышения) ИКД во время электростимуляции. Рану ушивали и состояние животных мониторировали через 1, 2 и 6 недель. The study involved 40 male rats aged 3 months. weighing 350-400 g. The animals were anesthetized by an intraperitoneal injection of 35 mg / kg pentobarbital after preliminary inhalation with methoxyflurane. After a midline laparotomy under a microscope, ligatures were applied bilaterally to the internal iliac arteries of 40 rats. Others (control group, n = 10) underwent only revision. An additional incision in the lower leg area provided a 23G catheter to monitor intracavernous pressure (ICP) during electrical stimulation of the cavernous nerve. Additional ligatures were applied to achieve a lack of dynamics (increase) in the ICD during electrical stimulation. The wound was sutured and the animals were monitored after 1, 2 and 6 weeks.
Для электростимуляции применяли биполярные платиновые электроды. Положительный электрод размещали на 2-3 мм проксимальнее отрицательного на нервном волокне, напряжение составляло 1,5 В, частота 20 Гц с длительностью импульса 0,2 мс и общей продолжительностью процедуры 50 с. For electrical stimulation, bipolar platinum electrodes were used. The positive electrode was placed 2-3 mm proximally to the negative one on the nerve fiber, the voltage was 1.5 V, the frequency was 20 Hz, the pulse duration was 0.2 ms, and the total duration of the procedure was 50 s.
До начала эксперимента животных случайным образом распределяли на две группы: 1) контроль - только ревизия брюшной полости; 2) 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен, 1 мг/кг*сут. Все препараты животные получали перорально (через внутрижелудочный зонд) в течение 6 недель, далее животных подвергали эвтаназии, а пенильные ткани изучали под микроскопом после иммуногистохимического окрашивания. Before the start of the experiment, the animals were randomly divided into two groups: 1) control - only revision of the abdominal cavity; 2) 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene, 1 mg / kg * day. Animals received all preparations orally (through an intragastric tube) for 6 weeks, then the animals were euthanized, and the penile tissues were examined under a microscope after immunohistochemical staining.
Из данных, представленных на таб. 1, видно, что 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен показал преимущество перед плацебо в отношении восстановления ИКД. From the data presented in tab. 1, it can be seen that 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene showed an advantage over placebo in terms of CDI recovery.
Пример 4. Изучение влияния 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена на ЭД в модели 2-недельного повреждения кавернозного нерва (КН). Поиск оптимальных дозировок. Example 4. Study of the effect of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene on ED in a model of 2-week damage to the cavernous nerve (CN). Search for optimal dosages.
Следующее исследование было выполнено с целью установить максимально эффективные дозировки. В качестве модели была выбрана модель повреждения кавернозного нерва у крыс, продемонстрировавшая свои преимущества в работе [9]. The following study was performed to establish the most effective dosage. The model of damage to the cavernous nerve in rats was chosen as a model, which demonstrated its advantages in the work [9].
Исследуемые дозировки 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена были следующими: 0,1; 0,5 и 1,0 и 10 мг/кг. Дополнительными когортами были группа контроля (без травматизации) и группа контроля с повреждением КН, получавшая плацебо. The studied dosages of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene were as follows: 0.1; 0.5 and 1.0 and 10 mg / kg. Additional cohorts were the control group (without traumatization) and the control group with CN injury, which received placebo.
Крысы 8-10 - недельного возраста общим количеством 120 особей были разделены на 6 когорт (n=20 в каждой), 10 особей в каждой когорте подвергали исследованию ИКД и последующей эвтаназии на 14-й день эксперимента, а другие 10 особей – на 30-й день эксперимента.Rats 8-10 weeks of age, a total of 120 rats were divided into 6 cohorts (n = 20 in each), 10 rats in each cohort were subjected to ICD study and subsequent euthanasia on the 14th day of the experiment, and the other 10 rats - on 30 day of the experiment.
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен вводили через внутрижелудочный зонд (пероральным путем) в виде предварительно измельченной фармацевтической композиции (Пример 2).9-phenyl-simm-octahydroselenoxanthene was administered via an intragastric tube (orally) in the form of a pre-ground pharmaceutical composition (Example 2).
Фармакологическую активность соединений оценивали по следующим критериям: 1) отношение ИКД к среднему АД; 2) экспозиция ИКД и 3) доля фиброза.The pharmacological activity of the compounds was assessed according to the following criteria: 1) the ratio of the CDI to the mean blood pressure; 2) ICD exposure; and 3) the proportion of fibrosis.
Животных анестезировали кетамином/ксилазином (100+10 мг/кг), вводимых интраперитонеально. Доступ к простате осуществляли срединной лапаротомией. Кавернозный нерв и большой тазовый ганглий располагаются позади и латеральнее простаты. Билатеральная травматизация нерва выполнялась пинцетом Dumont №5, которым зажимали кавернозный нерв на 2-3 мм дистальнее большого тазового ганглия. Нерв зажимали пинцетом 3 раза длительностью 15 с каждый раз, в результате чего достигали стандартизации уровня травматизации. В группе контроля кавернозный нерв не подвергали травматизации, а рану просто ушивали. Через 14 и 30 дней после операции измеряли показатели эректильной функции и выполняли эвтаназию с последующим гистологическим исследованием. Артериальное давление измеряли с помощью катетера 25G, установленного в области голени и подключенного к гепаринизированной (250 Ед/мл) полиэтиленовой трубке, вводимой для измерения ИКД. Электростимулятор был установлен в области травмы на кавернозный нерв. Электроимпульсы производились с частотой 20 Гц длительностью 0,5 мс каждый общей длительностью 30 с. и напряжением 8 вольт. The animals were anesthetized with ketamine / xylazine (100 + 10 mg / kg) administered intraperitoneally. Access to the prostate was performed by a midline laparotomy. The cavernous nerve and the greater pelvic ganglion are located behind and lateral to the prostate. Bilateral nerve trauma was performed with Dumont # 5 forceps, which clamped the cavernous nerve 2-3 mm distal to the greater pelvic ganglion. The nerve was clamped with
Для нормирования на величину среднего артериального давления (АД) рассчитывали отношение между максимальным уровнем ИКД и средним АД, измеренными на пике эректильной реакции. Общая экспозиция ИКД вычислялась как площадь под эректильной кривой (AUC; мм рт. ст. × сек) от начала стимуляции кавернозного нерва до тех пор, пока ИКД не возвращалось к базовому уровню. Эректильную реакцию измеряли через 14 и 30 дней после травматизации кавернозного нерва. Также осуществляли мониторинг веса. Далее животных подвергали эвтаназии, а пенальные ткани извлекали для проведения гистологического исследования. For normalization to the value of mean arterial pressure (BP), the ratio between the maximum CDI level and the average blood pressure measured at the peak of the erectile response was calculated. Total ICD exposure was calculated as the area under the erectile curve (AUC; mmHg x sec) from initiation of cavernous nerve stimulation until the ICD returned to baseline. The erectile response was measured 14 and 30 days after trauma to the cavernous nerve. Weight was also monitored. Then the animals were euthanized, and the penile tissues were removed for histological examination.
Интересно заметить, что увеличение дозировки 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена до 10 мг/кг не улучшало показатели эффективности (отношение «ИКД/АД» и общая экспозиция ИКД), но даже, хоть и недостоверно статистически, уменьшало. При этом максимальная эффективность наблюдалась при дозировке 1 мг/кг (фиг. 2 и 3). It is interesting to note that increasing the dosage of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene up to 10 mg / kg did not improve the efficacy indicators (the ratio “ICD / BP” and the total exposure of the ICD), but even, although statistically insignificant, decreased. The maximum efficiency was observed at a dosage of 1 mg / kg (Fig. 2 and 3).
После билатеральной травмы кавернозного нерва наблюдалась индукция фиброза во всех группах. В то же время в группе, получавшей 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен, была выявлена меньшая выраженность фибротического процесса. Область гладкомышечных волокон не изменялась после травмы. Соотношение коллагеновых и гладкомышечных элементов определяли визуально на поперечных срезах в окраске трихром по Массону. Отношение коллагеновых элементов к гладкомышечным оценивали как долю фиброза. After bilateral injury of the cavernous nerve, fibrosis induction was observed in all groups. At the same time, in the group receiving 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene, a lesser severity of the fibrotic process was revealed. The area of smooth muscle fibers did not change after injury. The ratio of collagen and smooth muscle elements was determined visually on transverse sections in Masson's trichrome stain. The ratio of collagen to smooth muscle was assessed as the proportion of fibrosis.
После травмы в течение 14 и 30 дней произошло значительное увеличение доли фиброза по сравнению с группой контроля. (р-величина <0,05). Однако фибротические изменения были обратимы, причем под действием 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена значимо достоверно в дозировках 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг (фиг. 4).After injury, within 14 and 30 days, there was a significant increase in the proportion of fibrosis compared with the control group. (p-value <0.05). However, fibrotic changes were reversible, and under the action of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene, it was significantly significant at doses of 0.5 mg / kg and 1.0 mg / kg (Fig. 4).
Пример 5. Сравнение эффективности 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена и препарата Импаза на модели ЭД, связанной с гиперлипидемией. Example 5. Comparison of the efficacy of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene and Impaza in the model of ED associated with hyperlipidemia.
Гиперлипидемия ассоциируется с нарушением функции эндотелия и является довольно частой причиной ЭД. При этом риск развития ЭД прямо пропорционален уровню в крови холестерина и липопротеинов низкой плотности [10, 11]. Гиперлипидемия, проявляясь на клеточном уровне снижением продукции оксида азота (NO) и воздействуя как нейрогенный и васкулогенный фактор, может с успехом применяться для моделирования ЭД [12]. Hyperlipidemia is associated with endothelial dysfunction and is a common cause of ED. Moreover, the risk of developing ED is directly proportional to the level of cholesterol and low-density lipoproteins in the blood [10, 11]. Hyperlipidemia, manifested at the cellular level by a decrease in the production of nitric oxide (NO) and acting as a neurogenic and vasculogenic factor, can be successfully used to model ED [12].
В исследовании задействовали 3-хмесячных белых крысах-самцов линии Wistar, всего 40 особей. Животных разделили на 4 группы: 1) контроль, получавший нормальную диету; 2) контроль, получавший диету с повышенным содержанием жиров, но не получавший терапии; 3) активный контроль, получавший препарат Импаза (в дозе 0,3 мг/кг*сут); 4) группа, получавшая 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен в дозе 1мг/кг*сут. Сравниваемые препараты животные получали спустя 5 месяцев после откармливания в течение 28 дней (4-х недель). The study involved 3-month-old white male Wistar rats, a total of 40 individuals. The animals were divided into 4 groups: 1) control, which received a normal diet; 2) a control who received a diet high in fat, but did not receive therapy; 3) active control who received Impaza (at a dose of 0.3 mg / kg * day); 4) the group receiving 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene at a dose of 1 mg / kg * day. The animals received the compared preparations 5 months after feeding for 28 days (4 weeks).
9-фенил-симм-октагидроселеноксантен вводили один раз в сутки посредством внутрижелудочного зонда, препарат Импаза животные получали с водой: 1 таблетку 3 мг растворяли на 1000 мл воды, так что с учётом объема потребляемой жидкости 20±3 мл/животное*сут, каждое животное получало по 0,3 мг/кг действующего вещества препарата Импаза в сутки, что соответствует терапевтической дозе человека (≈3 мг). 9-phenyl-simm-octahydroselenoxanthene was administered once a day by means of an intragastric tube; the animals received Impaza with water: 1 tablet of 3 mg was dissolved in 1000 ml of water, so that taking into account the volume of fluid consumed 20 ± 3 ml / animal * day, each the animal received 0.3 mg / kg of the active substance of the Impaza drug per day, which corresponds to the therapeutic dose of a person (≈3 mg).
Гиперлипидемия моделировалась с помощью диеты с высоким содержанием жиров, которую животные получали в течение 5 месяцев (диета включала 2% холестерина и 10% свиного жира). Далее одни животные получали 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен (группа 4), другие препарата Импаза (группа 3), и наконец животные из группы № 2 не получали никакой терапии. Группа контроля № 1 получала нормальную диету в ходе всего эксперимента. Через 28 дней после получения исследуемых препаратов всех крыс вводили в наркоз интраперитонеальной инъекцией кетамина (100 мг/кг) и мидазолама (5 мг/кг). Выполняли нижнюю срединную лапаротомию и билатерально изолировали кавернозный нерв.Hyperlipidemia was modeled on a high fat diet that the animals received for 5 months (diet consisted of 2% cholesterol and 10% pork fat). Further, some animals received 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene (group 4), others received Impaza (group 3), and finally the animals from group 2 did not receive any therapy. Control group No. 1 received a normal diet throughout the experiment. 28 days after receiving the study drugs, all rats were anesthetized with an intraperitoneal injection of ketamine (100 mg / kg) and midazolam (5 mg / kg). An inferior median laparotomy was performed and the cavernous nerve was bilaterally isolated.
ИКД измеряли при электростимуляции длительностью 50 сек. Пенис освобождали от покрывающей кожи и кавернозный синус катетеризировали гипаринизированным катетером 25G для мониторинга ИКД. Кавернозные нервы стимулировали электроимпульсом длительностью 50 сек, частотой 20Гц и 1,5 мА. Отклик ИКД фиксировали с помощью программного обеспечения LabView 6.0.2 (США). Для анализа использовали максимальные (пиковые) величины. После выполнения функциональных тестов системное артериальное давление измеряли посредством катетеризации арты. Среднее артериальное давление рассчитывали по формуле среднее АД = (2/3 диастолическое АД + 1/3 систолическое АД). Далее получали образец крови для выполнения биохимического анализа крови на уровень тестостерона. Также выполняли определение содержания нейрональной NO-синтазы (nNOS) в дорсальном нерве иммуногистохимическим методом. ICD was measured with electrical stimulation for 50 sec. The penis was freed from the overlying skin and the cavernous sinus was catheterized with a hyparinized 25G catheter for CDI monitoring. The cavernous nerves were stimulated with an electrical impulse lasting 50 seconds, a frequency of 20 Hz and 1.5 mA. The ICD response was recorded using the LabView 6.0.2 software (USA). Maximum (peak) values were used for analysis. After performing the functional tests, systemic blood pressure was measured by art catheterization. Mean arterial pressure was calculated using the formula mean arterial pressure = (2/3 diastolic blood pressure + 1/3 systolic blood pressure). Next, a blood sample was obtained to perform a biochemical blood test for testosterone levels. We also performed the determination of the content of neuronal NO-synthase (nNOS) in the dorsal nerve by immunohistochemical method.
Было установлено, что гиперлипидемия в значительной степени снижает количество nNOS положительных волокон, причем прием как 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена, так и препарата Импаза положительно сказывался, увеличивая их количество. Каких-либо отличий между препаратами при этом выявлено не было. Среднее артериальное давление между группами не различалось. Уровень тестостерона также оказался сопоставим в сравниваемых группах терапии и, кроме того, этот уровень значимо не отличался от групп контроля. Однако данные мониторинга ИКД продемонстрировали явное и статистически достоверное преимущество 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена, по сравнению с препаратом Импаза (фиг. 5).It was found that hyperlipidemia significantly reduces the number of nNOS positive fibers, and the intake of both 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene and the drug Impaza had a positive effect, increasing their number. At the same time, no differences were found between the drugs. Mean arterial pressure did not differ between groups. Testosterone levels were also comparable in the compared treatment groups and, moreover, this level did not differ significantly from the control groups. However, CDI monitoring data showed a clear and statistically significant advantage of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene over Impaza (Fig. 5).
Пример 6. Сравнение эффективности 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена и препарата Импаза на активность NO-синтазы в модели пассивной экспозиции сигаретного дыма (модель «пассивного курения»). Example 6. Comparison of the effectiveness of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene and Impaza on the activity of NO-synthase in the model of passive exposure of cigarette smoke (model of "passive smoking").
Для исследования за основу была использована модель, показавшая свою адекватность в работе [13]. Известно, что курение является фактором риска развития ЭД. Также установлено, что экспозиция сигаретного дыма повреждает NO-зависимый механизм эрекции, сокращая содержание синтазы оксида азота (NOS) в тканях пениса, причем эти изменения ассоциированы с изменениями системного артериального давления. Также в исследовании [13] было показано некоторое стимулирующее влияние экспозиции табачным дымом на ИКД, поэтому в нашем эксперименте было принято решение исследовать только активность NO-синтазы пенильных тканей, так как именно этот показатель будет отражать долгосрочное влияние курения на эректильную функцию. Активность NO-синтазы была определена оценкой аргинин-цитруллинового превращения и выражена в пмоль/мин на 1 мг протеинового цитозоля, для чего использовали [3Н]-меченый аргинин. For the study, a model was used as a basis, which showed its adequacy in [13]. Smoking is known to be a risk factor for ED. It was also found that exposure to cigarette smoke damages the NO-dependent mechanism of erection, reducing the content of nitric oxide synthase (NOS) in the tissues of the penis, and these changes are associated with changes in systemic blood pressure. Also in the study [13], some stimulating effect of exposure to tobacco smoke on the CDI was shown, therefore, in our experiment, it was decided to investigate only the activity of NO-synthase of the penile tissues, since this indicator will reflect the long-term effect of smoking on erectile function. The activity of NO-synthase was determined by assessing the arginine-citrulline conversion and expressed in pmol / min per 1 mg of protein cytosol, for which [3H] -labeled arginine was used.
В исследование были включены 4 группы самцов крыс по 6 особей в каждой. Возраст всех животных составлял 5 мес. 1-я группа - нетронутый контроль (без воздействия табачного дыма), 2-я – контроль модели «пассивного курения» (животные подвергалиcь воздействию дыма), 3-я группа кроме того получала 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен в дозе 1,0 мг/кг в течение 4 недель, а 4-я группа получала препарат Импаза в течение 4 недель в дозе 0,3 мг/кг. The study included 4 groups of male rats, 6 animals each. All animals were 5 months old. Group 1 - untouched control (no exposure to tobacco smoke), 2nd - control of the "passive smoking" model (animals were exposed to smoke), 3rd group also received 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene at a dose of 1.0 mg / kg for 4 weeks, and the 4th group received Impaza for 4 weeks at a dose of 0.3 mg / kg.
Селеноксантен вводили один раз в сутки посредством внутрижелудочного зонда, препарат Импаза животные получали с водой: 1 таблетку 3 мг растворяли на 1000 мл воды, так что с учётом объема потребляемой жидкости 20±3 мл/животное*сут, каждое животное получало по 0,3 мг/кг действующего вещества препарата Импаза. Selenoxanthen was administered once a day by means of an intragastric tube; the animals received Impaza with water: 1 tablet of 3 mg was dissolved in 1000 ml of water, so that taking into account the volume of fluid consumed 20 ± 3 ml / animal * day, each animal received 0.3 mg / kg of the active ingredient of the drug Impaza.
Для моделирования пассивного курения крысы содержались в пластиковых контейнерах размером 25 × 60 × 20 см, в которые постоянно поступал сигаретный дым. Экспозиция сигаретным дымом продолжалась в течение 1 часа ежедневно на протяжении 8 недель. To simulate secondhand smoke, rats were kept in plastic containers measuring 25 × 60 × 20 cm, which were constantly receiving cigarette smoke. The exposure to cigarette smoke continued for 1 hour daily for 8 weeks.
Ткани пениса гомогенизировали и препарировали в 0,32 M сахароза/20 мМ Hepes (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) pH 7,2/0,5 мМ ЭДТА/1 мМ DTT (дитиотреитол), а также ингибиторах протеаз (3 мкМ леупептин, 1 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторид), 1 мкМ пепстатин А). Микросомную фракцию выделяли центрифугированием при 12500 g в течение 60 мин. Далее фракцию фильтровали через среду Dowex AG5OWX-8 (Na+, Sigma Aldrich, США) для удаления эндогенного аргинина, и аликвоты (по 3 шт.) в дальнейшем инкубировали 45 мин при температуре 37°C в присутствии [3H]-меченого L-аргинина (2 мкКи/мл), 100 мкМ L-аргинина, 0,45 мМ Ca2+, 2 мМ НАДФН, в присутствии и отсутствии L-NAME (L-нитро-N- аргинин метиловый эфир) (2 мМ). После элиминации [3H]-меченого L-аргинина подсчитывали количество [3H]-меченого цитруллина, по которому определяли NO-синтазную активность. Все величины корректировались на уровень радиоактивности при инкубации холостых образцов. Penis tissues were homogenized and dissected in 0.32 M sucrose / 20 mM Hepes (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid) pH 7.2 / 0.5 mM EDTA / 1 mM DTT (dithiothreitol), as well as inhibitors proteases (3 μM leupeptin, 1 mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride), 1 μM pepstatin A). The microsomal fraction was isolated by centrifugation at 12500 g for 60 min. Then the fraction was filtered through Dowex AG5OWX-8 medium (Na +, Sigma Aldrich, USA) to remove endogenous arginine, and aliquots (3 pcs.) Were further incubated for 45 min at 37 ° C in the presence of [3H] -labeled L-arginine (2 μCi / ml), 100 μM L-arginine, 0.45 mM Ca2 +, 2 mM NADPH, in the presence and absence of L-NAME (L-nitro-N-arginine methyl ester) (2 mM). After elimination of [3H] -labeled L-arginine, the amount of [3H] -labeled citrulline was calculated, by which the NO-synthase activity was determined. All values were corrected for the level of radioactivity during incubation of blank samples.
Результаты показали, что экспозиция сигаретного дыма значимо снижает активность NO-синтазы пенильных тканей. Селеноксантен в большей степени, чем препарат Импаза, и статистически достоверно повышал ее активность (p-величина <0,05) (фиг. 6). The results showed that exposure to cigarette smoke significantly reduced the activity of NO synthase in penile tissues. Selenoxanthene to a greater extent than the Impaza drug and statistically significantly increased its activity (p-value <0.05) (Fig. 6).
Заключение и выводыConclusion and conclusions
В настоящем изобретении представлены результаты изучения эффективности 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена для терапии ЭД, полученные на травматической (нейрогенной), сосудистой, метаболической моделях, а также в модели физического стресса – модели «пассивного курения». Таким образом, действие 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена было изучено с учетом всех основных этиологических причина возникновения ЭД и учитывает все самые распространенные патофизиологические механизмы возникновения этого заболевания.The present invention presents the results of studying the efficacy of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene for the treatment of ED, obtained in traumatic (neurogenic), vascular, metabolic models, as well as in a physical stress model - a "passive smoking" model. Thus, the effect of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene was studied taking into account all the main etiological causes of ED and taking into account all the most common pathophysiological mechanisms of this disease.
Возможно, что хорошая эффективность 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена в терапии ЭД, показанная в вышеприведенных моделях связана с наличием у этого вещества антиоксидантных свойств. В то же время, с учетом многопланового действия производных селена в организме, нельзя исключить и наличие других, более специфичных для ЭД механизмов активности.It is possible that the good efficacy of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene in the therapy of ED, shown in the above models, is associated with the antioxidant properties of this substance. At the same time, taking into account the multifaceted action of selenium derivatives in the body, one cannot exclude the presence of other mechanisms of activity that are more specific for ED.
Известно, что ИФДЭ-5 показаны как препараты выбора при ЭД. Однако, эти рекомендации ограничены органической составляющей в этиологии заболевания. В прочих клинических случаях, при менее выраженной клинической симптоматике, в частности при психогенном компоненте ЭД (стресс, курение и т.д.) пациенты чаще всего принимают другие средства, например, препарат Импаза (гомеопатическое средство, афинно очищенные антитела к эндотелиальной NO-синтазе), лекарственные средства природного происхождения или симптоматические препараты. Для этой самой частой категории пациентов прием 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена представляется более обоснованным, так как подразумевает отсутствие выраженных побочных эффектов.It is known that IFDE-5 is indicated as the drug of choice for ED. However, these recommendations are limited to the organic component in the etiology of the disease. In other clinical cases, with less pronounced clinical symptoms, in particular with the psychogenic component of ED (stress, smoking, etc.), patients most often take other drugs, for example, the drug Impaza (homeopathic remedy, affinity purified antibodies to endothelial NO synthase ), medicinal products of natural origin or symptomatic medications. For this most frequent category of patients, the use of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene seems to be more reasonable, since it implies the absence of pronounced side effects.
Отличающийся от ИФД-5 механизм реализации активности 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена, наличие у него антиоксидантных свойств могут объяснять более хорошие показатели ИКД. The mechanism of realization of the activity of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene, which differs from IFD-5, and the presence of antioxidant properties in it, can explain the better indicators of CDI.
Что касается эффективных в отношении ЭД дозировок 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена, то хорошие результаты были получены для дозы 1,0 мг/кг у крыс, что соответствует суточной дозе человека около 10 мг/сут. Суточная доза может быть разделена на 2 приема. Поэтому для лечения ЭД целесообразно принять к рассмотрению лекарственные формы 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена с дозировками 5 и 10 мг. В то же время известно, что терапевтически эффективные для человека дозы не всегда соответствуют эквивалентным дозам, полученным при перерасчете от животных моделей. Очевидно, что уточнение дозировок и режима дозирования при приеме пациентами с эректильной дисфункцией будет выполнено в ходе клинической разработки, по результатам которой содержание 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена в составе средства может быть скорректировано.With regard to ED-effective dosages of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene, good results were obtained for a dose of 1.0 mg / kg in rats, which corresponds to a daily human dose of about 10 mg / day. The daily dose can be divided into 2 doses. Therefore, for the treatment of ED, it is advisable to take into consideration the dosage forms of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene with dosages of 5 and 10 mg. At the same time, it is known that therapeutically effective doses for humans do not always correspond to the equivalent doses obtained when recalculated from animal models. Obviously, the refinement of dosages and dosage regimen when taken by patients with erectile dysfunction will be carried out in the course of clinical development, according to the results of which the content of 9-phenyl-sym-octahydroselenoxanthene in the composition of the agent can be adjusted.
Список литературыList of references
[1] «Верткин А. Л. и др. Современные представления об эректильной дисфункции и новые методы ее лечения //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2018. – Т. 4. – №. 3, ч. II. – С. 101-112.». [1] “Vertkin AL et al. Modern ideas about erectile dysfunction and new methods of its treatment // Cardiovascular therapy and prevention. - 2018. - T. 4. - No. 3, part II. - S. 101-112. "
[2] «Пушкарь Д. Ю. и др. Анализ результатов эпидемиологического исследования распространенности эректильной дисфункции в Российской Федерации //Урология. – 2012. – №. 6. – С. 5-9». [2] “Pushkar D. Yu. Et al. Analysis of the results of an epidemiological study of the prevalence of erectile dysfunction in the Russian Federation // Urology. - 2012. - No. 6. - S. 5-9 ".
[3] «Wespes E. et al. Cексуальная дисфункция у мужчин: эректильная дисфункция и преждевременная эякуляция. Пер. Климова М.Н. / Европейская ассоциация урологов – 2011. – 51 с.». [3] "Wespes E. et al. Sexual dysfunction in men: erectile dysfunction and premature ejaculation. Per. Klimova M.N. / European Association of Urology - 2011. - 51 p. ".
[4] «Овчинников Р. И. Влияние фармакотерапии эректильной дисфункции на кавернозную электрическую активность и гемодинамику полового члена //Автореферат дисс. канд. мед. наук. - Москва. – 2008. – С. 26-27». [4] “Ovchinnikov RI Effect of pharmacotherapy for erectile dysfunction on cavernous electrical activity and hemodynamics of the penis // Abstract of the diss. Cand. honey. sciences. - Moscow. - 2008. - S. 26-27 ".
[5] «Goldstein, I., Feldman, M. I., Deckers, P. J. et al: Radiationassociated impotence. A clinical study of its mechanism.JAMA, 251: 903, 1984». [5] "Goldstein, I., Feldman, M. I., Deckers, P. J. et al: Radiation associated impotence. A clinical study of its mechanism. JAMA, 251: 903, 1984 ".
[6] «Rosen, M. P., Greenfield, A. J., Walker, T. G. et al: Arteriogenic impotence: findings in 195 impotent men examined with selective internal pudendal angiography. Radiology, 174: 1043, 1990». [6] “Rosen, M. P., Greenfield, A. J., Walker, T. G. et al: Arteriogenic impotence: findings in 195 impotent men examined with selective internal pudendal angiography. Radiology 174: 1043,1990 ".
[7] «Levine, F. J., Greenfield, A. J. and Goldstein, I.: Arteriographically determined occlusive disease within the hypogastriccavernous bed in impotent patients following blunt perineal and pelvic trauma. J Urol, 144: 1147, 1990». [7] "Levine, F. J., Greenfield, A. J. and Goldstein, I .: Arteriographically determined occlusive disease within the hypogastriccavernous bed in impotent patients following blunt perineal and pelvic trauma. J Urol 144: 1147,1990 ".
[8] «Lee M. C. et al. The effect of vascular endothelial growth factor on a rat model of traumatic arteriogenic erectile dysfunction //The Journal of urology. – 2002. – Т. 167. – №. 2. – С. 761-767.». [8] "Lee M. C. et al. The effect of vascular endothelial growth factor on a rat model of traumatic arteriogenic erectile dysfunction // The Journal of urology. - 2002. - T. 167. - No. 2. - S. 761-767. ".
[9] «Hannan J. L. et al. Valproic acid prevents penile fibrosis and erectile dysfunction in cavernous nerve-injured rats //The journal of sexual medicine. – 2014. – Т. 11. – №. 6. – С. 1442-1451.». [9] "Hannan J. L. et al. Valproic acid prevents penile fibrosis and erectile dysfunction in cavernous nerve-injured rats // The journal of sexual medicine. - 2014. - T. 11. - No. 6. - S. 1442-1451. "
[10] «Huang Y. C. et al. The effect of intracavernous injection of adipose tissue-derived stem cells on hyperlipidemia-associated erectile dysfunction in a rat model //The journal of sexual medicine. – 2010. – Т. 7. – №. 4. – С. 1391-1400». [10] Huang Y. C. et al. The effect of intracavernous injection of adipose tissue-derived stem cells on hyperlipidemia-associated erectile dysfunction in a rat model // The journal of sexual medicine. - 2010. - T. 7. - No. 4. - S. 1391-1400 ".
[11] «Virag R., Bouilly P., Frydman D. Is impotence an arterial disorder?: A study of arterial risk factors in 440 impotent men //The Lancet. – 1985. – Т. 325. – №. 8422. – С. 181-184.». [11] “Virag R., Bouilly P., Frydman D. Is impotence an arterial disorder ?: A study of arterial risk factors in 440 impotent men // The Lancet. - 1985. - T. 325. - No. 8422. - S. 181-184. "
[12] «Gholami S. S. et al. The effect of vascular endothelial growth factor and adeno-associated virus mediated brain derived neurotrophic factor on neurogenic and vasculogenic erectile dysfunction induced by hyperlipidemia//The J.–2003.–Т.169.-№4.-С.1577-1581». [12] "Gholami S. S. et al. The effect of vascular endothelial growth factor and adeno-associated virus mediated brain derived neurotrophic factor on neurogenic and vasculogenic erectile dysfunction induced by hyperlipidemia // The J.-2003.-T.169.-No. 4.-S.1577-1581 " ...
[13] «Xie Y. et al. Effect of long-term passive smoking on erectile function and penile nitric oxide synthase in the rat //The Journal of urology. – 1997. – Т. 157. – №. 3. – С. 1121-1126.». [13] "Xie Y. et al. Effect of long-term passive smoking on erectile function and penile nitric oxide synthase in the rat // The Journal of urology. - 1997. - T. 157. - No. 3. - S. 1121-1126. "
[14] «Li H. et al. The effect of cavernous nerve traction on erectile function in rats //PloS one. – 2017. – Т. 12. – №. 10. – С. e0186077.». [14] "Li H. et al. The effect of cavernous nerve traction on erectile function in rats // PloS one. - 2017. - T. 12. - No. 10. - S. e0186077. ".
Claims (4)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019128290A RU2727506C1 (en) | 2019-09-09 | 2019-09-09 | Agent for treating erectile dysfunction |
PCT/IB2020/058132 WO2021048688A1 (en) | 2019-09-09 | 2020-09-01 | Product for the treatment of erectile dysfunction |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019128290A RU2727506C1 (en) | 2019-09-09 | 2019-09-09 | Agent for treating erectile dysfunction |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2727506C1 true RU2727506C1 (en) | 2020-07-22 |
Family
ID=71741182
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019128290A RU2727506C1 (en) | 2019-09-09 | 2019-09-09 | Agent for treating erectile dysfunction |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2727506C1 (en) |
WO (1) | WO2021048688A1 (en) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005097078A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Blaine Pharmaceuticals | Compressed composition comprising magnesium salt |
RU2301662C2 (en) * | 2001-07-16 | 2007-06-27 | Астразенека Аб | Pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor and antacids |
RU2414215C1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Медбиофарм" | Method of improving and/or recovery of reproductive function |
RU2451680C1 (en) * | 2011-02-21 | 2012-05-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clatrate complex of cyclodextrine or arabinogalactane with 9-phenyl-symm-octahydroselenoxantene, its production method (versions), pharmaceutical composition and medication |
RU2487705C1 (en) * | 2012-03-21 | 2013-07-20 | ОКТАПАМ Лимитед | Agent for improving reproductive function |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU742787B2 (en) * | 1997-07-09 | 2002-01-10 | Androsolutions, Inc. | Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction |
RU2317099C1 (en) * | 2006-08-29 | 2008-02-20 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Therapeutic agent for treatment of sex dysfunction, method for production of wheat germ oil and method for production of wheat germ oil concentrate for treatment of sex function disturbances |
-
2019
- 2019-09-09 RU RU2019128290A patent/RU2727506C1/en active
-
2020
- 2020-09-01 WO PCT/IB2020/058132 patent/WO2021048688A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2301662C2 (en) * | 2001-07-16 | 2007-06-27 | Астразенека Аб | Pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor and antacids |
WO2005097078A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Blaine Pharmaceuticals | Compressed composition comprising magnesium salt |
RU2414215C1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Медбиофарм" | Method of improving and/or recovery of reproductive function |
RU2451680C1 (en) * | 2011-02-21 | 2012-05-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Clatrate complex of cyclodextrine or arabinogalactane with 9-phenyl-symm-octahydroselenoxantene, its production method (versions), pharmaceutical composition and medication |
RU2487705C1 (en) * | 2012-03-21 | 2013-07-20 | ОКТАПАМ Лимитед | Agent for improving reproductive function |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BADIELLO R. et al. Radioluminescence of xanthene, thioxanthene and selenoxanthene following pulse irradiation // International Journal for Radiation Physics and Chemistry. - 1973. - V. 5. - No. 2. - P. 173-181.. * |
SIMON H. et al. Simultaneous electrochemical oxidation/ionization of a selenoxanthene revealed by on-line electrospray-high resolution mass spectrometry // Electrochimica Acta. - 2013. - V. 111. - P. 324-331.. * |
SIMON H. et al. Simultaneous electrochemical oxidation/ionization of a selenoxanthene revealed by on-line electrospray-high resolution mass spectrometry // Electrochimica Acta. - 2013. - V. 111. - P. 324-331.. BADIELLO R. et al. Radioluminescence of xanthene, thioxanthene and selenoxanthene following pulse irradiation // International Journal for Radiation Physics and Chemistry. - 1973. - V. 5. - No. 2. - P. 173-181.. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021048688A1 (en) | 2021-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Tam et al. | Yohimbine: a clinical review | |
Soukhova-O'Hare et al. | Erectile dysfunction in a murine model of sleep apnea | |
Masuku et al. | Promising role of medicinal plants in the regulation and management of male erectile dysfunction | |
JP2002501616A (en) | Methods to assist in differential diagnosis and treatment of autistic syndrome | |
US6338862B1 (en) | Composition and method of use in treating sexual dysfunction using cGMP-specific phosphodiesterase type 5 inhibitors | |
UA100119C2 (en) | Use of 3-alpha-androstanediol in combination with a 5-ht1a agonist in the treatment of sexual dysfunction | |
Kårhus et al. | Remission of bile acid malabsorption symptoms following treatment with the glucagon-like peptide 1 receptor agonist liraglutide | |
Wyllie | The underlying pathophysiology and causes of erectile dysfunction | |
AU2016266439B2 (en) | Bisamide derivative of dicarboxylic acid as an agent for stimulating tissue regeneration and recovery of diminished tissue function | |
US20080262071A1 (en) | Pindolol for the Treating Premenstrual Syndrome and Premenstrual Dysphoric Disorder | |
RU2727506C1 (en) | Agent for treating erectile dysfunction | |
Ferguson et al. | Anorexia and bulimia nervosa: Neurobiology and pharmacotherapy | |
PICHEL WARNER | Hyperserotoninemia in functional gastrointestinal disease | |
JP2004131482A (en) | Anti-aging/climacteric symptom relief by using ganoderma lucidium spore | |
EP3750532A1 (en) | A food supplement for use in restoring male sex drive (libido) | |
Cartledge et al. | Sildenafil | |
WO2006030306A2 (en) | Pindolol for treating premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder | |
TWI781073B (en) | Pharmaceutical use of n-butylidenephthalide | |
RU2782133C2 (en) | USE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF β-CYCLODEXTRIN WITH 9-PHENYL-2,3,4,5,6,7,8,9-OCTAHYDRO-1H-SELENOXANTHENE FOR INCREASING/RESTORING LIBIDO | |
CN115475162B (en) | Application of 4-isobutyl-2-pyrrolidone in preparing analgesic drug and analgesic drug | |
AU2003213027A1 (en) | Therapeutic and prophylactic treatment of aging and disorders of aging in humans | |
US20070028930A1 (en) | Active agent and formulations to minimize or alleviate bladder urgency and irritation and/or to enhance sexual function | |
US8530433B2 (en) | Use of icariside II in manufacture of products for preventing or treating male or female sexual dysfunction | |
KR20220084732A (en) | Composition for preventing, improving or treating of androgen-dependent disorders comprising alginate | |
RU2179025C2 (en) | Method of substitution therapy of age androgenic deficiency with stimulation of endogenous testosterone producing |