RU2725962C2 - Method of preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of an infusion solution for the treatment of oncological diseases and a method for preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of a concentrate for preparing an infusion solution for the treatment of oncological diseases - Google Patents
Method of preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of an infusion solution for the treatment of oncological diseases and a method for preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of a concentrate for preparing an infusion solution for the treatment of oncological diseases Download PDFInfo
- Publication number
- RU2725962C2 RU2725962C2 RU2020106636A RU2020106636A RU2725962C2 RU 2725962 C2 RU2725962 C2 RU 2725962C2 RU 2020106636 A RU2020106636 A RU 2020106636A RU 2020106636 A RU2020106636 A RU 2020106636A RU 2725962 C2 RU2725962 C2 RU 2725962C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- zoledronic acid
- solution
- filtration
- pharmaceutical composition
- mannitol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и конкретно касается способа приготовления фармацевтической композиции в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий или в виде раствора для инфузий золедроновой кислоты и фармацевтической композиции, в виде раствора для инфузий для лечения различных онкологических заболеваний.The invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, and specifically relates to a method for preparing a pharmaceutical composition in the form of a concentrate for the preparation of an infusion solution or in the form of a solution for infusion of zoledronic acid and a pharmaceutical composition, in the form of an infusion solution for the treatment of various oncological diseases.
Золедроновая кислота относится к бисфосфонатам и отвечает химическому соединению 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота.Zoledronic acid belongs to bisphosphonates and corresponds to the chemical compound 1-hydroxy-2- (imidazol-1-yl) ethane-1,1-diphosphonic acid.
В частности, бисфосфонаты широко используются для ингибирования активности остеокластов при различных как доброкачественных, так и злокачественных заболеваниях, связанных с избыточной или нарушенной резорбцией костной ткани. Эти пирофосфатные аналоги позволяют не только уменьшать количество случаев нарушения скелета, но также улучшают клиническое состояние пациентов и повышают их выживаемость. Бисфосфонаты обладают способностью предупреждать резорбцию костной ткани in vivo; доказана терапевтическая эффективность бисфосфонатов при лечении остеопороза, нарушения остеогенеза, болезни Педжета, индуцированной опухолью гиперкальциемии (далее - ОИГ), а в последние годы также метастазов в костную ткань (далее - КМ) и множественной миеломы (далее - ММ) (см. обзор Fleisch H. Bisphosphonates clinical (1997) в: Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient, изд-во The Parthenon Publishing Group, New York/London cc. 68-163).In particular, bisphosphonates are widely used to inhibit the activity of osteoclasts in various both benign and malignant diseases associated with excessive or impaired bone resorption. These pyrophosphate analogues can not only reduce the number of cases of skeletal disorders, but also improve the clinical condition of patients and increase their survival. Bisphosphonates have the ability to prevent bone resorption in vivo; The therapeutic efficacy of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis, osteogenesis disorders, Paget's disease induced by a tumor of hypercalcemia (hereinafter referred to as JIU), and in recent years also metastases to bone tissue (hereinafter referred to as CM) and multiple myeloma (hereinafter referred to as MM) (see Fleisch review, has been proven). H. Bisphosphonates clinical (1997) in: Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient, The Parthenon Publishing Group, New York / London cc. 68-163).
Механизмы, посредством которых бисфосфонаты ингибируют резорбцию костной ткани, пока не полностью выяснены, и они, вероятно, варьируются в зависимости от конкретных бисфосфонатов. Установлено, что бисфосфонаты обладают высоким сродством к связыванию с гидроксиапатитными кристаллами костной ткани, способностью снижать обновление и резорбцию костной ткани, снижать уровни гидроксипролина или щелочных фосфатаз в крови и, кроме того, ингибировать образование, рекруитмент, активацию и активность остеокластов. В настоящее время установлено, что фарнесилдифосфатсинтаза, фермент мевалонатного пути биосинтеза холестерина, является молекулярной мишенью азотсодержащих бисфосфонатов (см. обзор Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. Cellular and molecular mechanisms of action ofbisphosphonates Cancer 88 (прилож.): 2961-2978 (2000)).The mechanisms by which bisphosphonates inhibit bone resorption are not yet fully understood, and they probably vary with specific bisphosphonates. It was found that bisphosphonates have a high affinity for binding to hydroxyapatite bone tissue crystals, the ability to reduce bone renewal and resorption, reduce the levels of hydroxyproline or alkaline phosphatases in the blood and, in addition, inhibit the formation, recruitment, activation and activity of osteoclasts. It has now been established that farnesyl diphosphate synthase, an enzyme of the mevalonate cholesterol biosynthesis pathway, is a molecular target for nitrogen-containing bisphosphonates (see review by Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. Cellular and molecular mechanisms of ofbisphosphonates Cancer 88 (app.): 2961-2978 (2000)).
Костная боль, являющаяся результатом структурного повреждения, периостеального раздражения и ущемления нерва, представляет собой наиболее часто встречающееся осложнение как доброкачественного, так и метастатического заболевания костной ткани и является серьезной проблемой как в клинической практике, так и в целом для населения (Coleman, 1997, Саnсеr 80; 1588-1594).Bone pain resulting from structural damage, periosteal irritation, and nerve infringement is the most common complication of both benign and metastatic bone disease and is a serious problem both in clinical practice and in the general population (Coleman, 1997, Cancer 80; 1588-1594).
ММ представляет собой злокачественное плазмоцитарное заболевание, отличающееся пролиферацией и накоплением злокачественных плазматических клеток в костном мозге. Ее основными клиническими следствиями являются литические поражения кости, связанные с патологическими переломами, и боль костной ткани. Эти поражения являются результатом избыточной резорбции костной ткани, часто приводящей к гиперкальциемии. Бисфосфонаты были включены в систему продолжительного лечения ММ в сочетании с общепринятой химиотерапией. В настоящее время установлено, что применение бисфосфонатов, таких как клодронат и памидронат, может снижать количество случаев нарушения скелета, таких как литические поражения костной ткани и патологические переломы, и может облегчать связанную с этими состояниями костную боль и улучшать качество жизни пациентов (Laktinen и др., Lancet 1992, 340, 1049-1052; McCIoskey и др., B.J.Haematol., 1998, 100, 317-325; и Berenson и др. N. Eng. J. Med. 1996, т. 334, No.8, 488-493). Аналогичные действия выявлены при лечении бисфосфонатами пациентов, страдающих раком молочной железы. При создании настоящего изобретения в опытах in vivo на моделях с использованием животных неожиданно было установлено, что определенные бисфосфонаты обладают выраженными и четко направленными ослабляющими боль (паллиативными) действиями. Например, было установлено, что золендроновая кислота приводит к реверсии вызванной механическим стимулом гипералгезии и невропатической боли на моделях хронического воспаления у крыс, проявляя быстрое действие с эффективностью, близкой к 100%. Кроме того, при исследовании на моделях связанной с раком боли костной ткани у крыс установлено, что золедроновая кислота снижает вызванную механическим стимулом аллодинию и снижает отдергивание (защитная реакция) задних конечностей. Эти результаты свидетельствуют о том, что золедроновая кислота и родственные бисфосфонаты могут оказывать непосредственное быстрое действие, обладают антиноцицептивным и антиаллодиническим воздействием на боль.MM is a malignant plasmacytic disease characterized by the proliferation and accumulation of malignant plasma cells in the bone marrow. Its main clinical consequences are lytic bone lesions associated with pathological fractures, and bone pain. These lesions are the result of excessive bone resorption, often leading to hypercalcemia. Bisphosphonates were included in the system of long-term treatment of MM in combination with conventional chemotherapy. It has now been found that the use of bisphosphonates such as clodronate and pamidronate can reduce the incidence of skeletal disorders, such as lytic bone lesions and pathological fractures, and can alleviate bone pain associated with these conditions and improve the quality of life of patients (Laktinen et al. . , Lancet 1992, 340, 1049-1052; McCIoskey et al. , BJ Haematol., 1998, 100, 317-325; and Berenson et al. N. Eng. J. Med. 1996, vol. 334, No.8, 488-493). Similar actions have been identified in the treatment of patients with breast cancer with bisphosphonates. When creating the present invention in experiments in vivo in animal models, it was unexpectedly found that certain bisphosphonates have pronounced and clearly directed pain-relieving (palliative) actions. For example, it was found that zolendronic acid reverses mechanical stimulus-induced hyperalgesia and neuropathic pain in rat models of chronic inflammation, exhibiting rapid action with efficacy close to 100%. In addition, when studying rat cancer-related pain tissue models in rats, it was found that zoledronic acid reduces the mechanical stimulus-induced allodynia and reduces the withdrawal (protective reaction) of the hind limbs. These results indicate that zoledronic acid and related bisphosphonates can have a direct, immediate effect, have antinociceptive and anti-allodynic effects on pain.
Золедроновую кислоту получают согласно методу, описанному, например, в патенте US 4939130 (см. также патенты US 4777163 и US 4687767). Zoledronic acid is prepared according to the method described, for example, in US Pat. No. 4,939,130 (see also US Pat. No. 4,777,163 and US Pat. No. 4,687,767).
В частности, из RU 2325913, 10.06.2008, известно применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли. Описанная группа изобретений касается способов и применения золедроновой кислоты либо ее фармацевтически приемлемых солей или гидратов при приготовлении лекарственного средства для указанного лечения. Изобретение обеспечивает анальгетический эффект при указанных заболеваниях за счет ранее неизвестных антиноцицептивных, антиаллодинических свойств золедроновой кислоты.In particular, from RU 2325913, 06/10/2008, it is known to use zoledronic acid, its salts, hydrates and a method for antinociceptive or anti-allodynic pain treatment, a method for treating neuropathic pain. The described group of inventions relates to methods and uses of zoledronic acid or its pharmaceutically acceptable salts or hydrates in the preparation of a medicinal product for the specified treatment. The invention provides an analgesic effect in these diseases due to previously unknown antinociceptive, antiallodynic properties of zoledronic acid.
Агенты по известному изобретению (бисфосфонаты) предпочтительно применяют в форме фармацевтических композиций, которые содержат терапевтически эффективное количество действующего вещества, необязательно в сочетании или в смеси с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями, которые можно применять для введения.The agents of the known invention (bisphosphonates) are preferably used in the form of pharmaceutical compositions that contain a therapeutically effective amount of an active substance, optionally in combination or in admixture with inorganic or organic, solid or liquid pharmaceutically acceptable carriers that can be used for administration.
Фармацевтические композиции могут представлять собой, например, композиции для энтерального, например, перорального, ректального введения, введения путем распыления аэрозоля или назального введения, композиции для парентерального, например, внутривенного или подкожного введения, или композиции для трансдермального введения (например, пассивного или ионофоретического введения).The pharmaceutical compositions may be, for example, compositions for enteral, for example, oral, rectal administration, administration by spray or aerosol administration, nasal administration, composition for parenteral, for example, intravenous or subcutaneous administration, or composition for transdermal administration (for example, passive or ionophoretic administration )
Предпочтительно фармацевтические композиции адаптируют для перорального или парентерального введения (прежде всего внутривенного, внутриартериального или трансдермального). Наиболее важным является внутривенное и пероральное, но прежде всего и наиболее предпочтительно внутривенное введение. Предпочтительно действующее вещество в виде бисфосфоната находится в форме для парентерального введения, наиболее предпочтительно в форме для внутривенного введения.Preferably, the pharmaceutical compositions are adapted for oral or parenteral administration (especially intravenous, intra-arterial or transdermal). The most important is intravenous and oral, but above all, and most preferably intravenous administration. Preferably, the active substance in the form of a bisphosphonate is in the form for parenteral administration, most preferably in the form for intravenous administration.
Конкретный путь введения и дозу может выбирать лечащий врач с учетом особенностей пациента, прежде всего возраста, веса, стиля жизни, уровня активности, гормонального статуса (например, постменопаузальный) и при необходимости плотности минерального вещества костной ткани. Однако наиболее предпочтительно бисфосфонат вводят внутривенно.The specific route of administration and dose can be chosen by the attending physician taking into account the characteristics of the patient, especially age, weight, lifestyle, level of activity, hormonal status (for example, postmenopausal) and, if necessary, bone mineral density. However, most preferably, the bisphosphonate is administered intravenously.
Доза агента по известному изобретению может зависеть от различных факторов, таких как эффективность и продолжительность действия действующего вещества, путь введения, виды теплокровных животных и/или пол, возраст, вес и индивидуальное состояние теплокровного животного.The dose of the agent according to the known invention may depend on various factors, such as the effectiveness and duration of action of the active substance, route of administration, types of warm-blooded animals and / or gender, age, weight and individual condition of the warm-blooded animal.
Как правило, представляющее собой действующее вещество бисфосфонат вводят теплокровному животному весом примерно 75 кг в виде однократной дозы, составляющей 0,002-20,0 мг/кг, предпочтительно 0,01-10,0 мг/кг. При необходимости эту дозу можно также вводить в виде нескольких, необязательно одинаковых разделенных доз.Typically, the active substance bisphosphonate is administered to a warm-blooded animal weighing about 75 kg in a single dose of 0.002-20.0 mg / kg, preferably 0.01-10.0 mg / kg. If necessary, this dose can also be administered in the form of several, not necessarily the same, divided doses.
Понятие «мг/кг» обозначает количество мг лекарственного средства на кг веса тела млекопитающего, включая человека, которое нуждается в лечении.The term "mg / kg" refers to the amount of mg of drug per kg of body weight of a mammal, including a person who needs treatment.
Введение указанной выше дозы либо в виде однократной дозы (что предпочтительно), либо в виде нескольких разделенных доз, можно повторять, например, один раз в день, один раз в неделю, один раз в месяц или каждые три месяца, каждые шесть месяцев или один раз в год.The introduction of the above dose either as a single dose (which is preferable), or as several divided doses, can be repeated, for example, once a day, once a week, once a month or every three months, every six months or once once a year.
Обычными дозированными формами бисфосфоната, например, для лечения ИОГ, МК и ММ, являются растворы для внутривенного вливания. Однако растворы бисфосфонатов, хотя и являются по существу стабильными, реагируют с двух- и многовалентными катионами, в особенности, с кальцием, барием, магнием, алюминием, бором и кремнием, присутствующими в стекле, при этом образуются нерастворимые осадки, которые являются причинами появления мутности и возможной потери активности, что недопустимо в фармацевтическом продукте.The usual dosage forms of bisphosphonate, for example, for the treatment of YOG, MK and MM, are solutions for intravenous infusion. However, bisphosphonate solutions, although substantially stable, react with bivalent and multivalent cations, in particular calcium, barium, magnesium, aluminum, boron and silicon present in the glass, and insoluble precipitates are formed which cause turbidity and possible loss of activity, which is unacceptable in a pharmaceutical product.
Более того, эти осадки могут вызывать блокаду кровеносных сосудов и таким образом могут приводить к тромбозу, что существенно затрудняет лечение. Таким образом, длительное хранение составов растворов бисфосфонатов в обычных стеклянных флаконах, даже изготовленных из гидролитически устойчивого стекла класса I, невозможно. Кроме того, стеклянные флаконы с таким раствором не могут быть подвергнуты заключительной влажной тепловой стерилизации и должны заполняться асептически, поскольку повышенная температура, при которой проводится влажная тепловая стерилизация, ускоряет выщелачивание катионов.Moreover, these sediments can cause blockage of blood vessels and thus can lead to thrombosis, which significantly complicates the treatment. Thus, the long-term storage of the compositions of solutions of bisphosphonates in ordinary glass bottles, even made of hydrolytically stable glass of class I, is impossible. In addition, glass bottles with such a solution cannot be subjected to final wet heat sterilization and must be filled aseptically, since the elevated temperature at which wet heat sterilization is carried out accelerates the leaching of cations.
Было показано, что при значениях pH, приемлемых для парентеральной доставки, из серийно выпускаемых стеклянных емкостей, выщелачиваются значительные количества ионов (Farm. Vestnik. Vol 54, р. ЗЗ1 (2003)). Следовательно, для кратковременного хранения растворов в стеклянных изделиях заполнение растворами необходимо проводить асептически, хотя, если принять во внимание высокую химическую стабильность растворов бисфосфонатов, их тепловая стерилизация по существу возможна. Такое асептическое заполнение не соответствует принятым в настоящее время нормам обработки, приведенным в документе CPMP/QWP/054/98corr., "Decision trees for the selection of sterilisation methods", выпущенном European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Европейским Агентством по Контролю и Стандартизации лекарственных препаратов) (ЕМЕА). В соответствии c этим же документом «использование несоответствующих термолабильных упаковочных материалов само по себе не может быть единственной причиной для выбора асептической технологии».It has been shown that at pH values acceptable for parenteral delivery, significant quantities of ions are leached from commercially available glass containers (Farm. Vestnik. Vol 54, p. ZZ1 (2003)). Therefore, for short-term storage of solutions in glass products, filling with solutions must be carried out aseptically, although, given the high chemical stability of bisphosphonate solutions, their thermal sterilization is essentially possible. Such aseptic filling does not comply with the currently accepted processing standards given in document CPMP / QWP / 054 / 98corr., "Decision trees for the selection of sterilization methods" issued by the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Drug Standardization) (EMEA). In accordance with the same document, "the use of inappropriate thermolabile packaging materials in itself cannot be the only reason for choosing aseptic technology."
В частности, в документе US 2013040915, А1, 14.02.2013, описан способ приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты, согласно которому в емкость из нержавеющей стали помещают воду для инъекций и при температуре 35°С при перемешивании добавляют цитрат натрия, например, 3,6 г и 32,6 г маннита. Перемешивают до полного растворения в течение 30 минут, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 633 мг золедроновой кислоты (моногидрат), диспергируют при постоянном перемешивании в течение 30 минут в атмосфере азота до растворения, рН составляет 6,3. Добавляют необходимое количество воды для инъекций. Далее раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм с целью его стерилизации, освобождая раствор от присутствия какого-либо инородного вещества. Стерильный раствор дозируют во флаконы, изготовленные из улучшенного стекла (борсиликатное стекло), которые после заполнения раствором закупоривают стеклянными пробками и стерилизуют в автоклаве в течение 40 минут при 121°С. Однако диапазон температуры от 121°С до 136°С, диапазон давлений от 2 до 3 атм и интервал времени стерилизации от 20 до 45 мин, не исключает несовместимость ее с борсиликатом, так как он реагирует с двухвалентными щелочноземельными металлами (кальций, магний, железо и т.д.).In particular, in the document US 2013040915, A1, 02/14/2013, a method for preparing a pharmaceutical composition based on zoledronic acid is described, according to which water for injection is placed in a stainless steel container and sodium citrate is added at a temperature of 35 ° C, for example, 3 6 g and 32.6 g of mannitol. It is stirred until complete dissolution for 30 minutes, cooled to room temperature and 633 mg of zoledronic acid (monohydrate) is added, dispersed with constant stirring for 30 minutes under nitrogen until dissolved, the pH is 6.3. Add the required amount of water for injection. Next, the solution is filtered through a 0.22 μm membrane in order to sterilize it, freeing the solution from the presence of any foreign substance. The sterile solution is metered into vials made of improved glass (borosilicate glass), which, after filling with the solution, are sealed with glass stoppers and autoclaved for 40 minutes at 121 ° C. However, the temperature range from 121 ° C to 136 ° C, the pressure range from 2 to 3 atm and the sterilization time interval from 20 to 45 minutes, does not exclude its incompatibility with borsilicate, as it reacts with divalent alkaline earth metals (calcium, magnesium, iron etc.).
Во избежание этого в указанном патенте предусмотрено, что флаконы, содержащие эту фармацевтическую композицию на основе золедроновой кислоты, изготавливают из улучшенного стекла - боросиликатного стекла типа 1, на внутренней поверхности которых имеется тонкая пленка из диоксида кремния, полученная в результате процесса химического осаждения диоксида кремния из газовой фазы на стекло с образованием тонкого слоя диоксида кремния. Образовавшаяся тонкая пленка осажденного диоксида кремния на поверхности стеклянных флаконов препятствует диффузии щелочных и щелочноземельных металлов в раствор фармпрепарата на основе золедроновой кислоты, что приводит к повышению стабильности и стерильности фармкомпозиции в условиях автоклавирования, так как снижается при этом наличие щелочных и щелочноземельных металлов на стенках флаконов, контактирующих с раствором золедроновой кислоты в течение длительного времени (срока) хранения.In order to avoid this, the said patent provides that the vials containing this pharmaceutical composition based on zoledronic acid are made of improved glass, type 1 borosilicate glass, on the inner surface of which there is a thin film of silicon dioxide, obtained as a result of the chemical deposition of silicon dioxide from gas phase onto glass to form a thin layer of silicon dioxide. The resulting thin film of deposited silicon dioxide on the surface of glass vials prevents the diffusion of alkali and alkaline earth metals into a solution of a pharmaceutical preparation based on zoledronic acid, which leads to an increase in the stability and sterility of the pharmaceutical composition under autoclaving conditions, since the presence of alkali and alkaline earth metals on the walls of the bottles decreases, in contact with a solution of zoledronic acid for a long time (period) of storage.
Однако, данный известный способ приготовления фармкомпозиции на основе золедроновой кислоты, как следует из описания его, характеризуется достаточно сложной технологией, включающей многостадийность его, а также необходимость предварительной достаточно сложной и длительной подготовки флаконов, в которые упаковывают фармкомпозицию на основе золедроновой кислоты.However, this known method for the preparation of a pharmaceutical composition based on zoledronic acid, as follows from its description, is characterized by a rather complex technology, including its multi-stage nature, as well as the need for preliminary rather complex and lengthy preparation of vials in which a pharmaceutical composition based on zoledronic acid is packaged.
Из другого документа RU 2358739, 18.04.2006, известен другой способ приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты.From another document RU 2358739, 04/18/2006, another method for preparing a pharmaceutical composition based on zoledronic acid is known.
Способ заключается в следующем: воду для инъекций помещают в сосуд для приготовления смеси из нержавеющей стали. Добавляют вспомогательные вещества маннит и цитрат натрия и растворяют при перемешивании. Добавляют лекарственное вещество золедроновую кислоту и растворяют при перемешивании. Препарат доводят до конечного веса водой для инъекций. Цитратом натрия нейтрализуют золедроновую кислоту до рН 6,5.The method consists in the following: water for injection is placed in a vessel for preparing a mixture of stainless steel. Auxiliary substances mannitol and sodium citrate are added and dissolved with stirring. The medicinal substance zoledronic acid is added and dissolved with stirring. The drug is adjusted to the final weight with water for injection. Sodium citrate neutralized zoledronic acid to a pH of 6.5.
Раствор подают на линию заполнения и фильтруют в потоке с помощью фильтра с размером отверстий 0,2 мкм. В вымытые и высушенные 100 мл пластиковые флаконы Daikyo CZ заливают 102,0 мл раствора. Флаконы закупоривают стерилизованными пробками Helvoet FM259/0, покрытыми Omniflex plus, и запечатывают алюминиевыми колпачками. Проводят влажную тепловую стерилизацию флаконов, чтобы получить уровень гарантии стерильности 10-12, то есть при 121-123°С в течение 30 минут (эффективное время стерилизационной выдержки).The solution is fed to the filling line and filtered in a stream using a filter with a hole size of 0.2 μm. In washed and dried 100 ml plastic bottles of Daikyo CZ pour 102.0 ml of solution. Vials are sealed with sterilized Helvoet FM259 / 0 stoppers coated with Omniflex plus and sealed with aluminum caps. Wet thermal sterilization of the vials is carried out in order to obtain a sterility guarantee level of 10 -12 , i.e., at 121-123 ° C for 30 minutes (effective sterilization exposure time).
Продукт стабилен и не проявляет никаких признаков разложения даже в тяжелых стрессовых условиях: при температуре 50°С/относительной влажности 75% и температуре 40°С/относительной влажности 75%.The product is stable and does not show any signs of decomposition even under severe stress conditions: at a temperature of 50 ° C / relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C / relative humidity of 75%.
В частности, в таблице, нижеследующей, указан расход исходных компонентов, и в результате получают фармацевтическую композицию, содержащую золедроновую кислоту 4 мг/100мл.In particular, in the table below, the consumption of the starting components is indicated, and as a result, a pharmaceutical composition containing zoledronic acid 4 mg / 100 ml is obtained.
Таким образом, пластиковый контейнер, или контейнер с покрытием, если он из стекла, содержащий раствор бисфосфоната, стерилизуют методом тепловой стерилизации, предпочтительно, влажной тепловой стерилизации, например, насыщенным паром, смесями пар/воздух или орошением перегретой водой, при температуре, по меньшей мере, от, примерно, 110°С до, примерно, 130°С или выше, например, при температуре, по крайней мере, 121°С или выше, например, предпочтительно, при примерно от 121°С до 124°С. Эффективное время стерилизации зависит от значения D спор тест-культур в растворе и должно быть таким, чтобы получить суммарный уровень гарантии стерильности, по крайней мере, 10-6, предпочтительно, по крайней мере, 10-12. Эффективное время стерилизации (время стерилизационной выдержки) может быть от, примерно, 15 минут до, примерно, 3 часов, обычно - от, примерно, 15 минут до, примерно, 2 часов, например, предпочтительно, 30 минут. Тепловая стерилизация является заключительной стадией тепловой стерилизации, то есть эту тепловую стерилизацию проводят в конце или после завершения процесса получения, после заполнения емкости раствором бисфосфоната и после закупоривания емкости, например, соответствующей крышкой, пробкой или другим укупорочным средством. Может применяться обычное технологическое оборудование для обработки стеклянных флаконов. Могут применяться пробки, характеризующиеся незначительным выщелачиванием ионов металлов, таких как кальций, магний, цинк или кремний при контакте с водными растворами, например, растворами бисфосфонатов. Предпочтительно, пробки имеют низкую зольность и покрыты со стороны продукта непроницаемым и инертным барьером, выполненным, например, из сополимера этилена и тетрафторэтилена (ЭТФЭ), тефлона или фторированных эластомеров. Такими пробками являются, например, Daikyo D-777-1, Daikyo D-777-3, Daikyo D-713, Daikyo D-21-7S, покрытые со стороны продукта слоем ЭТФТ, или Helvoet FM259/0, покрытые слоем фторполимера (например, патентованным материалом Helvoet Omniflex или Omniflex plus).Thus, a plastic container, or a coated container, if it is made of glass containing a bisphosphonate solution, is sterilized by heat sterilization, preferably wet heat sterilization, for example, saturated steam, steam / air mixtures or irrigation with superheated water, at a temperature of at least from about 110 ° C to about 130 ° C or higher, for example, at a temperature of at least 121 ° C or higher, for example, preferably at about 121 ° C to 124 ° C. The effective sterilization time depends on the D value of the spores of the test cultures in solution and should be such as to obtain a total sterility guarantee of at least 10 -6 , preferably at least 10 -12 . The effective sterilization time (sterilization exposure time) can be from about 15 minutes to about 3 hours, usually from about 15 minutes to about 2 hours, for example, preferably 30 minutes. Thermal sterilization is the final stage of thermal sterilization, that is, this thermal sterilization is carried out at the end or after completion of the preparation process, after filling the container with a bisphosphonate solution and after sealing the container, for example, with a suitable lid, cork or other closure. Conventional glass bottle processing equipment may be used. Plugs can be used, characterized by a slight leaching of metal ions, such as calcium, magnesium, zinc or silicon in contact with aqueous solutions, for example, solutions of bisphosphonates. Preferably, the corks have a low ash content and are coated on the product side with an impenetrable and inert barrier made, for example, from a copolymer of ethylene and tetrafluoroethylene (ETFE), teflon or fluorinated elastomers. Such plugs are, for example, Daikyo D-777-1, Daikyo D-777-3, Daikyo D-713, Daikyo D-21-7S, coated on the product side with an ETFT layer, or Helvoet FM259 / 0, coated with a fluoropolymer layer (e.g. , proprietary Helvoet Omniflex or Omniflex plus).
Пластиковые емкости обычно невозможно обрабатывать на стандартных линиях заполнения стерильного фармацевтического лекарственного продукта, поскольку такие емкости не выдерживают термического напряжения, применяемого в туннельной печи для депирогенизации. Поэтому пластиковые емкости обычно обрабатывают без необходимых стадий очистки и депирогенизации, таким образом вносится риск загрязнения лекарственного продукта для парентерального применения посторонним веществом, присутствующим в емкости, а также эндотоксинами, которые могут растворяться из материала поверхности емкости. В соответствии с этим известным способом было найдено, что некоторые пластиковые емкости можно обрабатывать на стандартных линиях заполнения стеклянных флаконов, и что процесс очистки позволяет воспроизводимо получать уменьшение содержания эндотоксинов, по крайней мере, в 1000 раз.Plastic containers can usually not be processed on standard filling lines of a sterile pharmaceutical drug product, since such containers cannot withstand the thermal stress used in a tunnel furnace for depyrogenation. Therefore, plastic containers are usually treated without the necessary stages of cleaning and depyrogenation, thus introducing the risk of contamination of the drug product for parenteral use with an extraneous substance present in the container, as well as endotoxins that can be dissolved from the surface material of the container. In accordance with this known method, it was found that some plastic containers can be processed on standard glass bottle filling lines, and that the cleaning process can reproducibly produce a reduction in endotoxin content of at least 1000 times.
В дополнение к стадии стерилизации емкости, в частности, пластиковые емкости, могут быть депирогенизированы до их заполнения раствором бисфосфоната. Обнаружили, что промывание пластиковых флаконов водой под давлением обеспечивает достаточную депирогенизацию, например, уменьшение содержания эндотоксинов, по меньшей мере, в 1000 и более раз, например, это уменьшение может составлять, примерно, от 16000 от 100000 раз. Предпочтительно, такая стадия депирогенизации входит в способы получения этого известного способам.In addition to the sterilization step, containers, in particular plastic containers, can be depyrogenated before filling with a bisphosphonate solution. It was found that washing plastic bottles with water under pressure provides sufficient depyrogenation, for example, reducing the content of endotoxins by at least 1000 or more times, for example, this decrease can be from about 16,000 to 100,000 times. Preferably, such a depyrogenation step is included in methods for preparing this known method.
Золедроновая кислота 4 мг/100 млZoledronic Acid 4 mg / 100 ml
Соответствует 0,0400кг безводной
золедроновой кислоты Zoledronic Acid Monohydrate
Corresponds to 0,0400kg anhydrous
zoledronic acid
Растворы бисфосфоната, как указано в известном способе, могут также применяться для медленного внутривенного вливания более концентрированных форм, например, концентраций бисфосфоната от, примерно, 0,01 до, примерно, 0,5, обычно, от примерно, 0,05 до, примерно, 0,2 мг/мл.Bisphosphonate solutions, as described in the known method, can also be used for slow intravenous infusion of more concentrated forms, for example, bisphosphonate concentrations from about 0.01 to about 0.5, usually from about 0.05 to about 0.2 mg / ml.
Однако, известный способ, таким образом, во-первых, имеет достаточно сложную технологию, непременным условием которой, в частности, является использование особого вида упаковки указанного препарата, а именно емкостей, внутренняя поверхность которых содержит пластиковый материал, причем емкость можно подвергать тепловой стерилизации при особых условиях: автоклавная обработка флаконов, содержащих фармпрепарат на основе бисфосфоната (например, золедроновой кислоты) при времени выдержки >121°С. Во-вторых, фармкомпозиция по известному патенту проявляет активность только при больших концентрациях бисфосфоната, в частности, золедроновой кислоты.However, the known method, therefore, firstly, has a rather complex technology, an indispensable condition of which, in particular, is the use of a special type of packaging of the specified preparation, namely containers, the inner surface of which contains plastic material, and the container can be subjected to heat sterilization with special conditions: autoclaving of vials containing a pharmaceutical product based on bisphosphonate (for example, zoledronic acid) at a holding time> 121 ° C. Secondly, the pharmaceutical composition according to the known patent is only active at high concentrations of bisphosphonate, in particular, zoledronic acid.
Широко известны препараты (фармпрепараты), выпускаемые, например, предприятием «Бел мед продукты», 2014, информация о которых содержится на Фармацевтическом информационном портале РУП «Белмедпрепараты». На этом портале описывается порошок, лиофилизованный для приготовления раствора для инфузий, содержащий на один флакон: золедроновой кислоты (в виде золедроновой кислоты моногидрата) - 4 мг, маннита - 220 мг, натрия цитрата 5,5- водного - 24 мг.It is widely known drugs (pharmaceuticals), produced, for example, by the company "Bel honey products", 2014, information on which is contained on the Pharmaceutical information portal of RUE "Belmedpreparaty". This portal describes the powder, lyophilized for the preparation of an infusion solution, containing one bottle: zoledronic acid (as zoledronic acid monohydrate) - 4 mg, mannitol - 220 mg, sodium citrate 5.5-aqueous - 24 mg.
Таким образом, как следует из приведенных известных источников (патенты US 2013040915 и RU 2358739) для приготовления фармацевтической композиции, содержащей в качестве бисфосфонатов золедроновую кислоту в сочетании с такими добавками как маннит (изотонизирующий компонент), цитрат натрия (органическое буферное основание) со стабильными характеристиками, являющийся стерильным в необходимой для лекарственной формы степени, не загрязненный продуктами разложения и другими побочными продуктами, выделяемыми при контакте золедроновой кислоты в емкости, в которой она хранится, необходимо особым образом предварительно обрабатывать эти емкости, содержащие этот препарат.Thus, as follows from the above known sources (patents US 2013040915 and RU 2358739) for the preparation of a pharmaceutical composition containing zoledronic acid as bisphosphonates in combination with additives such as mannitol (an isotonizing component), sodium citrate (organic buffer base) with stable characteristics which is sterile to the extent necessary for the dosage form, not contaminated with decomposition products and other by-products released upon contact of zoledronic acid in the container in which it is stored, it is necessary to pre-treat these containers containing this drug in a special way.
И только после особой подготовки этих флаконов (емкостей) для препарата на основе золедроновой кислоты можно помещать в них этот препарат и далее особым образом обработать эти флаконы уже с фармпрепаратом: либо используют стеклянную емкость, имеющую внутреннюю пластиковую футеровку, либо используют емкость из пластикового материала, которые далее подвергают тепловой стерилизации при указанных в RU 2358739 условиях, либо используют флаконы из особого стекла, покрытые (с внутренней стороны) тонкой пленкой из диоксида кремния (патент US 2013040915).And only after the special preparation of these bottles (containers) for a preparation based on zoledronic acid can you put this drug in them and then process these bottles in a special way already with the pharmaceutical product: either use a glass container having an internal plastic lining, or use a container made of plastic material, which are then subjected to heat sterilization under the conditions specified in RU 2358739, or use bottles of special glass coated (on the inside) with a thin film of silicon dioxide (patent US 2013040915).
И в том и в другом известных способах используют достаточно сложную и длительную во времени технологию получения фармпрепарата на основе золедроновой кислоты.In both known methods, a rather complicated and time-consuming technology for the preparation of a pharmaceutical preparation based on zoledronic acid is used.
Поэтому технической задачей заявленного изобретения является разработка более простой технологии получения фармацевтической композиции (фармпрепарата) на основе бисфосфоната - золедроновой кислоты, достаточно стерильного и стабильного в условиях хранения его и использования, не теряющего своей активности в процессе хранения и эксплуатации, и возможности использовать его и при более низких концентрациях в растворе золедроновой кислоты.Therefore, the technical task of the claimed invention is the development of a simpler technology for producing a pharmaceutical composition (pharmaceutical preparation) based on bisphosphonate - zoledronic acid, which is sufficiently sterile and stable under the conditions of storage and use, which does not lose its activity during storage and use, and the ability to use it even lower concentrations in a solution of zoledronic acid.
Техническая задача и получаемый технический результат достигаются заявленной группой изобретений, в которую входят способы приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты, получаемые в виде раствора для инфузий (одно из изобретений заявленной группы), и в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий (второе изобретение заявленной группы).The technical problem and the technical result obtained are achieved by the claimed group of inventions, which includes methods of preparing a pharmaceutical composition based on zoledronic acid, obtained in the form of a solution for infusion (one of the inventions of the claimed group), and in the form of a concentrate for the preparation of a solution for infusion (second invention of the claimed groups).
Итак, поставленная задача и технический результат достигаются способом приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты для лечения онкологических заболеваний, включающем растворение в реакторе из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием на внутренней его поверхности субстанции золедроновой кислоты в воде для инъекций, содержащей манит и цитрат натрия при соотношении между золедроновой кислотой, маннитом, цитратом натрия и водой для инъекций от 1:990:6:20000 до 1:1275:6:25000 мас. ч., последующее нагревание раствора при перемешивании в течение 119-121 минут при температуре от 60°С при постепенном повышении температуры до 80°С и последующую стерилизующую фильтрацию давлением (или вакуум-фильтрацию) с получением раствора для инфузий при конечных концентрациях в воде золедроновой кислоты в пределах 0,036-0,055 мг/мл, маннита 4,4-5,6 мг/мл, цитрата натрия 0,22-0,33 мг/мл, дозирование полученного раствора по флаконам из полипропилена объемом 100 мл и закупоривание флаконов пробками, имеющими низкую зольность и покрытых инертным барьерным полимером, при этом стерилизующую фильтрацию (или вакуум-фильтрацию) осуществляют сначала через глубинный фильтр с избыточным давлением 0,11 МПа и скорости фильтрации 1-3 л/мин, а затем через мембранный фильтр под вакуумом с остаточным давлением 0,01-0,02 МПа и скорости фильтрации 1-2 л/мин.So, the task and the technical result are achieved by the method of preparing a pharmaceutical composition based on zoledronic acid for the treatment of cancer, including dissolving in a stainless steel reactor with teflon coating on its inner surface the substance of zoledronic acid in water for injection containing mannitol and sodium citrate in the ratio between zoledronic acid, mannitol, sodium citrate and water for injection from 1: 990: 6: 20,000 to 1: 1275: 6: 25000 wt. hours, subsequent heating of the solution with stirring for 119-121 minutes at a temperature of 60 ° C with a gradual increase in temperature to 80 ° C and subsequent sterilizing pressure filtration (or vacuum filtration) to obtain an infusion solution at final concentrations in zoledronic water acids in the range of 0.036-0.055 mg / ml, mannitol 4.4-5.6 mg / ml, sodium citrate 0.22-0.33 mg / ml, dosing the resulting solution in 100 ml polypropylene bottles and corking the bottles with stoppers, having low ash content and coated with an inert barrier polymer, while sterilizing filtration (or vacuum filtration) is carried out first through a depth filter with an excess pressure of 0.11 MPa and a filtration rate of 1-3 l / min, and then through a membrane filter under a residual vacuum a pressure of 0.01-0.02 MPa and a filtration rate of 1-2 l / min.
Другим вариантом заявленной группы изобретений, с помощью которого решается поставленная задача и достигается технический результат, является способ приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты для лечения онкологических заболеваний, включающий растворение в реакторе из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием на внутренней его поверхности субстанции золедроновой кислоты в воде для инъекций, содержащей манит и цитрат натрия при соотношении между золедроновой кислотой, маннитом, цитратом натрия и водой для инъекций от 1:55:6:1250, последующее нагревание раствора при перемешивании в течение 119-121 минут при температуре от 60°С при постепенном повышении температуры до 80°С и последующую стерилизующую фильтрацию давлением (или вакуум-фильтрацию) с получением концентрата для приготовления раствора для инфузий при конечных концентрациях в воде золедроновой кислоты в пределах 0,72-0,88 мг/мл, маннита 4,4-5,6 мг/мл, цитрата натрия 0,22-0,33 мг/мл, дозирование полученного раствора по флаконам из полипропилена объемом 100 мл и закупоривание флаконов пробками, имеющими низкую зольность и покрытых инертным барьерным полимером, при этом стерилизующую фильтрацию (или вакуум-фильтрацию) осуществляют сначала через глубинный фильтр с избыточным давлением 0,11 МПа и скорости фильтрации 1-3 л/мин, а затем через мембранный фильтр под вакуумом с остаточным давлением 0,01-0,02 МПа и скорости фильтрации 1-2 л/мин.Another variant of the claimed group of inventions, which solves the problem and achieves the technical result, is a method for preparing a pharmaceutical composition based on zoledronic acid for the treatment of cancer, including dissolving in a stainless steel reactor with a teflon coating on its inner surface the substance of zoledronic acid in water for injections containing mannitol and sodium citrate in the ratio between zoledronic acid, mannitol, sodium citrate and water for injection from 1: 55: 6: 1250, subsequent heating of the solution with stirring for 119-121 minutes at a temperature of 60 ° C with gradual raising the temperature to 80 ° C and subsequent sterilizing pressure filtration (or vacuum filtration) to obtain a concentrate for the preparation of an infusion solution at final concentrations in the water of zoledronic acid in the range of 0.72-0.88 mg / ml, mannitol 4.4- 5.6 mg / ml, sodium citrate 0.22-0.33 mg / ml, dosing received solution in 100 ml polypropylene bottles and corking the bottles with stoppers having a low ash content and covered with an inert barrier polymer, while sterilizing filtration (or vacuum filtration) is carried out first through a depth filter with an overpressure of 0.11 MPa and a filtration rate of 1- 3 l / min, and then through a membrane filter under vacuum with a residual pressure of 0.01-0.02 MPa and a filtration rate of 1-2 l / min.
С помощью дозатора осуществляют дозирование полученного концентрата по 5,0 - 6,25 мл.Using a dispenser, the resulting concentrate is dosed at 5.0 - 6.25 ml.
Ниже приводятся конкретные примеры осуществления заявленного способа (варианты его), для иллюстрации изобретения, которые не ограничивают его.The following are specific examples of the implementation of the claimed method (variants thereof), to illustrate the invention, which do not limit it.
Пример 1. Приготовление раствора, содержащего золедроновую кислоту в качестве бисфосфоната, используемого в качестве раствора для инъекций на 100 флаконов.Example 1. Preparation of a solution containing zoledronic acid as a bisphosphonate used as an injection for 100 vials.
Приготовление фармкомпозиции осуществляют следующим образом.The preparation of the pharmaceutical composition is as follows.
Подготовленную воду для инъекций (100 г) переносят в реактор (контейнер) из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием, при постоянном перемешивании добавляют маннит (510 г), после его растворения в реактор добавляют цитрат натрия (2,4 г) и далее при постоянном перемешивании добавляют субстанцию золедроновой кислоты (0,4 г), что соответствует их соотношению 25000:1275:6:1 мас.ч (соответствует соотношению между золедроновой кислотой, маннитом, цитратом натрия и водой 1:1275:6:25000). Осуществляют дальнейшее перемешивание постоянное в течение 120 минут при постепенном подъеме температуры от 60°С до 80°С до гомогенизации раствора. После этого проверяют рН раствора, допустимое значение которого должно быть в интервале 5,7 - 6,7.Prepared water for injection (100 g) is transferred to a Teflon-coated stainless steel reactor (container), mannitol (510 g) is added with constant stirring, after its dissolution sodium citrate (2.4 g) is added to the reactor, and then with constant stirring add the substance of zoledronic acid (0.4 g), which corresponds to their ratio of 25000: 1275: 6: 1 wt.h (corresponds to the ratio between zoledronic acid, mannitol, sodium citrate and water 1: 1275: 6: 25000). Continuous stirring is carried out continuously for 120 minutes while gradually raising the temperature from 60 ° C to 80 ° C until the solution is homogenized. After that, check the pH of the solution, the permissible value of which should be in the range of 5.7 - 6.7.
Осуществляют далее последующую стерилизующую фильрацию давлением и вакуум-фильтрацию с получением раствора для инфузий при конечных концентрациях в воде золедроновой кислоты в пределах 0,036-0,055 мг/мл, маннита 4,4-5,6 мг/мл, цитрата натрия 0,22-0,33 мг/мл, дозирование полученного раствора по флаконам из полипропилена объемом 100 мл и закупоривание флаконов пробками, имеющими низкую зольность и покрытых инертным барьерным полимером, при этом стерилизующую фильтрацию (или вакуум-фильтрацию) осуществляют сначала через глубинный фильтр с избыточным давлением 0,11 МПа и скорости фильтрации 1-3 л/мин, а затем через мембранный фильтр под вакуумом с остаточным давлением 0,01-0,02 МПа и скорости фильтрации 1-2 л/мин.Further, subsequent sterilizing pressure filtration and vacuum filtration are carried out to obtain an infusion solution at final concentrations of zoledronic acid in water in the range of 0.036-0.055 mg / ml, mannitol 4.4-5.6 mg / ml, sodium citrate 0.22-0 , 33 mg / ml, dosing the resulting solution in 100 ml polypropylene vials and corking the vials with cinders having a low ash content and coated with an inert barrier polymer, while sterilizing filtration (or vacuum filtration) is carried out first through a depth filter with an overpressure of 0, 11 MPa and a filtration rate of 1-3 l / min, and then through a membrane filter under vacuum with a residual pressure of 0.01-0.02 MPa and a filtration rate of 1-2 l / min.
Пример 2. Приготовление раствора для инъекций на 100 флаконов.Example 2. Preparation of an injection for 100 vials.
Способ осуществляют аналогично примеру 1, но при этом в реактор из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием в подготовленную воду для инъекций (1000 г) при перемешивании добавляют маннит (495 г), после растворения маннита в реактор при постоянном перемешивании добавляют цитрат натрия (3 г) и далее добавляют субстанцию золедроновой кислоты (0,5 г), осуществляя растворение ее при перемешивании в течение 121 мин при постепенном подъеме температуры от 60°С до 80°С до гомогенизации раствора. Соотношение компонентов соответствуют 20000:990:6:1 мас.ч. (соотношение между золедроновой кислотой, маннитом, цитратом натрия и водой 1:990:6:20000). Значение рН раствора 5,7 - 6,7. Далее осуществляют стерилизующую фильтрацию как указано в примере 1. Концентрация золедроновой кислоты в растворе составляет в пределах 0,045 - 0,055 мг/мл, концентрация маннита в растворе 4,45 - 5,45 мг/мл, цитрата натрия 0,27 - 0,33 мг/мл.The method is carried out analogously to example 1, but in this case, mannitol (495 g) is added to the prepared water for injection (1000 g) in a prepared Teflon-coated stainless steel reactor with stirring, after dissolving mannitol, sodium citrate (3 g) is added to the reactor with constant stirring and then add the substance of zoledronic acid (0.5 g), dissolving it with stirring for 121 minutes while gradually raising the temperature from 60 ° C to 80 ° C until the solution is homogenized. The ratio of the components correspond to 20,000: 990: 6: 1 parts by weight (the ratio between zoledronic acid, mannitol, sodium citrate and water is 1: 990: 6: 20,000). The pH of the solution is 5.7 - 6.7. Sterilization filtration is then carried out as described in Example 1. The concentration of zoledronic acid in the solution is in the range of 0.045-0.055 mg / ml, the concentration of mannitol in the solution is 4.45-5.45 mg / ml, and sodium citrate is 0.27-0.33 mg. / ml
Пример 3. Приготовление фармацевтической композиции в виде концентрата для приготовления раствора для инъекций.Example 3. Preparation of a pharmaceutical composition in the form of a concentrate for the preparation of a solution for injection.
Способ осуществляют аналогично примеру 1 при соблюдении следующих условий: приготовленную воду для инъекций (500 г) переносят для перемешивания в реактор из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием на его внутренней поверхности, добавляют маннит (22 г), после растворения маннита, в реактор добавляют натрия цитрат (2,4 г), далее добавляют субстанцию золедроновой кислоты (0,4 г), что соответствует 1250:55:6:1 мас.ч. Значение рН раствора 5,7-6,7. Дозируют полученный концентрат раствора через дозирующее устройство по пластиковым флаконам на 10 мл, по 5 мл раствора на флакон.The method is carried out analogously to example 1 under the following conditions: the prepared water for injection (500 g) is transferred for stirring to a stainless steel reactor with a Teflon coating on its inner surface, mannitol (22 g) is added, after dissolving mannitol, sodium citrate is added to the reactor (2.4 g), then add the substance of zoledronic acid (0.4 g), which corresponds to 1250: 55: 6: 1 wt.h. The pH of the solution is 5.7-6.7. The resulting concentrate of the solution is dosed through a dosing device in 10 ml plastic bottles, 5 ml of solution per bottle.
Концентрация золедроновой кислоты в растворе составляет в пределах 0,72 - 0,88 мг/мл, концентрация маннита в растворе 40-48 мг/мл, цитрата натрия 4,4 - 5,2 мг/мл.The concentration of zoledronic acid in the solution is in the range of 0.72 - 0.88 mg / ml, the concentration of mannitol in the solution is 40-48 mg / ml, and sodium citrate is 4.4 - 5.2 mg / ml.
Полученная в примерах 1-3 фармацевтическая композиция по изобретению после тестирования имеет следующие свойства.Obtained in examples 1-3, the pharmaceutical composition according to the invention after testing has the following properties.
Условия хранения:Storage conditions:
-при 50°С, влажности 95% илиat 50 ° C, humidity 95% or
-при 40°С, влажности 75% или другие.- at 40 ° C, humidity 75% or others.
Характеристики фармпрепарата после тестирования:Characteristics of a pharmaceutical product after testing:
- внешний вид (прозрачный, бесцветный)- appearance (transparent, colorless)
- экстрагирующие компоненты: тяжелые металлы Ca, Mg, Al, Cd, Cr, Cu, Fe, Ti, Zn как в RU 2358739, - extracting components: heavy metals Ca, Mg, Al, Cd, Cr, Cu, Fe, Ti, Zn as in RU 2358739,
- продукты разложения (суммарно), - decomposition products (total),
-рН … (оптимальные значения), от 5,5 до 7,5-RN ... (optimal values), from 5.5 to 7.5
Таблица ниже отвечает условиям хранения при:The table below meets the storage conditions for:
- при 50°С, влажности 75% хранение в течение 1 месяца- at 50 ° C, humidity 75% storage for 1 month
- при 40°С, влажности 75% хранение в течение 3 месяцев.- at 40 ° C, humidity 75% storage for 3 months.
суммарноDecomposition products,
in total
Как следует из представленных примеров 1-3 и приведенных выше данных, заявленная группа изобретений по сравнению с известными способами, описанными в документах RU 2358739 и US 2013040915, обладает такими явными преимуществами как:As follows from the presented examples 1-3 and the above data, the claimed group of inventions compared with the known methods described in documents RU 2358739 and US 2013040915, has such obvious advantages as:
- возможность обеспечить эффективность фармпрепарата и при более низких концентрациях золедроновой кислоты, - the ability to ensure the effectiveness of the pharmaceutical product and at lower concentrations of zoledronic acid,
- повышенная стерильность (отсутствие в конечном продукте ионов тяжелых металлов: Ca, Mg, Zn и т.д.), - increased sterility (absence of heavy metal ions in the final product: Ca, Mg, Zn, etc.),
- стабильность при длительном хранении, - stability during long-term storage,
- упрощение способа.- simplification of the method.
Все это достигается всей совокупностью признаков, характеризующей заявленную группу изобретений, относящуюся к получению фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты, включая приготовление композиции в реакторе (емкости) из нержавеющей стали с внутренней футеровкой его из тефлона (фторопласта), последующую стерилизующую фильтрацию полученной композиции при указанных подобранных условиях ее проведения до упаковки фармкомпозицию в медицинские флаконы (пластиковые) для последующего использования ее, а также подобранные в результате многочисленных экспериментов количественные соотношения исходных компонентов между субстанцией золедроновой кислоты, маннитом, цитратом натрия и водой с получением фармпрепарата в виде (форме) раствора для инфузий и в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий с различной концентрацией золедроновой кислоты, предусматривающей использование фармпрепарата и при более низкой концентрации ее, чем известные аналогичные фармпрепараты.All this is achieved by the totality of features characterizing the claimed group of inventions related to the preparation of a pharmaceutical composition based on zoledronic acid, including preparation of the composition in a stainless steel reactor (vessel) with its inner lining made of Teflon (fluoroplast), followed by sterilizing filtration of the obtained composition with the indicated the selected conditions of its conduct prior to packaging the pharmaceutical composition in medical bottles (plastic) for its subsequent use, as well as the quantitative ratios of the starting components between the substance of zoledronic acid, mannitol, sodium citrate and water, selected as a result of numerous experiments, to obtain the pharmaceutical product in the form (form) of a solution for infusions and in the form of a concentrate for the preparation of a solution for infusions with different concentrations of zoledronic acid, which involves the use of a pharmaceutical product and at a lower concentration than known similar pharmaceutical preparations.
Ниже описано фармакологическое действие полученных по изобретению фармацевтических композиций на основе золедроновой кислоты, которое аналогичное известным препаратам, например, препаратам Акласта, Зомета и Резорба на основе золедроновой кислоты.The pharmacological effect of the zoledronic acid-based pharmaceutical compositions obtained according to the invention is described below, which is similar to known preparations, for example, Aklast, Zomet and Resorb based on zoledronic acid.
Золедроновая кислота, как было отмечено выше, относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на кость. Препарат по изобретению подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.Zoledronic acid, as noted above, refers to highly effective bisphosphonates with a selective effect on bone. The preparation according to the invention inhibits bone resorption by acting on osteoclasts.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах: in vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.The selective effect of bisphosphonates on bone tissue is based on a high affinity for mineralized bone tissue. The exact molecular mechanism providing inhibition of osteoclast activity is still unclear. Zoledronic acid does not adversely affect bone formation, mineralization, and mechanical properties. In addition to the inhibitory effect on bone resorption, zoledronic acid has antitumor properties that ensure the effectiveness of the drug in bone metastases: in vivo: inhibition of osteoclastic bone resorption, which changes the microenvironment of bone marrow, leading to a decrease in the growth of tumor cells; antiangiogenic activity. Suppression of bone resorption is also clinically accompanied by a marked reduction in pain.
а) in vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/антиинвазийная активность.a) in vitro: inhibition of osteoblast proliferation, direct cytotoxic and proapoptotic activity, synergistic cytostatic effect with antitumor drugs; anti-adhesive / anti-invasive activity.
б) препараты, приготовленные на основе заявленных в качестве изобретений фармкомпозиций, могут быть использованы при лечении следующих заболеваний: костные метастазы распространенных злокачественных опухолей (рак предстательной железы, рак молочной железы) и миеломная болезнь, в т.ч. для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижение потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости: гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью.b) preparations prepared on the basis of pharmaceutical compositions declared as inventions can be used in the treatment of the following diseases: bone metastases of common malignant tumors (prostate cancer, breast cancer) and myeloma, including to reduce the risk of pathological fractures, compression of the spinal cord, tumor-caused hypercalcemia, and a decrease in the need for radiation therapy or bone surgery: hypercalcemia due to a malignant tumor.
Таким образом, как следует из описания и проиллюстрировано конкретными примерами, заявленным по изобретению способом получают фармакологическое средство более простым способом, но при этом показано, что фармпрепараты, полученные на основе раствора золедроновой кислоты для инфузий или на основе концентрата для приготовления раствора для инфузий, проявляют активность и при более низких концентрациях золедроновой кислоты, что позволяет избежать нежелательного воздействия препаратов на основе этих композиций на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, других негативных побочных эффектов в период продолжительного действия препаратов.Thus, as follows from the description and illustrated by specific examples, the claimed method according to the invention produces a pharmacological agent in a simpler way, but it is shown that pharmaceutical preparations based on a solution of zoledronic acid for infusion or on the basis of a concentrate for the preparation of a solution for infusion activity and at lower concentrations of zoledronic acid, which avoids the undesirable effects of drugs based on these compositions on the formation, mineralization and mechanical properties of bone tissue, and other negative side effects during prolonged action of the drugs.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020106636A RU2725962C2 (en) | 2020-02-12 | 2020-02-12 | Method of preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of an infusion solution for the treatment of oncological diseases and a method for preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of a concentrate for preparing an infusion solution for the treatment of oncological diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020106636A RU2725962C2 (en) | 2020-02-12 | 2020-02-12 | Method of preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of an infusion solution for the treatment of oncological diseases and a method for preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of a concentrate for preparing an infusion solution for the treatment of oncological diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020106636A RU2020106636A (en) | 2020-04-13 |
| RU2020106636A3 RU2020106636A3 (en) | 2020-04-27 |
| RU2725962C2 true RU2725962C2 (en) | 2020-07-07 |
Family
ID=70277562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020106636A RU2725962C2 (en) | 2020-02-12 | 2020-02-12 | Method of preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of an infusion solution for the treatment of oncological diseases and a method for preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of a concentrate for preparing an infusion solution for the treatment of oncological diseases |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2725962C2 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939130A (en) * | 1986-11-21 | 1990-07-03 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted alkanediphosphonic acids and pharmaceutical use |
| RU2415145C1 (en) * | 2009-09-15 | 2011-03-27 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Method of producing zoledronic acid |
-
2020
- 2020-02-12 RU RU2020106636A patent/RU2725962C2/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939130A (en) * | 1986-11-21 | 1990-07-03 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted alkanediphosphonic acids and pharmaceutical use |
| RU2415145C1 (en) * | 2009-09-15 | 2011-03-27 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Method of producing zoledronic acid |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GERARD R. KIECZYKOWSKI et al., "Preparation of (4-amino-1-hydroxybutylidene)bisphosphonic Acid Sodium Salt, MK-217 (Alendronate Sodium). An Improved Procedure for the Preparation of l-hydroxy-1,1-bisphosphonic Acid", J. Org. Chem, 1995, 60, 8310-8312. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2020106636A3 (en) | 2020-04-27 |
| RU2020106636A (en) | 2020-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2506070C2 (en) | Method of treating osteoporosis and composition used therein | |
| JP4785816B2 (en) | Pharmaceutical formulations of anti-neoplastic agents, in particular temozolomide, methods of making and using the same | |
| HU229571B1 (en) | Aqueous compositions containing moxifloxacin and common salt and process for its preparation | |
| KR102438597B1 (en) | Method for administration of an anti tumor agent | |
| PT1339411E (en) | Use of zoledronic acid for pain treatment | |
| RU2358739C2 (en) | Pharmaceutical products containing biphosphonates | |
| TWI224504B (en) | Pharmaceutical compositions comprising bisphosphonate for the treatment of angiogenesis | |
| KR101716215B1 (en) | Ready to be infused gemcitabine solution | |
| NO336427B1 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine intended for parenteral administration, method of preparation and use thereof | |
| CZ2002291A3 (en) | Pharmaceutically stable preparation of oxaliplatin for parenteral application | |
| RU2286774C2 (en) | Esmolol-based preparation | |
| US20130040915A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP3439855B2 (en) | Pharmaceutical products and their manufacturing method | |
| JP3118258B2 (en) | Pharmaceuticals containing diphosphonic acid and its salts | |
| US4853416A (en) | Solutions of pentamidine | |
| RU2725962C2 (en) | Method of preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of an infusion solution for the treatment of oncological diseases and a method for preparing a zoledronic acid-based pharmaceutical composition in the form of a concentrate for preparing an infusion solution for the treatment of oncological diseases | |
| NZ565054A (en) | Pharmaceutical formulations of endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride (granisetron) comprising a preservative of alkyl paraben and an acetate buffer | |
| EP3427781A2 (en) | Drug and device system for pressurized aerosol therapies into a mammalian hollow space | |
| US20050182030A1 (en) | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate | |
| US6709674B2 (en) | Injectable pamidronate disodium | |
| US20190015606A1 (en) | Drug and Device System for Pressurized Aerosol Therapies into a Mammalian Hollow Space | |
| KR20120121403A (en) | Pharmaceutical product of diphosphonate injection and preparation method thereof | |
| JP5607408B2 (en) | Alendronate-containing injection | |
| RU2657833C2 (en) | Stabilized dosage form of etidronate-cytarabine conjugate and its application | |
| WO2024100679A1 (en) | Parenteral formulations of flucytosine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |