RU2723255C2

RU2723255C2 - Extrudate with sodium mycophenolate to produce peroral solid dosage form

Info

Publication number: RU2723255C2
Application number: RU2018140201A
Authority: RU
Inventors: Елена Сергеевна Хазанова; Сергей Юрьевич Ногай; Евгения Александровна Филиппова
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма"
Priority date: 2018-11-14
Filing date: 2018-11-14
Publication date: 2020-06-09
Also published as: RU2018140201A; RU2018140201A3

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceuticals.

SUBSTANCE: group of inventions relates to pharmaceutics, specifically to an extrudate of a mixture of sodium mycophenolate, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol for making an oral solid dosage form, which is obtained at extrusion temperature of 60–140 °C, wherein sodium mycophenolate is in crystalline form; use of said extrudate for preparing an oral solid dosage form and an oral solid dosage form having an immunosuppressive action containing said extrudate.

EFFECT: group of inventions ensures preservation of crystallinity of sodium mycophenolate after extrusion.

5 cl, 3 dwg, 1 tbl, 24 ex

Description

Настоящее изобретение относится к композиции, представляющей собой экструдат содержащий микофенолят натрия и пригодной для получения пероральной твердой лекарственной формы предназначенной для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани. Причем действующее вещество находится в указанной лекарственной форме в виде твердой дисперсии, а также к способу получения указанной лекарственной формы.The present invention relates to a composition comprising an extrudate containing sodium mycophenolate and suitable for preparing an oral solid dosage form for use as an immunosuppressant for treating or preventing organ or tissue transplant rejection. Moreover, the active substance is in the specified dosage form in the form of a solid dispersion, as well as to a method for producing the specified dosage form.

Микофенольная кислота, также называемая в данном описании МФК, впервые была выделена в 1896 г. и ее интенсивно исследовали в качестве лекарственного средства, представляющего потенциальный коммерческий интерес. Известно, что она обладает противоопухолевой, противовирусной, иммунодепрессантной, противопсориазной и противовоспалительной активностью [см., например, W.A. Lee и др. Pharmaceutical Research (1990), 7, стр. 161-166 и ссылки, указанные в этой публикации]. Известны публикации о МФК в качестве противоракового агента специалистов фирмы Lilly, см., например, M.J. Sweeney и др., Cancer Research (1972), 32, 1795-1802 и специалистов фирмы ICI, см., например, GB 1157099 и GB 1203328, и в качестве иммунодепрессантного агента, см., например, A. Mitsui и др. J. Antibiotics (1969) 22, стр. 358-363. В вышеуказанной статье W.A. Lee и др. имеются сведения о том, что были предприняты попытки увеличить биологическую доступность или специфичность МФК путем синтеза производных. Считалось, что недостаточная биологическая доступность кислоты вызывается неопределенными факторами, такими как комплексообразование лекарства в желудочно-кишечном тракте, узкое окно абсорбции, метаболизм до абсорбции и т. д. Было описано, что препарат на основе морфолиноэтилового эфира, также известного как мофетил микофенолята (иногда называемого в настоящем описании МФМ), обладает значительно более высокой биологической доступностью, чем МФК (100% для МФМ и 43% для МФК). Это производное недавно начало поступать в продажу в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани, применяемого в суточных дозах от приблизительно 200 мг до приблизительно 3 г перорально, например, приблизительно 2 г перорально. Соблюдение пациентом режима и схемы лечения МФМ не является идеальным, в том числе из-за побочных действий, например, побочных действий в отношении желудочно-кишечного тракта, происхождение которых неизвестно. Наиболее широко представленной на современном рынке лекарственных препаратов – является кишечнорастворимая форма лекарственного препарата, описанная в патенте RU 2203659. Кишечнорастворимая форма или ее имитация при помощи замедленного растворения оболочки раскрытая в WO 2006/024479 улучшают показатели биологической доступности и стабильности препарата. Mycophenolic acid, also referred to as MPA in this description, was first isolated in 1896 and has been intensively studied as a drug of potential commercial interest. It is known that it has antitumor, antiviral, immunosuppressive, anti-psoriatic and anti-inflammatory activity [see, for example, W.A. Lee et al. Pharmaceutical Research (1990), 7, pp. 161-166 and references cited in this publication]. Known publications about IFC as an anticancer agent of specialists of the company Lilly, see, for example, M.J. Sweeney et al., Cancer Research (1972), 32, 1795-1802 and ICI, see, for example, GB 1157099 and GB 1203328, and as an immunosuppressive agent, see, for example, A. Mitsui et al. J Antibiotics (1969) 22, pp. 358-363. In the above article, W.A. Lee et al. There is evidence that attempts have been made to increase the bioavailability or specificity of IFCs through the synthesis of derivatives. Inadequate bioavailability of the acid was believed to be caused by uncertain factors such as complexation of the drug in the gastrointestinal tract, narrow absorption window, metabolism prior to absorption, etc. It was described that the drug is based on morpholinoethyl ether, also known as mycophenolate mofetil (sometimes referred to in the present description as MFM), has a significantly higher bioavailability than MFK (100% for MFM and 43% for MFK). This derivative has recently begun to be marketed as an immunosuppressant to treat or prevent organ or tissue transplant rejection used in daily doses of from about 200 mg to about 3 g orally, for example, about 2 g orally. Compliance of the patient with the regimen and treatment regimen of the MFM is not ideal, including due to side effects, for example, side effects in relation to the gastrointestinal tract, the origin of which is unknown. The most widely represented drug on the modern market is the enteric form of the drug described in patent RU 2203659. The enteric form or its imitation by delayed dissolution of the membrane disclosed in WO 2006/024479 improves the bioavailability and stability of the preparation.

Технология получения ядра твердой лекарственной формы, в процессе развития препарата, претерпевала несколько модификаций. В WO 03/032978 раскрыта технология получения ядра методом грануляции с использованием неводного растворителя. Согласно исследованиям, проведенным авторами, раскрытая в заявке WO 03/032978 технология, позволяет получать лекарственную форму приемлемого размера и предохраняет действующее вещество от контакта с водой. The technology for producing the core of a solid dosage form, in the process of drug development, underwent several modifications. WO 03/032978 discloses a technology for producing a core by granulation using a non-aqueous solvent. According to studies by the authors, the technology disclosed in WO 03/032978 allows a dosage form of an acceptable size to be obtained and protects the active substance from contact with water.

Используемые сокращенияAbbreviations Used

МФК - микофенольная кислота;IFC - mycophenolic acid;

МФМ - мофетил микофенолята;MFM - mycophenolate mofetil;

АФС – активная фармацевтическая субстанция;APS is an active pharmaceutical substance;

ПЭГ – полиэтиленгликоль;PEG - polyethylene glycol;

ГПМЦ – гидроксипропилметилцеллюлоза;GPMC - hydroxypropyl methylcellulose;

Краткое описание фигурBrief Description of the Figures

Фигура 1. Анализ степени кристалличности фармацевтической композиции по примеру 3 проанализированного с помощью МалоУглового Рентгеновского Рассеяния -SAXS (Anton Paar). Красный цвет – АФС, синий – смесь полимеров входящих в состав экструдата, зеленый – экструдат полимеров, черный – экструдат полимеров и АФС в кристаллической форме ( по примеру 3), желтый - экструдат полимеров и АФС в аморфной форме (экструдат по примеру 22). Figure 1. Analysis of the crystallinity of the pharmaceutical composition of Example 3 analyzed by Small Angle X-Ray Scattering — SAXS (Anton Paar). Red color is APS, blue is a mixture of polymers included in the extrudate, green is an extrudate of polymers, black is an extrudate of polymers and APS in crystalline form (as in Example 3), yellow is an extrudate of polymers and APS in amorphous form (extrudate of Example 22).

Фигура 2. Анализ степени кристалличности фармацевтической композиции по примеру 3 проанализированного с помощью МалоУглового Рентгеновского Рассеяния -SAXS (Anton Paar). Красный цвет – АФС, синий – смесь полимеров входящих в состав экструдата, зеленый – экструдат полимеров, черный – экструдат полимеров и АФС в кристаллической форме после 1 месяца хранения, желтый - экструдат полимеров и АФС в аморфной форме (экструдат по примеру 22) после 1 месяца хранения. Figure 2. Analysis of the degree of crystallinity of the pharmaceutical composition of Example 3 analyzed by Small Angle X-Ray Scattering — SAXS (Anton Paar). Red color is APS, blue is a mixture of polymers included in the extrudate, green is an extrudate of polymers, black is an extrudate of polymers and APS in crystalline form after 1 month of storage, yellow is an extrudate of polymers and APS in amorphous form (extrudate according to Example 22) after 1 months of storage.

Фигура 3. Анализ степени кристалличности фармацевтической композиции по примеру 13проанализированного с помощью МалоУглового Рентгеновского Рассеяния -SAXS (Anton Paar). Красный цвет – АФС, синий – смесь полимеров входящих в состав экструдата, зеленый – экструдат полимеров, черный – экструдат полимеров и АФС в кристаллической форме, желтый - экструдат полимеров и АФС в аморфной форме (экструдат по примеру 23).Figure 3. Analysis of the crystallinity of the pharmaceutical composition of Example 13 analyzed by Small Angle X-Ray Scattering — SAXS (Anton Paar). Red is APS, blue is a mixture of the polymers included in the extrudate, green is an extrudate of polymers, black is an extrudate of polymers and APS in crystalline form, yellow is an extrudate of polymers and APS in amorphous form (extrudate as in Example 23).

Несмотря на обширность работ проведённых, к настоящему моменту, в целях улучшения лекарственной формы микофенольной кислоты, остается потребность в разработке более удобной технологии и более приемлемой лекарственной форме.Despite the vastness of the work carried out to date, in order to improve the dosage form of mycophenolic acid, there remains a need to develop a more convenient technology and a more acceptable dosage form.

Технологический процесс получения ядра твердой лекарственной формы микофенольной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, с использованием органических (неводных) растворителей имеет ряд недостатков:The technological process of obtaining the core of a solid dosage form of mycophenolic acid or its pharmaceutically acceptable salt, using organic (non-aqueous) solvents, has several disadvantages:

- необходимость контроля остаточных органических растворителей в готовой лекарственной форме; - the need to control residual organic solvents in the finished dosage form;

- взрыво/пожароопасное производство - explosive / fire hazardous production

- усложнение мероприятий, связанных с охраной труда и окружающей среды. - the complication of activities related to the protection of labor and the environment.

- дополнительные технологические стадии и, соответственно, потери. - additional technological stages and, accordingly, losses.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что содержащие микофенолят натрия, в практически безводной форме, фармацевтически приемлемые пероральные твердые лекарственные средства, можно получать без использования органических растворителей и по сокращенному технологическому процессу, без использования стадии грануляции. Более конкретно, с помощью использования экструзии, причем, сохраняется хорошо изученная кристаллическая форма микофенолята натрия. When creating the invention it was unexpectedly found that containing sodium mycophenolate, in an almost anhydrous form, pharmaceutically acceptable oral solid pharmaceuticals can be obtained without the use of organic solvents and in a reduced process, without using the granulation stage. More specifically, through the use of extrusion, moreover, a well-studied crystalline form of sodium mycophenolate is retained.

Хотя ниже предлагаемые в изобретении композиции конкретно описаны на примере таблеток, можно изготавливать и другие типы пероральных твердых лекарственных средств, например, шипучие таблетки, быстро распадающиеся таблетки, матриксные таблетки, минитаблетки, многослойные таблетки, таблетки с импульсным высвобождением, пеллеты, капсулы, гранулы или порошки, помещенные, например, в саше или пузырек, причем указанные формы подпадают под объем настоящего изобретения.Although the compositions according to the invention are specifically described below with the example of tablets, other types of oral solid drugs can be prepared, for example, effervescent tablets, fast disintegrating tablets, matrix tablets, mini tablets, multilayer tablets, pulse-release tablets, pellets, capsules, granules or powders, placed, for example, in a sachet or vial, these forms falling within the scope of the present invention.

Согласно изобретению, предлагаемое лекарственное средство содержит активное вещества в количестве от 5,0 масс.% до 95,0 % от массы лекарственной формы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в количестве от 5,0% до 95,0% от массы готовой лекарственной формы.According to the invention, the proposed drug contains an active substance in an amount of from 5.0 wt.% To 95.0% by weight of the dosage form, as well as pharmaceutically acceptable excipients in an amount of from 5.0% to 95.0% by weight of the finished drug forms.

Наряду с активным веществом фармацевтическая композиция может при этом содержать обычные вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.Along with the active substance, the pharmaceutical composition may contain conventional excipients adopted in the preparation of medicines, such as binders, fillers, preservatives, flow regulators, emollients, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, antioxidants and / or propellants, prolonging agents Sucker et al .: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.

В качестве наполнителя фармацевтическая композиция может содержать одно или несколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды), магний и его производные (оксид, карбонат, стеарат), кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния, цикламат, бензойная кислота и ее соли, парабены и их соли.As a filler, the pharmaceutical composition may contain one or more of the following substances: sugars and their derivatives (lactose, modified lactose, sucrose, glucose, mannitol, modified mannitol, sorbitol, fructose), polysaccharides (cellulose and its derivatives, starch, modified starch, dextrin, dextrose, dextrate, maltodextrin, calcium and its salts (phosphates, carbonates, chlorides), magnesium and its derivatives (oxide, carbonate, stearate), crospovidone, copovidones, cyclodextrins, alginic acid and its salts, saccharin and its salts, sodium and its salts (chloride, citrate, fumarate, carbonate), aspartame, lactic acid and its salts, succinic acid, ascorbic acid, tartaric acid, colloidal silicon dioxide, cyclamate, benzoic acid and its salts, parabens and their salts.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 60 масс.% перечисленных выше наполнителей (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).Preferably, the pharmaceutical composition contains from 0.3 to 60% by weight of the above excipients (based on 100% by weight of the total solid dosage form).

Фармацевтически приемлемый полимер можно выбрать из группы, включающей растворимые в воде полимеры, диспергирующиеся в воде полимеры и набухающие в воде полимеры и любые их смеси. Полимеры считаются растворимыми в воде, если они образуют прозрачный гомогенный раствор в воде. После растворения при 20°C в воде при концентрации 2% (мас./об.) растворимый в воде полимер предпочтительно обладает кажущейся вязкостью, равной от 1 до 5000 мПа·с, более предпочтительно - от 1 до 700 мПа·с и наиболее предпочтительно - от 5 до 100 мПа·с. Диспергирующимися в воде полимерами являются такие, которые при взаимодействии с водой образуют коллоидные дисперсии, а не прозрачный раствор. При взаимодействии с водой или водными растворами набухающие в воде полимеры обычно образуют каучукообразный гель.A pharmaceutically acceptable polymer may be selected from the group consisting of water soluble polymers, water dispersible polymers and water swellable polymers and any mixtures thereof. Polymers are considered soluble in water if they form a clear, homogeneous solution in water. After dissolving at 20 ° C in water at a concentration of 2% (w / v), the water soluble polymer preferably has an apparent viscosity of 1 to 5000 mPa · s, more preferably 1 to 700 mPa · s, and most preferably - from 5 to 100 MPa · s. Water-dispersible polymers are those which, when reacted with water, form colloidal dispersions, rather than a clear solution. When interacting with water or aqueous solutions, water-swellable polymers usually form a rubbery gel.

Предпочтительно, если фармацевтически приемлемый полимер, использующийся в настоящем изобретении, обладает значением Tg, равным не ниже 40°C, предпочтительно - не ниже +50°C, наиболее предпочтительно - от 80 до 120°C. "Tg" обозначает температуру стеклования. Методики определения значений Tg для органических полимеров описаны в публикации "Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition by L.H.Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992. Значение Tg можно рассчитать как взвешенную сумму значений Tg для гомополимеров, образованных из каждого отдельного мономера, i, которые входят в полимер: Tg=

W_i X_i, где W означает выраженное в процентах массовое содержание мономера i в органическом полимере и Х означает значение Tg для гомополимера, образованного из мономера i. Значения Tg для гомополимеров приведены в публикации "Polymer Handbook", 2nd Edition by J.Brandrup и E.H.Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975.Preferably, the pharmaceutically acceptable polymer used in the present invention has a Tg of at least 40 ° C, preferably at least + 50 ° C, most preferably from 80 to 120 ° C. "Tg" refers to the glass transition temperature. Methods for determining Tg values for organic polymers are described in Introduction to Physical Polymer Science, 2nd Edition by LHSperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992. Tg values can be calculated as the weighted sum of Tg values for homopolymers formed from each individual monomer, i, which are included in the polymer: Tg =

W _i X _i , where W denotes the percentage by weight of monomer i in the organic polymer and X denotes the value of Tg for the homopolymer formed from monomer i. Tg values for homopolymers are given in "Polymer Handbook", 2nd Edition by J. Brandrup and EHImmergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975.

Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры можно выбрать из группы, включающей водорастворимые полимеры, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими веществами: гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры N-винилпирролидона и винил-ацетата или винилпропионата; высокомолекулярные полиалкилен-оксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры, метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды;винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; поливиниловый спирт; олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиаэтилцеллюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, в частности гидроксипропилцеллюлозу, сукцинаты целлюлозы, в частности сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. В преимущественном воплощении указанный гидрофильный полимер включает поливинилпирролидон, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид и/или производное целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлоза.For example, preferred pharmaceutically acceptable polymers can be selected from the group consisting of water soluble polymers suitable for use in the pharmaceutical composition of the present invention, include, but are not limited to: N-vinyl lactam homopolymers and copolymers, especially N-vinyl pyrrolidone homopolymers and copolymers, for example polyvinyl pyrrolidone (PVP), copolymers of N-vinyl pyrrolidone and vinyl acetate or vinyl propionate; high molecular weight polyalkylene oxides, such as polyethylene oxide and polypropylene oxide and ethylene oxide and propylene oxide copolymers; polyacrylates and polymethacrylates, such as methacrylic acid / ethyl acrylate copolymers, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers, butyl methacrylate / 2-dimethylmethyl-hydroxymethyl (hydroxymethyl) hydroxymethylamino ; polyacrylamides; vinyl acetate polymers such as copolymers of vinyl acetate and crotonic acid; polyvinyl alcohol; oligo and polysaccharides such as carrageenans; cellulose esters and cellulose ethers, in particular methyl cellulose and ethyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, in particular hydroxypropyl methyl cellulose, in particular hydroxypropyl cellulose, cellulose succinates, in particular hydroxypropyl methyl cellulose succinate or hydroxyacetate. In a preferred embodiment, said hydrophilic polymer comprises polyvinylpyrrolidone, polyalkylene oxide, in particular polyethylene oxide and / or a cellulose derivative, in particular hydroxypropyl methylcellulose.

Водонерастворимые полимеры, которые могут использоваться в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются следующими веществами: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза (гидрокси-пропилцеллюлоза) низкозамещенная.Water-insoluble polymers that can be used in the present invention include, but are not limited to, the following materials: microcrystalline cellulose, low-substituted hyprolose (hydroxy-propyl cellulose).

Различные добавки, содержащиеся в обработанной в расплаве смеси или даже в самом активном ингредиенте (ингредиентах), могут оказывать пластифицирующее воздействие на полимер и тем самым снижать Tg полимера, так что конечная обработанная в расплаве смесь обладает немного меньшим значением Tg, чем исходный полимер, использовавшийся для ее приготовления. Обычно конечная экструдированная из расплава смесь обладает значением Tg, равным 10°C или выше, предпочтительно - 15°C или выше, более предпочтительно - 20°C или выше и наиболее предпочтительно - 30°C или выше.Various additives contained in the melt-processed mixture or even in the most active ingredient (s) can have a plasticizing effect on the polymer and thereby reduce the polymer Tg, so that the final melt-processed mixture has a slightly lower Tg than the original polymer used for its preparation. Typically, the final melt extruded mixture has a Tg of 10 ° C or higher, preferably 15 ° C or higher, more preferably 20 ° C or higher, and most preferably 30 ° C or higher.

Указанный низкоплавкий компонент, предпочтительно компонент с температурой плавления или диапазоном плавления, или около 37°C, но не слишком высокой. Преимущественно низкоплавкий компонент не быстро термически деструктирует около его температуры плавления. К примеру, температура плавления или диапазон плавления второго компонента находиться в диапазонах от около температуры окружающей среды до 100°C, в частности в диапазаонах от 40°C до 100°C. Преимущественно, температура плавления или диапазон плавления второго компонента не должен превышать 90°C, преимущественно температура плавления или диапазон плавления второго компонента находиться в диапазонах от >40°C до 90°C. Преимущественно, второй компонент является компонентом, который быстро остывает. Подходящими компонентами, которые могут быть использованы как второй компонент включают гидрофильные полимеры, такие как, к примеру, полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, гидрокисметилцеллюлоза, гидрокисэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, и их смесь. Пластификаторы могут внедряться в зависимости от полимера и требования способа. Они преимущественно, когда используются в способе экструзии горячего расплава, снижают температуру стеклования полимера. Пластификаторы также помогают в снижении вязкости расплава полимера и, тем самым, позволяют снижать температуру обработки и вращения экструдера во время экструзии горячего расплава. Примеры пластификаторов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включат в себя пластификаторы типа цитратных сложных эфиров, такие как триэтилцитрат, цитратфталат; пропиленгликоль; глицерин; полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой (ПЭГ) с молекулярными массами в диапазоне от 400 до 8000, такой как PEG 600, PEG 1000, PEG 1500, PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000 или PEG 7000; триацетин; дибутилсебацинат, трибутилсебацинат; дибутилтартрат, дибутилфталат, но не ограничиваются ими. Он предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от 0% до 40% от массы готовой композиции.The specified low melting component, preferably a component with a melting point or melting range, or about 37 ° C, but not too high. The predominantly low melting component does not rapidly thermally degrade near its melting point. For example, the melting point or melting range of the second component is in the range from about ambient temperature to 100 ° C, in particular in the range from 40 ° C to 100 ° C. Advantageously, the melting temperature or melting range of the second component should not exceed 90 ° C, preferably the melting temperature or melting range of the second component is in the range from> 40 ° C to 90 ° C. Advantageously, the second component is a component that cools quickly. Suitable components that can be used as the second component include hydrophilic polymers, such as, for example, polyalkylene glycol, in particular polyethylene glycol, polyalkylene oxide, in particular polyethylene oxide, polyvinyl alcohol, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl and them. Plasticizers can be introduced depending on the polymer and the requirements of the method. They are mainly when used in the method of extrusion of hot melt, reduce the glass transition temperature of the polymer. Plasticizers also help in reducing the viscosity of the polymer melt and thereby reduce the processing temperature and rotation of the extruder during extrusion of the hot melt. Examples of plasticizers that may be used in the present invention include citrate ester type plasticizers such as triethyl citrate, citrate phthalate; propylene glycol; glycerol; low molecular weight polyethylene glycol (PEG) with molecular weights ranging from 400 to 8000, such as PEG 600, PEG 1000, PEG 1500, PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000 or PEG 7000; triacetin; dibutyl sebacinate, tributyl sebacinate; dibutyl tartrate, dibutyl phthalate, but not limited to. It is preferably present in an amount in the range from 0% to 40% by weight of the finished composition.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 49,0 масс.% перечисленных выше водорастворимых полимеров, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы.Preferably, the pharmaceutical composition contains from 0.4 to 49.0 wt.% Of the above water-soluble polymers, surfactants, lubricants, excipients up to 100% of the total dosage form.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 49,0 масс.% перечисленных выше водорастворимых полимеров, по меньшей мере, водонерастворимый полимер от 0,30 до 19 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы. Preferably, the pharmaceutical composition contains from 0.4 to 49.0 wt.% The above water-soluble polymers, at least a water-insoluble polymer from 0.30 to 19 wt.% By weight of the entire finished dosage form, lubricants, surfactants , excipients to a mass of 100% of the entire finished dosage form.

Согласно варианту осуществления, настоящее изобретение может содержать один или несколько разрушающихся агентов, которые могут включать в себя кроскармеллозу натрия, кросповидон, гликолят натрия крахмала, зерновой крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы, силикаты кальция, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, но не ограничиваются ими. Количество разрушающегося агента предпочтительно находится в диапазоне от 1% до 10% от массы композиции.According to an embodiment, the present invention may comprise one or more disintegrating agents, which may include croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, grain starch, potato starch, corn starch and modified starches, calcium silicates, low-substituted hydroxypropyl cellulose, but not limited to . The amount of degradable agent is preferably in the range of 1% to 10% by weight of the composition.

Соответственно, настоящее изобретение может дополнительно включать в себя одно или несколько смазывающих веществ и глидантов, которые могут включать в себя стеариновую кислоту и ее производные или сложные эфиры, такие как стеарат натрия, стеарат магния и стеарат кальция, и соответствующие сложные эфиры, такие как стеарилфумарат натрия; тальк и диоксид кремния соответственно, но не ограничиваются ими. Количество смазки и/или глиданта предпочтительно находится в диапазоне от 0,25 %масс до 5 %масс от массы композиции.Accordingly, the present invention may further include one or more lubricants and glidants, which may include stearic acid and its derivatives or esters such as sodium stearate, magnesium stearate and calcium stearate, and corresponding esters such as stearyl fumarate sodium; talc and silicon dioxide, respectively, but are not limited to. The amount of lubricant and / or glidant is preferably in the range from 0.25% to 5% by weight of the composition.

Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими веществами: полисорбат 80 (например, полисорбат марки ТВИН-80), макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), полоксамеры с гидрофильно-липофильным балансом больше 16 (например, Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407). Surfactants suitable for use in the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to: polysorbate 80 (e.g., TWIN-80 polysorbate), macrogol 6000 (polyethylene glycol 6000), poloxamers with hydrophilic-lipophilic balance more 16 (e.g., Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407).

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 5,0 масс.% , предпочтительно 3 мас.%, поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).Preferably, the pharmaceutical composition contains from 0.3 to 5.0 wt.%, Preferably 3 wt.%, Surfactants (in terms of 100 wt.% Of the entire solid dosage form).

В контексте настоящего описания понятие «фармакологически эффективное количество» обозначает количество действующего вещества, которое прекращает или ослабляет развитие состояния, подлежащего лечению, или которое иным образом приводит к полному или частичному излечению состояния или к его временному облегчению. Такое количество можно определять с помощью стандартных экспериментов.In the context of the present description, the term "pharmacologically effective amount" means the amount of active substance that stops or weakens the development of the condition to be treated, or which otherwise leads to the complete or partial cure of the condition or to its temporary relief. This amount can be determined using standard experiments.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к таблетке, содержащей от 50 до 500 мг микофенольной кислоты или микофенолята, например, от 100 до приблизительно 500 мг микофенольной кислоты или микофенолята, предпочтительно от приблизительно 180 до приблизительно 360 мг микофенольной кислоты или от приблизительно 160 до приблизительно 385 мг микофенолята. An embodiment of the present invention relates to a tablet containing from 50 to 500 mg of mycophenolic acid or mycophenolate, for example, from 100 to about 500 mg of mycophenolic acid or mycophenolate, preferably from about 180 to about 360 mg of mycophenolic acid or from about 160 to about 385 mg mycophenolate.

Согласно настоящему изобретению предпочтительно следует применять мононатриевую соль. Ее можно получать в кристаллической форме путем перекристаллизации, например, из смеси ацетон/этанол при необходимости в присутствии воды; t_пл 189-191°С.According to the present invention, a monosodium salt should preferably be used. It can be obtained in crystalline form by recrystallization, for example, from a mixture of acetone / ethanol, if necessary in the presence of water; _mp 189-191 ° C.

В дозированных формах, соответствующих настоящему изобретению, активный ингредиент содержится в виде твердой дисперсии. Термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающую по меньшей мере два компонента, в которой один компонент равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах. Например, активный ингредиент или комбинация активных ингредиентов диспергирована в матрице, включающей фармацевтически приемлемый полимер (полимеры). In the dosage forms of the present invention, the active ingredient is contained as a solid dispersion. The term "solid dispersion" defines a system in the solid state (as opposed to a liquid or gaseous state) comprising at least two components in which one component is uniformly dispersed in another component or components. For example, an active ingredient or a combination of active ingredients is dispersed in a matrix comprising pharmaceutically acceptable polymer (s).

Существует обширная литература, в которой описаны указанные выше, а также другие эксципиенты и методы (см., в частности. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-е изд., под ред. Ainley Wade и Paul J. Weller, изд-во American Pharmaceutical Association, Washington, USA, и изд-во Pharmaceutical Press, London; и Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, 4-е изд., под ред. Н.Р. Fiedler, изд-во Editio Cantor, Aulendorfn более ранние издания, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки).There is an extensive literature that describes the above, as well as other excipients and methods (see, in particular. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd ed., Edited by Ainley Wade and Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA, and Pharmaceutical Press, London; and Lexikon der Hilfsstoffe Fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, 4th ed., Edited by N.P. Fiedler, ed. Edio Cantor, Aulendorfn more early editions, which are incorporated herein by reference).

Примеры веществ, улучшающих скольжение, включают, например, коллоидный диоксид кремния, например, коллоидный диоксид кремния, например, Aerosil® 200, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк или трехосновный фосфат кальция. Предпочтительно можно применять Aerosil® 200.Examples of glidants include, for example, colloidal silicon dioxide, for example, colloidal silicon dioxide, for example Aerosil® 200, magnesium trisilicate, powdered cellulose, starch, talc or tribasic calcium phosphate. Preferably, Aerosil® 200 may be used.

Примеры замасливателей включают, например, стеарат Mg, Al или Са, ПЭГ 4000-8000, гидрогенизированное касторовое масло, глицерилмоностеарат или тальк. Предпочтительно можно применять стеарат магния.Examples of lubricants include, for example, Mg, Al or Ca stearate, PEG 4000-8000, hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate or talc. Preferably, magnesium stearate can be used.

Для обеспечения конкретных требуемых свойств таблетки можно с помощью стандартных экспериментов выбирать одну или несколько из указанных добавок.To provide the specific desired properties of the tablet, one or more of these additives can be selected using standard experiments.

Количество применяемой добавки каждого типа, например, наполнителя или разбавителя, разрыхлителя, связующего вещества, вещества, улучшающего скольжение или замасливателя, можно легко оценивать с помощью обычных в данной области методов. The amount of each type of additive used, for example, a filler or diluent, a disintegrant, a binder, a glidant or a sizing agent, can be easily estimated using methods conventional in the art.

Абсолютные количества каждой добавки и относительные соотношения с другими добавками зависят также от требуемых свойств таблетки и их можно выбирать с помощью стандартных экспериментов. Например, можно выбрать обладающий ускоренным и/или замедленным высвобождением МФК или микофенолята тип таблетки с количественным контролем высвобождения действующего вещества или с неконтролируемым высвобождением.The absolute amounts of each additive and the relative proportions with other additives also depend on the desired properties of the tablet and can be selected using standard experiments. For example, you can choose the type of tablet with accelerated and / or delayed release of IFCs or mycophenolate with a quantitative control of the release of the active substance or with an uncontrolled release.

В таблетке, предлагаемой в настоящем изобретении, в качестве предпочтительных вспомогательных веществ применяют стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и кремния диоксид коллоидный, крахмал прежелатинизированный. Количество применяемых добавок должно зависеть от количества используемой МФК или микофенолята. Стеарат, например стеарат магния, предпочтительно применяют в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%, например от 0,5 до 2,0 маснаиболее предпочтительно 1мас.% Диоксид кремния предпочтительно применяют в количестве от 0,1 до 10 мас.%, например от 0,5 до 5,0 мас наиболее предпочтительно 1мас.% .%, наиболее предпочтительно 1 масс%. Крахмал прежелатинизированный используют в качестве наполнителя в количестве от 0,3 %масс до 60 %масс от массы готовой лекарственной формы, предпочтительно 4 мас.%. Гидроксипропилметилцеллюлозу используют в количестве от 3,0 масс% до 50,0 масс% от массы готовой лекарственной формы, предпочтительно в количестве 4 масс%. Гидроксипропилцеллюлозу используют в количестве от 3,0 масс% до 50,0 масс% от массы готовой лекарственной формы, предпочтительно в количестве 7 масс%. Полиэтиленгликоль используют в количестве от 3,0 масс% до 50,0 масс% от массы готовой лекарственной формы, предпочтительно в количестве 13,0 масс%. Поливинилпирролидон используют в количестве от 3,0 масс% до 50,0 масс% от массы готовой лекарственной формы, предпочтительно в количестве 18,5масс%. Комбинацию поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля используют в количестве от 3,0 масс% до 95,0 масс% от массы готовой лекарственной формы. Комбинацию поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы используют в количестве от 3,0 масс% до 95,0 масс% от массы готовой лекарственной формы. Комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля используют в количестве от 3,0 масс% до 95,0 масс% от массы готовой лекарственной формы. Комбинацию поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля используют в количестве от 3,0 масс% до 95,0 масс% от массы готовой лекарственной формы..%.In the tablet of the present invention, magnesium stearate, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and colloidal silicon dioxide, pregelatinized starch are used as preferred adjuvants. The amount of additives used should depend on the amount of IFC or mycophenolate used. Stearate, for example magnesium stearate, is preferably used in an amount of from 0.1 to 5.0 wt.%, For example, from 0.5 to 2.0 wt.%, Most preferably 1 wt.%. Silica is preferably used in an amount of from 0.1 to 10 wt. %, for example from 0.5 to 5.0 wt. most preferably 1 wt.%.%, most preferably 1 wt.%. Pregelatinized starch is used as a filler in an amount of from 0.3% to 60% by weight of the finished dosage form, preferably 4% by weight. Hydroxypropyl methylcellulose is used in an amount of from 3.0 mass% to 50.0 mass% by weight of the finished dosage form, preferably in an amount of 4 mass%. Hydroxypropyl cellulose is used in an amount of from 3.0 mass% to 50.0 mass% by weight of the finished dosage form, preferably in an amount of 7 mass%. Polyethylene glycol is used in an amount of from 3.0 mass% to 50.0 mass% by weight of the finished dosage form, preferably in an amount of 13.0 mass%. Polyvinylpyrrolidone is used in an amount of from 3.0 mass% to 50.0 mass% by weight of the finished dosage form, preferably in an amount of 18.5 mass%. The combination of polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol is used in an amount of from 3.0 mass% to 95.0 mass% by weight of the finished dosage form. The combination of polyvinylpyrrolidone and hydroxypropyl methylcellulose is used in an amount of from 3.0 mass% to 95.0 mass% by weight of the finished dosage form. The combination of hydroxypropyl methylcellulose and polyethylene glycol is used in an amount of from 3.0 mass% to 95.0 mass% by weight of the finished dosage form. The combination of polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose and polyethylene glycol is used in an amount of from 3.0 wt.% To 95.0 wt.% By weight of the finished dosage form ..%.

Еще одним объектом изобретения является описанная выше таблетка, имеющая энтеросолюбильное покрытие. Энтеросолюбильное покрытие можно наносить не только на таблетки, но также и на другие указанные выше пероральные лекарственные формы, например, гранулы, которые затем можно спрессовывать в таблетки, или на лекарственное вещество, представляющее собой МФК или микофенолят.Another object of the invention is the above-described tablet having an enteric coating. The enteric coating can be applied not only to tablets, but also to the other oral dosage forms mentioned above, for example, granules, which can then be compressed into tablets, or onto a drug substance, which is MPA or mycophenolate.

В контексте настоящего описания понятие «энтеросолюбильное покрытие» означает любое фармацевтически приемлемое покрытие, которое предотвращает высвобождение действующего вещества в желудке и которое разлагается в достаточной степени в кишечном тракте, предпочтительно в верхнем отделе кишечного тракта (при контакте с приблизительно нейтральными или щелочными кишечными соками), обеспечивая поглощение действующего вещества стенками кишечного тракта. Тесты in vitro, позволяющие определять, можно ли классифицировать покрытие как энтеросолюбильное или нет, опубликованы в фармакопее различных стран.In the context of the present description, the term "enteric coating" means any pharmaceutically acceptable coating that prevents the release of the active substance in the stomach and which decomposes sufficiently in the intestinal tract, preferably in the upper intestinal tract (in contact with approximately neutral or alkaline intestinal juices), providing absorption of the active substance by the walls of the intestinal tract. In vitro tests to determine whether a coating can be classified as enteric or not are published in the pharmacopoeia of various countries.

Пероральные твердые лекарственные формы изготавливают путем:Oral solid dosage forms are made by:

(I) смешения микофенольной кислоты или микофенолята с фармацевтически приемлемыми полимером,(I) mixing mycophenolic acid or mycophenolate with a pharmaceutically acceptable polymer,

(II) экструзией смеси, полученной на стадии (I),(II) extrusion of the mixture obtained in stage (I),

(III) приготовление готовой лекарственной формы.(III) the preparation of the finished dosage form.

В том случае, если готовая лекарственноя форма представляет собой таблетку, то проводят последовательно:In the event that the finished dosage form is a tablet, then it is carried out sequentially:

- измельчение экструдата, полученного на стадии (II), - grinding the extrudate obtained in stage (II),

- опудривание вспомогательными веществами измельченного экструдата, - dusting with excipients of the crushed extrudate,

таблетирование (прессование) массы tabletting (pressing) mass

Стадию экструзии (II) можно осуществлять как в термоплатичном варианте (с нагреванием), так и без нагревания, используя достаточно пластичную массу для экструзии.The stage of extrusion (II) can be carried out both in the thermoplastic version (with heating) and without heating, using a sufficiently plastic mass for extrusion.

Экструзия из горячего расплава обеспечивает несколько преимуществ по сравнению с традиционными фармацевтическими способами обработки, включая отсутствие растворителей, малое количество этапов обработки, непрерывный режим работы, возможность образования твердых дисперсий и улучшенная биодоступность (ср. М.М.Crowley et al., Drug Dev Ind Pharm 2007, 33 (9), 909-26; и M.A.Repka et al., ibid, 33 (10), 1043-57).Hot melt extrusion provides several advantages over traditional pharmaceutical processing methods, including the absence of solvents, a small number of processing steps, continuous operation, the possibility of formation of solid dispersions and improved bioavailability (cf. M.M. Crowley et al., Drug Dev Ind Pharm 2007, 33 (9), 909-26; and MARepka et al., Ibid, 33 (10), 1043-57).

Плавление и/или перемешивание проводят в аппарате, предназначенном для этой цели. Особенно подходящими являются экструдеры или месильные машины. Подходящие экструдеры включают одношнековые экструдеры, экструдеры со шнеками, находящимися в зацеплении, или даже многошнековые экструдеры, предпочтительно - двушнековые экструдеры, в которых шнеки могут вращаться в одном или в противоположных направлениях, и необязательно снабженные месильными дисками или другими шнековыми элементами, предназначенными для перемешивания или диспергирования расплава. Следует понимать, что рабочая температура также будет зависеть от типа использующегося экструдера или типа конфигурации экструдера. Часть энергии, необходимой для плавления, перемешивания и растворения компонентов в экструдере, можно получить от нагревающих элементов. Однако трение и сдвиговые перемещения материала в экструдере также может привести к выделению в смеси существенного количества энергии и способствовать образованию однородного расплава компонентов.Melting and / or stirring is carried out in an apparatus designed for this purpose. Extruders or kneading machines are particularly suitable. Suitable extruders include single screw extruders, extruders with screwed meshes, or even multi screw extruders, preferably twin screw extruders in which the screws can rotate in the same or opposite directions and optionally equipped with kneading discs or other screw elements for mixing or dispersion of the melt. It should be understood that the operating temperature will also depend on the type of extruder used or the type of extruder configuration. Part of the energy needed to melt, mix and dissolve the components in the extruder can be obtained from heating elements. However, friction and shear movements of the material in the extruder can also lead to the release of a significant amount of energy in the mixture and contribute to the formation of a uniform melt of components.

Экструдат, выходящий из экструдера, по консистенции находится в диапазоне от пастообразного до вязкого.The extrudate exiting the extruder, in consistency, ranges from pasty to viscous.

Один/несколько компонентов будут плавиться, а другие компоненты будут диспергироватся в данном расплаве. Плавление обычно включает нагрев выше точки размягчения полимера. Приготовление дисперсии может происходить множеством путей. Смешивание компонентов может иметь место до, во время или после образования твердой дисперсии. Например, компоненты могут сначала смешиваться, а затем дисперсия экструдируется, или могут одновременно смешиваться и экструдироваться..One / several of the components will melt, and the other components will be dispersed in this melt. Melting typically involves heating above the softening point of the polymer. The preparation of the dispersion can occur in many ways. Mixing of the components may take place before, during or after the formation of a solid dispersion. For example, the components can be mixed first, and then the dispersion is extruded, or can be mixed and extruded simultaneously.

Обычно температура расплава находится в интервале от 60ºС до 140ºС, более предпочтительно от приблизительно 80ºС до приблизительно 120ºС.Typically, the melt temperature is in the range of 60 ° C to 140 ° C, more preferably from about 80 ° C to about 120 ° C.

Подходящие экструдеры включают в себя одночервячные экструдеры, сцепленные червяные экструдеры или еще многочервячные экструдеры, предпочтительно двухчервячные экструдеры, которые могут быть со-вращающимися или противо-вращающимися и, необязательно, оборудованными месильными дисками. Будет понятно, что рабочие температуры будут также определяться типом экструдера или типом конфигурации внутри используемого экструдера.Suitable extruders include single screw extruders, coupled screw extruders, or even multi-screw extruders, preferably twin screw extruders, which can be co-rotating or counter-rotating and optionally equipped with kneading disks. It will be understood that operating temperatures will also be determined by the type of extruder or the type of configuration within the extruder used.

Экструдаты могут быть в форме шариков, гранул, трубы, нити или цилиндра, и они могут быть далее переработаны в любую желаемую форму.The extrudates can be in the form of balls, granules, pipes, threads or cylinders, and they can be further processed into any desired shape.

Используемый в данном описании термин "экструдаты" относится к твердым дисперсиям одного или нескольких лекарственных средств с одним или несколькими полимерами и, необязательно, фармацевтически приемлемыми наполнителями.As used herein, the term “extrudates” refers to solid dispersions of one or more drugs with one or more polymers and, optionally, pharmaceutically acceptable excipients.

Описанный выше процесс может включать дополнительно нанесение покрытия на микофенольную кислоту или микофенолят и/или гранулы и/или таблетку. Нанесение покрытия можно осуществлять любым пригодным способом.The process described above may further include coating mycophenolic acid or mycophenolate and / or granules and / or tablet. The coating can be carried out in any suitable way.

Полученный экструдат смеси микофенолята натрия и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера, характеризуется тем, что содержит микофенолят в кристаллической форме. Сохранение кристаллической формы микофенолята натрия позволяет получать твердые пероральные лекарственные формы с прогнозируемым профилем растворимости, что является важным для сохранения фармакокинетических свойств лекарственных препаратов.The resulting extrudate of a mixture of sodium mycophenolate and at least one pharmaceutically acceptable polymer is characterized in that it contains mycophenolate in crystalline form. Preservation of the crystalline form of sodium mycophenolate allows one to obtain solid oral dosage forms with a predicted solubility profile, which is important for preserving the pharmacokinetic properties of drugs.

Экструдат содержит микофенолят натрия предпочтительно в количестве 64-76% от массы экструдата.The extrudate contains sodium mycophenolate, preferably in an amount of 64-76% by weight of the extrudate.

Экструдат содержит фармацевтически приемлемый полимер предпочтительно с температурой стеклования не ниже 40 ⁰С. Экструдат содержит фармацевтически приемлемый полимер наиболее предпочтительно с температурой стеклования не ниже 50 ⁰С. Экструдат содержит фармацевтически приемлемый полимер предпочтительно с температурой стеклования 80-120 ⁰С. Экструдат могут получать при температуре экструзии 60-140⁰С, Нижняя граница температуры ограничена возможностью получения экструдата и зависит от температуры стеклования выбранного полимера. Наиболее предпочтительно экструзию проводят при температуре 80-120⁰С.The extrudate contains a pharmaceutically acceptable polymer, preferably with a glass transition temperature of at least 40 ⁰ C. The extrudate contains a pharmaceutically acceptable polymer, most preferably with a glass transition temperature of at least 50 ⁰ C. The extrudate contains a pharmaceutically acceptable polymer, preferably with a glass transition temperature of 80-120 ⁰ C. extrusion temperature 60-140 ⁰ C, the Lower temperature limit is limited by the possibility of obtaining an extrudate and depends on the glass transition temperature of the selected polymer. Most preferably, the extrusion is carried out at a temperature of 80-120 ⁰ C.

При необходимости пленочное покрытие может представлять собой энтеросолюбильное покрытие. Пленочное покрытие обычно включает полимерный пленкообразующий материал, такой как гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или акрилатные или метакрилатные сополимеры. Кроме пленкообразующего полимера пленочное покрытие может дополнительно включать пластификатор, например, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество, например, типа Tween® и необязательно пигмент, например, диоксид титана или оксиды железа. каротиноиды, индиготин, например, индикотиновый лак, или хлорофилл. Пленочное покрытие также может включать тальк в качестве средства, препятствующего слипанию. Пленочное покрытие обычно составляет не менее 5% мае. от массы дозированной формы.If necessary, the film coating may be an enteric coating. The film coating typically includes a polymeric film-forming material such as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, or acrylate or methacrylate copolymers. In addition to the film-forming polymer, the film coating may further include a plasticizer, for example, polyethylene glycol, a surfactant, such as Tween®, and optionally a pigment, for example titanium dioxide or iron oxides. carotenoids, indigotine, for example, indicotine varnish, or chlorophyll. The film coating may also include talc as an anti-stick agent. Film coating is usually at least 5% of May. by weight of the dosage form.

Экструдат можно применять для получения пероральной твердой лекарственной формы.The extrudate can be used to obtain an oral solid dosage form.

Полученные твердые лекарственный формы могут применяться в качестве иммунодепрессивных агентов при лечении пациаентов с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, расстройствами, а так же пациентов с трансплантированными органами, тканями, клетками.The resulting solid dosage forms can be used as immunosuppressive agents in the treatment of patients with autoimmune diseases, conditions, disorders, as well as patients with transplanted organs, tissues, cells.

Приведенные ниже примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без наложения ограничений.The following examples are intended to further illustrate the present invention without limiting it.

Пример 1Example 1

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30Components included in the tablet: sodium mycophenolate, PEG 1500, Kollidon® 30

(I) смешивают;(I) are mixed;

(II) экструдируют при температуре 120±5 0С;(II) extruded at a temperature of 120 ± 5 ° C;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ К 100 LV, Kollidon® 30, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC K 100 LV, Kollidon® 30, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate; compressed into tablets

(V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(V) the tablets are coated in a coating machine.

Пример 2Example 2

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30 (I) смешивают;The components that make up the tablet are: sodium mycophenolate, PEG 1500, Kollidon® 30 (I) are mixed;

(II) экструдируют при температуре 120±5°С;(II) extruded at a temperature of 120 ± 5 ° C;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ К 100 LV, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC K 100 LV, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 3Example 3

ПроцессProcess

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с крахмалом прежелатинизированным, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with pregelatinized starch, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 4Example 4

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30, Клуцель EXFComponents included in the tablet: sodium mycophenolate, PEG 1500, Kollidon® 30, Klutzel EXF

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

Пример 5Example 5

ПроцессProcess

(I) смешивают;(I) are mixed;

(II) экструдируют при температуре 105±5°С;(Ii) extruded at a temperature of 105 ± 5 ° C;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

Пример 6Example 6

ПроцессProcess

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

Пример 7Example 7

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30, Poloxamer 407Components included in the tablet: sodium mycophenolate, PEG 1500, Kollidon® 30, Poloxamer 407

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(Iv) the crushed extrudate is mixed with colloidal silicon dioxide and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 8Example 8

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30, Poloxamer 338Components included in the tablet: sodium mycophenolate, PEG 1500, Kollidon® 30, Poloxamer 338

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

Пример 9Example 9

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30 (1/2 часть)Components that make up the tablet: sodium mycophenolate, PEG 1500, Kollidon® 30 (1/2 part)

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е3, Kollidon® 30 (1/2 часть) коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC E3, Kollidon® 30 (1/2 part) colloidal silicon dioxide and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 10Example 10

ПроцессProcess

(I) смешивают;(I) are mixed;

(II) экструдируют при температуре в следующих последовательных температурных режимах 60±5; 125±5; 130±5; 135±5°С(II) extruded at a temperature in the following successive temperature conditions 60 ± 5; 125 ± 5; 130 ± 5; 135 ± 5 ° C

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ ЕЗ, Kollidon® 30 (1/2 часть) коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC EZ, Kollidon® 30 (1/2 part) colloidal silicon dioxide and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 11Example 11

ПроцессProcess

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е15, Kollidon® 30 (1/2 часть) коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC E15, Kollidon® 30 (1/2 part) colloidal silicon dioxide and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 12Example 12

ПроцессProcess

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

Пример 13Example 13

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30,Components included in the tablet: sodium mycophenolate, PEG 1500, Kollidon® 30,

(I) смешивают;(I) are mixed;

(II) экструдируют при температуре в следующих последовательных температурных режимах 80±5; 120±5; 80±5°С;(II) extruded at a temperature in the following consecutive temperature conditions of 80 ± 5; 120 ± 5; 80 ± 5 ° C;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е3, коллоидным диоксидом кремния, Kollidon® 17 и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC E3, colloidal silicon dioxide, Kollidon® 17 and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 14Example 14

ПроцессProcess

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е3, коллоидным диоксидом кремния, Kollidon® 12 и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC E3, colloidal silicon dioxide, Kollidon® 12 and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 15Example 15

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 12 (1/2 часть общего количества),Components that make up the tablet: sodium mycophenolate, PEG 1500, Kollidon® 12 (1/2 part of the total),

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат; (Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е3, коллоидным диоксидом кремния, Kollidon® 12 (оставшаяся часть) и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC E3, colloidal silicon dioxide, Kollidon® 12 (the remainder) and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 16Example 16

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Plasdone 17 (1/2 часть общего количества),Components that make up the tablet: sodium mycophenolate, PEG 1500, Plasdone 17 (1/2 part of the total),

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е3, коллоидным диоксидом кремния, Plasdone 17 (оставшаяся часть) и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC E3, colloidal silicon dioxide, Plasdone 17 (the remainder) and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 17Example 17

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят (85% от общего количества), ПЭГ 1500, Kollidon® 30,Components that make up the tablet: sodium mycophenolate (85% of the total), PEG 1500, Kollidon® 30,

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е3, коллоидным диоксидом кремния, Kollidon® 17, натрий микофенолятом (оставшаяся часть) и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC E3, colloidal silicon dioxide, Kollidon® 17, sodium mycophenolate (the remainder) and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 18Example 18

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят (, ПЭГ 1500, Kollidon® 30,Components included in the tablet: sodium mycophenolate (, PEG 1500, Kollidon® 30,

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

Пример 19Example 19

ПроцессProcess

Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Plasdone 17 (1/2 от общего количества),Components that make up the tablet: sodium mycophenolate, PEG 1500, Plasdone 17 (1/2 of the total),

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ ЕЗ, коллоидным диоксидом кремния, Plasdone 17 (оставшуюся часть) и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC EZ, colloidal silicon dioxide, Plasdone 17 (the remainder) and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 20Example 20

ПроцессProcess

(I) смешивают;(I) are mixed;

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е3, коллоидным диоксидом кремния, Plasdone 17 (оставшуюся часть) и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC E3, colloidal silicon dioxide, Plasdone 17 (the remainder) and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 21Example 21

Система SAXSpace - МалоУгловое Рентгеновское Рассеяние (SAXS или МУРР) это недеструктивный метод для исследования кристалличности и ориентации материалов, стабильности дисперсий. Экструдат (пример 3) и компоненты входящие в состав экструдата были анализированы с помощью SAXS на предмет кристалличности материалов. Наличие у экструдата по примеру 3 характеристически выраженных пиков в области до 5 - 10 градусов указывает на то что АФС находится в кристаллическом состоянии в свежеприготовленном экструдате (Фигура 1) и в течение 1 месяца хранения экструдата при 20°C/60HD в течение 2 месяцев (Фигура 2), в отличие от экструдата по примеру 22, у которого указанные пики отсутствуют, что говорит, о том, что АФС в экструдате находится в аморфном состоянии.SAXSpace - Small Angle X-ray Scattering (SAXS or SAXS) is a non-destructive method for studying the crystallinity and orientation of materials, the stability of dispersions. The extrudate (example 3) and the components included in the extrudate were analyzed using SAXS for crystallinity of materials. The presence of characteristic peaks in the extrudate of Example 3 in the range of 5-10 degrees indicates that the APS is in a crystalline state in a freshly prepared extrudate (Figure 1) and for 1 month the extrudate is stored at 20 ° C / 60HD for 2 months ( Figure 2), in contrast to the extrudate of example 22, in which these peaks are absent, which indicates that the APS in the extrudate is in an amorphous state.

Аналогичным образом были проанализированы все экструдаты по примерам 1-20 и установлено, что во всех микофенолят натрия находится в кристаллической форме.Similarly, all the extrudates were analyzed according to examples 1-20 and it was found that in all mycophenolate sodium is in crystalline form.

Пример 22Example 22

ПроцессProcess

(I) смешивают;(I) are mixed;

(II) экструдируют при температуре в следующих последовательных температурных режимах 80±5; 145±5; 160±5; 180±5; 200±5; 145±5°С.(II) extruded at a temperature in the following consecutive temperature conditions of 80 ± 5; 145 ± 5; 160 ± 5; 180 ± 5; 200 ± 5; 145 ± 5 ° C.

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

Пример 23Example 23

ПроцессProcess

(I) смешивают;(I) are mixed;

(II) экструдируют при температуре в следующих последовательных температурных режимах 145±5; 160±5; 180±5; 200±5; 145±5°С.(II) extruded at a temperature in the following consecutive temperature conditions 145 ± 5; 160 ± 5; 180 ± 5; 200 ± 5; 145 ± 5 ° C.

(III) измельчают экструдат;(Iii) grinding the extrudate;

(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ ЕЗ, коллоидным диоксидом кремния, Kollidon® 17 и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.(IV) the crushed extrudate is mixed with HPMC EZ, colloidal silicon dioxide, Kollidon® 17 and magnesium stearate; compressed into tablets (V), the tablets are coated in a coating machine.

Пример 24Example 24

Система SAXSpace - МалоУгловое Рентгеновское Рассеяние (SAXS или МУРР) это недеструктивный метод для исследования кристалличности и ориентации материалов, стабильности дисперсий. Экструдат (пример 13) и компоненты входящие в состав экструдата были анализированы с помощью SAXS на предмет кристалличности материалов. Наличие у экструдата по примеру 13 характеристически выраженных пиков в области до 5-10 градусов указывает на то, что АФС находится в кристаллическом состоянии в свежеприготовленном экструдате (Фигура 3), в отличие от экструдата по примеру 23, у которого указанные пики отсутствуют, что говорит о том, что АФС в экструдате находится в аморфном состоянии.SAXSpace - Small Angle X-ray Scattering (SAXS or SAXS) is a non-destructive method for studying the crystallinity and orientation of materials, the stability of dispersions. The extrudate (example 13) and the components included in the extrudate were analyzed using SAXS for crystallinity of materials. The presence in the extrudate of Example 13 of characteristic peaks in the region of 5-10 degrees indicates that the APS is in a crystalline state in a freshly prepared extrudate (Figure 3), in contrast to the extrudate of Example 23, in which these peaks are absent, which says that the APS in the extrudate is in an amorphous state.

Таким образом, неожиданно обнаруженное свойство микофенолята натрия сохранять кристаллическую форму при его экструзии с фармацевтически приемлемым полимером позволит не только упростить производство пероральной твердой лекарственной формы, но и избавит от необходимости использования органических растворителей, при этом профиль высвобождения действующего вещества из полученных ЛП будет сопоставим с хорошо изученными лекарственными формами (см. табл. 1).Thus, the unexpectedly discovered property of sodium mycophenolate to maintain its crystalline form when it is extruded with a pharmaceutically acceptable polymer will not only simplify the production of an oral solid dosage form, but also eliminate the need for organic solvents, and the release profile of the active substance from the obtained drugs will be comparable to well studied dosage forms (see table. 1).

Claims

1. The extrudate of a mixture of sodium mycophenolate, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol for the manufacture of an oral solid dosage form, which was obtained at an extrusion temperature of 60-140 ° C, while the sodium mycophenolate is in crystalline form.

2. The extrudate according to claim 1, characterized in that it contains sodium mycophenolate in an amount of 64-76% by weight of the extrudate.

3. The extrudate according to claim 1, characterized in that it is obtained at an extrusion temperature of 80-120 ° C.

4. The use of the extrudate according to any one of paragraphs. 1-3 to obtain an oral solid dosage form.

5. An oral solid dosage form having an immunosuppressive effect and containing an extrudate according to any one of claims 1 to 3.