RU2717310C1 - Aldosterone synthase inhibitors based on 2-amino-4h-pyran-3-carbonitrile derivatives - Google Patents
Aldosterone synthase inhibitors based on 2-amino-4h-pyran-3-carbonitrile derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- RU2717310C1 RU2717310C1 RU2019117218A RU2019117218A RU2717310C1 RU 2717310 C1 RU2717310 C1 RU 2717310C1 RU 2019117218 A RU2019117218 A RU 2019117218A RU 2019117218 A RU2019117218 A RU 2019117218A RU 2717310 C1 RU2717310 C1 RU 2717310C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- partially
- alkenyl
- fully halogenated
- independently selected
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии, медицине, и может использоваться для лечения заболеваний и патологических состояний, обусловленных и/или сопровождающихся гиперсинтезом альдостерона, включая опухоли коры надпочечников, редкие наследственные заболевания (первичный гиперальдостеронизм), хроническую сердечную недостаточность, цирроз печени, артериальную гипертензию, хроническую болезнь почек, диабетическую нефропатию и метаболический синдром.This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology, medicine, and can be used to treat diseases and pathological conditions caused by and / or accompanied by hypersynthesis of aldosterone, including tumors of the adrenal cortex, rare hereditary diseases (primary hyperaldosteronism), chronic heart failure, cirrhosis, arterial hypertension, chronic kidney disease, diabetic nephropathy and metabolic syndrome.
Уровень техникиState of the art
Минералокортикоидный гормон альдостерон является важным регулятором артериального давления, объема циркулирующей крови и электролитного баланса в организме для поддержания сосудистого давления и перфузии тканей. В норме регуляция выработки альдостерона регулируется ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, концентрацией калия в крови, а также адренокортикотропным гормоном. Альдостерон воздействует на организм через минералокортикоидные и неминералокортикоидные пути/рецепторы. Избыток альдостерона, помимо повышения артериального давления, оказывает патологическое воздействие на органы (особенно почки) и ткани посредством механизма сосудистого ремоделирования и фиброзных изменений, а также сопровождается кардио-метаболическим нарушениями.The mineralocorticoid hormone aldosterone is an important regulator of blood pressure, circulating blood volume and electrolyte balance in the body to maintain vascular pressure and tissue perfusion. Normally, the regulation of aldosterone production is regulated by the renin-angiotensin-aldosterone system, the concentration of potassium in the blood, as well as adrenocorticotropic hormone. Aldosterone acts on the body through mineralocorticoid and non-mineralocorticoid pathways / receptors. An excess of aldosterone, in addition to increasing blood pressure, has a pathological effect on organs (especially the kidneys) and tissues through the mechanism of vascular remodeling and fibrotic changes, and is also accompanied by cardio-metabolic disorders.
В настоящее время для снижения негативного воздействия избытка альдостерона применяются антагонисты минералкортикоидных (МК) рецепротов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Тем не менее, прямая блокада может нарушить электролитный баланс, приводя к гиперкалиемии, и, помимо этого, она не приводит к снижению уровня альдостерона, которым может воздействовать через не-МК рецепторы, при этом использование ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов в 30-40% случаев имеет временный эффект и сопровождается «прорывом альдостерона».At present, mineral corticoid (MK) receptor antagonists, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, and angiotensin receptor blockers are used to reduce the negative effects of aldosterone excess. Nevertheless, direct blockade can disrupt the electrolyte balance, leading to hyperkalemia, and, in addition, it does not lead to a decrease in the level of aldosterone, which can act through non-MK receptors, while the use of ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers in 30-40 % of cases have a temporary effect and are accompanied by a “breakthrough of aldosterone”.
Альтернативным подходом к устранению избытка альдостерона является прямое снижение синтеза через селективное ингибирование альдостеронсинтазы (АС, цитохрома Р450 11В2, CYP11B2). В клинической практике ингибитор АС (ИАС) сможет устранить или снизить патологический эффект альдостерона, оказываемый через МК и не-МК пути, обеспечивая более эффективное терапевтическое воздействие, чем антагонисты МК рецепторов. ИАС будут иметь лучший фармакодинамический профиль ввиду сохранения работы МК рецепторов, что позволит поддерживать электролитный баланс и минимизировать риск гиперкалиемии. Однако разработка селективных и эффективных ИАС является особенно сложной задачей из-за высокой гомологии с изоформой фермента CYP11B1 (93% идентичности аминокислотной последовательности) и другими стероидогенными ферментами.An alternative approach to eliminating excess aldosterone is to directly reduce synthesis through selective inhibition of aldosterone synthase (AS, cytochrome P450 11B2, CYP11B2). In clinical practice, an AC inhibitor (AAS) can eliminate or reduce the pathological effect of aldosterone through the MK and non-MK pathways, providing a more effective therapeutic effect than antagonists of MK receptors. IAS will have a better pharmacodynamic profile due to the maintenance of MK receptors, which will maintain the electrolyte balance and minimize the risk of hyperkalemia. However, the development of selective and effective IAS is particularly challenging due to its high homology with the isoform of the CYP11B1 enzyme (93% amino acid sequence identity) and other steroidogenic enzymes.
Раскрытие изобретенияDisclosure of Invention
Задачей настоящего изобретения является разработка новых эффективных ингибиторов альдостеронсинтазы (ИАС), являющихся перспективными для терапии заболеваний, обусловленных и/или сопровождающихся гиперсинтезом альдостерона.The objective of the present invention is to develop new effective aldosterone synthase inhibitors (IAS), which are promising for the treatment of diseases caused and / or accompanied by hypersynthesis of aldosterone.
Техническим результатом изобретения является разработка химических соединений, характеризующихся высокой эффективностью в ингибировании альдестерон синтазы, а также характеризующихся высокой селективностью к данному ключевому ферменту биосинтеза стероидного гормона альдостерона. Указанные соединения являются перспективными для профилактики и терапии заболеваний или патологических состояний, обусловленных гиперсинтезом альдостерона, в частности опухоли коры надпочечников, редких наследственных заболеваний (например, первичного гиперальдостеронизма), хронической сердечной недостаточности, цирроза печени, артериальной гипертензии, хронической болезни почек, диабетической нефропатии и/или метаболического синдрома.The technical result of the invention is the development of chemical compounds characterized by high efficiency in the inhibition of aldesterone synthase, as well as characterized by high selectivity for this key enzyme biosynthesis of the steroid hormone aldosterone. These compounds are promising for the prevention and treatment of diseases or pathological conditions caused by hypersynthesis of aldosterone, in particular a tumor of the adrenal cortex, rare hereditary diseases (e.g. primary hyperaldosteronism), chronic heart failure, cirrhosis, arterial hypertension, chronic kidney disease, diabetic nephropathy and / or metabolic syndrome.
Указанный технический результат достигается путем применения соединений общей формулы I или их, фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы CYP11B2:The specified technical result is achieved by using compounds of the general formula I or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates as inhibitors of aldosterone synthase CYP11B2:
где:Where:
R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-10-алкил, частично или полностью галогенированный -C1-10-алкил, -C2-10-алкенил, частично или полностью галогенированный -C2-10-алкенил, -С(=О)ОC1-10-алкил, частично или полностью галогенированный -С(=О)ОC1-10-алкил, -С(=О)ОC2-10-алкенил, частично или полностью галогенированный -С(=О)ОC2-10-алкенил, -C2-10-алкинил или частично или полностью галогенированный -C2-10-алкинил;R 1 is independently selected and is —C 1-10 alkyl, partially or fully halogenated —C 1-10 alkyl, —C 2-10 alkenyl, partially or fully halogenated —C 2-10 alkenyl, —C ( = O) OC 1-10 -alkyl, partially or fully halogenated -С (= О) ОС 1-10- alkyl, -С (= О) ОС 2-10 -alkenyl, partially or fully halogenated -С (= О) OC 2-10 alkenyl, -C 2-10 alkynyl or partially or fully halogenated C 2-10 alkynyl;
R2 выбирается независимо и представляет собой Н, -C1-4-алкил, -C2-4-алкенил, -C2-4-алкинил, галоген или -О-C1-4-алкил;R 2 is independently selected and is H, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —C 2-4 alkynyl, halogen, or —O — C 1-4 alkyl;
R3 выбирается независимо и представляет собой 6-10 членный арил, 5-7 членный гетероарил, содержащий 1-2 атома S, причем замеcтитель R3 может быть необязательно замещен 1-3 заместителями R4;R 3 is independently selected and is 6-10 membered aryl, 5-7 membered heteroaryl containing 1-2 S atoms, wherein R 3 may optionally be substituted with 1-3 R 4 substituents;
R4 выбирается независимо и представляет собой –О-C1-4-алкил.R 4 is independently selected and is —O — C 1-4 alkyl.
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:A separate subclass of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which:
R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-10-алкил, частично или полностью галогенированный -C1-10-алкил, -C2-10-алкенил, частично или полностью галогенированный -C2-10-алкенил, -С(=О)ОC1-10-алкил, частично или полностью галогенированный -С(=О)ОC1-10-алкил, -С(=О)ОC2-10-алкенил, частично или полностью галогенированный -С(=О)ОC2-10-алкенил, -C2-10-алкинил или частично или полностью галогенированный -C2-10-алкинил;R 1 is independently selected and is —C 1-10 alkyl, partially or fully halogenated —C 1-10 alkyl, —C 2-10 alkenyl, partially or fully halogenated —C 2-10 alkenyl, —C ( = O) OC 1-10 -alkyl, partially or fully halogenated -С (= О) ОС 1-10- alkyl, -С (= О) ОС 2-10 -alkenyl, partially or fully halogenated -С (= О) OC 2-10 alkenyl, -C 2-10 alkynyl or partially or fully halogenated C 2-10 alkynyl;
R2 выбирается независимо и представляет собой метил или -О-CН3;R 2 is independently selected and is methyl or —O — CH 3 ;
R3 выбирается независимо и представляет собой фенил, нафтил, тиофенил, причем замеcтитель R3 может быть необязательно замещен 1-3 заместителями R4;R 3 is independently selected and is phenyl, naphthyl, thiophenyl, wherein R 3 may optionally be substituted with 1 to 3 R 4 substituents;
R4 выбирается независимо и представляет собой –О-C1-4-алкил.R 4 is independently selected and is —O — C 1-4 alkyl.
В частных вариантах воплощения изобретения соединения, представляющие интерес, могут быть выбраны из следующих соединений общей формулы (I):In particular embodiments of the invention, the compounds of interest may be selected from the following compounds of general formula (I):
аллил-6-амино-5-циано-2-метил-4-(тиофен-2-ил)-4H-пиран-3-карбоксилат;allyl-6-amino-5-cyano-2-methyl-4- (thiophen-2-yl) -4H-pyran-3-carboxylate;
аллил-6-амино-5-циано-4-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-4H-пиран-3-карбоксилат;allyl-6-amino-5-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-4H-pyran-3-carboxylate;
аллил-6-амино-5-циано-2-метил-4-(нафтален-1-ил)-4H-пиран-3-карбоксилат.allyl-6-amino-5-cyano-2-methyl-4- (naphthalen-1-yl) -4H-pyran-3-carboxylate.
Данное изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для лечения и/или предотвращения заболевания, обусловленного гиперсинтезом альдостерона, и/или для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения заболевания, обусловленного гиперсинтезом альдостерона. В частных вариантах воплощения изобретения заболевание представляет собой опухоль коры надпочечников, первичный гиперальдостеронизм, хроническую сердечную недостаточность, цирроз печени, артериальную гипертензию, хроническую болезнь почек, диабетическую нефропатию и/или метаболический синдром.The present invention also relates to the use of the subject compounds for the treatment and / or prevention of a disease caused by hypersynthesis of aldosterone and / or to a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of a disease caused by hypersynthesis of aldosterone. In particular embodiments, the disease is an adrenal cortex tumor, primary hyperaldosteronism, chronic heart failure, cirrhosis of the liver, arterial hypertension, chronic kidney disease, diabetic nephropathy and / or metabolic syndrome.
Изобретение также относится к применению фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения заболевания, обусловленных гиперсинтезом альдостерона, включающая эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения общей формулы I:The invention also relates to the use of a pharmaceutical composition for treating and / or preventing a disease caused by hypersynthesis of aldosterone, comprising an effective amount of at least one compound of general formula I:
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата,or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof,
где:Where:
R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-10-алкил, частично или полностью галогенированный -C1-10-алкил, -C2-10-алкенил, частично или полностью галогенированный -C2-10-алкенил, -С(=О)ОC1-10-алкил, частично или полностью галогенированный -С(=О)ОC1-10-алкил, -С(=О)ОC2-10-алкенил, частично или полностью галогенированный -С(=О)ОC2-10-алкенил, -C2-10-алкинил или частично или полностью галогенированный -C2-10-алкинил;R 1 is independently selected and is —C 1-10 alkyl, partially or fully halogenated —C 1-10 alkyl, —C 2-10 alkenyl, partially or fully halogenated —C 2-10 alkenyl, —C ( = O) OC 1-10 -alkyl, partially or fully halogenated -С (= О) ОС 1-10- alkyl, -С (= О) ОС 2-10 -alkenyl, partially or fully halogenated -С (= О) OC 2-10 alkenyl, -C 2-10 alkynyl or partially or fully halogenated C 2-10 alkynyl;
R2 выбирается независимо и представляет собой Н, -C1-4-алкил, -C2-4-алкенил, -C2-4-алкинил, галоген или -О-C1-4-алкил;R 2 is independently selected and is H, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —C 2-4 alkynyl, halogen, or —O — C 1-4 alkyl;
R3 выбирается независимо и представляет собой 6-10 членный арил, 5-7 членный гетероарил, содержащий 1-2 атома S, причем замеcтитель R3 может быть необязательно замещен 1-3 заместителями R4;R 3 is independently selected and is 6-10 membered aryl, 5-7 membered heteroaryl containing 1-2 S atoms, wherein R 3 may optionally be substituted with 1-3 R 4 substituents;
R4 выбирается независимо и представляет собой –О-C1-4-алкил;R 4 is independently selected and is —O — C 1-4 alkyl;
и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
Отдельный подкласс фамрацевтических композиций, представляющих интерес, включают соединения формулы (I), в которых:A separate subclass of famraceutical compositions of interest include compounds of formula (I) in which:
R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-10-алкил, частично или полностью галогенированный -C1-10-алкил, -C2-10-алкенил, частично или полностью галогенированный -C2-10-алкенил, -С(=О)ОC1-10-алкил, частично или полностью галогенированный -С(=О)ОC1-10-алкил, -С(=О)ОC2-10-алкенил, частично или полностью галогенированный -С(=О)ОC2-10-алкенил, -C2-10-алкинил или частично или полностью галогенированный -C2-10-алкинил;R 1 is independently selected and is —C 1-10 alkyl, partially or fully halogenated —C 1-10 alkyl, —C 2-10 alkenyl, partially or fully halogenated —C 2-10 alkenyl, —C ( = O) OC 1-10 -alkyl, partially or fully halogenated -С (= О) ОС 1-10- alkyl, -С (= О) ОС 2-10 -alkenyl, partially or fully halogenated -С (= О) OC 2-10 alkenyl, -C 2-10 alkynyl or partially or fully halogenated C 2-10 alkynyl;
R2 выбирается независимо и представляет собой метил или -О-CН3;R 2 is independently selected and is methyl or —O — CH 3 ;
R3 выбирается независимо и представляет собой фенил, нафтил, тиофенил, причем замеcтитель R3 может быть необязательно замещен 1-3 заместителями R4;R 3 is independently selected and is phenyl, naphthyl, thiophenyl, wherein R 3 may optionally be substituted with 1 to 3 R 4 substituents;
R4 выбирается независимо и представляет собой –О-C1-4-алкил.R 4 is independently selected and is —O — C 1-4 alkyl.
В частных вариантах воплощения изобретения композиции, представляющие интерес, могут включать следующих соединений общей формулы (I):In particular embodiments of the invention, compositions of interest may include the following compounds of general formula (I):
аллил-6-амино-5-циано-2-метил-4-(тиофен-2-ил)-4H-пиран-3-карбоксилат;allyl-6-amino-5-cyano-2-methyl-4- (thiophen-2-yl) -4H-pyran-3-carboxylate;
аллил-6-амино-5-циано-4-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-4H-пиран-3-карбоксилат;allyl-6-amino-5-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-4H-pyran-3-carboxylate;
аллил-6-амино-5-циано-2-метил-4-(нафтален-1-ил)-4H-пиран-3-карбоксилат.allyl-6-amino-5-cyano-2-methyl-4- (naphthalen-1-yl) -4H-pyran-3-carboxylate.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтические композиции по изобретению могут применяться для лечения опухоли коры надпочечников, первичного гиперальдостеронизма, хронической сердечной недостаточности, цирроза печени, артериальной гипертензии, хронической болезни почек, диабетической нефропатии и/или метаболического синдрома.In particular embodiments of the invention, the pharmaceutical compositions of the invention can be used to treat an adrenal cortical tumor, primary hyperaldosteronism, chronic heart failure, cirrhosis, arterial hypertension, chronic kidney disease, diabetic nephropathy and / or metabolic syndrome.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.In particular embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, excipient and / or solvent.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предотвращения заболевания, обусловленного гиперсинтезом альдостерона, включающему введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими агентами) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, или фармацевтической композиции по изобретению в организм человека, нуждающегося в лечении и/или профилактики таких заболеваний. Термин «введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства, или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, хорошо известные специалистам.The present invention also relates to a method of treating and / or preventing a disease caused by hypersynthesis of aldosterone, comprising administering (as monotherapy or in combination with one or more agents) a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutical composition of the invention to a human body, in need of treatment and / or prevention of such diseases. The term “administration” to a body of a compound of the present invention includes the delivery to a recipient of a compound of the present invention, a prodrug, or other pharmacologically acceptable derivative of such a compound, using any suitable preparation or route of administration to the body well known to those skilled in the art.
Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I).The invention also includes the preparation of compounds of general formula (I).
Определения (термины)Definitions (terms)
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения.For a better understanding of the present invention, the following are some of the terms used in the present description of the invention.
В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».In the description of the present invention, the terms “includes” and “including” are interpreted as meaning “includes, among other things.” These terms are not intended to be construed as “consists of only”.
Термин «алкил» в настоящем документе также относится к группам, обычно имеющим от одного до десяти атомов углерода. Например, термин –C1-10-алкил означает, метил, этил, пропил, изобутил, и т.д. Аналогичные условности применяются и к другому общему термину, такому как «алкенил», где положение одной или нескольких двойных связей определяется у любого атома углерода C2-10. Аналогичные условности применяются и к другому общему термину, такому как «алкинил», где положение одной или нескольких тройных связей определяется у любого атома углерода C2-10.The term “alkyl” as used herein also refers to groups typically having one to ten carbon atoms. For example, the term —C 1-10 -alkyl means methyl, ethyl, propyl, isobutyl, etc. Similar conventions apply to another general term, such as “alkenyl,” where the position of one or more double bonds is determined by any C 2-10 carbon atom. Similar conventions apply to another general term, such as “alkynyl,” where the position of one or more triple bonds is defined for any C 2-10 carbon atom.
Термин «частично или полностью галогенированный» включает разветвленные или неразветвленные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: трифторметил, трихлорметил, -C(CF3)2CH3 и т.п.The term "partially or fully halogenated" includes branched or unbranched hydrocarbon chains in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen. Examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, the following groups: trifluoromethyl, trichloromethyl, —C (CF 3 ) 2 CH 3, and the like.
Термин «галоген» сам по себе или в части другого термина относится к атому фтора, хлора, брома или йода.The term "halogen" by itself or in part of another term refers to an atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Термин «арил» в настоящем документе означает группы, содержащие ароматический цикл, имеющий от 6 до 10 атомов углерода. Примером арильных циклических групп является фенил, нафтил и т.п.The term “aryl” as used herein means groups containing an aromatic ring having from 6 to 10 carbon atoms. An example of aryl ring groups is phenyl, naphthyl and the like.
Термин «гетероарил», как он используется здесь, означает стабильный гетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-7 атомов в цикле. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. Возможные заместители включают, помимо прочего, любой из ранее упомянутых заместителей. Примерами типичных гетероарильных циклов являются пяти- и шестичленные моноциклические группы, такие как тиофенил и т.п. Термин «гетероарил» также включает кольца с возможными заместителями. Термин «гетероарил» может использоваться эквивалентно с терминами «гетероарильный цикл» или «гетероароматический».The term “heteroaryl,” as used herein, means a stable heterocyclic aromatic moiety having 5-7 atoms in a ring. A heteroaryl group may be substituted or unsubstituted. Possible substituents include, but are not limited to, any of the previously mentioned substituents. Examples of typical heteroaryl rings are five- and six-membered monocyclic groups such as thiophenyl and the like. The term “heteroaryl” also includes rings with possible substituents. The term “heteroaryl” may be used equivalently with the terms “heteroaryl ring” or “heteroaromatic”.
Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40° C в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.This invention contains only those combinations of substituents and derivatives that form a stable or chemically possible compound. A stable or chemically feasible compound is a compound whose stability is sufficient for its synthesis and analytical detection. Preferred compounds of this invention are sufficiently stable and do not decompose at temperatures up to 40 ° C in the absence of chemically active conditions, for at least one week.
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.The term “solvate” refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound of the invention. Examples of solvate forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.The term "hydrate" refers to a complex wherein the solvent molecule is water.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободного основания соединения изобретения с подходящей кислотой. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная и серная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные.The compounds of the present invention may exist in free form or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which, within the framework of a medical opinion, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and correspond to a reasonable balance of benefits and risk. Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates and other types of compounds are well known in medicine. Salts can be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, and can also be prepared separately by reacting the free base of the compound of the invention with a suitable acid. Examples of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salts include amino salts formed by inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained by other methods used in this field, for example, by ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, hemeflucetate, glucose gluconate, formate glucose phosphate heptane, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pepate Ulfat, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undekanat, valerate, and the like.
Термин «пациент» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека, а также термин включает птиц.The term “patient” encompasses all types of mammals, preferably humans, and also includes birds.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания.The terms “treatment”, “therapy” cover the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) blocking (stopping) the course of the disease, b) alleviating the severity of the disease, i.e. induction of disease regression.
Термин «профилактика», «предотвращение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых ещё не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.The term "prevention", "prevention", "preventive therapy" covers the elimination of risk factors, as well as the preventive treatment of subclinical stages of the disease in humans, aimed at reducing the likelihood of clinical stages of the disease. Patients for prophylactic therapy are selected on the basis of factors that, based on known data, entail an increase in the risk of clinical stages of the disease compared with the general population. Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention. Primary prophylaxis is defined as prophylactic treatment in patients whose clinical stage of the disease has not yet begun. Secondary prevention is the prevention of the re-occurrence of the same or similar clinical condition of the disease.
Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.The term “risk reduction” encompasses therapy that reduces the incidence of the clinical stage of the disease. Examples of reducing the risk of disease are primary and secondary disease prevention.
Подробное описание изобретениеDetailed description of the invention
Избыток альдостерона приводит, в частности, к развитию различных сердечно-сосудистых заболеваний, а также к нарушению работы почек. Существующие на мировом рынке препараты, которые являются ингибиторами минералокортикоидных рецепторов, обладают рядом побочных эффектов, но самое важное – они вызывают накопление альдостерона, который может оказывать негативное действие, минуя минералокортикоидные рецепторы, проявляя негативный негеномный эффект. Разработка эффективных химических соединений, направленных непосредственно на основной фермент синтеза альдостерона – альдостенронсинтазу, позволяет снизить уровень гормона и устранить дисбаланс/нарушения, вызванные его избытком. Соединения по изобретению способны селективно ингибировать альдостенронсинтазу, минимально ингибируя близкородственный фермент 11β-гидроксилазу - CYP11B1 (такой уровень ингибирования не может привести к каким-либо побочным явлениям, которые обусловлены подавлением синтеза глюкокортикоидных гормонов), а также не ингибируя стероидогенные ферменты семейства цитохром Р450 (CYP) и ферменты CYP, участвующие в метаболизме ксенобиотиков. При этом соединения по изобретению не обладает цитотоксичностью в концентрации 50 мкМ.Excess aldosterone leads, in particular, to the development of various cardiovascular diseases, as well as to impaired renal function. Existing drugs on the world market that are inhibitors of mineralocorticoid receptors have a number of side effects, but most importantly, they cause the accumulation of aldosterone, which can have a negative effect, bypassing mineralocorticoid receptors, showing a negative negative effect. The development of effective chemical compounds aimed directly at the main enzyme for the synthesis of aldosterone, aldostenronsynthase, can reduce the level of the hormone and eliminate the imbalance / disturbances caused by its excess. The compounds of the invention are able to selectively inhibit aldostenronsynthase, minimally inhibiting the closely related enzyme 11β-hydroxylase - CYP11B1 (this level of inhibition cannot lead to any side effects due to the suppression of the synthesis of glucocorticoid hormones), as well as not inhibiting the steroidogenic enzymes of the cytochrome P450 family ( ) and CYP enzymes involved in the metabolism of xenobiotics. Moreover, the compounds of the invention are not cytotoxic at a concentration of 50 μM.
Исследование биологической активности соединений по изобретению было проведено с использованием очищенного препарате фермента CYP11B2 (система экспрессии и очистки была разработана ранее (PMID: 23322723). Тестирование селективности заявляемых соединений было проведено в in vitro реконструированной системе, содержащей белки редокс-партнеры, адренодоксин редуктазу и адренодоксин, а также НАДФН-регенерирующую систему. Анализ активности образующихся стероидов проводился на обращено-фазовой ВЭЖХ. При концентрации соединений по изобретению 1– 0.5 мкМ – активность CYP11B2 ингибировалась на 93% (CYP11B1 только на 25%).A study of the biological activity of the compounds of the invention was carried out using a purified CYP11B2 enzyme preparation (an expression and purification system was previously developed (PMID: 23322723). The selectivity of the claimed compounds was tested in an in vitro reconstructed system containing redox partner proteins, adrenodoxine reductase and adrenodoxin as well as NADPH-regenerating system. Analysis of the activity of the resulting steroids was carried out on reverse-phase HPLC. At a concentration of compounds according to the invention of 1–0.5 μM CYP11B2 activity was inhibited by 93% (CYP11B1 only 25%).
Заявляемые соединения не связывались с ферментами CYP17A1, CYP21A2, CYP19A1, а также с CYP ферментом (CYP3A4), участвующим в метаболизме многих лекарственных соединений CYP3A4, что подтверждается данными спектрофотометрического титрования.The claimed compounds did not bind to the enzymes CYP17A1, CYP21A2, CYP19A1, as well as to the CYP enzyme (CYP3A4) involved in the metabolism of many drug compounds CYP3A4, as evidenced by spectrophotometric titration.
Кроме того, проводился МТТ тест при концентрациях исследуемых соединений от 1 до 50 мкМ на культуре клеток HEK293T, который показал отсутствие цитотоксического действия у заявляемой серии соединений (в частности на примерах соединений 1-3), а также для соединения сравнения фадрозола.In addition, an MTT test was carried out at concentrations of the studied compounds from 1 to 50 μM on a HEK293T cell culture, which showed the absence of cytotoxic effects in the claimed series of compounds (in particular, in examples of compounds 1-3), as well as for the fadrozole comparison compound.
Примеры получения соединений по изобретению.Examples of the preparation of compounds of the invention.
Общая схема синтеза соединений по изобретению приведена ниже:The general scheme for the synthesis of compounds according to the invention is given below:
Схема 1. Общая схема синтеза соединений по изобретению.Scheme 1. General scheme for the synthesis of compounds according to the invention.
Общий метод синтеза замещенных 4Н-пиранов по изобретению. К водному деионизированному раствору альдегида III(6 ммоль), аллил ацетоацетата II (6 ммоль) и динитрила малоновой кислоты I (6 ммоль) добавили 1.5 мл пиперидина и перемешивали смесь 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и смесью этилацетат:петролейный эфир=1:4. Кристаллизация из этанола позволяет получить конечный продукт. На схеме 2 ниже приведены примеры получения конкретных примеров получения соединений по изобретению, выход конечных продуктов 1, 2 и 3 составил 50-80%.General method for the synthesis of substituted 4 H- pyranes according to the invention. 1.5 ml of piperidine was added to an aqueous deionized solution of aldehyde III (6 mmol), allyl acetoacetate II (6 mmol) and dinitrile malonic acid I (6 mmol) and the mixture was stirred for 15 min. The precipitate formed was filtered off, washed with water and ethyl acetate: petroleum ether = 1: 4. Crystallization from ethanol provides the final product. Scheme 2 below shows examples of specific examples of the preparation of compounds of the invention, the yield of final products 1, 2 and 3 was 50-80%.
Схемы синтеза соединений по изобретениюScheme for the synthesis of compounds according to the invention
ЯМР данные, подтверждающие структуру соединений по изобретению приводятся ниже.NMR data confirming the structure of the compounds of the invention are given below.
Соединение 1: 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 2.37 (3H, s, Me), 4.51 (2H, br s, NH2), 4.59 (2H, m, 6’-H), 4.83 (1H, s, 4-H), 5.18 (1H m, 8’ cis -H), 5.22 (1H m, 8’ trans -H), 5.84 (1H, m, 7’-H), 6.91(2H, m, 3’-H and 5’-H), 7.16 (1H m, 4’-H).Compound 1: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 2.37 (3H, s, Me), 4.51 (2H, br s, NH 2 ), 4.59 (2H, m, 6'-H), 4.83 ( 1H, s, 4-H), 5.18 (1H m, 8 ' cis- H), 5.22 (1H m, 8' trans- H), 5.84 (1H, m, 7'-H), 6.91 (2H, m , 3'-H and 5'-H), 7.16 (1H m, 4'-H).
13C NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 165.44 (CO), 158.03 (s), 157.56 (s), 148.25 (s), 131.86 (C-7’), 127.09 (d), 124.76 (2d), 118.71 (CN), 118.60 (C-8’), 108.26 (C-3), 65.67 (C-6’), 62.56 (C-5), 33.84 (C-4), 18.71 (Me). 13 C NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 165.44 (CO), 158.03 (s), 157.56 (s), 148.25 (s), 131.86 (C-7 '), 127.09 (d), 124.76 (2d) , 118.71 (CN), 118.60 (C-8 '), 108.26 (C-3), 65.67 (C-6'), 62.56 (C-5), 33.84 (C-4), 18.71 (Me).
Соединение 2: 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 2.37 (3H, s, Me), 3.85 and 3.86 (each 3H, s, OMe), 4.45 (2H, br s, NH2), 4.43 (1H, s, 4-H),4.50 (2H, m, 7’-H), 5.13 (1H, m, 9’ trans -H), 5.16 (1H, br s, 9’ cis -H), 5.75 (1H, m, 8’-H), 6.73 (2H, m, 2’-H and 6’-H), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz, 5’-H)Compound 2: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 2.37 (3H, s, Me), 3.85 and 3.86 (each 3H, s, OMe), 4.45 (2H, br s, NH 2 ), 4.43 ( 1H, s, 4-H), 4.50 (2H, m, 7'-H), 5.13 (1H, m, 9 ' trans- H), 5.16 (1H, br s, 9' cis- H), 5.75 ( 1H, m, 8'-H), 6.73 (2H, m, 2'-H and 6'-H), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz, 5'-H)
13C NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 165.80 (CO), 157.40 (s), 156.88 (s), 149.09 (s), 148.36 (s), 136.53 (s), 131.92 (C-8’), 119.73 (d), 119.00 (CN), 118.39 (C-9’), 111.51 (d), 111.13 (d), 108.14 (C-3), 65.48 (C-7’), 62.90 (C-5), 56.06 (2OMe), 38.47 (C-4), 18.63 (Me). 13 C NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 165.80 (CO), 157.40 (s), 156.88 (s), 149.09 (s), 148.36 (s), 136.53 (s), 131.92 (C-8 ') , 119.73 (d), 119.00 (CN), 118.39 (C-9 '), 111.51 (d), 111.13 (d), 108.14 (C-3), 65.48 (C-7'), 62.90 (C-5) 56.06 (2OMe), 38.47 (C-4), 18.63 (Me).
Соединение 3: 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 2.46 (3H, s, Me), 4.28 (2H, m, 9’-H), 4.43 (2H, br s, NH2), 4.82 (1H, dd, J = 17.0, 1.0 Hz, 11’ trans -H), 4.89 (1H, dd, J = 10.5, 1.0 Hz, 11’ cis -H), 5.35 (1H, m, 10’-H), 5.41 (1H, s, 4-H), 7.30 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.57-7.52 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).Compound 3: 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 2.46 (3H, s, Me), 4.28 (2H, m, 9'-H), 4.43 (2H, br s, NH 2 ), 4.82 ( 1H, dd, J = 17.0, 1.0 Hz, 11 ' trans- H), 4.89 (1H, dd, J = 10.5, 1.0 Hz, 11' cis- H), 5.35 (1H, m, 10'-H), 5.41 (1H, s, 4-H), 7.30 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.57-7.52 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
13C NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 165.67 (CO), 157.57 (s), 157.48 (s), 140.67 (s), 133.99 (s), 131.53 (d), 131.26 (s), 128.79 (d), 128.02 (d), 126.45 (d), 126.07 (d), 125.89 (d), 125.68 (d), 123.26 (d), 118.89 (CN), 118.22 (C-11’), 108.48 (C-3), 65.39 (C-9’), 63.04 (C-5), 33.43 (C-4), 18.60 (Me). 13 C NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 165.67 (CO), 157.57 (s), 157.48 (s), 140.67 (s), 133.99 (s), 131.53 (d), 131.26 (s), 128.79 ( d), 128.02 (d), 126.45 (d), 126.07 (d), 125.89 (d), 125.68 (d), 123.26 (d), 118.89 (CN), 118.22 (C-11 '), 108.48 (C- 3), 65.39 (C-9 '), 63.04 (C-5), 33.43 (C-4), 18.60 (Me).
Применение химических соединений по изобретениюThe use of chemical compounds according to the invention
Применение соединений по медицинским показаниямThe use of compounds for medical reasons
Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для лечения заболеваний или патологических состояний, обусловленных и/или сопровождающихся гиперсинтезом альдостерона, включая опухоли коры надпочечников, редкие наследственные заболевания (первичный гиперальдостеронизм), хроническую сердечную недостаточность, цирроз печени, артериальную гипертензию, хроническую болезнь почек, диабетическую нефропатию и метаболический синдром.The compounds described in this invention can be used to treat diseases or pathological conditions caused and / or accompanied by hypersynthesis of aldosterone, including tumors of the adrenal cortex, rare hereditary diseases (primary hyperaldosteronism), chronic heart failure, cirrhosis, arterial hypertension, chronic kidney disease , diabetic nephropathy and metabolic syndrome.
Способ терапевтического применения соединенийMethod for the therapeutic use of compounds
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).The subject of the invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment of a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I).
Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.By a therapeutically effective amount is meant an amount of a compound administered or delivered to a patient in which the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis). The exact amount required may vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of drug administration, combined treatment with other drugs, etc.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или профилактики заболевания.A compound of the invention or a pharmaceutical composition containing the compound can be administered to a patient in any amount and by any route of administration effective for treating or preventing a disease.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.After mixing the drug with a specific suitable pharmaceutically acceptable carrier in the desired dosage, the compositions constituting the essence of the invention can be administered orally, parenterally, topically, and the like to the human body or other animals.
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.In the case where the compound of the invention is used as part of a combination therapy regimen, a dose of each of the components of the combination therapy is administered during the required treatment period. The compounds that make up the combination therapy can be administered into the patient's body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components.
Фармацевтические композицииPharmaceutical Compositions
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат соединение общей формулы (I) (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают фармакологической активности этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.The invention also relates to pharmaceutical compositions that contain a compound of general formula (I) (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, solvents and / or excipients, such as may be introduced into the patient’s body together with the compound that is the essence of the present invention, and which do not destroy the pharmacological activity of this compound, and are non-toxic administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of the compound.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.The pharmaceutical compositions of this invention comprise the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc., suitable for a particular dosage form. Materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers. Also in the composition of the composition may be other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, release fluids, film-forming agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определённого пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, местно, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.The subject of the present invention is also dosage forms — a class of pharmaceutical compositions whose composition is optimized for a particular route of administration into the body in a therapeutically effective dose, for example, for administration to the body orally, topically, by the intraocular route, pulmonary, for example, as an inhalation spray, or intravascular by the method, intranasally, subcutaneously, intramuscularly, as well as by the infusion method, in the recommended dosages.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.Dosage forms of the present invention may contain formulations prepared using liposome methods, microencapsulation methods, methods for preparing nanoforms of the preparation, or other methods known in the pharmaceutical art.
При получении композиции, например, в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.In preparing the composition, for example, in tablet form, the active principle is mixed with one or more pharmaceutical excipients, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.Tablets may be coated with sucrose, a cellulosic derivative, or other suitable coating materials. Tablets can be prepared in various ways, such as direct compression, dry or wet granulation, or hot fusion.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.A pharmaceutical composition in the form of a gelatin capsule can be obtained by mixing the active principle with a solvent and filling the mixture with soft or hard capsules.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used that contain pharmacologically compatible agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
Анализ биологической активности соединений по изобретениюAnalysis of the biological activity of the compounds of the invention
Определение аффинности соединений по изобретению к активному центру альдостеронсинтазыDetermination of the affinity of the compounds of the invention for the active site of aldosterone synthase
Были проведено исследования по определению константы связывания соединений по изобретению с мишенью, в частности были исследованы примеры соединений по изобретению, представленные в таблице 1.Studies have been conducted to determine the binding constant of the compounds of the invention to the target, in particular, examples of the compounds of the invention shown in Table 1 have been investigated.
Таблица 1. Примеры соединений по изобретению.Table 1. Examples of compounds of the invention.
Авторами настоящего изобретения были использованы особенности АС изменять спектральные свойства при связывании субстратов и ингибиторов при проведении in vitro анализа в оценке аффинности ингибиторов альдостеронсинтазы (соединений по изобретению) с использование двухлучевого спектрофотометра..The authors of the present invention used the features of AS to change the spectral properties when binding substrates and inhibitors during in vitro analysis in assessing the affinity of aldosterone synthase inhibitors (compounds of the invention) using a double-beam spectrophotometer ..
Раствор белка (рекомбинантный CYP11B1 или CYP11B2 человека) в конечной концентрации 1 мкМ в 50 мМ в калий-фосфатном буфере, pH 7,4 помещали в две стеклянные кюветы (l=1см). В опытную кювету добавляли раствор соединения по изобретению, растворенного в ДМСО, в контрольную кювету добавляли равный объём растворителя. Разностный спектр поглощения белка регистрировали при длине волны 350–500 нм. Используемый диапазон концентраций лиганда (соединения по изобретению) составлял 0,1 – 100 мкМ. При проведении измерений контролировалась базовая линия, изменение которой свидетельствовало об увеличении светорассеяния и снижении растворимости добавляемого лиганда.A protein solution (recombinant human CYP11B1 or CYP11B2) at a final concentration of 1 μM in 50 mM in potassium phosphate buffer, pH 7.4, was placed in two glass cuvettes (l = 1 cm). A solution of a compound of the invention dissolved in DMSO was added to the test cuvette, an equal volume of solvent was added to the control cuvette. The difference absorption spectrum of the protein was recorded at a wavelength of 350–500 nm. The ligand concentration range (compounds of the invention) used was 0.1-100 μM. During measurements, the baseline was monitored, a change in which indicated an increase in light scattering and a decrease in the solubility of the added ligand.
Определение константы связывания комплекса субстрат-лигандDetermination of the binding constant of the substrate-ligand complex
В качестве параметра, характеризующего связывание соединений по изобретению в активном центре фермента, использовали константу диссоциации комплекса фермент-лиганд (Kd). Kd рассчитывали по формуле:As a parameter characterizing the binding of the compounds of the invention in the active site of the enzyme, the dissociation constant of the enzyme-ligand complex (K d ) was used. K d was calculated by the formula:
dA= (dAmax / 2·P0) (B0+ P0+Kd)-(√(( B0+ P0+Kd)2-(4· B0· P0))),dA = (dA max / 2 · P 0 ) (B 0 + P 0 + K d ) - (√ ((B 0 + P 0 + K d ) 2 - (4 · B 0 · P 0 )))
где B0 – концентрация лиганда, P0 – концентрация цитохрома Р450, А – наблюдаемая величина поглощения, Amax – максимальное изменение поглощения, Kd – константа диссоциации для комплекса фермент – лиганд.where B 0 is the ligand concentration, P 0 is the cytochrome P450 concentration, A is the observed absorption value, A max is the maximum absorption change, K d is the dissociation constant for the enzyme-ligand complex.
При добавлении соединений по изобретению к очищенному ферментному препарату CYP11B2 наблюдается сдвиг пика в области Соре с 420 нм, что характерно для связывания соединений с активным центром.When the compounds of the invention are added to the purified CYP11B2 enzyme preparation, a peak shift is observed in the Cora region from 420 nm, which is typical for the binding of the compounds to the active center.
Соединения по изобретению показали высокую аффинность в отношение CYP11B2. Константа диссоциации комплекса фермент-лиганд для соединений 1, 2 и 3 составила соответственно Kd-1,12 мкМ, Kd - 12,48 и 2,45 мкМ.The compounds of the invention showed high affinity for CYP11B2. The dissociation constant of the enzyme-ligand complex for compounds 1, 2, and 3 was Kd-1.12 μM, Kd, respectively, 12.48 and 2.45 μM.
В отношение CYP11B1 данные соединения обладали низкой аффинностью (Kd> 50 мкМ). Соединение сравнения, в противоположность, обладает более высокой аффинностью в отношении CYP11B1.With respect to CYP11B1, these compounds had low affinity (Kd> 50 μM). The comparison compound, in contrast, has a higher affinity for CYP11B1.
Исследование ингибирующего действия соединений по изобретению в отношении фермента CYP11B2Investigation of the inhibitory effect of the compounds of the invention in relation to the CYP11B2 enzyme
Ферментативная активность фермента CYP11B2 в реконструированной in vitro системе эффективно ингибируется соединениями по изобретению, так в частности активность фермента CYP11B2 ингибируется на 67%, 69% и 72% для соединений по изобретению 1, 2, 3 (соответственно). Концентрация тестируемых соединений по изобретению в реакционной среде – 2 мкМ. Оценка ингибирующего действия соединений по изобретению на ферментативную активность проводилась в реконструированной системе с использованием CYP11B2 и редокс-партнеров, адренодоксина и адренодоксин редуктазы, а также НАДФН-регенерирующей системы и субстрата дезоксикортикостерона.The enzymatic activity of the CYP11B2 enzyme in an in vitro reconstructed system is effectively inhibited by the compounds of the invention, in particular, the activity of the CYP11B2 enzyme is inhibited by 67%, 69% and 72% for the compounds of the invention 1, 2, 3 (respectively). The concentration of the test compounds of the invention in the reaction medium is 2 μM. Evaluation of the inhibitory effect of the compounds of the invention on enzymatic activity was carried out in a reconstructed system using CYP11B2 and redox partners, adrenodoxin and adrenodoxine reductase, as well as the NADPH regenerating system and a deoxycorticosterone substrate.
Активность ферментов определялась в in vitro реконструированной системе, с использованием редокс-партнеров в соотношении Адренодоксин редуктаза:Адренодоксин:CYP11В2 = 1:8:4 в 25 мM Hepes буфере, pH 7.2, содержащим 0.1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0.1 мМ DTT (дитиотреитол), 0.15% холат натрия, при 37 0C. Смесь концентрированных белков предварительно инкубировалась при комнатной температуре 5 мин и затем разводилась буфером до конечной концентрации 1,0 мкМ CYP11В, 2,0 мкМ Адренодоксин и 0,25 мкМ Адренодоксин редуктазы. В качестве субстрата используется 11-дезоксикортикостерон в конечной концентрации 100 мкМ (10 мМ стоковый раствор в этаноле). Инициация реакции производилась при добавлении 100 мкМ NADPH и NADPH- регенерирующей системы. Продукты реакции экстрагировались дихлорметаном и упаривались в токе аргона. Анализ стероидов проводился на обращено-фазовой ВЭЖХ, используя для элюции 60% метанол, с применением компьютеризованный ВЭЖХ системы со спектрофотометрической детекцией. В результате проведенных исследований установлено, что соединения по изобретению приводят к эффективному ингибированию СYP11B2 человека, в частности, активность CYP11B2 ингибировалась на 67%, 69% и 72% для соединений 1, 2 и 3 соответственно.Enzyme activity was determined in an in vitro reconstructed system using redox partners in the ratio Adrenodoxine reductase: Adrenodoxin: CYP11B2 = 1: 8: 4 in 25 mM Hepes buffer, pH 7.2, containing 0.1 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), 0.1 mM DTT ( dithiothreitol), 0.15% sodium cholate, at 37 ° C. A mixture of concentrated proteins was preincubated at room temperature for 5 min and then diluted with buffer to a final concentration of 1.0 μM CYP11B, 2.0 μM adrenodoxin and 0.25 μM adrenodoxine reductase. As a substrate, 11-deoxycorticosterone is used in a final concentration of 100 μM (10 mM stock solution in ethanol). The reaction was initiated by adding 100 μM NADPH and NADPH-regenerating system. The reaction products were extracted with dichloromethane and evaporated in a stream of argon. The analysis of steroids was carried out on reverse phase HPLC using 60% methanol for elution, using a computerized HPLC system with spectrophotometric detection. As a result of the studies, it was found that the compounds of the invention lead to effective inhibition of human CYP11B2, in particular, the activity of CYP11B2 was inhibited by 67%, 69% and 72% for compounds 1, 2 and 3, respectively.
Исследование селективности действия соединений по изобретению в отношении фермента цитохромов Р450 человека, участвующих в биосинтезе половых гормонов, предшественников кортикоидных гормонов и фермента метаболизма лекарств CYP3A4.The study of the selectivity of the compounds of the invention in relation to the human P450 cytochrome enzyme involved in the biosynthesis of sex hormones, corticoid hormone precursors and the drug metabolism enzyme CYP3A4.
Селективность заявляемых соединений тестировалась с использованием очищенных препаратов стероидогенных ферментов CYP17A1, CYP19A1, CYP21A2, и фермента CYP3A4, участвующего в метаболизме лекарственных соединений. Для оценки связывания соединений с активным центром данных цитохромов Р450 использовался тот же метод (спектрофотометрическое титрование), который применялся для оценки связывания соединений с CYP11B2 (см. описание метода выше). Соединения по изобретению, и в частности соединения по примерам 1, 2 и 3, показали отсутствие или слабое связывание с исследованными ферментами. Соединение сравнения (фадрозол) показало высокую аффинность в отношении CYP19A1 человека..The selectivity of the claimed compounds was tested using purified preparations of the steroidogenic enzymes CYP17A1, CYP19A1, CYP21A2, and the CYP3A4 enzyme involved in the metabolism of drug compounds. To evaluate the binding of compounds to the active site of P450 cytochrome data, the same method was used (spectrophotometric titration), which was used to evaluate the binding of compounds to CYP11B2 (see the description of the method above). The compounds of the invention, and in particular the compounds of Examples 1, 2, and 3, showed the absence or weak binding of the enzymes studied. Comparison compound (fadrozole) showed high affinity for human CYP19A1 ..
Оценка цитотоксичности соединений по изобретению на клеточных культурах.Assessment of the cytotoxicity of the compounds of the invention in cell cultures.
Для оценки цитотоксичности соединений по изобретению проводили следующие исследование. Клетки HEK 293T рассеваются в 96-луночный планшет в концентрации 100 000 клеток/мл, по 100 мкл в лунку. Спустя 24 часа, после прикрепления клеток, в среду добавляется исследуемое соединение. Концентрации соединений: 50, 35, 20 и 5 мкM в 2-х проворностях. При этом оставляются лунки для контрольных образцов - лунки без клеток, проходящие все стадии эксперимента (Blank); лунки с клетками, проходящие все стадии эксперимента. В контрольные лунки вместо исследуемого соединения добавляется растворитель (DMSO). После инкубации с исследуемым соединением, удаляют среду из лунок, добавляют 90 мкл PBS + 10 мкл МТТ (3-(4, 5-диметил-2-тиазолил)-2, 5-дифенил-2H-тетразолия бромид – формазан) (5 мг/мл). Культуральный планшет возвращают в СО2-инкубатор на 2 часа, удаляют 80 мкл PBS с МТТ. Добавляют 100 мкл DMSO для растворения кристаллов формазана. Производят считывание оптического поглощения при 570 нм. Результаты исследования - процент выживших клеток в сравнении с контролем при добавлении в среду соединения по изобретению 1– 3 составил 87-106%.The following study was performed to evaluate the cytotoxicity of the compounds of the invention. HEK 293T cells are seeded in a 96-well plate at a concentration of 100,000 cells / ml, 100 μl per well. After 24 hours, after the cells are attached, the test compound is added to the medium. The concentration of compounds: 50, 35, 20 and 5 μm in 2 agility. At the same time, wells for control samples are left — wells without cells passing through all stages of the experiment (Blank); wells with cells passing all stages of the experiment. Instead of the test compound, a solvent (DMSO) is added to the control wells. After incubation with the test compound, the medium is removed from the wells, 90 μl PBS + 10 μl MTT (3- (4, 5-dimethyl-2-thiazolyl) -2, 5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide - formazan) (5 mg / ml). The culture plate is returned to the CO 2 incubator for 2 hours, 80 μl of PBS with MTT is removed. Add 100 μl of DMSO to dissolve the crystals of formazan. Read optical absorption at 570 nm. The results of the study - the percentage of surviving cells in comparison with the control when adding compounds of the invention 1-3 to the medium was 87-106%.
По сравнению с уже описанными ингибиторами CYP11B2 и известным ингибиторам биосинтеза кортикоидов (фадрозол) или биосинтеза стероидов (кетоконазол) заявляемые соединения более селективны в отношении CYP11B2. Kd (CYP19A1 человека) для фадрозола - 16 нМ. Kd (CYP17A1 человека) для кетоконазола - <0,1 мкМ. Kd (CYP2C9 человека) для кетоконазола - 0,14 мкМ. Kd для соединений по изобретению в отношении данных ферментов (CYP19A1, CYP17A1 и CYP2C19) превышает 10 мкМ. Представленный класс соединений впервые используется для ингибирования стероидогенных цитохромов Р450.Compared with the already described CYP11B2 inhibitors and known inhibitors of corticoid biosynthesis (fadrozole) or steroid biosynthesis (ketoconazole), the claimed compounds are more selective with respect to CYP11B2. Kd (human CYP19A1) for fadrozole - 16 nM. Kd (human CYP17A1) for ketoconazole is <0.1 μM. Kd (human CYP2C9) for ketoconazole is 0.14 μM. The Kd for the compounds of the invention with respect to these enzymes (CYP19A1, CYP17A1 and CYP2C19) exceeds 10 μM. The presented class of compounds is first used to inhibit steroidogenic cytochromes P450.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.Although the invention has been described with reference to the disclosed embodiments, it should be apparent to those skilled in the art that the specific experiments described in detail are for illustrative purposes only and should not be construed as in any way limiting the scope of the invention. It should be understood that various modifications are possible without departing from the gist of the present invention.
Claims (36)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019117218A RU2717310C1 (en) | 2019-06-04 | 2019-06-04 | Aldosterone synthase inhibitors based on 2-amino-4h-pyran-3-carbonitrile derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019117218A RU2717310C1 (en) | 2019-06-04 | 2019-06-04 | Aldosterone synthase inhibitors based on 2-amino-4h-pyran-3-carbonitrile derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2717310C1 true RU2717310C1 (en) | 2020-03-20 |
Family
ID=69898824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019117218A RU2717310C1 (en) | 2019-06-04 | 2019-06-04 | Aldosterone synthase inhibitors based on 2-amino-4h-pyran-3-carbonitrile derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2717310C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2800378C1 (en) * | 2022-02-08 | 2023-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Таргет Медикалс" | Human cytochrome 11b2 inhibitors |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874462A (en) * | 1994-08-23 | 1999-02-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of substituted 6-amino-4H-pyrans |
| WO2009009550A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Abbott Laboratories | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands |
| WO2016179645A1 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Monash University | 4h-pyran compounds as insulin-regulated aminopeptidase (irap) inhibitors |
| RU2015150287A (en) * | 2013-05-27 | 2017-06-28 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | NEW COMPOUNDS 3,4-DIHYDRO-2H-Isoquinolin-1-OH and 2,3-dihydroisoindole-1-OH |
-
2019
- 2019-06-04 RU RU2019117218A patent/RU2717310C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874462A (en) * | 1994-08-23 | 1999-02-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of substituted 6-amino-4H-pyrans |
| WO2009009550A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Abbott Laboratories | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands |
| RU2015150287A (en) * | 2013-05-27 | 2017-06-28 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | NEW COMPOUNDS 3,4-DIHYDRO-2H-Isoquinolin-1-OH and 2,3-dihydroisoindole-1-OH |
| WO2016179645A1 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Monash University | 4h-pyran compounds as insulin-regulated aminopeptidase (irap) inhibitors |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| . ЛИТВИНОВ Ю.М. Мультикомпонентный синтез 2-амино-4H-пиранов и аннелированных гетероциклов на их основе. Автореферат дисс. на соискание учёной степени кандидата химических наук. М., 2009, выводы, раздел 3.2.1., схема 5, раздел 5.1., схема 18, табл.3 * |
| MARCO Jl. et al. Recent developments in the synthesis of acetylcholinesterase inhibitors. Mini reviews in medicinal chemistry. 2003, 3, 518-524 * |
| ЛИТВИНОВ Ю.М. Мультикомпонентный синтез 2-амино-4H-пиранов и аннелированных гетероциклов на их основе. Автореферат дисс. на соискание учёной степени кандидата химических наук. М., 2009, выводы, раздел 3.2.1., схема 5, раздел 5.1., схема 18, табл.3. MARCO Jl. et al. Recent developments in the synthesis of acetylcholinesterase inhibitors. Mini reviews in medicinal chemistry. 2003, 3, 518-524. * |
| МИЛОСЛАВСКИЙ Д.К. и др. Альдостеронсинтаза, полиморфизм её гена CYP11B2 при артериальной гипертензии и ассоциированных с нею кардиоваскулярных заболеваниях (обзор литературы). Артерiальна гiпертензiя. N4 (54) 2017 c.18-24. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2800378C1 (en) * | 2022-02-08 | 2023-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Таргет Медикалс" | Human cytochrome 11b2 inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014228374B2 (en) | CDC7 inhibitors | |
| JP6463366B2 (en) | 4-((2-Hydroxy-3-methoxybenzyl) amino) benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors | |
| KR102029135B1 (en) | Deuterated compounds, compositions and methods thereof for treating cancer and related diseases and conditions | |
| US11376246B2 (en) | Inhibiting mutant IDH-1 | |
| JP2021523887A (en) | Factor XIIa inhibitor | |
| KR20210038848A (en) | Pharmaceutically acceptable salts of sepiapterin | |
| WO2021242790A1 (en) | Novel soluble epoxide hydrolase inhibitors and method of use thereof | |
| US20170334842A1 (en) | Inhibitors of the mitf molecular pathway | |
| WO2016109470A1 (en) | Small molecule stimulators of steroid receptor coactivator proteins and their use in the treatment of cancer | |
| WO2018204370A1 (en) | Cx3cr1 small molecule antagonists, and methods using same | |
| AU2016340740B2 (en) | Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof | |
| JP2013515766A (en) | Imatinib dichloroacetate and anticancer composition containing the same | |
| WO2007121662A1 (en) | Diphenyl urea derivatives as kinase inhibitors, compositions and uses thereof | |
| EP4105206A1 (en) | Novel pyrazole derivative | |
| EP2914597B1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives as ttx-s blockers | |
| JP2020515527A (en) | Substituted imidazole salt-based compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and application thereof | |
| RU2717310C1 (en) | Aldosterone synthase inhibitors based on 2-amino-4h-pyran-3-carbonitrile derivatives | |
| AU2018244463A1 (en) | Quinoline derived small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) and uses thereof | |
| EP2874625B1 (en) | Use of vegfr-3 inhibitors for treating hepatocellular carcinoma | |
| JP2022065014A (en) | Deuterated imidazolidinedione compounds and their uses | |
| RU2811745C1 (en) | Human aldosterone synthase (cyp11b2) inhibitors | |
| RU2783521C1 (en) | Human cytochrome 11b2 inhibitors | |
| CA2496452A1 (en) | Inhibitors of post-amadori advanced glycation end products | |
| RU2789610C1 (en) | Human cytochrome 11b2 inhibitors | |
| FR3068971B1 (en) | 5- {4-ALLYL-5- [2- (4-ALCOXYPHENYL) QUINOLIN-4-YL] -4H-1,2,4-TRIAZOLE-3-YLSULPHANYLMETHYL} FURAN-2-CARBOXYLIC ACIDS FOR THE TREATMENT OF CANCER |