RU2712232C1 - Improved method of producing nalmefene from naltrexone - Google Patents
Improved method of producing nalmefene from naltrexone Download PDFInfo
- Publication number
- RU2712232C1 RU2712232C1 RU2018135245A RU2018135245A RU2712232C1 RU 2712232 C1 RU2712232 C1 RU 2712232C1 RU 2018135245 A RU2018135245 A RU 2018135245A RU 2018135245 A RU2018135245 A RU 2018135245A RU 2712232 C1 RU2712232 C1 RU 2712232C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nalmefene
- naltrexone
- stage
- mtbe
- paragraphs
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения налмефена гидрохлорида - [17-(циклопропилметил)-4,5-альфа-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диол гидрохлорида] из налтрексона - [17-(циклопропилметил)-4,5-альфа-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она] по реакции Виттига. The present invention relates to an improved method for producing nalmefene hydrochloride - [17- (cyclopropylmethyl) -4,5-alpha-epoxy-6-methylene-morphinan-3,14-diol hydrochloride] from naltrexone - [17- (cyclopropylmethyl) -4,5- alpha-epoxy-3,14-dihydroximorphinan-6-one] according to the Wittig reaction.
Способ, раскрытый в настоящем изобретении, хорошо приспособлен для крупномасштабного промышленного производства, обеспечивает высокий выход готового продукта и позволяет получать налмефен высокой степени чистоты, как в виде гидрохлоридной соли, так и в виде основания. The method disclosed in the present invention is well suited for large-scale industrial production, provides a high yield of the finished product and allows to obtain high-purity nalmefene, both in the form of hydrochloride salt and in the form of a base.
Налмефен является известным модулятором опиоидной системы с определенным рецепторным профилем м, д и к, который может ингибировать фармакологическое действие как вводимых опиоидных агонистов, так и эндогенных агонистов, производимых опиоидной системой. Клиническое применение налмефена основано на его способности быстро и селективно устранять эффекты указанных опиоидных агонистов.Nalmefen is a known modulator of the opioid system with a specific receptor profile m, d and k, which can inhibit the pharmacological effect of both administered opioid agonists and endogenous agonists produced by the opioid system. The clinical use of nalmefene is based on its ability to quickly and selectively eliminate the effects of these opioid agonists.
Налмефен был разработан в виде гидрохлоридной соли для применения в лечении алкогольной зависимости, где он показал хороший эффект при дозах от 10 до 40 мг, которые пациенту необходимо принимать, когда этот пациент испытывает тягу к алкоголю (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007), Vol. 31 (7): 1179-1187; Trial watch: Nalmefene reduces alcohol use in phase III trial, Nature reviews Drug discovery (2011) Vol. 10 (8): 566). Nalmefen was formulated as a hydrochloride salt for use in the treatment of alcohol dependence, where it has shown good effects at doses of 10 to 40 mg which the patient needs to take when the patient is craving for alcohol (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp . Res., (2007), Vol. 31 (7): 1179-1187; Trial watch: Nalmefene reduces alcohol use in phase III trial, Nature reviews Drug discovery (2011) Vol. 10 (8): 566).
Налмефен является производным опиатов, родственным по своей структуре опиатному антагонисту налтрексону. Преимущества налмефена по сравнению с налтрексоном включают более длительный период полувыведения, более высокую биодоступность при пероральном приеме и отсутствие дозозависимой гепатотоксичности. Nalmefen is an opiate derivative that is related in structure to the opiate antagonist naltrexone. The advantages of nalmefene compared to naltrexone include a longer half-life, higher oral bioavailability and the absence of dose-dependent hepatotoxicity.
Налмефен может быть получен из налтрексона по реакции Виттига. Реакция Виттига является известным в уровне техники способом синтетического получения олефинов (Georg Wittig, Ulrich Schöllkopf (1954). "Über Triphenyl-phosphin-methylene als olefinbildende Reagenzien I". Chemische Berichte 87: 1318). Nalmefen can be obtained from naltrexone by the Wittig reaction. The Wittig reaction is a method known in the art for the synthetic production of olefins (Georg Wittig, Ulrich Schöllkopf (1954). Über Triphenyl-phosphin-methylene als olefinbildende Reagenzien I. Chemische Berichte 87: 1318).
Процесс по реакции Виттига обычно протекает следующим образом. Первоначально обрабатывают подходящую соль фосфония основанием, в результате чего, получают илид фосфора. Затем илид взаимодействует с субстратом, который включает карбонильную группу, с получением требуемого алкена. The Wittig reaction process usually proceeds as follows. Initially, a suitable phosphonium salt is treated with a base, whereby phosphorus ylide is obtained. The ylide is then reacted with a substrate that includes a carbonyl group to produce the desired alkene.
Получение налмефена по реакции Виттига было ранее описано Ханом и Фишманом (Hahn and Fishman, J. Med. Chem. 1975, 18, 259-262). В этом способе налтрексон реагирует с илидом фосфора, таким как метилентрифенилфосфоран, который получают при обработке метилтрифенилфосфоний бромида (МТФФБ русск., MTTPB англ.) гидридом натрия (NaH) в ДМСО. The preparation of nalmefene by the Wittig reaction was previously described by Hahn and Fishman (Hahn and Fishman, J. Med. Chem. 1975, 18, 259-262). In this method, naltrexone is reacted with a phosphorus ylide, such as methylene triphenylphosphorane, which is obtained by treating methyltriphenylphosphonium bromide (MTFPB Russian, MTTPB English) with sodium hydride (NaH) in DMSO.
Данный метод имеет существенные недостатки, которые связаны с тем, что по реакции используется приблизительно 60-эквивалентный избыток илида и образуется большое количество фосфоросодержащих побочных продуктов, от которых требуется очистить налмефен с получением продукта необходимой чистоты. Также применение NaH крайне нежелательно на производстве из–за его высокой огнеопасности. This method has significant drawbacks due to the fact that the reaction uses an approximately 60 equivalent excess of ylide and produces a large amount of phosphorus-containing by-products, which require purification of nalmefene to obtain the product of the required purity. Also, the use of NaH is highly undesirable in production due to its high flammability.
В патенте US 4535157 (Process for making 6-desoxy-6-methylenenaloxone and 6-desoxy-6-methylenenaltrexone, авторы MELTZER PETER; COE JOTHAM, KEY PHARMA, заявка US19830547676 01.11.1983) также описано получение налмефена по реакции Виттига. В способе по патенту, илид - метилентрифенилфосфоран получают при использовании трет-бутилата калия в качестве основания и тетрагидрофурана (ТГФ) в качестве растворителя. US 4,535,157 (Process for making 6-desoxy-6-methylenenaloxone and 6-desoxy-6-methylenenaltrexone, MELTZER PETER; COE JOTHAM, KEY PHARMA, application US19830547676 11/11/1983) also describes the preparation of nalmefene by the Wittig reaction. In the method of the patent, ylide methylene triphenylphosphorane is prepared using potassium tert-butylate as the base and tetrahydrofuran (THF) as the solvent.
Этот способ имеет существенный недостаток: крайне невыгодно использовать ТГФ в качестве растворителя в данном процессе, так как ТГФ смешивается с водой. Это приводит к тому, что требуются дополнительные стадии экстракции готового продукта большим количеством растворителя, который не смешивается с водой, что приводит к значительным дополнительным затратам. This method has a significant drawback: it is extremely disadvantageous to use THF as a solvent in this process, since THF is mixed with water. This leads to the fact that additional stages of extraction of the finished product with a large amount of solvent, which does not mix with water, are required, which leads to significant additional costs.
В патенте US 4751307 (Wittig-reaction processes, автор WHITE CARL R, MALLINCKRODT INC, заявка US19870020064 27.02.1987) также описано получение налмефена при помощи реакции Виттига. Раскрыт способ, в котором синтез проводят с использованием анизола (метоксибензола) в качестве растворителя и KO-t-Bu в качестве основания. В данной реакции использовали приблизительно 4 экв. илида (метилентрифенилфосфорана). Продукт выделяли экстракцией в воде при кислом рН, а затем осаждали при основном рН, с получением налмефена в форме основания. US Pat. No. 4,751,307 (Wittig-reaction processes, author of WHITE CARL R, MALLINCKRODT INC, application US19870020064 02/27/1987) also describes the preparation of nalmefene using the Wittig reaction. A method is disclosed in which the synthesis is carried out using anisole (methoxybenzene) as a solvent and KO-t-Bu as a base. About 4 equiv. ylide (methylene triphenylphosphorane). The product was isolated by extraction in water at an acidic pH, and then precipitated at a basic pH to obtain nalmefene in the form of a base.
В ходе реакции образуется большое количество фосфиноксидных продуктов, при повышении рН данные примеси выпадают в осадок вместе с налмефеном. Это приводит к тому, что готовый продукт оказывается недостаточно чистым, как этого требуют фармакопейные стандарты. During the reaction, a large number of phosphine oxide products are formed; with an increase in pH, these impurities precipitate together with nalmefene. This leads to the fact that the finished product is not clean enough, as required by pharmacopoeial standards.
В патенте EA19331 (ПОЛУЧЕНИЕ НАЛМЕФЕНА ГИДРОХЛОРИДА ИЗ НАЛТРЕКСОНА, авторы Де Фавери Карла, Казарин Мауро, Брузеган Микеле, заявка WO 2010/136039, Х. ЛУНДБЕКК А/С 02.12.2010) описан способ получения налмефена из налтрексона по реакции Виттига, где в качестве растворителя используется 2-метилтетрагидрофуран (МТГФ). Причем, МТГФ используется как при образовании илида фосфора, так и в последующей реакции между указанным илидом и налтрексоном. Способ включает следующие стадии: получение илида фосфора путем смешивания соли метилтрифенилфосфония с МТГФ и подходящим основанием с последующим добавлением смеси, включающей налтрексон и МТГФ, к смеси, полученной на первой стадии. В данном патенте используется растворитель, ограниченно смешивающийся с водой – в данном процессе это приводит к наиболее эффективному способу последующей очистки целевого продукта, чем были известны ранее. Способ по патенту EA19331 выбран в качестве наиболее близкого аналога к заявляемому изобретению. Patent EA19331 (PRODUCTION OF NALMEPHENE HYDROCHLORIDE FROM NALTREXON, authors De Faveri Karl, Kazarin Mauro, Brusegan Michele, application WO 2010/136039, H. LUNDBECK A / C 02/12/2010) describes a method for producing nalmefene from a naltrexone using the reaction of naltrexone The solvent used is 2-methyltetrahydrofuran (MTHF). Moreover, MTHF is used both in the formation of phosphorus ylide, and in the subsequent reaction between the specified ylide and naltrexone. The method includes the following steps: obtaining a phosphorus ylide by mixing a methyltriphenylphosphonium salt with MTHF and a suitable base, followed by adding a mixture comprising naltrexone and MTHF to the mixture obtained in the first stage. This patent uses a solvent that is miscible with water to a limited extent - in this process, this leads to the most effective method for the subsequent purification of the target product than was previously known. The method according to patent EA19331 is selected as the closest analogue to the claimed invention.
Указанный способ имеет следующие недостатки. Авторы настоящего изобретения повторили способ, раскрытый в патенте EA19331, и обнаружили, что на стадии разделения реакционной массы на органический и неорганический слой, разделение этих слоев происходит очень медленно, ввиду того, что образуется мелкодисперсная эмульсия (проиллюстрировано примером № 3, описанным ниже). Для промышленного производства это существенный недостаток, так как для лучшего разделения фаз требуется добавления насыщенного раствора хлорида натрия, что приводит к увеличению отходов, также увеличиваются время экстракции и потери целевого продукта. The specified method has the following disadvantages. The authors of the present invention repeated the method disclosed in patent EA19331, and found that at the stage of separation of the reaction mass into an organic and inorganic layer, the separation of these layers occurs very slowly, due to the formation of a finely dispersed emulsion (illustrated by example No. 3 described below). For industrial production, this is a significant drawback, since a better separation of phases requires the addition of a saturated solution of sodium chloride, which leads to an increase in waste, and the extraction time and loss of the target product also increase.
Было обнаружено, что полученный гидрохлорид налмефена по методу, описанному в патенте EA19331 не является достаточно чистым и содержит примеси (в основном примести налтрексона). Результаты эксперимента (пример № 3) показывают, что полученный гидрохлорид налмефена по методу, описанному в патенте ЕА 19331 содержит суммарно 5.77% примесей, а содержание в нём основной примеси налтрексона составляет 4.6%. Тогда как, в соответствии с нормативными документами и фармакопейными стандартами, содержание суммарно всех примесей должно быть не более 2,0%, а примеси налтрексона – не более 0,5%.It was found that the obtained nalmefene hydrochloride according to the method described in patent EA19331 is not sufficiently pure and contains impurities (mainly use naltrexone). The results of the experiment (example No. 3) show that the obtained nalmefene hydrochloride according to the method described in patent EA 19331 contains a total of 5.77% of impurities, and the content of the main impurity of naltrexone in it is 4.6%. Whereas, in accordance with regulatory documents and pharmacopeia standards, the total content of all impurities should be no more than 2.0%, and naltrexone impurities should be no more than 0.5%.
Поэтому для получения фармакопейной субстанции гидрохлорида налмефена, как правило, необходимо проводить последующие стадии очистки продукта, например, методом переосаждения. Также в качестве растворителя в способе по патенту ЕА 19331 используется достаточно дорогостоящий и труднодоступный растворитель МТГФ.Therefore, to obtain a pharmacopoeial substance of nalmefene hydrochloride, as a rule, it is necessary to carry out the subsequent stages of product purification, for example, by reprecipitation. Also, as a solvent in the method according to patent EA 19331, a rather expensive and inaccessible solvent of MTHF is used.
Таким образом, в данной области техники существует потребность в улучшении способа получения налмефена по реакции Виттига. В частности, существует потребность в улучшенном способе, который может быть легко применен в крупномасштабном промышленном производстве, в котором осуществлена и доказана возможность применения растворителя по своим свойствам, обеспечивающего более полноценное выделение готового продукта, а также обуславливающего его более высокую чистоту. А также более доступного и дешевого растворителя, не только с сохранением свойств готового продукта и характеристик процесса, но и с улучшением их. В способе, который обеспечивает легкое выделение налмефена в чистой форме, подходящей для ее превращения в конечную фармацевтическую форму в виде соли или основания.Thus, in the art there is a need to improve the method for producing nalmefene by the Wittig reaction. In particular, there is a need for an improved method that can be easily applied in large-scale industrial production, in which the possibility of using a solvent according to its properties, which provides a more complete isolation of the finished product, as well as causing its higher purity, has been realized and proved. As well as a more affordable and cheaper solvent, not only with the preservation of the properties of the finished product and process characteristics, but also with their improvement. In a method that provides easy isolation of nalmefene in a pure form suitable for its conversion to the final pharmaceutical form in the form of a salt or base.
Авторы настоящего изобретения выполнили указанную задачу, разработав усовершенствованный способ получения налмефена, который может применяться в промышленном масштабе и приводит к очень чистому налмефену в виде гидрохлоридной соли и в форме основания.The inventors of the present invention accomplished this task by developing an improved method for producing nalmefene, which can be used on an industrial scale and leads to very pure nalmefene in the form of a hydrochloride salt and in the form of a base.
Предпосылки создания изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Как показывает анализ уровня техники (соответствующие аналоги были приведены выше), полнота проведения и эффективность реакции Виттига обуславливается во многом выбором реагента, участвующего в реакции в качестве растворителя.As the analysis of the prior art (the corresponding analogues were given above) shows that the completeness and effectiveness of the Wittig reaction is largely determined by the choice of the reagent participating in the reaction as a solvent.
Например, использование в реакции Виттига растворителя ТГФ, смешивающегося с водой (патент US 4535157) приводит к тому, что большая часть готового продукта в ходе процесса переходит в водную фазу, поэтому существует необходимость проведения дополнительных трудозатратных стадий разделения, очистки реакционной смеси, экстракцией готового продукта большими количествами несмешивающихся с водой растворителей. (Пример № 4).For example, the use of a THF solvent miscible with water (US Pat. No. 4,535,157) in the Wittig reaction leads to the fact that most of the finished product passes into the aqueous phase during the process, so there is a need for additional labor-intensive stages of separation, purification of the reaction mixture, and extraction of the finished product large quantities of water-immiscible solvents. (Example No. 4).
Авторы настоящего изобретения провели также эксперимент (Пример № 5) - синтез налмефена гидрохлорида в диэтиловом эфире. Данный растворитель показывает довольно хорошие экстрагирующие свойства, но в ходе проведения реакции было обнаружено, что при разложении избытка реактива Виттига водным раствором хлористого аммония происходит быстрый разогрев реакционной массы до 40-42°С, приводящий к резкому вскипанию диэтилового эфира, что потребовало дополнительного охлаждения реакционной массы. The authors of the present invention also conducted an experiment (Example No. 5) - the synthesis of nalmefene hydrochloride in diethyl ether. This solvent shows rather good extracting properties, but during the reaction it was found that when the excess Wittig reagent is decomposed with an aqueous solution of ammonium chloride, the reaction mixture quickly heats up to 40-42 ° С, which leads to a sharp boiling of diethyl ether, which required additional cooling of the reaction masses.
Авторы изобретения EA19331, выбранного наиболее близким аналогом к заявляемому изобретению, предлагают использовать растворитель 2-метилтетрагидрофуран (МТГФ), который является, хотя и в ограниченном количестве, но все же смешивающимся с водой. И хотя в данном случае это позволяет улучшить процесс по реакции Виттига, но из–за того, что часть готового продукта попадает в водную фазу, остается необходимость в стадии высаливания (добавление, например, хлористого натрия или других солей в раствор для увеличения степени извлечения целевого продукта). Также есть трудности разделения фаз реакционной массы на этапах проведения процесса реакции Виттига, что приводит к дополнительным стадиям процесса. (Пример №3). The inventors EA19331, chosen as the closest analogue to the claimed invention, propose the use of a solvent 2-methyltetrahydrofuran (MTHF), which is, although in a limited amount, but still miscible with water. And although in this case it allows to improve the Wittig reaction, but due to the fact that part of the finished product enters the aqueous phase, there remains a need for a salting out step (adding, for example, sodium chloride or other salts to the solution to increase the degree of extraction of the target product). There are also difficulties in the separation of the phases of the reaction mass at the stages of the Wittig reaction process, which leads to additional process steps. (Example No. 3).
Таким образом, наиболее предпочтительным (хотя и имеющим свои недостатки) из всех описанных выше растворителей, используемых при промышленном производстве налмефена по реакции Виттига, является растворитель 2-метилтетрагидрофуран (МТГФ). Но, этот растворитель помимо некоторых недостатков, влияющих на ведение процесса, является еще и достаточно дорогим и малодоступным на рынке. Thus, the most preferred (although having its drawbacks) of all the above solvents used in the industrial production of nalmefene by the Wittig reaction is the solvent 2-methyltetrahydrofuran (MTHF). But, this solvent, in addition to some of the disadvantages that affect the process, is also quite expensive and inaccessible in the market.
Таким образом, существует насущная потребность промышленного производства налмефена – поиск более дешевого и доступного растворителя. МТГФ является достаточно дорогим растворителем (цена на МТГФ составляет примерно 177 евро за 2.5 л, данные: каталог AlfaAesar (US), цены на реагенты по состоянию на 2018 год). Также, по крайней мере, для рынка России, МТГФ является труднодоступным реагентом. Так как промышленный синтез производства налмефена требует затрат больших объемов растворителя: он применяется и на стадии образования илида, и на стадии получения готового продукта, использование более дешевого и доступного реагента в данном процессе привело бы к значительному удешевлению промышленного способа получения налмефена в целом.Thus, there is an urgent need for industrial production of nalmefene - the search for a cheaper and more affordable solvent. MTGF is a rather expensive solvent (price for MTGF is approximately 177 euros per 2.5 l, data: AlfaAesar catalog (US), prices for reagents as of 2018). Also, at least for the Russian market, MTGF is a hard-to-reach reagent. Since industrial synthesis of the production of nalmefene requires large amounts of solvent: it is used both at the stage of ylide formation and at the stage of obtaining the finished product, the use of a cheaper and more affordable reagent in this process would lead to a significant reduction in the cost of the industrial method of producing nalmefene in general.
Необходимо отметить, что 2-метилтетрагидрофуран (МТГФ), как правило, производится с добавкой стабилизатора BHT (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола) в количестве 150-400ppm для предотвращения процессов окисления с образованием взрывоопасных перекисей (каталог AlfaAesar (US)). Добавка стабилизатора, такого как BHT или аналогичных может мешать протеканию процесса по реакции Виттига и приводить к образованию нежелательных примесей, что требует применения МТГФ абсолютизированного (перегнанного с осушителем), что приводит к значительному увеличению затрат. It should be noted that 2-methyltetrahydrofuran (MTHF) is usually produced with the addition of a BHT stabilizer (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol) in an amount of 150-400ppm to prevent oxidation processes with the formation of explosive peroxides (AlfaAesar catalog (US)). The addition of a stabilizer such as BHT or similar can interfere with the Wittig reaction and lead to the formation of undesirable impurities, which requires the use of MTHF absolute (distilled with a desiccant), which leads to a significant increase in costs.
Авторы настоящего изобретения поставили перед собой задачу усовершенствования проведения процесса получения налмефена по реакции Виттига путем поиска растворителя со свойствами, обеспечивающими возможность наиболее полного и эффективного выделения готового продукта в ходе реакции, сокращения и исключения некоторых стадий очистки и выделения готового продукта, наиболее полного выход целевого продукта. Расширение, удешевление и доступность сырьевой базы реагентов, участвующих в производстве налмефена. The authors of the present invention have set themselves the task of improving the process of producing nalmefene by the Wittig reaction by searching for a solvent with properties that provide the most complete and efficient isolation of the finished product during the reaction, reducing and eliminating some stages of purification and isolation of the finished product, the most complete yield of the target product . Expansion, cost reduction and availability of the raw material base of the reagents involved in the production of nalmefene.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ) в качестве растворителя приводит к высокоэффективному процессу Виттига при получении налмефена. Фактически, использование МТБЭ в реакции Виттига не только приводит к эффективной реакции, но благодаря характерным свойствам МТБЭ, это также упрощает выделение образовавшегося продукта и повышает его качество и чистоту. Полный процесс и последующее выделение конечного продукта в требуемой фармацевтической форме в виде соли и с необходимой степенью чистоты могут быть выполнены в одну стадию с последующим получением основания налмефена из гидрохлоридной соли в случае необходимости. The inventors have found that the use of methyl tert-butyl ether (MTBE) as a solvent leads to a highly efficient Wittig process for the preparation of nalmefene. In fact, the use of MTBE in the Wittig reaction not only leads to an effective reaction, but due to the characteristic properties of MTBE, it also simplifies the isolation of the formed product and improves its quality and purity. The complete process and the subsequent isolation of the final product in the required pharmaceutical form in the form of salt and with the necessary degree of purity can be carried out in one stage, followed by obtaining the base of nalmefene from the hydrochloride salt, if necessary.
Метил-трет-бутиловый эфир (трет-бутилметиловый эфир, 2-метил-2-метоксипропан, (МТБЭ русск., MTBE англ.), выбранный в качестве растворителя – представитель простых эфиров, растворитель с хорошими сольватирующими свойствами. Является широкодоступным и относительно недорогим растворителем, пригодным для использования в крупнотонажных промышленных производствах. Данный растворитель практически не растворим в воде. В силу своих химических свойств МТБЭ, в отличие от МТГФ, значительно менее подвержен реакциям окисления с образованием взрывоопасных перекисей, поэтому его производят и реализуют без добавок стабилизаторов, таких как BHT (каталог AlfaAesar (US)), которые могут оказывать негативное влияние на реализацию процессов реакции Виттига. Отсутствие стабилизирующих добавок и низкая гидрофильность растворителя позволяют исключать некоторые стадий очистки растворителя МТБЭ при проведении реакции по процессу Виттига, что удешевляет процесс. Methyl tert-butyl ether (tert-butyl methyl ether, 2-methyl-2-methoxypropane, (MTBE Russian, MTBE English), selected as a solvent, is a representative of ethers, a solvent with good solvating properties. It is widely available and relatively inexpensive a solvent suitable for use in large industrial plants. This solvent is practically insoluble in water. Due to its chemical properties, MTBE, unlike MTHF, is significantly less susceptible to oxidation reactions with the formation of explosion peroxides, therefore, it is produced and sold without the addition of stabilizers, such as BHT (catalog AlfaAesar (US)), which can negatively affect the implementation of the Wittig reaction processes. The absence of stabilizing additives and low hydrophilicity of the solvent make it possible to exclude some stages of MTBE solvent purification during reactions according to the Wittig process, which reduces the cost of the process.
В способе согласно настоящему изобретению реакция Виттига может быть проведена путем смешивания соли метилтрифенилфосфония с трет-бутилметиловым эфиром, 2-метил-2-метоксипропаном (МТБЭ) и подходящим основанием с получением илида метилентрифенилфосфорана. Образующийся в ходе реакции соли метилтрифенилфосфония с основанием (t-BuOK) илид реагирует с кетоном, в качестве которого выступает налтрексон с получением налмефена и оксида трифенилфосфина. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения налмефена по реакции Виттига, который условно можно разделить на две стадии: In the method according to the present invention, the Wittig reaction can be carried out by mixing a methyltriphenylphosphonium salt with tert-butyl methyl ether, 2-methyl-2-methoxypropane (MTBE) and a suitable base to produce methylene triphenylphosphorane ylide. The ylide formed during the reaction of the methyltriphenylphosphonium salt with a base (t-BuOK) reacts with a ketone, which is naltrexone to produce nalmefene and triphenylphosphine oxide. Thus, the present invention relates to a method for producing nalmefene by the Wittig reaction, which can conditionally be divided into two stages:
Стадию (I), в результате которой образуется илид фосфора, такой как метилентрифенилфосфоран. Его образование происходит путем смешивания подходящей соли фосфония, такой как соль метилтрифенилфосфония, с МТБЭ и подходящим основанием. И стадию (II), где к реакционной смеси, полученной на стадии (I) происходит добавление налтрексона, с целью получения налмефена. Предполагается, что указанные стадии могут быть проведены одновременно в одной и той же емкости, так и могут быть проведены последовательно. Stage (I), resulting in the formation of phosphorus ylide, such as methylene triphenylphosphorane. Its formation occurs by mixing a suitable phosphonium salt, such as methyltriphenylphosphonium salt, with MTBE and a suitable base. And stage (II), where naltrexone is added to the reaction mixture obtained in stage (I) in order to obtain nalmefene. It is assumed that these stages can be carried out simultaneously in the same tank, and can be carried out sequentially.
Обычно солью фосфония, используемой на стадии (I), является галогенид метилтрифенилфосфония, такой как хлорид, бромид или иодид, более предпочтительно - метилтрифенилфосфонийбромид (МТФФБ). Соль фосфония, предпочтительно МТФФБ, обычно берут для проведения процесса по методу Виттига в избытке по отношению к налтрексону. Эквивалентные соотношения соли метилтрифенилфосфония относительно налтрексона составляют от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, более предпочтительно приблизительно 3:1. Объем МТБЭ относительно соли метилтрифенилфосфония (предпочтительно (МТФФБ), используемой на стадии (I), составляет (об./мас.) от приблизительно 5:1 до приблизительно 10:1, предпочтительно приблизительно 10:1. Typically, the phosphonium salt used in step (I) is a methyltriphenylphosphonium halide such as chloride, bromide or iodide, more preferably methyltriphenylphosphonium bromide (MTPPB). The phosphonium salt, preferably MTFPB, is usually taken in excess to Waltig's process with respect to naltrexone. The equivalent ratios of methyltriphenylphosphonium salt to naltrexone are from about 1: 1 to about 4: 1, more preferably about 3: 1. The volume of MTBE relative to the methyltriphenylphosphonium salt (preferably (MTFPB) used in step (I) is (v / w) from about 5: 1 to about 10: 1, preferably about 10: 1.
С целью получения илида соль метилтрифенилфосфония обрабатывают основанием, предпочтительно трет-бутилатом калия (t-BuOK), но не исключая другие сильные основания. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, основание используется в 10% избытке относительно соли метилтрифенилфосфония. Конечную смесь, полученную на стадии (I) перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч, более предпочтительно в течение примерно 2 ч. In order to obtain ylide, the methyltriphenylphosphonium salt is treated with a base, preferably potassium tert-butylate (t-BuOK), but without excluding other strong bases. In a preferred embodiment, the base is used in a 10% excess relative to methyltriphenylphosphonium salt. The final mixture obtained in step (I) is stirred for at least 1 hour, more preferably for about 2 hours.
Реакционную смесь, полученную на стадии (II) перемешивают в течение 1-2 часов, до практически полного превращения налтрексона в налмефен, более предпочтительно в течение примерно 2 ч.The reaction mixture obtained in stage (II) is stirred for 1-2 hours, until the conversion of naltrexone to nalmefene is almost complete, more preferably for about 2 hours.
Полная реакция получения налмефена может быть проведена при температуре в пределах от приблизительно 5 до приблизительно 50°С, наиболее предпочтительно проводить процесс без нагрева, при комнатной температуре, например, в пределах от 20 до 25°С.The complete reaction for producing nalmefene can be carried out at a temperature in the range of from about 5 to about 50 ° C. It is most preferable to carry out the process without heating, at room temperature, for example, in the range from 20 to 25 ° C.
Авторы изобретения обнаружили, что можно улучшить процесс производства налмефена и получить более чистый целевой продукта путем выбора растворителя, в котором будет крайне ограниченно растворим исходный продукт налтрексон, но хорошо будет растворим целевой продукт – налмефен. Авторы провели серию экспериментов с различными растворителями и обнаружили, что растворитель метилтретбутиловый эфир (МТБЭ) наиболее полно отвечает указанным требованиям и позволяет получить многие преимущества ведения процесса, описанные в настоящем изобретении. The inventors have found that it is possible to improve the production process of nalmefene and to obtain a cleaner target product by choosing a solvent in which the naltrexone source product will be extremely limited, but the target product, nalmefene, will be very soluble. The authors conducted a series of experiments with various solvents and found that the solvent methyl tert-butyl ether (MTBE) most fully meets these requirements and allows you to get many of the advantages of the process described in the present invention.
Таким образом, в ходе реакции протекают следующие процессы, обуславливающие новый технический результат изобретения. Растворитель МТБЭ, который по сути является реагентом, в котором протекает процесс получения налмефена по реакции Виттига, практически нерастворим или очень ограниченно растворим в воде. Это приводит к тому, что эффективно идет разделение фаз продуктов, участвующих в реакции и целевого продукта, что приводит к выходу более чистого целевого продукта за счет уменьшения протекания побочных реакций и пониженной растворимости в МТБЭ некоторых примесей, содержащихся в налмефене, таких как налтрексон. Thus, in the course of the reaction, the following processes proceed, causing a new technical result of the invention. The MTBE solvent, which is essentially a reagent in which the process of obtaining nalmefene by the Wittig reaction proceeds, is practically insoluble or very slightly soluble in water. This leads to the fact that the phases of the products involved in the reaction and the target product are effectively separated, which leads to the yield of a purer target product by reducing the occurrence of side reactions and reduced solubility in MTBE of some impurities contained in nalmefene, such as naltrexone.
За счет того, что растворитель подобран таким образом, что исходные продукты реакции и илид, и налтрексон крайне ограниченно растворимы в МТБЭ, реакция проходит с относительно низкой скоростью, но более высокой конверсией и получением более чистого продукта, с разделением фаз на твердую (суспензия, которую образуют илид и налтрексон) и жидкую, которую образует МТБЭ и образовавшийся целевой продукт налмефен. Фактически, при взаимодействии илида и налтрексона в так называемой, твердой фазе, происходит образование целевого продукта налмефена. Причем, благодаря тому, что налмефен является хорошо растворимым в МТБЭ веществом, он сразу переходит в жидкую фазу. Таким образом, весь образовавшийся целевой продукт налмефен, практически моментально удаляется из сферы реакции, растворяясь неограниченно в МТБЭ, что препятствует образованию побочных продуктов реакции и, соответственно, приводит к продукту с высокой степенью чистоты. Due to the fact that the solvent is selected in such a way that the starting products of the reaction and ylide and naltrexone are extremely soluble in MTBE, the reaction proceeds at a relatively low rate, but with a higher conversion and a cleaner product, with separation of phases into a solid (suspension, which is formed by ylide and naltrexone) and liquid, which is formed by MTBE and the resulting target product, nalmefene. In fact, the interaction of ylide and naltrexone in the so-called solid phase results in the formation of the target product of nalmefene. Moreover, due to the fact that nalmefene is a highly soluble substance in MTBE, it immediately passes into the liquid phase. Thus, all the formed target product nalmefene is almost instantly removed from the reaction sphere, dissolving unlimitedly in MTBE, which prevents the formation of reaction by-products and, accordingly, leads to a product with a high degree of purity.
В процессах, касающихся производства налмефена в предыдущем уровне техники, реакцию старались проводить в таких условиях, чтобы налтрексон был полностью растворен. При проведении процесса в таких условиях, когда налтрексон находится в растворе, он, и образовавшийся целевой продукт налмефен вступают в побочные реакции с исходными продуктами и продуктами реакции, что приводит к необходимости проведения дополнительных стадий очистки. In the processes related to the production of nalmefene in the prior art, the reaction was tried to be carried out under such conditions that naltrexone was completely dissolved. When carrying out the process under such conditions when naltrexone is in solution, it and the resulting target product nalmefen enter into side reactions with the starting products and reaction products, which leads to the need for additional purification steps.
При способе ведения процесса по изобретению, благодаря тому, что налмефен быстро удаляется из сферы реакции, практически исключается его взаимодействие с налтрексоном, находящимся в твердой фазе, и образование других побочных соединений. Это приводит к получению более чистого продукта, что крайне важно для фармакопейной субстанции. In the method of conducting the process according to the invention, due to the fact that nalmefene is rapidly removed from the reaction sphere, its interaction with naltrexone in the solid phase and the formation of other side compounds are practically eliminated. This leads to a cleaner product, which is extremely important for pharmacopoeial substance.
В образовавшемся, при разложении реакционной массы процесса по реакции Виттига водой или водным раствором хлорида аммония (NH4Cl), верхнем органическом слое находятся примеси, растворимые в МТБЭ, а именно: трифенилфосфин оксид (продукт разложения илида и интермедиата, образующегося в ходе реакции Виттига), а также непрореагировавший налтрексон, который, как уже говорилось выше, плохо растворим в МТБЭ. Непрореагировавший налтрексон является основным побочным соединением реакции и основной примесью в налмефене, которую необходимо удалить для дальнейшего получения готового продукта требуемой чистоты. В способе по изобретению непрореагировавший налтрексон, практически весь остается в сфере реакции, в так называемой твердой фазе и из–за своей плохой растворимости в растворителе МТБЭ практически не имеет возможности перейти в жидкую фазу, то есть в раствор с МТБЭ, где находиться образовавшийся целевой продукт налмефен. Что практически полностью позволяет исключить взаимодействие образовавшегося налмефена с налтрексоном, то есть снизить до минимума побочные реакции процесса. Что позволяет с использованием растворителя МТБЭ, получать налмефен, содержащий значительно меньшие количества примеси налтрексона, то есть лучшего качества, чем при использовании растворителей, хорошо растворяющих налтрексон. When the reaction mass of the process is decomposed by the Wittig reaction with water or an aqueous solution of ammonium chloride (NH4Cl), the upper organic layer contains impurities soluble in MTBE, namely triphenylphosphine oxide (the product of the decomposition of ylide and the intermediate formed during the Wittig reaction), as well as unreacted naltrexone, which, as mentioned above, is poorly soluble in MTBE. Unreacted naltrexone is the main by-product of the reaction and the main impurity in nalmefene, which must be removed to further obtain the finished product of the required purity. In the method according to the invention, unreacted naltrexone, practically all remains in the reaction sphere, in the so-called solid phase and because of its poor solubility in the solvent, MTBE practically does not have the ability to go into the liquid phase, that is, into the solution with MTBE, where the formed target product is located nalmefene. Which almost completely eliminates the interaction of the formed nalmefene with naltrexone, that is, minimize the adverse reactions of the process. This allows using MTBE solvent to obtain nalmefene containing significantly lower amounts of naltrexone impurities, that is, better quality than when using solvents that dissolve naltrexone well.
В водной фазе содержится только водорастворимые неорганические соединения, образовавшиеся при разложении реактива Виттига (КОН, KCl, NH4OH и т.д.). Это позволяет наиболее легко и эффективно разделить указанные фазы при последующих стадиях очистки. The water phase contains only water-soluble inorganic compounds formed during the decomposition of the Wittig reagent (KOH, KCl, NH4OH, etc.). This allows you to most easily and efficiently separate these phases in subsequent stages of purification.
Также, благодаря тому, что налтрексон практически не растворим в МТБЭ, появилась возможность вводить его в реакционную массу в твердой фазе, предварительно не растворяя в растворителе. Also, due to the fact that naltrexone is practically insoluble in MTBE, it became possible to introduce it into the reaction mass in the solid phase without first dissolving it in a solvent.
Это является одним из аспектов настоящего изобретения. Например, в изобретении по патенту ЕА 19331, на стадии загрузки налтрексона в реакционную массу, проводят его предварительное растворение в МТГФ. На стадии воспроизведения реакции в лабораторных условиях это не вызывает больших трудностей, но при проведении реакции в промышленных масштабах это приводит к значительным временным затратам на растворение налтрексона в МТГФ, последующее введение этого раствора в реакционную массу – это довольно медленный процесс. Загрузка же налтрексона в твердой фазе одной порцией в емкость реактора позволяет значительно снизить объем реакционной массы и время на загрузку компонента. This is one aspect of the present invention. For example, in the invention according to patent EA 19331, at the stage of loading naltrexone into the reaction mass, it is preliminarily dissolved in MTHF. At the stage of reproducing the reaction under laboratory conditions, this does not cause great difficulties, but when carrying out the reaction on an industrial scale, this leads to significant time costs for the dissolution of naltrexone in MTHF, the subsequent introduction of this solution into the reaction mass is a rather slow process. The loading of naltrexone in the solid phase in one portion into the reactor vessel can significantly reduce the volume of the reaction mass and the time to load the component.
Для получения налмефена фармакопейного качества требуется очистка реакционной массы от побочных соединений. To obtain pharmacopoeial quality nalmefene, purification of the reaction mixture from side compounds is required.
Изобретение также относится к способу выделения налмефена, полученного на стадии (II), включающему следующие стадии: The invention also relates to a method for isolating nalmefene obtained in stage (II), comprising the following stages:
а) смешивание водного раствора, включающего хлорид аммония (NH4Cl), с реакционной массой, полученной на стадии (II);a) mixing an aqueous solution comprising ammonium chloride (NH4Cl) with the reaction mass obtained in stage (II);
б) отделение органической фазы, полученной на стадии а) и b) separating the organic phase obtained in stage a) and
в) промывка смеси, полученной на стадии б), водой и отделение органической фазы;C) washing the mixture obtained in stage b) with water and separating the organic phase;
г) необязательно, осушка смеси органической фазы, полученной на стадии в), подходящими осушителями, забирающими на себя остатки воды, таких как сульфаты натрия, калия, магния, NaOH, KOH, молекулярные сита, цеолиты и др. с их последующим отделением методом фильтрования через фильтрующий материал;d) optionally, drying the organic phase mixture obtained in step c) with suitable desiccants, taking up water residues such as sodium, potassium, magnesium sulfates, NaOH, KOH, molecular sieves, zeolites, etc., followed by separation by filtration through filter material;
д) упаривание органической фазы, полученной на стадии б) или в), или г) в вакууме с целью удаления летучих компонентовd) evaporation of the organic phase obtained in stage b) or c), or d) in vacuum in order to remove volatile components
е) разбавление остатка, полученного на стадии д), одним или более подходящими органическими растворителями;e) diluting the residue obtained in step e) with one or more suitable organic solvents;
ж) добавление хлористого водорода (HCl) к смеси, полученной на стадии е);g) adding hydrogen chloride (HCl) to the mixture obtained in stage e);
з) выделение полученного твердого вещества;h) isolation of the resulting solid;
и) сушка конечного твердого вещества.i) drying the final solid.
Отделенная органическая фаза (стадия б или в), содержащая налмефен и плохо растворимые в МТБЭ остатки (в том числе налтрексона) может быть высушена осушителями и отфильтрована от компонентов, не растворенных в МТБЭ (стадия г).The separated organic phase (stage b or c) containing nalmefene and poorly soluble in MTBE residues (including naltrexone) can be dried with desiccants and filtered off from components not dissolved in MTBE (stage d).
Отделенная органическая фаза (стадия б или в) содержит налмефен и может быть сконцентрирована в вакууме с получением остатка (стадия д). The separated organic phase (stage b or c) contains nalmefene and can be concentrated in vacuo to give a residue (stage e).
Полученный на стадии д) конечный остаток, может быть растворен в подходящем органическом растворителе (стадия е). Подходящие растворители включают галогенированные углеводороды, ацетон, спирты, эфиры, сложные эфиры, кетоны и ароматические углеводороды. Предпочтительными растворителями являются ацетон. Также предпочтительно: этилацетат, МТГФ, диэтиловый эфир, 2-пропанол, толуол или дихлорметан или комбинация перечисленных растворителей. The final residue obtained in step e) can be dissolved in a suitable organic solvent (step e). Suitable solvents include halogenated hydrocarbons, acetone, alcohols, esters, esters, ketones and aromatic hydrocarbons. Preferred solvents are acetone. Also preferred: ethyl acetate, MTHF, diethyl ether, 2-propanol, toluene or dichloromethane, or a combination of these solvents.
Далее органический раствор обрабатывают хлористым водородом (HCl) для осаждения налмефена в виде гидрохлоридной соли (стадия е). Кислота может быть добавлена в виде газа или раствора в органическом растворителе, или в виде концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты. При использовании хлористо-водородной кислоты концентрация HCl обычно составляет от приблизительно 30 до приблизительно 37% в воде, более предпочтительно приблизительно 37% в воде. Образование гидрохлоридной соли проводят при температуре в пределах от приблизительно 0 до приблизительно 40°С, предпочтительно при 20-30°С, при интенсивном перемешивании. Продукт гидрохлорид налмефена кристаллизуется в ходе добавления кислоты.The organic solution is then treated with hydrogen chloride (HCl) to precipitate nalmefene as the hydrochloride salt (step e). The acid may be added as a gas or solution in an organic solvent, or as a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid. When using hydrochloric acid, the concentration of HCl is usually from about 30 to about 37% in water, more preferably about 37% in water. The formation of the hydrochloride salt is carried out at a temperature in the range from about 0 to about 40 ° C, preferably at 20-30 ° C, with vigorous stirring. The product of nalmefene hydrochloride crystallizes during the addition of acid.
Полученную суспензию перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч, либо в пределах от 1 до примерно 5 ч, либо в пределах от 1 до примерно 3 ч. Образовавшееся в результате твердое вещество затем может быть выделено, например, с помощь фильтрования и промывки продукта соответствующими растворителями, такими как галогенированные углеводороды, спирты, эфиры, кетоны, сложные эфиры или ароматические углеводороды. Предпочтительными растворителями являются ацетон, этилацетат, МТГФ, диэтиловый эфир, 2-пропанол, толуол или дихлорметан или комбинация перечисленного. Предпочтительно используется ацетон. Продукт может быть высушен, например, в вакууме.The resulting suspension is stirred for at least 1 hour, or in the range of 1 to about 5 hours, or in the range of 1 to about 3 hours. The resulting solid can then be isolated, for example, by filtering and washing the product with appropriate solvents such as halogenated hydrocarbons, alcohols, esters, ketones, esters or aromatic hydrocarbons. Preferred solvents are acetone, ethyl acetate, MTHF, diethyl ether, 2-propanol, toluene or dichloromethane, or a combination thereof. Acetone is preferably used. The product may be dried, for example, in vacuo.
Налмефен гидрохлорид, полученный согласно способу настоящего изобретения, может быть превращен в форму, также подходящую для фармацевтической композиции, такую как основание. Nalmefene hydrochloride prepared according to the method of the present invention can be converted into a form also suitable for a pharmaceutical composition, such as a base.
Налмефен гидрохлорид, полученный в вышеописанном процессе Виттига, может быть превращен в основание налмефена способом, описанным в примере № 2 настоящего патента. В раствор налмефена добавляют любое подходящее для такого превращения основание: карбонат калия, гидроксид калия, карбонат натрия, триэтиламин и другие органические и неорганические основания. Преимущественно используется насыщенный водный раствор карбоната калия. В результате реакции нейтрализации основание налмефена выпадает в осадок из жидкой фазы и далее может быть отфильтровано или проэкстрагировано подходящими органическими растворителями, не смешивающимся с водой с его последующим удалением. Такими растворителями могут быть: галогенированные углеводороды, эфиры, кетоны, сложные эфиры или ароматические углеводороды. Предпочтительными растворителями являются этилацетат, диэтиловый эфир, МТГФ, толуол, дихлорметан или комбинация перечисленного. Предпочтительно используется дихлорметан. Nalmefene hydrochloride obtained in the above Wittig process can be converted to nalmefene base by the method described in Example No. 2 of this patent. Any suitable base for such a conversion is added to the nalmefene solution: potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium carbonate, triethylamine and other organic and inorganic bases. A saturated aqueous solution of potassium carbonate is preferably used. As a result of the neutralization reaction, the nalmefene base precipitates from the liquid phase and can then be filtered or extracted with suitable organic solvents which are immiscible with water and then removed. Such solvents may be: halogenated hydrocarbons, esters, ketones, esters or aromatic hydrocarbons. Preferred solvents are ethyl acetate, diethyl ether, MTHF, toluene, dichloromethane, or a combination thereof. Dichloromethane is preferably used.
Налмефен в виде свободного основания, как и в виде гидрохлорида, также востребован в фармацевтической промышленности. Субстанция используется или может быть использована при приготовлении композиций налмефена, имеющих более высокую биодоступность и/или время действия, чем налмефен гидрохлорид при некоторых путях поступления в организм человека или животных. Nalmefene in the form of a free base, as well as in the form of hydrochloride, is also in demand in the pharmaceutical industry. The substance is used or can be used in the preparation of nalmefene compositions having a higher bioavailability and / or duration of action than nalmefene hydrochloride in certain routes of entry into the human or animal body.
Налмефен гидрохлорид и налмефен основание, полученные согласно данному изобретению, можно вводить в организм человека или животных любым приемлемым путем: перорально, парентерально, а также сублингвально, трансбуккально, ректально, трансдермально, интраназально или ингаляционно. Возможно их применение в виде таблеток, порошков, капсул, растворов, трансдермальных терпапевтических систем, гелей, мазей, кремов, в виде подкожных имплантов, таблеток для рассасывания и микрокапсул, обеспечивающих проницаемость кожи, слизистых оболочек и биологических мембран, а также обеспечивающих требую фармакокинетику препарата в организм человека или животных. Nalmefene hydrochloride and nalmefene base obtained according to this invention can be introduced into the human or animal body in any suitable way: orally, parenterally, as well as sublingually, buccally, rectally, transdermally, intranasally or inhalation. It is possible to use them in the form of tablets, powders, capsules, solutions, transdermal terpeptic systems, gels, ointments, creams, in the form of subcutaneous implants, lozenges, and microcapsules that ensure permeability of the skin, mucous membranes and biological membranes, as well as requiring pharmacokinetics of the drug into humans or animals.
Налмефен гидрохлорид и налмефен основание, полученные согласно данному изобретению могут быть использованы в фармацевтической композиции и могут быть представлены в любой пригодной для такого введения форме, например, (но не ограничиваясь), в форме таблеток, таблеток для рассасывания, капсул, порошков, растворов, сиропов, дисперсий и/или растворов для инъекций, включая ампулы, флаконы, картриджи, автоматические инъекторы: игольные и безигольные, преднаполненные шприцы и шприц-тюбики, системы позволяющие выполнять как инъекции, так и проводить введение фармацевтической композиции с помощью распылителей, атомайзеров или парентерально вводить их пролонгированные лекарственные формы. Nalmefen hydrochloride and nalmefene base obtained according to this invention can be used in the pharmaceutical composition and can be presented in any form suitable for such administration, for example, but not limited to, in the form of tablets, lozenges, capsules, powders, solutions, syrups, dispersions and / or solutions for injections, including ampoules, vials, cartridges, automatic injectors: needle and needleless, prefilled syringes and syringe tubes, systems that allow performing both injections and prov dit administering pharmaceutical compositions via nozzles, atomizers or parenterally administered their prolonged dosage forms.
Существующие фармацевтические композиции, как правило, содержат терапевтически эффективное количество гидрохлорида налмефена или налмефена основания и один или более фармацевтически приемлемый эксципиент, – носитель и/или растворитель. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству/дозе соединения или фармацевтической композиции, которое достаточно для получения эффективного ответа при введении пациенту. Терапевтически эффективное количество может меняться, в зависимости от того, если соединение по изобретению будет объединено с другим соединением. Existing pharmaceutical compositions typically contain a therapeutically effective amount of nalmefene or nalmefene hydrochloride base and one or more pharmaceutically acceptable excipients, a carrier and / or solvent. The term “therapeutically effective amount” refers to the amount / dose of a compound or pharmaceutical composition that is sufficient to provide an effective response when administered to a patient. A therapeutically effective amount may vary, depending on if the compound of the invention is combined with another compound.
Фармацевтические композиции, содержащие налмефен гидрохлорид или налмефен основание, получаемые согласно данному изобретению, могут также содержать дополнительно один или несколько активных компонентов. Таких, например, как (но не ограничиваясь): антигистаминного, респираторного, стимулирующего, седативного, аналептического действия, стимуляторы дыхательной деятельности, антигипоксанты, глюкокортикостеройды, антиэметики и антибиотики, препараты, влияющие на опиоидные, гистаминовые, серотониновые, допаминовые и АМПА рецепторы. Pharmaceutical compositions containing nalmefene hydrochloride or nalmefene base obtained according to this invention may also contain additionally one or more active components. Such, for example, as (but not limited to): antihistamine, respiratory, stimulating, sedative, analeptic effects, respiratory stimulants, antihypoxants, glucocorticosteroids, antiemetics and antibiotics, drugs that affect opioid, histamine, serotonin, dopamine and AMPs.
Предполагается, что фармацевтическая композиция, содержащая налмефен гидрохлорид или налмефен основание, полученные способом по настоящему изобретению, может быть применена для уменьшения потребления алкоголя пациентами с алкогольной зависимостью. Также может быть применена в производстве лекарства (лекарств) для уменьшения потребления алкоголя пациентами с алкогольной зависимостью. А также применена к способу лечения алкогольной зависимости, включающему введение терапевтически эффективного количества налмефена гидрохлорида или налмефена основания, полученных способом по настоящему изобретению, нуждающемуся в этом пациенту. It is contemplated that a pharmaceutical composition comprising nalmefene hydrochloride or nalmefene base prepared by the method of the present invention can be used to reduce alcohol consumption in patients with alcohol dependence. It can also be used in the manufacture of medicines (medicines) to reduce alcohol consumption by patients with alcohol dependence. It is also applied to a method for treating alcohol dependence, comprising administering a therapeutically effective amount of nalmefene hydrochloride or nalmefene base obtained by the method of the present invention to a patient in need thereof.
Также предполагается, что фармацевтическая композиция, содержащая налмефен гидрохлорид или налмефен основание, полученные способом по настоящему изобретению, может быть применена в медицине и ветеринарии для лечения состояний, связанных с передозировкой и/или отравлениями опиоидными анальгетиками разной степени тяжести, в том числе острых отравлений опиоидными анальгетиками и лечения дыхательной недостаточности и остановки дыхания, вызванных приемом таких препаратов. It is also contemplated that a pharmaceutical composition containing nalmefene hydrochloride or nalmefene base obtained by the method of the present invention can be used in medicine and veterinary medicine to treat conditions associated with overdose and / or poisoning with opioid analgesics of varying severity, including acute opioid poisoning analgesics and the treatment of respiratory failure and respiratory arrest caused by taking such drugs.
Предполагается, что налмефен гидрохлорид и/или налмефен основание, полученные способом по настоящему изобретению, могут быть использованы для получения их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, солекарств и других соединений и композиций, которые могут быть получены из них методами химического синтеза и/или физического воздействия. It is assumed that nalmefene hydrochloride and / or nalmefene base obtained by the method of the present invention can be used to obtain their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, salt drugs and other compounds and compositions that can be obtained from them by chemical synthesis and / or physical exposure .
Необходимо упомянуть еще об одном аспекте данного изобретения. Одним из достоинств использования МТБЭ в способе, помимо описанных выше, является его относительная доступность и распространенность на рынке реагентов для фармацевтических и химических производств, а также его относительно низкая стоимость. Например, сравнительные цены на растворители: МТГФ (цена за 2.5 л) – 177 евро, МТБЭ (цена за 2.5 л) – 44 евро (данные: каталог AlfaAesar (US), цены на реагенты по состоянию на 2018 год). Стоимость растворителя МТБЭ, широко применяемого в нефтехимической промышленности, в четыре раза ниже стоимости МТГФ. Так как промышленный синтез производства налмефена требует затрат больших объемов растворителей, как на стадии проведения реакции, так и на последующих стадиях очистки, использование более дешевого реагента в данном процессе приводит к значительному удешевлению промышленного способа получения налмефена в целом. It is necessary to mention another aspect of the present invention. One of the advantages of using MTBE in the method, in addition to the ones described above, is its relative availability and marketability of reagents for pharmaceutical and chemical industries, as well as its relatively low cost. For example, comparative prices for solvents: MTGF (price for 2.5 l) - 177 euros, MTBE (price for 2.5 l) - 44 euros (data: AlfaAesar catalog (US), prices for reagents as of 2018). The cost of solvent MTBE, widely used in the petrochemical industry, is four times lower than the cost of MTGF. Since industrial synthesis of the production of nalmefene requires the expenditure of large volumes of solvents, both at the stage of the reaction and at the subsequent stages of purification, the use of a cheaper reagent in this process leads to a significant reduction in the cost of the industrial method of producing nalmefene as a whole.
Таким образом, в указанном способе получения налмефена реализовано применение растворителя МТБЭ в качестве компонента реакции, который позволяет эффективно и селективно проводить процесс получения налмефена по реакции Виттига в промышленных масштабах с высоким выходом целевого продукта и высокой степени чистоты. Расширена сырьевая база реагентов при получении налмефена и показана высокая экономическая эффективность производственного получения способом по изобретению. Thus, the indicated method for producing nalmefene implements the use of MTBE solvent as a component of the reaction, which allows efficiently and selectively carrying out the process of producing nalmefene by the Wittig reaction on an industrial scale with a high yield of the target product and a high degree of purity. The raw material base of the reagents in the production of nalmefene is expanded and the high economic efficiency of the production process by the method according to the invention is shown.
Сущность данного изобретения иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.The essence of the present invention is illustrated, but not limited to the following examples.
Пример №1. Синтез налмефена гидрохлорида с МТБЭ Example No. 1. Synthesis of Nalmefene Hydrochloride with MTBE
Под атмосферой аргона в реактор с нижним сливом и перемешивающим механическим устройством загрузили MTБЭ (10 л) и МТФФБ (3 эк., 1564.6 г, 4.38 мол), к полученной суспензии одной порцией добавили t-BuOK (3.3 эк., 540.6 г, 4.81 мол). Затем, реакционную массу перемешивали 2 часа при комнатной температуре (РМ приобретает ярко-желтый цвет после добавления основания). Через 2 часа в реактор добавили одной порцией налтрексон (1 эк., 500 г, 1.46 мол) после чего реакционную массу оставили перемешиваться на 2 часа. Затем к реакционной массе добавили водный раствор хлористого аммония (3 эк., 257.7 г, 4.81 мол) в воде (5 л) для разложения избытка реактива Виттига, перемешивали 10 минут, остановили перемешивание и слили водный слой, органический слой дополнительно промыли водой (5 л). Органический экстракт сушили безводным сульфатом магния (300 г), отфильтровали через фильтровальную бумагу. Отфильтрованный раствор концентрировали при пониженном давлении и 50°С. Маслообразный остаток после упаривания растворили в ацетоне (5 л) и к полученному раствору добавили 35% водную соляную кислоту (400 мл). Выпавший осадок отфильтровали, промыли ацетоном (1000 мл) и сушили при 50°С. Таким образом, получили 480 г (87%) соляно-кислого налмефена (содержание по данным ВЭЖХ ЦК 99.23%). Under argon atmosphere, MTBE (10 L) and MTFPB (3 eq., 1564.6 g, 4.38 mol) were loaded into the reactor with a bottom discharge and a mixing mechanical device, t-BuOK (3.3 eq., 540.6 g, 4.81) was added to the resulting suspension in one portion supposedly). Then, the reaction mass was stirred for 2 hours at room temperature (PM becomes bright yellow after adding the base). After 2 hours, naltrexone (1 eq., 500 g, 1.46 mol) was added to the reactor in one portion, after which the reaction mass was allowed to mix for 2 hours. Then, an aqueous solution of ammonium chloride (3 eq., 257.7 g, 4.81 mol) in water (5 L) was added to the reaction mass to decompose the excess Wittig reagent, stirred for 10 minutes, stirring was stopped and the aqueous layer was drained, the organic layer was further washed with water (5 l). The organic extract was dried with anhydrous magnesium sulfate (300 g), filtered through filter paper. The filtered solution was concentrated under reduced pressure and 50 ° C. The oily residue after evaporation was dissolved in acetone (5 L) and 35% aqueous hydrochloric acid (400 ml) was added to the resulting solution. The precipitate was filtered off, washed with acetone (1000 ml) and dried at 50 ° C. Thus, 480 g (87%) of hydrochloric acid nalmefene were obtained (content according to HPLC of the CC 99.23%).
Инфракрасный спектр налмефена гидрохлорида, полученного по примеру №1, полученный в дисках с калия бромидом (1,0 мг субстанции в 200 мг калия бромида), в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения соответствует прилагаемому рисунку спектра налмефена гидрохлорида.The infrared spectrum of nalmefene hydrochloride obtained in example No. 1, obtained in disks with potassium bromide (1.0 mg of the substance in 200 mg of potassium bromide), in the range from 4000 to 400 cm -1 in the position of the absorption bands corresponds to the attached figure of the spectrum of nalmefene hydrochloride.
На Рис. 1. ИК-спектр субстанции в диске с калия бромидом. In Fig. 1. The IR spectrum of the substance in the disk with potassium bromide.
Ультрафиолетовый спектр 0,01% раствора субстанции налмефена гидрохлорида в воде в области от 220 нм до 320 нм имеет максимум поглощения при 284±2 нм и минимум поглощения при 254±2 нм. The ultraviolet spectrum of a 0.01% solution of the substance nalmefene hydrochloride in water in the region from 220 nm to 320 nm has a maximum absorption at 284 ± 2 nm and a minimum absorption at 254 ± 2 nm.
Протонный ЯМР спектр 0,5% раствора субстанции налмефена гидрохлорида в диметилсульфоксиде-d6 соответствует прилагаемому рисунку спектра налмефена гидрохлорида в диметилсульфоксиде-d6 и содержит следующие характеристичные сигналы:Proton NMR spectrum of a 0.5% solution of the substance nalmefene hydrochloride in dimethyl sulfoxide-d6 corresponds to the attached figure of the spectrum of nalmefene hydrochloride in dimethyl sulfoxide-d6 and contains the following characteristic signals:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.33 – 3.21 (m, 2H), 3.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 19.6, 6.0 Hz, 1H), 2.93 – 2.82 (m, 1H), 2.62 – 2.39 (m, 3H), 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.21 (td, J = 13.3, 3.3 Hz, 1Hz), 1.13 – 1.01 (m, 1H), 0.72 – 0.62 (m, 1H), 0.61 – 0.55 (m, 1H), 0.55 – 0.47 (m, 1H), 0.43 – 0.34 (m, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 ( s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H ), 3.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 19.6, 6.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.39 (m, 3H), 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.21 (td, J = 13.3, 3.3 Hz, 1Hz), 1.13 - 1.01 ( m, 1H), 0.72 - 0.62 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.47 (m, 1H), 0.43 - 0.34 (m, 1H).
На Рис. 2. ЯМР-спектр субстанции налмефена гидрохлорида в диметилсульфоксиде-d6.In Fig. 2. NMR spectrum of the substance nalmefene hydrochloride in dimethyl sulfoxide-d6.
Посторонние примеси и количественное определениеForeign matter and quantification
Нормы.Norms
Определение проводится методом ВЭЖХThe determination is carried out by HPLC
Характеристика идентифицированных примесейCharacterization of identified impurities
Примесь А. НалтрексонAdmixture of A. Naltrexone
Хроматографические условияChromatographic conditions
Прибор: жидкостной хроматограф, снабженный УФ-детектором, насосами высокого давления для создания градиента подвижной фазы, термостатом колонки.Device: a liquid chromatograph equipped with a UV detector, high pressure pumps to create a mobile phase gradient, and a column thermostat.
Подвижная фаза:Mobile phase:
• Элюент А – 0,1% раствор трифторуксусной кислоты• Eluent A - 0.1% trifluoroacetic acid solution
• Элюент В – ацетонитрил• Eluent B - acetonitrile
• Колонка: Supelco Ascentic C18 2,1x100 мм, 3,0 мкм. Допускается использование другой колонки, удовлетворяющие требованиям пригодности хроматографической системы.• Column: Supelco Ascentic C18 2.1x100 mm, 3.0 μm. Use of another column satisfying the suitability of the chromatographic system is allowed.
Элюирование осуществляется в градиентном режиме в соответствии с таблицей:Elution is carried out in gradient mode in accordance with the table:
Приблизительные времена удержания:Estimated retention times:
• Налмефен – 2,3 мин• Nalmefen - 2.3 min
• Примесь А – 1,9 мин• Admixture A - 1.9 min
Пример №2. Синтез налмефена свободного основанияExample No. 2. Synthesis of nalmefene free base
Гидрохлорид налмефена (262 г, 0.69 мол), полученный по примеру №1 растворили в воде (2.5 л) при перемешивании. Раствор переместили в реактор с рубашкой охлаждения и мешалкой. Раствор охладили до 2 - 0оС и подщелочили до pН=9, добавляя порциями по 100 мл насыщенный водный раствор карбоната калия (600 мл), при этом основание налмефена выпадает в осадок, охлажденную реакционную массу перемешивали 1 час. Продукт фильтровали на фильтре Шотта, промыли водой (1 л), сушили при 50о в вакуумном сушильном шкафу 24 часа. Выход 210.4 г (88%). Содержание налмефена свободного основания в полученном продукте по данным ВЖЭХ 99.3%.Nalmefene hydrochloride (262 g, 0.69 mol) obtained in Example No. 1 was dissolved in water (2.5 L) with stirring. The solution was transferred to a reactor with a cooling jacket and stirrer. The solution was cooled to 2 - 0 ° C and basified to pH = 9 by adding 100 ml of saturated aqueous potassium carbonate solution (600 ml), the base nalmefene precipitates, the cooled reaction mass was stirred for 1 hr. The product was filtered on a sintered glass filter, washed with water (1 L), dried at 50 in a vacuum oven for 24 hours. Yield 210.4 g (88%). The content of nalmefene free base in the obtained product according to HPLC 99.3%.
Инфракрасный спектр субстанции налмефена свободного основания, полученный в дисках с калия бромидом (1,0 мг субстанции в 200 мг калия бромида), в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения соответствует прилагаемому рисунку спектра налмефена основания (см. Рис. 1 в графической части).The infrared spectrum of the substance of free base nalmefene obtained in disks with potassium bromide (1.0 mg of the substance in 200 mg of potassium bromide) in the region from 4000 to 400 cm -1 in the position of the absorption bands corresponds to the attached figure of the spectrum of nalmefene base (see. 1 in the graphic part).
Ультрафиолетовый спектр 0,01% раствора субстанции налмефена свободного основания в метаноле в области от 220 нм до 320 нм имеет максимум поглощения при 284±2 нм и минимум поглощения при 254±2 нм. The ultraviolet spectrum of a 0.01% solution of the substance nalmefene free base in methanol in the region from 220 nm to 320 nm has a maximum absorption at 284 ± 2 nm and a minimum absorption at 254 ± 2 nm.
Протонный ЯМР спектр 0,5% раствора субстанции налмефена свободного основания в диметилсульфоксиде-d6 соответствует прилагаемому рисунку спектра налмефена основания в диметилсульфоксиде-d6 и содержит следующие характеристичные сигналы:Proton NMR spectrum of a 0.5% solution of the substance of nalmefene free base in dimethyl sulfoxide-d 6 corresponds to the attached figure of the spectrum of nalmefene base in dimethyl sulfoxide-d 6 and contains the following characteristic signals:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.96 – 4.72 (m, 3H), 2.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 2.56 – 2.42 (m, 2H), 2.39 – 2.27 (m, 2H), 2.21 (td, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.12 – 1.93 (m, 2H), 1.49 (dt, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 1.20 (td, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 0.91 – 0.76 (m, 1H), 0.54 – 0.38 (m, 2H), 0.18 – 0.05 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.96 - 4.72 (m, 3H), 2.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.21 (td, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.49 (dt, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 12.3 , 2.1 Hz, 1H), 1.20 (td, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 0.91 - 0.76 (m, 1H), 0.54 - 0.38 (m, 2H), 0.18 - 0.05 (m, 2H).
Количественное определение посторонних примесей в полученном по примеру №2 налмефена основании выполняли методом ВЭЖХ (ГФ XIII, ОФС.1.2.1.2.0005.15, «Высокоэффективная жидкостная хроматография»), описанному в примере №1.The quantitative determination of impurities in the base obtained according to example No. 2 of nalmefene was carried out by HPLC (GF XIII, OFS.1.2.1.2.0005.15, "High performance liquid chromatography") described in example No. 1.
Пример 3. Синтез налмефена гидрохлорида в МТГФ Example 3. Synthesis of nalmefene hydrochloride in MTHF
Под атмосферой аргона и комнатной температуре в одногорлую круглодонную колбу, снабженную газовым затвором и магнитным перемешивающим устройством, загрузили 2-метилтетрагидрофуран (50 мл) и при интенсивном перемешивании добавили метилтрифенилфосфоний бромид (3 эк., 4.69 г, 1.31 ммол). К полученной суспензии добавили одной порцией t-BuOK (3.3 эк., 1.62 г, 1.44 ммол) и перемешивали два часа. При добавлении основания происходит окрашивание реакционной массы от ярко-желтого цвета до оранжевого. Затем, прикапали раствор налтрексона (1 эк., 1.49 г, 0.44 ммол) в МТГФ (10 мл) в течении 15 минут. Суспензию перемешивали 2 часа, реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии в системе метанол - хлористый метилен в соотношении один к десяти. Для нейтрализации избытка реактива Виттига к реакционной массе добавили раствор хлористого аммония (3.4 эк., 0.8 г, 1.49 ммол) в воде (10 мл) и перемешивали 20 минут. Затем реакционную массу перенесли в делительную воронку, где разделили органический и неорганический слой. Разделение слоев проходило очень медленно ввиду образования мелкодисперсной эмульсии. Органический слой промыли водой (2х10мл), концентрировали под вакуумом. Полученный органический остаток растворили в хлористом метилене (60 мл) и при перемешивании по каплям добавили 37% соляную кислоту (2 мл) за 10 минут. Образовавшуюся суспензию перемешивали 3 часа при комнатной температуре, отфильтровали. Осадок на фильтре промыли хлористым метиленом (2х15 мл) и ацетоном (2х10мл). Твердый осадок суспендировали в хлористом метилене (40 мл) в течение 1.5 часов, фильтровали, промывали хлористым метиленом (2х10 мл), сушили. Таким образом, получили налмефена гидрохлорид в виде белого кристаллического осадка в количестве 1.27 г, что составляет 78% от теоретического выхода (содержание ЦК по данным ВЖЭХ 94.23%). Under an argon atmosphere and room temperature, 2-methyltetrahydrofuran (50 ml) was charged into a one-necked round-bottom flask equipped with a gas shutter and magnetic stirrer and methyltriphenylphosphonium bromide (3 eq., 4.69 g, 1.31 mmol) was added with vigorous stirring. To the resulting suspension, t-BuOK (3.3 eq., 1.62 g, 1.44 mmol) was added in one portion and stirred for two hours. When the base is added, the reaction mixture is colored from bright yellow to orange. Then, a solution of naltrexone (1 eq., 1.49 g, 0.44 mmol) in MTHF (10 ml) was added dropwise over 15 minutes. The suspension was stirred for 2 hours, the reaction was monitored by thin-layer chromatography in a methanol-methylene chloride system in a ratio of one to ten. To neutralize the excess Wittig reagent, a solution of ammonium chloride (3.4 eq., 0.8 g, 1.49 mmol) in water (10 ml) was added to the reaction mass and stirred for 20 minutes. Then the reaction mass was transferred to a separatory funnel, where the organic and inorganic layers were separated. The separation of the layers was very slow due to the formation of a finely dispersed emulsion. The organic layer was washed with water (2x10 ml), concentrated in vacuo. The resulting organic residue was dissolved in methylene chloride (60 ml) and 37% hydrochloric acid (2 ml) was added dropwise with stirring over 10 minutes. The resulting suspension was stirred for 3 hours at room temperature, filtered. The filter cake was washed with methylene chloride (2 × 15 ml) and acetone (2 × 10 ml). The solid precipitate was suspended in methylene chloride (40 ml) for 1.5 hours, filtered, washed with methylene chloride (2x10 ml), and dried. Thus, we obtained nalmefene hydrochloride in the form of a white crystalline precipitate in an amount of 1.27 g, which is 78% of the theoretical yield (the content of CC according to HPLC 94.23%).
Оценку содержания целевого компонента проводили методом ВЭЖХ, указанным в примере №1. Основной примесью этой реакции является непрореагировавший налтрексон. Исследование показало, что полученный гидрохлорид налмефена по методу, описанному в патенте ЕА 19331, содержит суммарно 5.77% примесей, а содержание основной примеси налтрексона составляет 4.6%.Assessment of the content of the target component was carried out by HPLC indicated in example No. 1. The main impurity of this reaction is unreacted naltrexone. The study showed that the obtained nalmefene hydrochloride according to the method described in patent EA 19331, contains a total of 5.77% of impurities, and the content of the main impurity of naltrexone is 4.6%.
Пример №4. Синтез налмефена гидрохлорида в тетрагидрофуранеExample No. 4. Synthesis of nalmefene hydrochloride in tetrahydrofuran
Под атмосферой аргона в реактор объемом четыре литра, снабженный нижним сливом и перемешивающим механическим устройством, загрузили абсолютный ТГФ (1.5 л) и МТФФБ (3 эк., 273.6 г, 0.76 мол), к полученной суспензии одной порцией добавили t-BuOK (3.3 эк., 94.4 г, 0.84 мол). Затем реакционную массу перемешивали 2 часа при комнатной температуре (РМ приобретает ярко-желтый цвет после добавления основания). Через 2 часа в реактор добавили раствор налтрексона (1 эк., 87.2 г, 0.25 мол) в тетрагидрофуране (0.5 л) после чего реакционную массу оставили перемешиваться на 2 часа. Затем к реакционной массе добавили раствор хлористого аммония (3.35 эк., 45.7 г, 0.85 мол) в воде (0.6 л) для разложения избытка реактива Виттига, перемешивали 20 минут, остановили перемешивание и слили водный слой, органический слой дополнительно промыли насыщенным раствором хлорида натрия (0.5 л). Водную фазу дополнительно экстрагировали хлористым метиленом (3х0.5 л). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и 50оС. Маслообразный остаток после упаривания и сушки растворили в хлористом метилене (2 л), к полученному раствору добавили 35% водную соляную кислоту (30 мл). Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре ацетоном (250 мл) и хлористым метиленом (250 мл), сушили в вакуум-сушильном шкафу при 100°С 2 часа. Таким образом, получили 87 г (90%) технического солянокислого налмефена (содержание ЦК 95.3%). Основным примесным соединением в технической субстанции являлся непрореагировавший налтрексон (2.4%). Для получения субстанции налмефена гидрохлорида, удовлетворяющей фармакопейным стандартам, необходимо проводить процедуру очистки технического продукта.Absolute THF (1.5 L) and MTFPB (3 eq., 273.6 g, 0.76 mol) were loaded into a four-liter reactor equipped with a bottom discharge and a mixing mechanical device under argon atmosphere, and t-BuOK was added to the resulting suspension in one portion (3.3 eq.) ., 94.4 g, 0.84 mol). Then the reaction mass was stirred for 2 hours at room temperature (PM becomes bright yellow after adding the base). After 2 hours, a solution of naltrexone (1 ec., 87.2 g, 0.25 mol) in tetrahydrofuran (0.5 L) was added to the reactor, after which the reaction mass was allowed to mix for 2 hours. Then, a solution of ammonium chloride (3.35 eq., 45.7 g, 0.85 mol) in water (0.6 L) was added to the reaction mass to decompose the excess Wittig reagent, stirred for 20 minutes, stirring was stopped and the aqueous layer was drained, the organic layer was washed additionally with saturated sodium chloride solution (0.5 L). The aqueous phase was additionally extracted with methylene chloride (3x0.5 L). The combined organic phases were concentrated under reduced pressure and 50 C. The oily residue after drying and evaporation was dissolved in methylene chloride (2 L), to the solution was added 35% aqueous hydrochloric acid (30 ml). The precipitate was filtered off, washed on the filter with acetone (250 ml) and methylene chloride (250 ml), dried in a vacuum oven at 100 ° C for 2 hours. Thus, 87 g (90%) of technical nalmefene hydrochloride were obtained (95.5% CC). The main impurity compound in the technical substance was unreacted naltrexone (2.4%). To obtain a substance of nalmefene hydrochloride that meets pharmacopoeial standards, it is necessary to carry out the cleaning procedure of a technical product.
Дополнительная очистка технического налмефена гидрохлорида методом переосажденияAdditional purification of technical nalmefene hydrochloride by reprecipitation
Технический налмефен гидрохлорид (87 г, 0.23 мол), полученный по Примеру №4, растворили в воде (1 л), водную фазу промыли этилацетатом (0.5 л), разделили в делительной воронке. К водному слою добавили насыщенный водный раствор поташа (300 мл), полученную суспензию экстрагировали хлористым метиленом (5х0.5 л). Органический экстракт сушили безводным сульфатом магния (100 г), отфильтровали осушающий агент и при интенсивном перемешивании добавили 35% водную соляную кислоту (30 мл), образовавшуюся суспензию перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Продукт отфильтровали, промыли на фильтре Шотта ацетоном (0.25 л) и хлористым метиленом (0.5 л), сушили в ВСШ при 100°С 24 часа. Получили 75.6 г (74%) с содержанием целевого компонента 98.7% (по методу ВЭЖХ, описанному в примере №1).Technical nalmefene hydrochloride (87 g, 0.23 mol) obtained according to Example No. 4 was dissolved in water (1 L), the aqueous phase was washed with ethyl acetate (0.5 L), and separated in a separatory funnel. A saturated aqueous solution of potash (300 ml) was added to the aqueous layer, and the resulting suspension was extracted with methylene chloride (5 × 0.5 L). The organic extract was dried with anhydrous magnesium sulfate (100 g), a drying agent was filtered off, and 35% aqueous hydrochloric acid (30 ml) was added with vigorous stirring, the resulting suspension was stirred for 12 hours at room temperature. The product was filtered, washed on a Schott filter with acetone (0.25 L) and methylene chloride (0.5 L), dried in HSS at 100 ° C for 24 hours. Received 75.6 g (74%) with a target component content of 98.7% (by HPLC method described in example No. 1).
Пример № 5. Синтез налмефена гидрохлорида в диэтиловом эфиреExample No. 5. Synthesis of nalmefene hydrochloride in diethyl ether
Под атмосферой аргона в реактор с нижним сливом и перемешивающим механическим устройством загрузили абсолютный диэтиловый эфир (1.5 л) и МТФФБ (3 эк., 286.9 г, 0.8 мол), к полученной суспензии одной порцией добавили t-BuOK (3.3 эк., 98.8 г, 0.88 мол). Затем реакционную массу перемешивали 2 часа при комнатной температуре (РМ приобретает ярко-желтый цвет после добавления основания). Через 2 часа в реактор добавили одной порцией налтрексон (1 эк., 91.4 г, 0.27 мол) после чего реакционную массу оставили перемешиваться на 2 часа. Затем к реакционной массе добавили раствор хлористого аммония (3 эк., 47.8 г, 0.89 мол) в воде (0.6 л). При разложении избытка реактива Виттига хлористым аммонием происходил быстрый разогрев реакционной массы до 40-42°С, приводивший к резкому вскипанию диэтилового эфира, что потребовало дополнительного охлаждения реакционной массы. Полученную эмульсию перемешивали 10 минут, остановили перемешивание и слили водный слой, органический слой дополнительно промыли водой (1 л), концентрировали при пониженном давлении и 50°С. Маслообразный остаток после упаривания растворили в ацетоне (1 л) и к полученному раствору добавили 35% водную соляную кислоту (35 мл). Выпавший осадок отфильтровали, промыли ацетоном (100 мл) и сушили при 50°С. Таким образом, получили 81 г (81%) солянокислого налмефена (по методу ВЭЖХ, описанному в примере №1: содержание ЦК 98.69%, содержание налтрексона 0.37%).Absolute diethyl ether (1.5 L) and MTFBP (3 eq., 286.9 g, 0.8 mol) were loaded into the reactor with a bottom discharge and a mixing mechanical device under argon atmosphere, t-BuOK (3.3 eq., 98.8 g) was added in one portion to the resulting suspension. , 0.88 mol). Then the reaction mass was stirred for 2 hours at room temperature (PM becomes bright yellow after adding the base). After 2 hours, naltrexone (1 eq., 91.4 g, 0.27 mol) was added to the reactor in one portion, after which the reaction mass was allowed to mix for 2 hours. Then, a solution of ammonium chloride (3 eq., 47.8 g, 0.89 mol) in water (0.6 L) was added to the reaction mass. When the excess Wittig reagent was decomposed with ammonium chloride, the reaction mixture was rapidly heated to 40-42 ° С, which led to a sharp boiling of diethyl ether, which required additional cooling of the reaction mixture. The resulting emulsion was stirred for 10 minutes, stirring was stopped and the aqueous layer was drained, the organic layer was further washed with water (1 L), concentrated under reduced pressure and 50 ° C. The oily residue after evaporation was dissolved in acetone (1 L) and 35% aqueous hydrochloric acid (35 ml) was added to the resulting solution. The precipitate was filtered off, washed with acetone (100 ml) and dried at 50 ° C. Thus, 81 g (81%) of nalmefene hydrochloride were obtained (by the HPLC method described in Example No. 1: CC content 98.69%, naltrexone content 0.37%).
Claims (21)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018135245A RU2712232C1 (en) | 2018-10-05 | 2018-10-05 | Improved method of producing nalmefene from naltrexone |
| EA201992060A EA201992060A3 (en) | 2018-10-05 | 2019-10-01 | IMPROVED METHOD FOR PRODUCING NALMEPHENE FROM NALTREXON |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018135245A RU2712232C1 (en) | 2018-10-05 | 2018-10-05 | Improved method of producing nalmefene from naltrexone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2712232C1 true RU2712232C1 (en) | 2020-01-27 |
Family
ID=69184117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018135245A RU2712232C1 (en) | 2018-10-05 | 2018-10-05 | Improved method of producing nalmefene from naltrexone |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA201992060A3 (en) |
| RU (1) | RU2712232C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022165040A1 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Rhodes Technologies | Process for crystallizing nalmefene hydrochloride |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535157A (en) * | 1983-11-01 | 1985-08-13 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Process for making 6-desoxy-6-methylenenaloxone and 6-desoxy-6-methylenenaltrexone |
| US4751307A (en) * | 1985-01-17 | 1988-06-14 | Mallinckrodt, Inc. | Wittig-reaction processes |
| WO2013164383A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | H. Lundbeck A/S | Method for the manufacturing of naltrexone |
| EA019331B1 (en) * | 2009-05-25 | 2014-02-28 | Х. Лундбекк А/С | Preparation of nalmefene hydrochloride from naltrexone |
-
2018
- 2018-10-05 RU RU2018135245A patent/RU2712232C1/en active
-
2019
- 2019-10-01 EA EA201992060A patent/EA201992060A3/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535157A (en) * | 1983-11-01 | 1985-08-13 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Process for making 6-desoxy-6-methylenenaloxone and 6-desoxy-6-methylenenaltrexone |
| US4751307A (en) * | 1985-01-17 | 1988-06-14 | Mallinckrodt, Inc. | Wittig-reaction processes |
| EA019331B1 (en) * | 2009-05-25 | 2014-02-28 | Х. Лундбекк А/С | Preparation of nalmefene hydrochloride from naltrexone |
| WO2013164383A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | H. Lundbeck A/S | Method for the manufacturing of naltrexone |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022165040A1 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Rhodes Technologies | Process for crystallizing nalmefene hydrochloride |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201992060A3 (en) | 2020-06-30 |
| EA201992060A2 (en) | 2020-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2010252392B2 (en) | Preparation of nalmefene hydrochloride from naltrexone | |
| JP6591944B2 (en) | Nalmefene hydrochloride dihydrate | |
| KR20070088485A (en) | Purification of cinacalcet | |
| RU2712232C1 (en) | Improved method of producing nalmefene from naltrexone | |
| CN115286521A (en) | Synthesis method of levosalbutamol hydrochloride | |
| TW201335110A (en) | Process for recovery of nalmefene hydrochloride | |
| EA046173B1 (en) | IMPROVED METHOD FOR OBTAINING NALMEPHENE FROM NALTREXONE | |
| CN114685448A (en) | Synthesis method of zopiclone impurity pyrazine-2-carboxylic acid (5-chloro-pyridin-2-yl) -amide | |
| CN115611904A (en) | Anti-pain compounds and process for preparing same | |
| JP2019031524A (en) | Nalmefene hydrochloride dihydrate | |
| CN105061398A (en) | Method for refining esomeprazole sodium | |
| KR800001568B1 (en) | Process for preparing 9,3",4"-triacyl derivatives of antibiotics sf 837m1 | |
| WO2013180730A1 (en) | Large-scale high yield manufacturing process for high purity pentaalkyl esters of dtpa |