RU2712210C1

RU2712210C1 - Medicament for acceptance stimulating of the mesh implant after plastic repair of the ventral hernias

Info

Publication number: RU2712210C1
Application number: RU2019122094A
Authority: RU
Inventors: Егор Евгеньевич Лукоянычев; Сергей Геннадьевич Измайлов; Андрей Евгеньевич Леонтьев; Антон Сергеевич Симонов; Василий Игоревич Спиридонов; Алексей Вячеславович Панюшкин; Вадим Александрович Емельянов
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Технофарм"
Priority date: 2019-07-10
Filing date: 2019-07-10
Publication date: 2020-01-27

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: group of inventions refers to medicine, particularly to abdominal surgery and to the treatment of ventral hernia repair patients. Disclosed is use of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine (xymedon) for acceptance stimulation of mesh implant after plasty of ventral hernias and corresponding method of stimulation of mesh implant, including its introduction.

EFFECT: technical result consists in reduction of inflammatory and improving immune reaction to surgical aggression and implant, which leads to reduction of postoperative complications.

7 cl, 3 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к абдоминальной хирургии, а именно к применению гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина для стимуляции приживления сетчатого имплантата после пластики вентральных грыж.The invention relates to medicine, in particular to abdominal surgery, and in particular to the use of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine to stimulate the engraftment of a mesh implant after a ventral hernia repair.

Внедрение сетчатых имплантатов в клиническую практику лечения грыж передней брюшной стенки живота позволило значительно облегчить закрытие обширных дефектов брюшной стенки и тем самым сократить количество рецидивов заболевания (Ротькин Е.А., Агаджанян В.В., Крылов Ю.М. Патент №2393790; 2010; опубл. 10.07.2010. Бюл.№17. на изобретение «Способ герниопластики сетчатым имплантатом вентральных грыж»).The introduction of mesh implants in the clinical practice of treating hernias of the anterior abdominal wall of the abdomen significantly facilitated the closure of extensive defects of the abdominal wall and thereby reduced the number of relapses of the disease (Rotkin EA, Agadzhanyan VV, Krylov Yu.M. Patent No. 2393790; 2010 ; publ. July 10, 2010. Bull. No. 17 for the invention "Method of hernioplasty with a mesh implant of ventral hernias").

Однако, одним из нерешенных вопросов герниопластики сетчатыми имплантатами остается возникновение в послеоперационном периоде сером, наличие которых всегда ассоциировано с отслоением или некрозом подкожного жирового лоскута, вторичным инфицированием и снижением репаративных возможностей местных тканей, что зачастую приводит к нагноению послеоперационной раны и образованию наружных гнойных свищей и тем самым увеличивает финансовые расходы, сроки стационарного и амбулаторного лечения (Способ профилактики послеоперационных сером при лапароскопической аллогерниопластике вентральных грыж / Ю.В. Иванов, Д.Н. Панченков, Р.С.Чайкин, М.В. Зиновский, А.С. Авдеев // Клиническая практика. - 2018. - №1. - С. 3-9; Серомы как осложнение хирургического лечения послеоперационных грыж передней брюшной стенки с использованием сетчатых имплантов: современное состояние проблемы / Е.Н. Деговцов, П.В. Колядко // Новости хирургии. - Т. 26. - №1. - 2018. - С. 96-102; Диагностика и лечение серомы после герниопластики передней брюшной стенки с использованием сетчатого импланта / Е.Н. Деговцов, П.В. Колядко // Хирургия. -2018. - №1. - С. 99-102).However, one of the unresolved issues of hernioplasty with mesh implants remains the occurrence of seromas in the postoperative period, the presence of which is always associated with the detachment or necrosis of the subcutaneous fat flap, secondary infection and decreased reparative capabilities of local tissues, which often leads to suppuration of the postoperative wound and the formation of external purulent fistulas and thereby increasing financial costs, terms of inpatient and outpatient treatment (Method for the prevention of postoperative seromas p for laparoscopic allogernioplasty of ventral hernias / Yu.V. Ivanov, D.N. Panchenkov, R.S. Chaikin, M.V. Zinovsky, A.S. Avdeev // Clinical practice. - 2018. - No. 1. - S. 3-9; Seromas as a complication of surgical treatment of postoperative hernias of the anterior abdominal wall using mesh implants: current state of the problem / E.N. Degovtsov, P.V. Kolyadko // Surgery News. - T. 26. - No. 1. - 2018 . - P. 96-102; Diagnosis and treatment of seroma after hernioplasty of the anterior abdominal wall using a mesh implant / E.N. Degovtsov, P.V. Kolyadok // Surgery. -2018. - No. 1. - S. 99-102).

Одной из основных причин образования сером является наличие раневой полости между эндопротезом и окружающими его тканей, а также неадекватная местная и общая реакция организма на чужеродный материал (Михин И.В., Кухтенко Ю.В., Панчишкин А.С. Большие и гигантские послеоперационные вентральные грыжи: возможности хирургического лечения (обзор литературы) // Вестн. Волгогр. Гос. Мед. Ун-та. - 2014. - №2. - С. 8-16), избыточное натяжение тканей вокруг протеза (Пономарева, Ю.В. Роль фактора натяжения в биосовместимости протезирующих материалов для герниопластики / Ю.В. Пономарева, Л.Т. Волова, В.И. Белоконев // Вестник медицинского института Реавиз. - 2016. - №4. - С. 66-72).One of the main reasons for the formation of seromas is the presence of a wound cavity between the endoprosthesis and the surrounding tissues, as well as an inadequate local and general reaction of the body to foreign material (Mikhin I.V., Kukhtenko Yu.V., Panchishkin A.S. Large and giant postoperative ventral hernias: possibilities of surgical treatment (literature review) // Vestn. Volgogr. Gos. Medical Un. - 2014. - No. 2. - P. 8-16), excessive tension of tissues around the prosthesis (Ponomareva, Yu.V. The role of the tension factor in the biocompatibility of prosthetic materials for herniops sticks / YV Ponomarev, LT oxen VI Belokonev // Bulletin of Medical Institute Reaviz -. 2016. - №4 -. pp 66-72).

Выраженность местной воспалительной реакции на имплантацию протезов определяется локальной защитной ролью провоспалительных цитокинов, которые обеспечивают рекрутирование в очаг воспаления дополнительное количество эффекторных клеток (нейтрофилов, макрофагов), стимулируют их фагоцитарную, бактерицидную активность и индуцируют запуск антигенспецифического иммунного ответа. Дальнейшая миграция лейкоцитов в очаг воспаления контролируется специальными цитокинами, которые продуцируются и секретируются активированными макрофагами, эндотелиальными клетками и фибробластами (Возможные предикторы и морфологические аспекты развития серомы после пластики грыжи передней брюшной стенки / В.И. Белоконев, Ю.В. Пономарева, С.Ю. Пушкин, О.Н. Мелентьева, М.Г. Гуляев // Новости хирургии. - 2014. - Т. 22. - №6. - 665-670.; Mathes S.J., Steinwald P.M., Foster R.D. Complex abdominal wall reconstruction: A comparison of fl ap and mesh closure // Ann. Surg. - 2000. - V. 232. - №4. - P. 586-682; Горбунова, E.А. Гнойно-воспалительные осложнения после вен-тропластики. Вопросы профилактики и лечения / Е.А. Горбунова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2011. - M1 (17). - С. 73-79).The severity of the local inflammatory reaction to implantation of prostheses is determined by the local protective role of proinflammatory cytokines, which provide additional amount of effector cells (neutrophils, macrophages) to the site of inflammation, stimulate their phagocytic, bactericidal activity and induce the launch of an antigen-specific immune response. Further migration of leukocytes to the site of inflammation is controlled by special cytokines that are produced and secreted by activated macrophages, endothelial cells and fibroblasts (Possible predictors and morphological aspects of seroma development after plastic surgery of the hernia of the anterior abdominal wall / V.I. Belokonev, Yu.V. Ponomareva, S. Yu. Pushkin, O. N. Melentyeva, M. G. Gulyaev // Surgery News. - 2014. - T. 22. - No. 6. - 665-670 .; Mathes SJ, Steinwald PM, Foster RD Complex abdominal wall reconstruction : A comparison of fl ap and mesh closure // Ann. Surg. - 2000. - V. 232. - No. 4. - P. 586-682; Gorbunova, E.A. vein-inflammatory complications after-troplastiki prevention and treatment / EA Gorbunova // Proceedings of the higher educational institutions of the Volga region of Medical Sciences -.... 2011. - M1 (17) - pp. 73-79).

С другой стороны, избыточная продукция провоспалительных цитокинов может привести к нарушению процессов репаративной регенерации и ухудшению приживления сетчатого имплантата, снижению местной резистентности тканей к инфекции и развитию в последующем послеоперационных раневых осложнений в области оперативного вмешательства. Так, предоперационный мониторинг уровня цитокинов в плазме крови позволяет прогнозировать развитие местных раневых осложнений. Доказано также, что пациенты с высоким уровнем цитокинов в плазме крови до оперативного вмешательства имеют повышенный риск образования сером после операции (Serum analyses for protein, albumin and IL-1-RA serve as reliable predictors for seroma formation after incisional hernia repair / C.D. Klink, M. Binnebosel, A.H. Lucas, A. Schachtrupp, J. Grommes, J. Conze, U. Klinge, U. Neumann, K. Junge // Hernia. - 2011. - Vol. 15. - №1. - P. 69-73).On the other hand, excessive production of pro-inflammatory cytokines can lead to disruption of reparative regeneration processes and worsening of the mesh implant engraftment, a decrease in local tissue resistance to infection, and subsequent development of wound complications in the field of surgical intervention. So, preoperative monitoring of the level of cytokines in blood plasma allows us to predict the development of local wound complications. It has also been proven that patients with high plasma cytokines before surgery have an increased risk of serum formation after surgery (Serum analyses for protein, albumin and IL-1-RA serve as reliable predictors for seroma formation after incisional hernia repair / CD Klink, M. Binnebosel, AH Lucas, A. Schachtrupp, J. Grommes, J. Conze, U. Klinge, U. Neumann, K. Junge // Hernia. - 2011. - Vol. 15. - No. 1. - P. 69 -73).

Следует также отметить, что исход хирургического лечения послеоперационных вентральных грыж во многом зависит не только от местных факторов в очаге поражения, но и общего состояния макроорганизма, его способности преодолеть те нарушения, которые были вызваны оперативным вмешательством. Снижение репаративных возможностей организма ведет прежде всего к нарушению процессов сращения имплантата с окружающими тканями, а затем, вследствие этого, к различным осложнениям, отягощающим течения послеоперационного периода и ухудшающим заживления ран, закрытых швом (Современное состояние и проблемы лечения больших послеоперационных вентральных грыж / О.Т. Алишев, Р.Ш. Шаймарданов // Практическая медицина. - 2013. - №2. - С. 16-21).It should also be noted that the outcome of surgical treatment of postoperative ventral hernias largely depends not only on local factors in the lesion site, but also on the general condition of the macroorganism, its ability to overcome those disorders that were caused by surgery. The decrease in the reparative capabilities of the body leads first of all to a disruption of the processes of implant fusion with the surrounding tissues, and then, as a result, to various complications that aggravate the course of the postoperative period and worsen the healing of wounds closed by a suture (Current state and problems of treatment of large postoperative ventral hernias / O. T. Alishev, R.Sh. Shaimardanov // Practical medicine. - 2013. - No. 2. - P. 16-21).

Известны различные способы повышения эффективности профилактики раневых осложнений после герниопластики вентральных грыж сетчатым эндопротезом.There are various ways to increase the effectiveness of the prevention of wound complications after hernioplasty of ventral hernias with a mesh endoprosthesis.

Известен способ предупреждения инфекции области хирургического вмешательства с помощью проведения антибиотикопрофилактики (Козлов С.Н. Антибактериальные препараты в клинической практике. - М., 2009. - С. 207-211; Клиническая хирургия: национальное руководство / под ред. В.С. Савельева. - М., 2008. - Т. 1. - С. 158-162) - внутривенное введение цефалоспоринов 1-2 поколений: цефозалина, цефуроксима (Страчунский Л.С, Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей. - М.: Боргес, 2001. - 432 с.; Паховые грыжи: национальные клинические рекомендации, 2017. - 41 с.). Однако, данный способ профилактики раневых осложнений при герниопластике вентральных грыж эндопротезом не оказывает влияния на воспалительную реакцию тканей на инородное тело (сетчатый имплантат, шовный материал), которая как раз и является причиной развития сером, асептического инфильтрата, повышает риск развития инфекции области хирургического вмешательства. Кроме этого, рандомизированными исследованиями не доказано статистического значимого снижения количества раневых осложнений в области хирургического вмешательства в условиях применения антибиотиков при грыжесечениях (Периоперационная антибиотикопрофилактика в абдоминальной хирургии: пособие для врачей / под ред. В.Д. Федорова, В.Г. Плешкова, Л.С. Страчунского // Клиническая микробиологическая антимикробная терапия - Т. 6. - №2. - 2004. - С. 186-192). В крупном исследовании (n=5800) эффективность антибиотикопрофилактики (амоксицилин, цефазолин) в неотложной абдоминальной хирургии была сопоставима с плацебо (Seasonal variation and risk factors associated with surgical site infection rate in Kano, Nigeria / E. Nwankwo, S. Edino // Turk. J. Med. Sci. - 2014. - Vol. 44. - №4. - P. 674-80).There is a method of preventing infection of the surgical area using antibiotic prophylaxis (Kozlov S.N. Antibacterial drugs in clinical practice. - M., 2009. - P. 207-211; Clinical surgery: national guide / edited by V.S. Savelyev . - M., 2008. - T. 1. - S. 158-162) - intravenous administration of cephalosporins of 1-2 generations: cefozalin, cefuroxime (L. Strachunsky, S. N. Kozlov. Modern antimicrobial chemotherapy: a guide for doctors. - M .: Borges, 2001. - 432 p .; Inguinal hernias: national clinical guidelines , 2017 .-- 41 p.). However, this method of preventing wound complications in ventral hernia hernioplasty with an endoprosthesis does not affect the inflammatory response of tissues to a foreign body (mesh implant, suture material), which is precisely the reason for the development of seromas, aseptic infiltrate, which increases the risk of developing an infection in the surgical area. In addition, randomized trials have not shown a statistically significant reduction in the number of wound complications in the field of surgical intervention under the use of antibiotics for hernia repair (Perioperative antibiotic prophylaxis in abdominal surgery: a manual for doctors / edited by V.D. Fedorov, V.G. Pleshkova, L. . S. Strachunsky // Clinical Microbiological Antimicrobial Therapy - T. 6. - No. 2. - 2004. - S. 186-192). In a large study (n = 5800), the effectiveness of antibiotic prophylaxis (amoxicillin, cefazolin) in emergency abdominal surgery was comparable to placebo (Seasonal variation and risk factors associated with surgical site infection rate in Kano, Nigeria / E. Nwankwo, S. Edino // Turk J. Med. Sci. - 2014. - Vol. 44. - No. 4. - P. 674-80).

Известны способы предупреждения раневых осложнений посредством облитерации свободного пространства вокруг имплантата за счет адгезии парапротезных тканей, что, безусловно, способствует прилипанию имплантата к окружающим тканям и стимуляции прорастания его молодой соединительной тканью. Например, для этого рекомендуется способ аппликации 1% раствором гемоблока из расчета 0,25 мл раствора на 1 см площади операционного поля с последующем активным дренированием раны (Способ профилактики сером в хирургическом лечении больших послеоперационных грыж передней брюшной стенки с использованием сетчатых имплантов / С.В. Баринов, Е.Н. Деговцов, П.В. Колядко, А.В. Писклаков // Патент РФ №2659645, 2018). Активными компонентами препарата являются неполная серебряная соль полиакриловой кислоты и наночастицы серебра, обеспечивающие гемостатические и антибактериальные свойства. Особенностью цианкрилатного адгезива является экзотермический эффект процесса полимеризации, что может нарушить локальный тепловой баланс области протезирования и ухудшить прорастание имплантата грануляционной тканью. Введение дренажа через отдельные проколы передней брюшной стенки травмирует ткани и создает опасность кровотечения в полость раны, а применение метода активного дренирования, в случае аппликации раствором гемоблока, дополнительно повышает риск проникновения госпитальной микробной флоры с поверхности кожи в глубжележащие ткани раневой полости через дренажные трубки.Known methods for preventing wound complications by obliteration of the free space around the implant due to adhesion of para-prosthetic tissues, which, of course, contributes to the adhesion of the implant to surrounding tissues and stimulate the germination of its young connective tissue. For example, for this, a method of application with a 1% hemoblock solution is recommended at the rate of 0.25 ml of solution per 1 cm of the surgical field with subsequent active drainage of the wound (Method for the prevention of seromas in the surgical treatment of large postoperative hernias of the anterior abdominal wall using mesh implants / C. B Barinov, E.N. Degovtsov, P.V. Kolyadko, A.V. Pisklakov // RF Patent No. 2659645, 2018). The active components of the drug are incomplete silver salt of polyacrylic acid and silver nanoparticles, providing hemostatic and antibacterial properties. A peculiarity of the cyanacrylate adhesive is the exothermic effect of the polymerization process, which can disrupt the local heat balance of the prosthetics area and worsen the implant germination by granulation tissue. The introduction of drainage through separate punctures of the anterior abdominal wall injures the tissues and creates a risk of bleeding into the wound cavity, and the use of the active drainage method, if applied with a hemoblock solution, further increases the risk of hospital microbial flora penetrating from the skin surface into the deeper wound tissue through drainage tubes.

Известен способ облитерации «мертвого пространства» с помощью введения тканевых сеалентов (фибринового клея, тромбина, тромбоцитарного клея) (Suction drains, quilting sutures, and fibrin sealent in the prevention of seroma formation in abdominoplasty: which is the best strategy? / M.E. Bercial [et al.] // Aesthetic plastic surgery. - 2012. - Vol. 36. - №2. - P. 370-373; Prevention of Hematomas and Seromas / J. Bullocks [et al.] // Semin. Plast. Surg. - 2006. - Vol. 20, №4. - P. 233-40.). Однако введение тканевых сеалентов не уменьшает воспалительную реакцию тканей на инородное тело и сами по себе, после полимеризации, они становятся инородным телом. Высокая стоимость подобных адгезивов также ограничивают их широкое применение. Белковая природа сеалентов ассоциирована с возможностью индивидуальной непереносимости данных препаратов, а также риском развития инфекции области хирургического вмешательства и отторжения имплантата.There is a method of obliteration of the "dead space" by introducing tissue sealers (fibrin glue, thrombin, platelet glue) (Suction drains, quilting sutures, and fibrin sealent in the prevention of seroma formation in abdominoplasty: which is the best strategy? / ME Bercial [ et al.] // Aesthetic plastic surgery. - 2012. - Vol. 36. - No. 2. - P. 370-373; Prevention of Hematomas and Seromas / J. Bullocks [et al.] // Semin. Plast. Surg . - 2006. - Vol. 20, No. 4. - P. 233-40.). However, the introduction of tissue sealers does not reduce the inflammatory response of tissues to a foreign body and by themselves, after polymerization, they become a foreign body. The high cost of such adhesives also limits their widespread use. The protein nature of the sealers is associated with the possibility of individual intolerance to these drugs, as well as the risk of developing an infection in the surgical area and implant rejection.

Известны способы, заключающиеся в проведении местной иммунотерапии, например, способ профилактики раневых осложнений после протезирующей герниопластики паховых грыж (Патент РФ №2469654 Способ профилактики раневых осложнений после протезирующей герниопластики паховых грыж / К.В. Серозудинов, А.М. Алексеев, А.И. Баранов, О. В. Данцигер [и др.]. 2012). Способ заключается в следующем: У пациента производят забор крови, получают из нее лейкотромбоцитарную массу, которую культивируют с интерлейкином-2, после чего центрифугированием выделяют надосадочную жидкость, содержащую комплекс аутологичных цитокинов, которую затем вводят в перипротезные ткани, из расчета 1 мл/см² площади протеза, через полихлорвиниловую трубку в первые и третьи сутки после операции. Способ позволяет создавать высокую концентрацию комплекса аутологичных цитокинов в перипротезных тканях, уменьшить экссудативный компонент воспаления и повысить местный специфический иммунитет, тем самым уменьшить риск развития раневых осложнений и улучшить прорастание протеза. Однако данный способ имеет следующие недостатки: полихлорвиниловая трубка, являясь инородным телом, может усилить экссудативную воспалительную реакцию в области протезирования и сопряжена с теми же осложнениями, что и дренирование раны; отверстия в трубке в течение первых суток после операции прикрываются фибрином и добиться равномерного распространения, вводимого в перипротезные ткани раствора препарата, не представляется возможным, что снижает его эффективность; введение препарата извне через трубку в противоток оттоку ассоциировано с экзогенным инфицированием.Known methods consisting in conducting local immunotherapy, for example, a method for the prevention of wound complications after prosthetic inguinal hernia repair (Patent RF No. 2469654 Method for the prevention of wound complications after prosthetic inguinal hernia repair / K.V. Serozudinov, A.M. Alekseev, A.I. Baranov, O. V. Danziger [et al.]. 2012). The method is as follows: A patient is sampled, a leukotrombocyte mass is obtained from it, which is cultured with interleukin-2, after which a supernatant containing a complex of autologous cytokines is isolated by centrifugation, which is then injected into the periprosthetic tissue, at a rate of 1 ml / cm ² the area of the prosthesis through a polyvinyl chloride tube on the first and third days after surgery. The method allows to create a high concentration of a complex of autologous cytokines in periprosthetic tissues, reduce the exudative component of inflammation and increase local specific immunity, thereby reducing the risk of wound complications and improve the germination of the prosthesis. However, this method has the following disadvantages: a polyvinyl chloride tube, being a foreign body, can enhance the exudative inflammatory reaction in the prosthetics area and is associated with the same complications as wound drainage; the holes in the tube are covered with fibrin during the first days after the operation and it is not possible to achieve uniform distribution of the drug solution introduced into the periprosthetic tissue, which reduces its effectiveness; the introduction of the drug from the outside through the tube into the countercurrent outflow is associated with exogenous infection.

Известен также способ с использованием комплекса аутологичных цитокинов культивируемых с 5000000 ЕД интерлейкина-2 и вводимых подкожно для создания инфильтрационного вала в перивульнарной области (Патент РФ №2394602 Способ профилактики гнойных осложнений послеоперационных ран и лечения инфицированных послеоперационных ран без нагноения / А.А. Коновалов, A.M. Алексеев, Ю.А. Чурляев, А.И. Баранов, Д.В. Лучшеев, Ю.Д. Ермолаев МПК А61М 1/38; А61К 31/7042; А61К 38/19; А61Р 37/00; А61Р 41/00. Бюл. №20 от 20.07.2010 г.). Однако данный способ имеет следующие недостатки: излишняя травматизация кожных покровов и болевые ощущения у пациентов; при подкожном введении цитокинов не создается высокой концентрации в зоне пластики эндопротезом; в операционной ране нарушается кровообращение и лимфоотток, сгустки крови закупоривают сосуды, затрудняется нормальное передвижение тканевой жидкости, а вместе с ней и лекарственного препарата; образуется защитная воспалительная зона вокруг раны, что также затрудняет проникновение препарата в рану. По этой причине профилактическое обкалывание чистых ран растворами антибиотиков также считается нецелесообразным (Нестеров, И.В. Профилактика нагноений операционных ран в неотложной хирургии брюшной полости: автореф. дис…. канд. мед. наук / И.В. Нестеров. - М., 1962; Билич, Г.Л. Стимуляция регенерации и защитных механизмов в детской хирургии / Г.Л. Билич. - М.: Медицина, 1976. - 223 с.).There is also known a method using a complex of autologous cytokines cultivated with 5,000,000 IU of interleukin-2 and administered subcutaneously to create an infiltration shaft in the perivular region (RF Patent No. 2394602 Method for the prevention of purulent complications of postoperative wounds and treatment of infected postoperative wounds without suppuration / A.A. Konovalov, AM Alekseev, Yu.A. Churlyaev, A.I. Baranov, D.V. Luchsheev, Yu.D. Ermolaev MPK A61M 1/38; A61K 31/7042; A61K 38/19; A61P 37/00; A61P 41 / 00. Bull. No. 20 dated 07.20.2010). However, this method has the following disadvantages: excessive trauma to the skin and pain in patients; with subcutaneous administration of cytokines, a high concentration in the plastic zone by an endoprosthesis is not created; in the surgical wound, blood circulation and lymph outflow are disturbed, blood clots clog vessels, normal movement of tissue fluid, and with it the drug, is hindered; a protective inflammatory zone is formed around the wound, which also complicates the penetration of the drug into the wound. For this reason, prophylactic chipping of clean wounds with antibiotic solutions is also considered impractical (Nesterov, I.V. Prevention of suppuration of surgical wounds in emergency surgery of the abdominal cavity: abstract of thesis .... Candidate of Medical Sciences / I.V. Nesterov. - M., 1962; Bilich, G.L. Stimulation of regeneration and protective mechanisms in pediatric surgery / G.L. Bilich. - M .: Medicine, 1976.- 223 p.).

Следует также отметить, что оба вышеописанных способа местной иммунотерапии имеют объединяющий их недостаток - приготовление аутологичных цитокиновых препаратов - это технологически сложный многоэтапный трудоемкий процесс, который требует специальной подготовки медицинского персонала и оборудования. Стандартизацию получаемого препарата выполнить невозможно вследствие значительной вариативности исходного биологического сырья для его приготовления, а это в свою очередь, может приводить, например, к передозировке препарата, избыточной продукции провоспалительных цитокинов, генерализации воспалительного процесса и нарушению регенерации тканей области сетчатого имплантата.It should also be noted that both of the above methods of local immunotherapy have a common drawback - the preparation of autologous cytokine preparations is a technologically complex multi-stage labor-intensive process that requires special training of medical personnel and equipment. The standardization of the resulting preparation is impossible due to the significant variability of the initial biological raw materials for its preparation, and this, in turn, can lead, for example, to an overdose of the drug, excessive production of pro-inflammatory cytokines, generalization of the inflammatory process and impaired tissue regeneration in the area of the mesh implant.

Локальное действие препарата в очаге воспаления предположительно может привести к дисбалансу между эффектами провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и, как следствие, к дестабилизации воспалительного процесса.The local effect of the drug in the focus of inflammation can presumably lead to an imbalance between the effects of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and, as a result, to destabilize the inflammatory process.

Известен способ профилактики раневых осложнений путем назначения до- и послеоперационном периоде препаратов пиримидинового ряда, например метилурацила, взятого нами за прототип (Билич, Г.Л. Стимуляция регенерации и защитных механизмов в детской хирургии / Г.Л. Билич. - М.: Медицина, 1976. - 223 с.; Русаков, В.И. Регуляция воспаления и регенерации в хирургии / В. И. Русаков. - Ташкент: Медицина, 1971. - 376 с.; Зингер Д.В. К вопросу о применении метилурацила и оротата калия для профилактики спаечной болезни / Д.В. Зингер // Применение пиримидиновых и пуриновых производных в хирургии и других областях медицины. - Ростов-на-Дону, 1970. - С. 89-91.; Лекарственные средства: в 2-х томах / М.Д. Машковский [и др.] - М.: Медицина, 1988. - Том 2. - С. 138-139). Метилурацил в плановой хирургии назначается за 2-3 дня до операции и в течение 6 дней после оперативного вмешательства по 0,5 гр 3 раза в день. К основным недостаткам прототипа относятся: низкий стимулирующий эффект процессов заживления тканевых дефектов; слабое противовоспалительное действие и влияние на повышение неспецифической резистентности организма к инфекции. Кроме этого, недостатком их применения являются возможные побочные явления, противопоказания к их назначению (Справочник Видаль 2009 [Электронный ресурс]-Режим доступа: http//www.webvidal.ru/2019/AV_1947.htm 6; Медицинский справочник лекарств [Электронный ресурс]/Мединфа. Медицинская энциклопедия. - Режим доступа: http//medinfa.ru/drug/11/1499/).A known method for the prevention of wound complications by prescribing the pre- and postoperative period of pyrimidine preparations, for example methyluracil, taken as a prototype (Bilich, G.L. Stimulation of regeneration and protective mechanisms in pediatric surgery / G.L. Bilich. - M .: Medicine , 1976. - 223 p .; Rusakov, V.I. Regulation of inflammation and regeneration in surgery / V.I. Rusakov. - Tashkent: Medicine, 1971. - 376 p .; Zinger D.V. On the use of methyluracil and potassium orotate for the prevention of adhesive disease / D.V. Singer // Application of pyrimidine and purine p derivatives in surgery and other fields of medicine. - Rostov-on-Don, 1970. - P. 89-91 .; Medicines: in 2 volumes / MD Mashkovsky [et al.] - M .: Medicine, 1988. - Volume 2. - S. 138-139). In planned surgery, methyluracil is prescribed 2-3 days before surgery and within 6 days after surgery, 0.5 g 3 times a day. The main disadvantages of the prototype include: low stimulating effect of the healing processes of tissue defects; weak anti-inflammatory effect and effect on increasing nonspecific resistance of the body to infection. In addition, the disadvantage of their use is possible side effects, contraindications to their purpose (Vidal Handbook 2009 [Electronic resource] -Access mode: http // www.webvidal.ru / 2019 / AV_1947.htm 6; Medical Drug Reference [Electronic resource] / Medina. Medical Encyclopedia. - Access mode: http // medinfa.ru / drug / 11/1499 /).

Целью изобретения является уменьшение раневых осложнений после герниопластики вентральных грыж эндопротезированием путем ускорения приживления сетчатого имплантата в ранние сроки после операции.The aim of the invention is to reduce wound complications after hernioplasty of ventral hernias by endoprosthetics by accelerating the engraftment of the mesh implant in the early stages after surgery.

Поставленная цель достигается за счет использования в качестве стимулятора процессов приживления сетчатого имплантата препарата пирмидинового ряда - гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина.This goal is achieved through the use of a pyrimidine-type drug, hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine, as a stimulator of the mesh implant engraftment processes.

Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин - оригинальное отечественное лекарственное средство, разработанное Институтом органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН (ИОФХ) и Казанским государственным медицинским университетом (КГМУ). В химическом отношении гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин представляет собой 1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин формулыHydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine is an original domestic drug developed by the Institute of Organic and Physical Chemistry named after A.E. Arbuzov Kazan Science Center RAS (IOFH) and Kazan State Medical University (KSMU). Chemically, hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine is 1- (β-hydroxyethyl) -4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-hydroxypyrimidine of the formula

и является одним из наиболее простых негликозидных аналогов пиримидиннуклеозидов. При пероральном приеме гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин происходит быстрое всасывание его в течение 0,5-1 часа (метилурацил 0,5-4 часа); максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 1,7 часа. Время полувыведения препарата составляет 5,5 часов. В результате низкого процента связывания с сывороточным альбумином (9%) и отсутствием биотрансформации в организме препарат не оказывает конкуретного действия при приеме других лекарственных средств.and is one of the simplest non-glycoside analogues of pyrimidine nucleosides. When taking hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine orally, it is rapidly absorbed within 0.5-1 hours (methyluracil 0.5-4 hours); the maximum concentration of the drug in serum is achieved after 1.7 hours. The half-life of the drug is 5.5 hours. As a result of the low percentage of binding to serum albumin (9%) and the lack of biotransformation in the body, the drug does not have a competitive effect when taking other drugs.

Препарат малотоксичный, не обладает кумулятивными свойствами. Кроме того, по результатам тензиометрии и морфологических исследований, гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин обладает выраженным стимулирующим эффектом на заживление ран на ранних стадиях репаративной регенерации по сравнению с метилурацилом и является препаратом направленного ранозаживляющего действия, что выражается в повышении упруго-прочностных параметров рубцовой ткани. Данные указывают на то, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин ускоряет фибриллогенез и создает более совершенную архитектонику вновь образованных коллагеновых волокон и прочность их поперечных связей (Ксимедон в клинической практике / С.Г. Измайлов, Г.А. Измайлов, М.Ю. Аверьянов, В.С. Резник. - Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2001. - 188 с.).The drug is low toxic, does not have cumulative properties. In addition, according to the results of tensiometry and morphological studies, hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine has a pronounced stimulating effect on wound healing in the early stages of reparative regeneration compared to methyluracil and is a directed wound healing drug, which is manifested in an increase in the elastic-strength parameters of scar tissue. The data indicate that hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine accelerates fibrillogenesis and creates a more perfect architectonics of the newly formed collagen fibers and the strength of their transverse bonds (Ximedon in clinical practice / S.G. Izmailov, G.A. Izmailov, M.Yu. Averyanov, V.S. Reznik. - Nizhny Novgorod: Publishing House of the Novosibirsk State Medical Academy, 2001. - 188 p.).

Известно, что особенностью операций при грыжах передней брюшной стенки с применением сетчатых имплантатов является обширная сепарация подкожной жировой клетчатки, апоневроза, мышц, что сопровождается множественным повреждением кровеносных и лимфатических сосудов, образованием остаточных полостей, в которых скапливается раневое отделяемое. Размещение сетчатого имплантата дополнительно способствует образованию сером, повышает опасность инфицирования скопившегося раневого отделяемого, формирование абсцессов и лигатурных свищей, что может приводить к отторжению сетчатого имплантата и в дальнейшем к рецидиву грыжи (Патент на изобретение 2397790 «Способ герниопластики сетчатым имплантатом вентральных грыж» // Е.А. Ротькин, В.В. Агаджанян, Ю.М. Крылов. Опубл. 10.07.2010. Бюл. №19. Заявка 2009120769/14, 01.06.2009. А61В 17/00).It is known that a feature of operations for hernias of the anterior abdominal wall using mesh implants is the extensive separation of subcutaneous fat, aponeurosis, muscles, which is accompanied by multiple damage to the blood and lymph vessels, the formation of residual cavities in which the wound is accumulated. The placement of the mesh implant additionally contributes to the formation of seromas, increases the risk of infection of the accumulated wound discharge, the formation of abscesses and ligature fistulas, which can lead to rejection of the mesh implant and further to hernia recurrence (Patent for invention 2397790 “Method of hernioplasty with mesh implant of ventral hernias” // .A. Rotkin, VV Agadzhanyan, Yu.M. Krylov. Publish. July 10, 2010. Bull. No. 19. Application 2009120769/14, 06/01/2009. A61B 17/00).

Способ осуществляют следующим образом. Больному с первого дня после операции вводится гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин перорально или через назогастральный зонд в дозе 0,5 г 3 раза в день перед едой. Прием препарата продолжается в течение 5-7 дней после операции.The method is as follows. From the first day after the operation, the patient is administered hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine orally or through a nasogastric tube at a dose of 0.5 g 3 times a day before meals. Taking the drug continues for 5-7 days after surgery.

Теоретическим обоснованием данной схемы применения гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина у больных после протезирующей герниопластики являются следующие данные.The theoretical justification for this scheme for the use of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine in patients after prosthetic hernioplasty is the following data.

Именно 3-5 сутки послеоперационного периода характеризуются наиболее интенсивным воспалением (Протезирующая пластика ультралегкими сетками в условиях бактериальной контаминации / В.В. Паршиков, А.А. Миронов, Е.А. Аникина, М.И. Заславская, А.И. Алехин, А. А. Казанцев // Современные технологии в медицине. - Т. - 7. - №4. - 2015. - С. 64-71.) Длительность фазы воспаления раневого процесса послеоперационной раны составляет в среднем 5-7 суток. Эта фаза высокой активности характеризуется выбросом медиаторов, нарушением проницаемости сосудистой стенки и экссудацией, миграцией воспалительных элементов. Кроме этого, наибольший подъем уровней цитокинов, избыточная продукция которых и дисбаланс приводит к местным раневым послеоперационным осложнениям, отмечается именно на 3-5 сутки послеоперационного периода (Динамика профиля цитокинов у больных с послеоперационными грыжами брюшной стенки при протезировании с использованием политетрафторэтилена и поливинилиденфторида / С.В. Иванов, И.С. Иванов, Р.А. Мамедов, Т.П. Катунина, А.В. Цуканов // Клиническая хирургия. - 2012. - №7. - С. 37-41). В самом крупном клиническом тематическом исследовании (n=1326), установлено, что воспалительный ответ в виде повышения ряда интерлейкинов (ИЛ-6, ЦРБ, ИЛ-1, фибриногена и А-антитрипсина) наиболее выражен в первые 24 часа после операции и нормализуется только на 7 сутки. Причем особо высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке отмечается при использовании протезирующей пластики на 5 сутки (Systemic inflammatory response after hernia repair: a systematic review / D. Kokotovic, J. Burcharth, F. Helgstrand, I. Gogenur // Langenbecks Arch. Surg. - 2017. - Vol. 402. - №7. - P. 1023-1037).It is 3-5 days of the postoperative period that are characterized by the most intense inflammation (Prosthetics with ultra-light nets under conditions of bacterial contamination / V.V. Parshikov, A.A. Mironov, E.A. Anikina, M.I. Zaslavskaya, A.I. Alekhin , A. A. Kazantsev // Modern technologies in medicine. - T. - 7. - No. 4. - 2015. - P. 64-71.) The duration of the inflammation phase of the wound process of the postoperative wound is on average 5-7 days. This phase of high activity is characterized by the release of mediators, impaired permeability of the vascular wall and exudation, migration of inflammatory elements. In addition, the greatest increase in cytokine levels, the excess production of which and imbalance leads to local wound postoperative complications, is observed precisely on the 3-5th day of the postoperative period (Dynamics of the cytokine profile in patients with postoperative abdominal wall hernias during prosthetics using polytetrafluoroethylene and polyvinylidene fluoride / C. V. Ivanov, I.S. Ivanov, R.A. Mamedov, T.P. Katunina, A.V. Tsukanov // Clinical Surgery. - 2012. - No. 7. - P. 37-41). In the largest clinical case study (n = 1326), it was found that the inflammatory response in the form of an increase in a number of interleukins (IL-6, CRH, IL-1, fibrinogen and A-antitrypsin) is most pronounced in the first 24 hours after surgery and only normalizes on the 7th day. Moreover, a particularly high level of IL-6 in serum is observed when using prosthetic plastics for 5 days (Systemic inflammatory response after hernia repair: a systematic review / D. Kokotovic, J. Burcharth, F. Helgstrand, I. Gogenur // Langenbecks Arch. Surg . - 2017. - Vol. 402. - No. 7. - P. 1023-1037).

Исходя из данных, что наибольшее стимулирующее действие гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина на заживление ран проявляется в первые 5-7 дней после повреждения тканей области оперативного вмешательства (Применение препарата ксимедона в хирургической практике (практические рекомендации) / С.В. Доброквашин, А.Г. Измайлов, Д.X. Шакирова, Д.А. Василькин. - Казань, 2017. - 47 с.), нами высказана гипотеза, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин стимулирует приживление сетчатого эндопротеза посредством регулирования процесса воспаления в месте оперативного вмешательства, повышения неспецифической резистентности организма к инфекции, усиления неоваскулогенеза и врастания грануляционной ткани между нитями имплантата. Прорастание эндопротеза молодой соединительной тканью уже на ранних сроках заживления раны защищает его от реинфицирования, создает благоприятные условия для кроволимфообращения в окружающих тканях и предупреждает образование сером, являющихся одной из причин развития гнойно-воспалительных раневых осложнений.Based on the data that the greatest stimulating effect of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine on wound healing appears in the first 5-7 days after tissue damage in the surgical area (Use of Xymedon in surgical practice (practical recommendations) / S.V. Dobrokvashin, A.G. Izmailov, D .X. Shakirova, D.A. Vasilkin. - Kazan, 2017. - 47 p.), We hypothesized that hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine stimulates the engraftment of the mesh endoprosthesis by regulating the process of inflammation at the site of operas tive intervention, increase non-specific resistance to infection, and strengthen neovaskulogeneza ingrowth of granulation tissue between the implant threads. Germination of the endoprosthesis by young connective tissue already in the early stages of wound healing protects it from reinfection, creates favorable conditions for blood circulation in the surrounding tissues and prevents the formation of seromas, which are one of the causes of the development of purulent-inflammatory wound complications.

Для подтверждения гипотезы и оценки реакции тканей в области установленного сетчатого полипропиленового имплантата выполнено исследование на 12 разнополых крысах чистой линии в равных условиях вивария на базе лаборатории центра генетических коллекций лабораторных животных Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" (ННГУ) (603950, г. Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23). Гистоморфометрические исследования выполнены на базе Института травматологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО "ПИМУ" Минздрава России).To confirm the hypothesis and evaluate the reaction of tissues in the area of the installed polypropylene mesh implant, a study was conducted on 12 heterosexual rats of clean line under equal conditions of vivarium at the laboratory of the Center for Genetic Collections of Laboratory Animals of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education National Research Nizhny Novgorod State University named after N. I. Lobachevsky "(NNSU) (603950, Nizhny Novgorod, 23 Gagarin Ave.). Histomorphometric studies were carried out on the basis of the Institute of Traumatology of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Volga Research Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation (FSBEI HE "PIMU" of the Ministry of Health of Russia).

Распределение животных по группам проводились простым способом рандомизации. Применяли исследуемые препараты (0,9% раствор натрия хлорида, гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин, метилурацил) в периоперационном периоде: за 3 дня до операции и до дня вывода животных из эксперимента, включительно. Расчет дозы выполняли на среднюю массу крысы в исследовании от рекомендуемой суточной дозы, согласно актуальной официальной инструкции к препарату (для гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина 1 г, метилурацила - 2 г в сутки), на среднюю массу человека (70 кг). Имплантация выполнялась в слой аналогичный передней брюшной стенке при методике onlay extraperitoneal.The distribution of animals into groups was carried out by a simple method of randomization. The studied preparations were used (0.9% sodium chloride solution, hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine, methyluracil) in the perioperative period: 3 days before the operation and before the day the animals were withdrawn from the experiment, inclusive. The dose calculation was performed on the average rat weight in the study from the recommended daily dose, according to the current official instructions for the drug (for hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine 1 g, methyluracil - 2 g per day), on the average human weight (70 kg). Implantation was performed in a layer similar to the anterior abdominal wall using the onlay extraperitoneal technique.

Исследование концентрации ИЛ-6 и ИЛ-10 крови выполняли из хвостовой вены. Контрольный забор крови производили до введения препарата. На 5 сутки эксперимента выполняли забор крови из хвостовой вены и забор участка имплантации на гистологическое и гистоморфометрическое исследования.The study of the concentration of IL-6 and IL-10 blood was performed from the tail vein. Control blood sampling was performed prior to drug administration. On the 5th day of the experiment, blood was taken from the tail vein and the site of the implantation was taken for histological and histomorphometric studies.

В результате эксперимента установлено, что применение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина по сравнению с 0,9% раствором натрия хлорида, ассоциировано со снижением концентрации в крови провоспалительного ИЛ-6 на 119%. Снижение стандартного отклонения в группе гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина на 5 сутки на 230% по ИЛ-6 и на 85% по ИЛ-10 по сравнению с контролем, в отличии группы 0,9% раствор натрия хлорида, где шло нарастание на 36%, говорит о стабилизации и унификации процессов воспаления при применении гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина.As a result of the experiment, it was found that the use of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine compared with 0.9% sodium chloride solution is associated with a 119% decrease in the concentration of pro-inflammatory IL-6 in the blood. A decrease in the standard deviation in the hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine group on day 5 by 230% according to IL-6 and 85% according to IL-10 compared to the control, unlike the 0.9% sodium chloride solution, where there was a 36% increase, indicates stabilization and unification of inflammation when using hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine.

При гистоморфометрии выявлено, что несмотря на увеличение количества кровоизлияний в группе гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина по сравнению с 0,9% раствор натрия хлорида в 2,4 раза, отмечено увеличение площади сосудов в 5,7 раз по сравнению с метилурацилом, и в 3,6 раза по сравнению с 0,9% раствор натрия хлорида, что указывает на усиление неоваскулогенеза и роста грануляций при применении гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина.Histomorphometry revealed that despite an increase in the number of hemorrhages in the hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine group compared to 0.9% sodium chloride solution by a factor of 2.4, a 5.7-fold increase in the area of vessels was noted compared with methyluracil, and a 3.6-fold increase in compared with 0.9% sodium chloride solution, which indicates an increase in neovasculogenesis and granulation growth with the use of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine.

При сравнении гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина и метилурацила можно отметить, что последний также обладает противовоспалительным действием, аналогичным гидроксиэтилдиметилдигидропиримидину, но в меньшей степени. Снижение концентрации в крови ИЛ-6 произошло на 67%. Группа метилурацила отличалась повышением площади жидкостных тканевых скоплений в 3,2 раза по сравнению с гидроксиэтилдиметилдигидропиримидином и в 2,5 раза по сравнению с 0,9% раствор натрия хлорида. Площадь кровоизлияний при применении метилурацила была больше, по сравнению с 0,9% раствор натрия хлорида, в 13,4 раза.When comparing hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine and methyluracil, it can be noted that the latter also has an anti-inflammatory effect similar to hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine, but to a lesser extent. A decrease in blood concentration of IL-6 occurred by 67%. The methyluracil group was distinguished by an increase in the area of liquid tissue accumulations by 3.2 times as compared with hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine and 2.5 times as compared with 0.9% sodium chloride solution. The area of hemorrhage with the use of methyluracil was 13.4 times greater compared to 0.9% sodium chloride solution.

Таким образом, по данным экспериментальных исследований гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин приводит к балансу между эффектами провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, усиливает неоваскулогенез и прорастание сетчатого имплантата грануляционной тканью, что ускоряет его приживление и способствует тем самым рассасыванию жидкостных образований в перипротезных тканях.Thus, according to experimental studies, hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine balances the effects of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines, enhances neovasculogenesis and the germination of the mesh implant by granulation tissue, which accelerates its engraftment and thereby facilitates the resorption of fluid formations in periprosthetic tissues.

Гипотеза также подтверждается проведением клинических исследований на модели острого воспаления. С этой целью обследовано 238 больных с острым аппендицитом. Основная группа пациентов (n=102) получала per os гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин в дозировке 0,5 г 3 раза в день, контрольная группа (n=138) получала метилурацил по 0,5 г 3 раза в день.The hypothesis is also supported by clinical trials on a model of acute inflammation. For this purpose, 238 patients with acute appendicitis were examined. The main group of patients (n = 102) received per os hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine at a dosage of 0.5 g 3 times a day, the control group (n = 138) received 0.5 g of methyluracil 3 times a day.

У больных основной группы общая температура нормализовалась на 1,2 дня (р<0,05) раньше по сравнению с больными контрольной группы как при катаральном, так и при флегмонозном аппендиците. Стихание местных признаков воспаления в операционной ране в основной группе было на 2,1 дня (р<0,001) раньше при катаральной форме и на 2,2 дня (р<0,001) при флегмонозной по сравнению с больными, которые получали метилурацил. Это указывало на улучшение течения послеоперационного периода, быстрое разрешение воспалительного процесса и повышение защитных сил организма.In patients of the main group, the general temperature normalized 1.2 days (p <0.05) earlier compared with patients in the control group with both catarrhal and phlegmonous appendicitis. The subsidence of local signs of inflammation in the surgical wound in the main group was 2.1 days (p <0.001) earlier with the catarrhal form and 2.2 days (p <0.001) with phlegmonous compared with patients who received methyluracil. This indicated an improvement in the course of the postoperative period, a quick resolution of the inflammatory process and an increase in the body's defenses.

При визуальном контроле отмечалось достаточно прочное срастание краев раны, что являлось основанием снимать кожные швы на 77% (р<0,001) раньше, чем в контроле. Расхождения краев раны в раннем периоде не наблюдалось. Кроме того, раннее снятие швов у больных основной группы благоприятно влияло на регенерацию послеоперационных ран, создавало положительные условия для асептического течения раневого процесса.During visual control, a fairly strong fusion of the wound edges was noted, which was the basis for removing skin sutures 77% (p <0.001) earlier than in the control. Divergence of the edges of the wound in the early period was not observed. In addition, early removal of sutures in patients of the main group favorably affected the regeneration of postoperative wounds and created positive conditions for the aseptic course of the wound process.

При сопоставлении частоты осложнений послеоперационных ран в основной и контрольной группах в первой выявили их у 4-х больных (3,9%). У одного больного был инфильтрат, у 3-х - нагноения раны. В контрольной группе осложнения развились у 19 пациентов (13,8%), из них 8 инфильтратов и 11 нагноений. В основной группе нагноения послеоперационных ран развились в 2,9, а в контрольной - в 8,0% наблюдений. Следовательно, применение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина при лечении больных с острым аппендицитом позволило уменьшить общее количество осложнений со стороны раны с 13,8 до 3,9%. Снятие швов и уменьшение количества осложнений у больных основной группы привело к сокращению времени их пребывания в стационаре после операции.When comparing the frequency of complications of postoperative wounds in the main and control groups in the first group, they were revealed in 4 patients (3.9%). One patient had an infiltrate, and 3 had suppuration of the wound. In the control group, complications developed in 19 patients (13.8%), of which 8 infiltrates and 11 suppurations. In the main group, suppuration of postoperative wounds developed in 2.9, and in the control group - in 8.0% of cases. Consequently, the use of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine in the treatment of patients with acute appendicitis has reduced the total number of wound complications from 13.8 to 3.9%. Removal of sutures and a decrease in the number of complications in patients of the main group led to a reduction in the time they spent in hospital after surgery.

Известно, что относительная лимфопения крови менее 7% ассоциирована с инфекционными осложнениями области оперативного вмешательства (Макаренко, Т.П. Ведение больных общехирургического профиля в послеоперационном периоде / Т.П. Макаренко, Л.Г. Харитонов, А.В. Богданов. - М.: Медицина, 1989. - 352 с.). При исследовании в динамике показателей периферической крови констатировано, что в основной группе больных имеет место увеличение лимфоцитов к 4-5-му дню после операции, по сравнению с контрольной, на 66% (р<0,001), одновременной нормализацией соотношения сегменто-ядерных нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов. У пациентов, получавших гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин, наблюдалось наиболее благоприятное соотношение между лимфоцитами и сегменто-ядерными нейтрофилами (р<0,001), что указывало на повышение сопротивляемости защитных сил организма к инфекции в послеоперационном периоде. В отличие от этого, в контрольной группе выявлено значительно меньшее содержание лимфоцитов и менее благоприятное соотношение лимфоцитов и сегментоядерных нейтрофилов.It is known that relative blood lymphopenia of less than 7% is associated with infectious complications of the surgical intervention area (Makarenko, TP Management of patients with a general surgical profile in the postoperative period / TP Makarenko, L.G. Kharitonov, A.V. Bogdanov. - M .: Medicine, 1989 .-- 352 p.). A study of the dynamics of peripheral blood parameters showed that in the main group of patients there was an increase in lymphocytes by 4-5th day after surgery, compared with the control, by 66% (p <0.001), while normalizing the ratio of segmented nuclear neutrophils, eosinophils and monocytes. In patients receiving hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine, the most favorable ratio between lymphocytes and segmented neutrophils was observed (p <0.001), which indicated an increase in the resistance of the body's defenses to infection in the postoperative period. In contrast, a significantly lower lymphocyte count and a less favorable ratio of lymphocytes and segmented neutrophils were detected in the control group.

В процессе лечения больных изучена динамика содержания трансглутаминазы - XIII фактора свертываемости в плазме крови. Этот тест отражает выраженность репаративного процесса, а его активность определяется функциональным состоянием печени (Раны и раневая инфекция: руководство для врачей: 2-е изд., перераб. и доп. / под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченка. - М.: Медицина, 1990. - 591 с.). Активность фактора XIII в плазме крови определялась методом В. П. Балуды и др. (1965) (цит. по Фенчину К.М. Заживление ран. Киев, 1979 - С. 156). Исследования показали, что у здоровых людей (n=10) активность фактора XIII равнялась в среднем 62,1±3,2%. В основной группе на 2-й день после операции относительная активность фактора XIII была ниже нормы на 9,5%. Проведенное лечение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидином способствовало достоверному повышению активности фактора XIII на 5-й день после операции на 53%, что необходимо рассматривать, как проявление положительного действия препарата на функцию печени. В контрольной группе больных (с применением метилурацила) на 5-й день наступало недостоверное повышение относительной активности фактора XIII по сравнению с 2-м днем исследования. В контрольной группе больных на 2-й день после операции относительная активность фактора XIII составляла 101,6%). После проведенного лечения метиурацилом в комплексной терапии на 5-й день наступало недостоверное повышение относительной активности фактора XIII до 108,1% (р>0,05). Зависимости между снижением активности фактора XIII в плазме крови и частотой гнойно-воспалительных осложнений выявлено не было.During the treatment of patients, the dynamics of the content of transglutaminase - XIII coagulation factor in blood plasma was studied. This test reflects the severity of the reparative process, and its activity is determined by the functional state of the liver (Wounds and wound infection: a guide for doctors: 2nd ed., Revised and revised / edited by M.I. Kuzin, B.M. Kostyuchenko . - M .: Medicine, 1990. - 591 p.). The activity of factor XIII in blood plasma was determined by the method of V.P. Baluda et al. (1965) (cited by KM Fenchin. Wound healing. Kiev, 1979 - S. 156). Studies have shown that in healthy people (n = 10), the activity of factor XIII was on average 62.1 ± 3.2%. In the main group, on the 2nd day after surgery, the relative activity of factor XIII was below the norm by 9.5%. The treatment with hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine contributed to a significant increase in the activity of factor XIII on the 5th day after surgery by 53%, which should be considered as a manifestation of the positive effect of the drug on liver function. In the control group of patients (using methyluracil) on the 5th day there was an unreliable increase in the relative activity of factor XIII compared with the 2nd day of the study. In the control group of patients on the 2nd day after surgery, the relative activity of factor XIII was 101.6%). After the treatment with methiuracil in complex therapy, on the 5th day there was an unreliable increase in the relative activity of factor XIII to 108.1% (p> 0.05). No correlation was found between a decrease in the activity of factor XIII in blood plasma and the frequency of purulent-inflammatory complications.

Констатированы изменения в системе нейтрофильного фагоцитоза. Функциональная активность нейтрофилов венозной крови пациентов изучалась по реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ) (Виксман, М.Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: метод, рек. / М.Е. Виксман, А.Н. Маянский. - Казань, 1979. - 14 с.). Установлено, что у больных обеих групп до операции имелось повышение спонтанного и индуцированного вариантов НСТ-теста по сравнению со здоровыми лицами соответственно в 4,3 (р<0,01) и 2,0 раза (р<0,01). На 2-й день после операции у пациентов контрольной группы спонтанный вариант НСТ-теста достоверно увеличивался в 2,3 раза, по сравнению с результатом до операции (р<0,01). На 5-й день с момента операции уменьшение НСТ-позитивных нейтрофилов наблюдалось в 2,1 раза, по сравнению с 2-м днем исследования (р<0,05) и приближалось к показателям, наблюдаемым у больных до операции. По сравнению с нормой спонтанный и индуцированные варианты НСТ-теста на 5-й день исследования оставались больше в 3,5 раза (р<0,05).Changes in the system of neutrophilic phagocytosis were observed. The functional activity of patients' venous blood neutrophils was studied by the reaction of nitro blue tetrazolium (NST) recovery (Viksman, M.E. A method for assessing the functional activity of human neutrophils by the nitro blue tetrazolium recovery reaction: method, river / M.E. Vicksman, A.N. Mayansky .- Kazan, 1979.- 14 p.). It was found that in both groups of patients before surgery there was an increase in spontaneous and induced variants of the HCT test compared with healthy individuals by 4.3 (p <0.01) and 2.0 times (p <0.01), respectively. On the 2nd day after surgery in patients of the control group, the spontaneous version of the HCT test significantly increased by 2.3 times, compared with the result before surgery (p <0.01). On the 5th day after the operation, a decrease in HCT-positive neutrophils was observed in 2.1 times, compared with the 2nd day of the study (p <0.05) and was close to the indices observed in patients before surgery. Compared with the norm, the spontaneous and induced variants of the HCT test on the 5th day of the study remained 3.5 times greater (p <0.05).

У больных основной группы уже на 2-й день послеоперационного периода выявлялось снижение показателей как спонтанного (в среднем до 8,3±2,1%), так и индуцированного (в среднем до 32,4±7,5%) НСТ-теста по сравнению с этими же показателями у больных до операции (соответственно, 3,7±2,3% и 74,5±3,0%>, р<0,05). Причем спонтанный вариант НСТ-теста приближался к норме с последующей нормализацией на 5-й день оперативного вмешательства (6,0±1,5%). Индуцированный вариант НСТ-теста был недостоверно ниже по сравнению с нормой (в среднем составил 29,4±0,2%) и достоверно отличался от показателей контрольной группы больных (Р≤0,01).Patients of the main group already on the 2nd day of the postoperative period showed a decrease in both spontaneous (on average up to 8.3 ± 2.1%) and induced (on average up to 32.4 ± 7.5%) HCT tests compared with the same parameters in patients before surgery (respectively, 3.7 ± 2.3% and 74.5 ± 3.0%>, p <0.05). Moreover, the spontaneous version of the HCT test was approaching normal, followed by normalization on the 5th day of surgery (6.0 ± 1.5%). The induced version of the HCT test was significantly lower than normal (average 29.4 ± 0.2%) and significantly differed from the parameters of the control group of patients (P≤0.01).

Индекс активации нейтрофилов (отношение показателей индуцированного теста к показателям спонтанного) у здоровых лиц был 5-кратным, а у пациентов контрольной группы не превышал 2,8, что свидетельствовало о снижении резерва кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов крови. Индекс активации нейтрофилов у больных основной группы выше по сравнению с контролем и соответственно дням исследования составил 3,9 и 4,9. На 5-й день исследования этот показатель приближался к норме.The neutrophil activation index (the ratio of the indices of the induced test to the indices of spontaneous) in healthy individuals was 5-fold, and in patients of the control group it did not exceed 2.8, which indicated a decrease in the reserve of oxygen-dependent metabolism of blood neutrophils. The neutrophil activation index in patients of the main group is higher compared to the control and, accordingly, the study days were 3.9 and 4.9. On the 5th day of the study, this indicator was approaching normal.

Выявленный эффект объясняется мембраностабилизирующим действием гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина на лейкоциты, что проявляется в снижении спонтанного НСТ-теста в 3 раза с одновременно высоким потенциалом киллерной активности лейкоцитов, выражающейся в увеличении индекса активации нейтрофилов на 2-й день после операции до 3,9 раза по сравнению с контрольной группой - 1,5 раза.The revealed effect is explained by the membrane-stabilizing effect of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine on leukocytes, which is manifested in a 3-fold decrease in the spontaneous NBT test with a high potential of leukocyte killer activity, which is expressed in an increase in the neutrophil activation index by 2.9 times on the 2nd day after surgery compared with the control group - 1.5 times.

Следовательно, гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин повышает функциональную активность нейтрофилов и их резервных потенциалов. Выявленная картина в показателях спонтанного и индуцированного вариантов НСТ-теста под действием гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина позволяет нам считать, что одним из механизмов действия гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина является его способность стабилизировать клеточную мембрану нейтрофилов. Вследствие стабилизации мембраны снижается выброс лизосомальных ферментов из лейкоцитов в рану, тем самым уменьшается протеолиз фибрина, коллагена и других белков тканей и создаются благоприятные условия для заживления раны первичным натяжением.Consequently, hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine increases the functional activity of neutrophils and their reserve potentials. The revealed pattern in the indices of spontaneous and induced variants of the HCT test under the action of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine allows us to consider that one of the mechanisms of action of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine is its ability to stabilize the neutrophil cell membrane. Due to the stabilization of the membrane, the release of lysosomal enzymes from leukocytes into the wound is reduced, thereby the proteolysis of fibrin, collagen and other tissue proteins is reduced and favorable conditions are created for wound healing by first intention.

Полученные результаты согласуются с данными определения биоактивного и иммунореактивного фибронектина в крови, которого относят к группе неспецифических опсонинов широкого спектра действия, является его участие в мерах противомикробной защиты "первой линии" (Литвинов, Р.И. Фибронективн в свертывании крови и патологии гемостаза: Автореф. дисс…. докт. мед. наук. - Казань, 1993. - 32 с.). Определение концентрации иммунореактивного фибронектина в раневом отделяемом и плазме крови проводилось ракетным иммуноэлектрофорезом с использованием моноспецифической антисыворотки (Аксельсен, Н. Руководство по количественному иммуноэлектрофорезу / Н. Аксельсен, Й. Крелль, Б.М. Веке. - Мир, 1977. - 216 с.), а биологически активного фибронектина - реакцией агглютинации желатинизированных микрочастиц на лазерном нефелометре (Сафина Н.А. и др., 1989).The results are consistent with the determination of bioactive and immunoreactive fibronectin in the blood, which belongs to the group of non-specific opsonins with a wide spectrum of action, is its participation in antimicrobial protection measures of the “first line” (Litvinov, RI Fibronective in blood coagulation and hemostasis pathology: Abstract Diss ... Doctor of Medical Sciences. - Kazan, 1993. - 32 p.). Determination of the concentration of immunoreactive fibronectin in the wound and plasma was performed by missile immunoelectrophoresis using monospecific antisera (Axelsen, N. Guide for quantitative immunoelectrophoresis / N. Axelsen, J. Krell, B.M. Veke. - Mir, 1977. - 216 p. ), and biologically active fibronectin - by agglutination of gelled microparticles on a laser nephelometer (Safina N.A. et al., 1989).

Выявлено, что у большинства из пациентов контрольной группы в раннем послеоперационном периоде имела место умеренная гипофибронектинемия, достигающая 214,9±29,0 мкг/мл на 3-й день после операции и 234,6±27,8 мкг/мл на 5-й день (р<0,05). Динамика содержания иммунореактивного фибронектина в плазме крови у больных основной группы была идентична и соответственно дням исследования концентрация фибронектина составила 223,6±19,3 мкг/мл и 253,4±23,4 мкг/мл (р<0,05). Противоположные данные получены при определении концентрации биоактивного фибронектина крови. Из представленных данных видно, что концентрация биоактивного фибронектина крови у больных обеих групп до операции составляла в среднем 204,3±32,1 мкг/мл (при норме 300 мкг/мл). У больных контрольной группы уровень фибронектина в 1-й день после операции равнялся 267,4±23,8 мкг/мл (р≥0,05). На 3-й день его концентрация достоверно снижалась по сравнению с 1-ым днем исследования до 129,3±8,8 мкг/мл (р<0,01) и на 5-й день вновь возрастала до 232,0±6,1 мкг/мл (р<0,05), не достигая первоначальных значений. Такое снижение уровня фибронектина связано с его потреблением в очаге воспаления, так как одним из механизмов действия фибронектина.It was revealed that most of the patients in the control group in the early postoperative period had moderate hypofibronectinemia, reaching 214.9 ± 29.0 μg / ml on the 3rd day after surgery and 234.6 ± 27.8 μg / ml on 5- th day (p <0.05). The dynamics of the content of immunoreactive fibronectin in blood plasma in patients of the main group was identical and, according to the days of the study, the concentration of fibronectin was 223.6 ± 19.3 μg / ml and 253.4 ± 23.4 μg / ml (p <0.05). Opposite data were obtained when determining the concentration of bioactive fibronectin in the blood. From the presented data it is seen that the concentration of bioactive blood fibronectin in patients of both groups before surgery was an average of 204.3 ± 32.1 μg / ml (with a norm of 300 μg / ml). In patients of the control group, the level of fibronectin on the 1st day after the operation was 267.4 ± 23.8 μg / ml (p≥0.05). On the 3rd day, its concentration significantly decreased compared to the 1st day of the study to 129.3 ± 8.8 μg / ml (p <0.01) and on the 5th day it again increased to 232.0 ± 6, 1 μg / ml (p <0.05), not reaching the initial values. Such a decrease in the level of fibronectin is associated with its consumption in the focus of inflammation, as one of the mechanisms of action of fibronectin.

В основной группе концентрация фибронектина в крови в 1-й день после операции составляла 280,0±37,6 мкг/мл, на 3-й день - 298,0±25,7 мкг/мл и на 5-й день - 275,7±23,0 мкг/мл. Наблюдаемое снижение уровня фибронектина на 3-й день исследования в контроле отсутствует у пациентов, получавших гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин. Разница средних величин между группами статистически достоверна. Полученные результаты впервые доказали, что применение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в послеоперационном периоде выравнивает концентрацию плазменного биоактивного фибронектина до нормы. Выявленный эффект препарата объясняется нами тем, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин, являясь адаптогеном, усиливает белковый синтез и стимулирует образование фибронектина в печени с последующим его поступлением в кровеносное русло. Наиболее существенно это проявляется на 3-й день после оперативного вмешательства. Необходимо отметить, что снижение концентрации биоактивного фибронектина в крови ниже 100 мкг/мл является неблагоприятным фактором в плане развития осложнений (Бондарев, Ю.В. Роль гемоспелено перфузии в комплексном лечении разлитого гнойного перитонита: Автореф. Дис…. канд. мед. наук. - Казань, 1993. - 20 с.).In the main group, the concentration of fibronectin in the blood on the 1st day after the operation was 280.0 ± 37.6 μg / ml, on the 3rd day - 298.0 ± 25.7 μg / ml and on the 5th day - 275 7 ± 23.0 μg / ml. The observed decrease in fibronectin level on the 3rd day of the study in the control is absent in patients receiving hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine. The difference in mean values between groups is statistically significant. The results obtained for the first time proved that the use of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine in the postoperative period equalizes the concentration of plasma bioactive fibronectin to normal. The revealed effect of the drug is due to the fact that hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine, being an adaptogen, enhances protein synthesis and stimulates the formation of fibronectin in the liver with its subsequent entry into the bloodstream. This is most significantly manifested on the 3rd day after surgery. It should be noted that a decrease in the concentration of bioactive fibronectin in the blood below 100 μg / ml is an unfavorable factor in terms of the development of complications (Bondarev, Yu.V. The role of hemospell perfusion in the complex treatment of diffuse purulent peritonitis: Author. Dis .... Candidate of medical science. - Kazan, 1993 .-- 20 p.).

Таким образом, проведенные нами исследования доказали, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин повышает неспецифическую резистентность организма к инфекции уже в первые 5 дней после операции путем усиления функциональной активности нейтрофилов, их резервных потенциалов, синтеза фибронектина и фактора XIII. Метилурацил такой активностью, именно в первые 5 дней лечения, не обладает. Напротив, резкое снижение концентрации провоспалительных цитокинов к 5 дню после операции под воздействием метилурацила может вызвать хронический воспалительный процесс в перипротезных тканях и тем самым повысить риск развития послеоперационных раневых осложнений, в частности, сером.Thus, our studies have proved that hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine increases the nonspecific resistance of the body to infection in the first 5 days after surgery by enhancing the functional activity of neutrophils, their reserve potentials, the synthesis of fibronectin and factor XIII. Methyluracil does not have such activity, precisely in the first 5 days of treatment. On the contrary, a sharp decrease in the concentration of pro-inflammatory cytokines by the 5th day after surgery under the influence of methyluracil can cause a chronic inflammatory process in the periprosthetic tissues and thereby increase the risk of developing postoperative wound complications, in particular, seromas.

На основе данных вышеописанного экспериментального исследования и клинического исследования на модели острого воспаления, проведена проспективная клиническая оценка эффективности разработанного способа стимуляции приживления сетчатого имплантата после пластики вентральных грыж. В работе проанализированы результаты лечения пациентов в возрасте от 18-50 лет, включительно, с протезирующей пластикой сетчатым полипропиленовым имплантатом дефекта апоневроза неущемленной грыжи передней брюшной стенки. Критерии исключения пациентов были: злокачественное новообразование, ВИЧ-инфекция, гиперчувствительность к препарату гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин, лейкоз острый или хронический, эритремия, период беременности или лактации, органная недостаточность (количество баллов по шкале SOFA>3), отсутствие готовности к сотрудничеству со стороны пациента. Все исследуемые пациенты дали письменное добровольное информированное согласие на прием гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина. Пластика грыжевого дефекта передней брюшной стенки сетчатым полипропиленовым имплантатом выполнялась любым стандартным допустимым способом: sublay retromuscular или preperitoneal при послеоперационных срединных, белой линии, пупочных, боковых, паховых грыжах. В качестве сетчатого имплантата использовался полипропилен эсфил стандартный, полностью подходящий под рекомендации International Endohernia Society (синтетическая нерассасывающаяся сетка с монофиламентной структурой, величиной пор 1-1,5 мм и прочностью более 16N/см) с уровнем доказательности 1 В и степенью рекомендаций А. Перевязки выполняли стандартным способом по требованию, но не реже 1 раза в 3 дня.Based on the data of the above experimental study and clinical study on the model of acute inflammation, a prospective clinical assessment of the effectiveness of the developed method for stimulating the engraftment of a mesh implant after a ventral hernia repair was performed. The work analyzes the results of treatment of patients aged 18-50 years, inclusive, with prosthetic repair using a polypropylene mesh implant of aponeurosis defect of an undiluted hernia of the anterior abdominal wall. Exclusion criteria for the patients were: malignant neoplasm, HIV infection, hypersensitivity to the drug hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine, acute or chronic leukemia, erythremia, pregnancy or lactation, organ failure (number of points on the SOFA scale> 3), lack of willingness to cooperate with the patient. All study patients gave written informed consent to receive hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine. Plastic surgery of a hernia defect in the anterior abdominal wall with a mesh polypropylene implant was performed using any standard acceptable method: sublay retromuscular or preperitoneal for postoperative midline, white line, umbilical, lateral, inguinal hernias. Esfil standard polypropylene was used as a mesh implant, fully suitable for the recommendations of the International Endohernia Society (synthetic non-absorbable mesh with monofilament structure, pore size 1-1.5 mm and strength more than 16N / cm) with a level of evidence of 1 V and degree of recommendation A. performed in the standard way on demand, but at least 1 time in 3 days.

В основной группе (n=16), пациенты с первого дня после операции получали гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин per os в дозе 0,5 г 3 раза в день перед едой в течение 5-7 дней. Пациенты контрольной группы (n=13) получали метилурацил по 0,5 г 3 раза в день перед едой в течение 5-7 дней. Распределение пациентов по группам проводили простым способом рандомизации парами - первый пациент входит в I группу, второй - во II, третий - в I и т.д.In the main group (n = 16), patients from the first day after surgery received hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine per os in a dose of 0.5 g 3 times a day before meals for 5-7 days. Patients in the control group (n = 13) received 0.5 g of methyluracil 3 times a day before meals for 5-7 days. The distribution of patients into groups was carried out by a simple method of randomization in pairs - the first patient is in group I, the second in group II, the third in group I, etc.

Для статистической обработки полученных данных применяли компьютерную программу StatSoft STATISTICA 6.1 согласно рекомендациям О.Ю. Ребровой (2002). В исследовании применялся 5% доверительный интервал. Проверку нормальности распределения количественных признаков не проводили, так как все полученные данные рассматривали как непараметрические. С целью оценки распределения непрерывных величин в несвязанных группах использовали U-критерий Манна-Уитни, в связанных -Вилкоксона. Статистический анализ дискретных парных величин проводился по точному критерию Фишера (one-tailed).For statistical processing of the obtained data, the computer program StatSoft STATISTICA 6.1 was used according to the recommendations of O.Yu. Rebrova (2002). The study used a 5% confidence interval. The normality of the distribution of quantitative traits was not checked, since all the data obtained were considered as nonparametric. In order to assess the distribution of continuous values in unrelated groups, the Mann-Whitney U-test was used, in the connected-Wilcoxon. Statistical analysis of discrete paired quantities was carried out according to the exact Fisher criterion (one-tailed).

В результате исследования крови пациентов в обеих группах после протезирующей пластики неущемленной грыжи передней брюшной стенки, по сравнению с показателями до операции, на 3-5 сутки отмечалось нарастание лейкоцитоза на 22,3% и С-реактивного белка(повышение которого ассоциируется с повышением интерлейкина-6) на 32,2% в сочетании со снижением лимфоцитов на 30,4% и тромбоцитов на 13,7%. В основной группе по сравнению с контрольной (до операции и на 3-5 сутки после) отмечено снижение концентрации С-реактивного белка на 68,5% (р=0,04), лейкоцитов крови на 26,3% (р=0,1) и уменьшение разницы в лимфоцитах на 40,0% (р=0,07).As a result of a blood test of patients in both groups after prosthetic repair of an uninsulated hernia of the anterior abdominal wall, compared with the preoperative indicators, an increase in leukocytosis by 22.3% and C-reactive protein (an increase in which is associated with an increase in interleukin 6) by 32.2% in combination with a decrease in lymphocytes by 30.4% and platelets by 13.7%. Compared with the control group (before surgery and 3-5 days after), a decrease in the concentration of C-reactive protein by 68.5% (p = 0.04), blood leukocyte count by 26.3% (p = 0, 1) and a decrease in the difference in lymphocytes by 40.0% (p = 0.07).

В послеоперационном периоде по данным УЗИ в основной группе больных только в одном случае выявлена серома, которая не нуждалась в инвазивном вмешательстве и рассасалась самостоятельно после консервативной терапии. В контрольной группе серомы выявлены у 53,8% больных. Из них у 4 пациентов объем сером достигал 50 мл, что потребовало прибегнуть к пункционному методу лечения под УЗИ-наведением. У 3 больных контрольной группы имело место нагноение послеоперационной раны.In the postoperative period, according to ultrasound in the main group of patients, only one case revealed seroma, which did not need invasive intervention and resolved independently after conservative therapy. In the control group, seromas were detected in 53.8% of patients. Of these, in 4 patients the volume of seromas reached 50 ml, which required resorting to a puncture method of treatment under ultrasound guidance. In 3 patients of the control group, suppuration of the postoperative wound took place.

Совокупность существенных признаков в доступной нам литературе не найдена, следовательно, изобретение соответствует критерию «новизна».The set of essential features in the literature available to us was not found, therefore, the invention meets the criterion of "novelty."

Совокупность существенных признаков позволяет получить новый технический результат, заключающийся в проведении профилактики развития осложнений со стороны послеоперационной раны после установки эндопротеза при герниопластики, что позволяет в первые 5 дней после операции путем усиления функциональной активности нейтрофилов, их резервных потенциалов, синтеза фибронектина, фактора XIII и коррекции цитокинового статуса повысить неспецифическую резистентность организма к инфекции и васкуляризацию эндопротеза области оперативного вмешательства, тем самым происходит более раннее формирование и созревание грануляционной ткани с ограничением сетки соединительной тканью, близкой по структуре к окружающим тканям.уменьшить риск развития раневых осложнений и улучшить прорастание протеза молодой соединительной тканью.The combination of essential features allows us to obtain a new technical result, which consists in preventing the development of complications from the postoperative wound after the installation of an endoprosthesis for hernioplasty, which allows the first 5 days after surgery to enhance the functional activity of neutrophils, their reserve potentials, the synthesis of fibronectin, factor XIII and correction cytokine status to increase the nonspecific resistance of the body to infection and vascularization of the endoprosthesis of the surgical area This results in an earlier formation and maturation of granulation tissue with restriction of the mesh by connective tissue, which is close in structure to the surrounding tissues. To reduce the risk of wound complications and improve the germination of the prosthesis by young connective tissue.

Таким образом, гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин регулирует воспалительный ответ на хирургическую агрессию и инородное тело, уменьшает экссудативные процессы, стимулирует пролиферацию и приживление сетчатого протеза, происходит более раннее формирование и созревание грануляционной ткани с отграничением сетки соединительной тканью, близкой по структуре к окружающим тканям, что приводит к уменьшению развития раневых послеоперационных осложнений.Thus, hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine regulates the inflammatory response to surgical aggression and a foreign body, reduces exudative processes, stimulates the proliferation and engraftment of the mesh prosthesis, granulation tissue is formed earlier and matured, and the mesh is delimited by connective tissue similar in structure to the surrounding tissues, which leads to a decrease development of wound postoperative complications.

На основе данных вышеописанного экспериментального исследования проведена проспективная клиническая оценка эффективности разработанного способа стимуляции приживления сетчатого имплантата после пластики вентральных грыж. В работе проанализированы результаты лечения 32 пациентов в возрасте от 18-80 лет, включительно, которым выполнялась протезирующая пластика дефекта апоневроза неущемленной грыжи передней брюшной стенки сетчатым полипропиленовым имплантатом. Критерии исключения пациентов были: злокачественное новообразование, ВИЧ-инфекция, гиперчувствительность к препарату гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин, лейкоз острый или хронический, эритремия, период беременности или лактации, органная недостаточность (количество баллов по шкале SOFA>3), отсутствие готовности к сотрудничеству со стороны пациента. Все исследуемые пациенты дали письменное добровольное информированное согласие на прием гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина. Пластика грыжевого дефекта передней брюшной стенки сетчатым полипропиленовым имплантатом выполнялась любым стандартным допустимым способом: sublay retromuscular или preperitoneal при послеоперационных срединных, белой линии, пупочных, боковых, паховых грыжах. В качестве сетчатого импланта использовался полипропилен эсфил стандартный, полностью подходящий под рекомендации International Endohernia Society (синтетическая нерассасывающаяся сетка с монофиламентной структурой, величиной пор 1-1,5 мм и прочностью более 16N/см) с уровнем доказательности 1 В и степенью рекомендаций А. Перевязки выполняли стандартным способом по требованию, но не реже 1 раза в 3 дня.Based on the data of the above experimental study, a prospective clinical assessment of the effectiveness of the developed method for stimulating the engraftment of a mesh implant after a ventral hernia repair was performed. The work analyzes the results of treatment of 32 patients aged 18-80 years, inclusive, who underwent prosthetic repair of an aponeurosis defect of an unstressed hernia of the anterior abdominal wall with a mesh polypropylene implant. Exclusion criteria for the patients were: malignant neoplasm, HIV infection, hypersensitivity to the drug hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine, acute or chronic leukemia, erythremia, pregnancy or lactation, organ failure (number of points on the SOFA scale> 3), lack of willingness to cooperate with the patient. All study patients gave written informed consent to receive hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine. Plastic surgery of a hernia defect in the anterior abdominal wall with a mesh polypropylene implant was performed using any standard acceptable method: sublay retromuscular or preperitoneal for postoperative midline, white line, umbilical, lateral, inguinal hernias. Esfil standard polypropylene was used as a mesh implant, fully suitable for the recommendations of the International Endohernia Society (synthetic non-absorbable mesh with monofilament structure, pore size 1-1.5 mm and strength more than 16N / cm) with a level of evidence of 1 V and degree of recommendation A. performed in the standard way on demand, but at least 1 time in 3 days.

Средний возраст в основной и контрольной группах составил 57,0 и 59.5 лет, соответственно (р=1,0, U-критерий). Пациенты в группах были сопоставимы по сопутствующей патологии, вариантам оперативных вмешательств, исследуемым показателям крови до операции.The average age in the main and control groups was 57.0 and 59.5 years, respectively (p = 1.0, U-test). Patients in the groups were comparable in concomitant pathology, surgical options, and studied blood counts before surgery.

В основной группе (n=16), пациенты с первого дня после операции получали гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин per os в дозе 0,5 г 3 раза в день перед едой в течение 5-7 дней. Пациенты контрольной группы (n=16) дополнительного лечения не получали.In the main group (n = 16), patients from the first day after surgery received hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine per os in a dose of 0.5 g 3 times a day before meals for 5-7 days. Patients in the control group (n = 16) received no additional treatment.

Для статистической обработки полученных данных применяли компьютерную программу StatSoft STATISTIC А 12 согласно рекомендациям О.Ю. Ребровой (2002). В исследовании применялся 5% доверительный интервал. Проверку нормальности распределения количественных признаков не проводили, так как все полученные данные рассматривали как непараметрические. С целью оценки распределения непрерывных величин в несвязанных группах использовали U-критерий Манна-Уитни, в связанных - Вилкоксона. Группы исследования подбирались в группы простым поочередным способом рандомизации.For statistical processing of the obtained data, the StatSoft STATISTIC A 12 computer program was used according to the recommendations of O.Yu. Rebrova (2002). The study used a 5% confidence interval. The normality of the distribution of quantitative traits was not checked, since all the data obtained were considered as nonparametric. In order to assess the distribution of continuous values in unrelated groups, the Mann-Whitney U test was used, and in the connected ones, Wilcoxon. Study groups were selected into groups in a simple alternating way of randomization.

В результате исследования крови пациентов в основной группе после протезирующей пластики неутомленной грыжи передней брюшной стенки, по сравнению с показателями до операции, на 3-5 сутки, отмечается статистически значимое повышение концентрации С-реактивного белка на 51.6% (р=0,04, критерий Вилкоксона), тенденция к повышению лейкоцитов крови на 25,3% (р=0,13, критерий Вилкоксона) и повышению лимфоцитов на 25,3% (р=0,07, критерий Вилкоксона). В контрольной же группе, С-реактивный белок вырос на 82,8% (р=0,02, критерий Вилкоксона), обратная тенденция, к снижению лейкоцитов крови на 4,9% (р=1,00, критерий Вилкоксона) и лимфоцитов на 27,7% (р=0,20, критерий Вилкоксона).As a result of a blood test of patients in the main group after prosthetic repair of an unrefused hernia of the anterior abdominal wall, as compared with the preoperative indicators, for 3-5 days, a statistically significant increase in the concentration of C-reactive protein is observed by 51.6% (p = 0.04, criterion Wilcoxone), a tendency to increase blood leukocytes by 25.3% (p = 0.13, Wilcoxon's test) and increase lymphocytes by 25.3% (p = 0.07, Wilcoxon's test). In the control group, C-reactive protein increased by 82.8% (p = 0.02, Wilcoxon test), the opposite trend was a decrease in blood leukocytes by 4.9% (p = 1.00, Wilcoxon test) and lymphocytes by 27.7% (p = 0.20, Wilcoxon test).

Стоит также отметить результирующую разницу показателей крови на 3-5 сутки после операции в основной и контрольной группах, статистически значимые различия отмечены у лимфоцитов -38,0% (р=0,03, U-критерий) и С-реактивного белка на+223,6% (р=0,03, U-критерий).It is also worth noting the resulting difference in blood counts 3-5 days after surgery in the main and control groups, statistically significant differences were noted in lymphocytes -38.0% (p = 0.03, U-test) and C-reactive protein at + 223 6% (p = 0.03, U-test).

Количество послеоперационных осложнений области имплантации составило: 2 (2 серомы) в основной группе и 4 (3 серомы и 1 гематома) - в контрольной (р=1,0, U-критерий).The number of postoperative complications of the implantation area was: 2 (2 seromas) in the main group and 4 (3 seromas and 1 hematoma) in the control (p = 1.0, U-test).

Таким образом, из представленного клинического исследования можно сделать вывод, что применение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в периоперационном периоде протезирующей вентрогерниопластики улучшает результаты лечения пациентов, посредством статистически значимого снижения воспалительной и повышения иммунной реакции на хирургическую агрессию и имплантат, что влечет к снижению послеоперационных осложнений.Thus, it can be concluded from the presented clinical study that the use of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine in the perioperative period of prosthetic ventrognioplasty improves the treatment results of patients by statistically significant reduction in the inflammatory and increased immune response to surgical aggression and implant, which leads to a decrease in postoperative complications.

Claims

1. The use of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine in a therapeutically effective amount to stimulate the engraftment of a mesh implant after a ventral hernia repair.

2. The use according to claim 1, characterized in that hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine is taken at 1.5 g per day.

3. The use according to claim 1 or 2, characterized in that the hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine is taken orally or through a nasogastric tube.

4. The use according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine is taken from the first day after surgery before meals for 5-7 days.

5. A method of stimulating the engraftment of a mesh implant after a ventral hernia repair by administering medications, characterized in that from the first day after the operation, a therapeutically effective amount of hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine is administered orally or via a nasogastric tube.

6. The method according to p. 5, characterized in that the hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine is used at 1.5 g per day.

7. The method according to p. 5 or 6, characterized in that the hydroxyethyl dimethyldihydropyrimidine is used for 5-7 days from the first day after the operation.