RU2711616C1 - Мягкая гемостатическая лекарственная форма с наночастицами - Google Patents
Мягкая гемостатическая лекарственная форма с наночастицами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2711616C1 RU2711616C1 RU2019121116A RU2019121116A RU2711616C1 RU 2711616 C1 RU2711616 C1 RU 2711616C1 RU 2019121116 A RU2019121116 A RU 2019121116A RU 2019121116 A RU2019121116 A RU 2019121116A RU 2711616 C1 RU2711616 C1 RU 2711616C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nanoparticles
- hemostatic
- iron
- dosage form
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims abstract 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims abstract 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 13
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 12
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 5
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 4
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- -1 iron ion Chemical class 0.000 description 3
- 239000002069 magnetite nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 2
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- ICZIHZSHPUOYCC-UHFFFAOYSA-L 2-carboxyphenolate;iron(2+) Chemical class [Fe+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ICZIHZSHPUOYCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010060964 Arterial haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 206010053768 Gastroduodenal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008320 black ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229940001501 fibrinolysin Drugs 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WNWBIDPJHFYYLM-UHFFFAOYSA-K iron(3+);prop-2-enoate Chemical group [Fe+3].[O-]C(=O)C=C.[O-]C(=O)C=C.[O-]C(=O)C=C WNWBIDPJHFYYLM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 238000005339 levitation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к мягкой гемостатической лекарственной форме. Состав содержит эпсилон-аминокапроновую кислоту в количестве 5,0 г, хлорид железа III – 2,0 г; наночастицы на основе железа FeOили FеС – 0,1 г, в качестве действующего вещества и полиэтиленгликоль-400 – 74,40 г и полиэтиленгликоль-1000 – 18,60 г в качестве мазевой основы. Изобретение обеспечивает расширение арсенала гемостатических средств. 3 ил., 4 табл.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к составу, обладающему кровоостанавливающим и ранозаживляющим действием. Лекарственная форма может использоваться специалистами медицины катастроф при оказании медицинской помощи в условиях экстремальных ситуаций для остановки наружных кровотечений путем нанесения на раневую поверхность.
Организм человека достаточно устойчив к кровопотере. Имеются как системные, так и местные механизмы самопроизвольной остановки кровотечения. К местным механизмам относят реакции поврежденного сосуда, которые обусловлены как его механическими свойствами (за счет эластических свойств сосудистой стенки происходит ее сокращение и закрытие просвета сосуда с вворачиванием интимы), гак и вазомоторными реакциями (рефлекторным спазмом сосуда в ответ на повреждение). К общим механизмам относят коагуляционные и сосудисто-тромбоцитарные механизмы гемостаза. При повреждении сосуда запускаются процессы агрегации тромбоцитов и образования фибриновых сгустков. За счет этих механизмов формируется тромб, который закрывает просвет сосуда и препятствует дальнейшему кровотечению [1].
Каскад свертывания крови традиционно разбивается на два основных пути: внутренний путь и внешний путь. Внутренний путь в основном активируется коллагеном, который подвергается воздействию и связывает фактор XII, чтобы инициировать этот каскад. Внешний путь стимулируется тканевым фактором, который подвергается повреждению ткани и через активацию фактора XII инициирует этот путь. Эти два пути затем сходятся в общем пути, где тромбин превращает фибриноген в фибрин, а затем в конечный сгусток [2].
Целью всех применяемых на сегодняшний день известных местных гемостатических агентов состоит в имитации специфических этапов естественного гемостаза и их ускорении или в быстром формировании фибринового сгустка в обход э тих этапов.
В настоящее время известно множество лекарственных форм для остановки кровотечений. Самыми распространенными являются растворы для местного и наружного применения [3].
Па российском фармацевтическом рынке представлено кровоостанавливающее средство «Феракрил» (ФС 42-2742-99) [номер регистрационного удостоверения П 82/374/5], производимый компанией ОАО «Усолье-Сибирский химфармкомбинат». Данное средство представляет собой неполную железную соль полиакриловой кислоты с содержанием железа от 0,05 до 0,5% [4]. Доказано, что препарат «Феракрил» обеспечивает высокую степень гемостаза при капиллярных и паренхиматозных кровотечениях. Среди побочных эффектов можно отменить реакции гиперчувствительности, развитие жжения и зуда в области кровотечения.
Другим представителем гемостатических лекарственных препаратов, выпускаемых в виде раствора для наружного применения, является «Гамастат» [номер регистрационного удостоверения П 18/03/2091], выпускаемый РУП "Белмедпрепараты". Основными действующими веществами являются алюминия хлорид (в виде алюминия хлорида 6-водного - 1 г) и железа (III) хлорид (в виде железа (III) хлорида 6-водного - 0,5 г) в 10 мл, а также поливиниловый спирт в количестве 0,8 г, который повышает адгезивные свойства данного средства [5]. Сферой применения препарата являются капиллярно-паренхиматозные и гастродуоденальные кровотечения, противопоказан при артериальном кровотечении. Обладая безусловно эффективным тромбообразующим действием, алюминийсодержащие препараты не нашли столь широкого применения при остановке объемных кровотечений из-за необходимости применения достаточно высоких концентраций, что чревато некрозом окружающих тканей.
В качестве мягких наружных лекарственных форм гемостатического действия, применяемых в стоматологической практике, имеются гемостатический гель для ретракции десны «Вискостат» на основе сульфата трехвалентного железа, выпускаемый компанией Ultradent (США). В России выпускается медицинское изделие в виде геля «Технодент», [номер регистрационного удостоверения РД -14255/57296], производимый компанией ООО «Технодент». В качестве действующего соединения выступает хлорид алюминия. Данные средства рекомендованы в качестве гемостатических и ретракционных агентов при установке коронок и мостов.
Данные мягкие лекарственные формы обладают разнообразными свойствами: гемостатическими, антисептическими, местноанестезирующими. Однако, при всех их достоинствах, составы данных лекарственных форм не являются оптимальными. В связи с этим, имеется необходимость в создании других мягких лекарственных форм гемостатического действия с улучшенными характеристиками и более широким спектром показаний.
При разработке состава учитывалось, что эпсилон-аминокапроновая кислота в составе лекарственной формы ингибирует активаторы профибрииолизина и тормозит его превращение в фибринолизин. Стимулирует образование тромбоцитов, сенсибилизирует тромбоцитарные рецепторы к тромбину, тромбоксану А2 и другим эндогенным агрегатам. Оказывает системный гемостатический эффект при кровотечениях, обусловленных повышенной фибринолитической активностью плазмы. Показана при кровотечениях при хирургических вмешательствах на органах, богатых активаторами фибринолиза (легкие, щитовидная железа, желудок, шейка матки, предстательная железа), при заболеваниях внутренних органов с геморрагическим синдромом. Ионы трехвалентного железа при контакте с кровью вызывают мгновенное осаждение белков крови, тем самым образуя сгусток. Также вероятность развития аллергических реакций на ион железа крайне низкая, в виду присутствия данного иона в организме человека в физиологическом состоянии [6].
Наиболее близким к заявляемой гемостатической композиции является препарат «Капрофер» (НД 42-11290-00) [номер регистрационного удостоверения П N013016/01-2001], производимый компанией ООО «Ликвор». Состав данного препарата представляет собой жидкую смесь из раствора хлорида натрия 0,9%, кислоты эпсилон-аминокапроновой и хлорида железа(III). Однако данное средство представляет собой раствор для наружного применения, а мягких лекарственных форм с похожим составом и наночастицами металлов в настоящее время на фармацевтическом рынке не имеется.
Лекарственные формы на основе наночастиц являются одним из перспективных направлений при создании новых классов лекарственных препаратов поскольку способствуют повышению эффективности действия за счет улучшения скорости абсорбции и оптимизации биораспределения лекарственных веществ [7]. Также важным является тот факт, что ионы железа входят в состав форменных элементов крови, наночастицы металлов обладают- низкой токсичностью и обеспечивают пролонгацию фармакологического эффекта [8].
Задачей изобретения является создание мягкой гемостатической лекарственной формы с улучшенными свойствами, обеспечивающей гемостатическое, ранозаживляющее, репаративное действие с минимизацией побочных эффектов. Расширение ассортимента гемостатических лекарственных средств.
Технический результат - улучшение проникновения действующих веществ в очаг поврежденного гемостаза за счет наличия в нем наночастиц и их фармакологических свойств.
Указанный технический результат достигается тем, что заявляемая мягкая гемостатическая лекарственная форма имеет в составе действующего вещества наночастицы на основе железа Fe3O4 или FeC, улучшающие его проникновение при следующем соотношении компонентов:
Эпсилон-аминокапроновая кислота - 5,00 г
Хлорид железа (III) - 2,00 г
Наночастицы FeC - 0,100 г или Наночастицы Fe3O4 - 0,100 г
ПЭГ 400 - 74,40 г
ПЭГ 1000 - 18,60 г
При создании мягкой лекарственной формы принималось во внимание, что железо является действующим веществом многих известных лекарственных препаратов, входит в состав гемоглобина, миоглобина крови, а также ферментов организма. Аминокапроновая кислота, в свою очередь, также выпускается в форме раствора для инфузий как системный гемостатический препарат. По механизму действия является ингибитором фибринолиза, а также стимулирует образование тромбоцитов, сенсибилизирует тромбоцитарные рецепторы к тромбину, тромбоксану А2 и другим эндогенным агрегантам. Наночастицы улучшают проникновение действующих веществ мягкой лекарственной формы и пролонгирование эффекта. В качестве водорастворимой основы использовали смесь полиэтиленгликолей (ПЭГ) с молекулярными массами 400 и 1000.
Для изучения были получены мягкие лекарственные формы различного состава (таблица 1).
В настоящее время в литературных источниках описаны различные способы получения мазей в зависимости от ее типа: гомогенные (сплавы, растворы), гетерогенные (суспензионные и эмульсионные) и комбинированные. Среди основных стадий получения данных мягких лекарственных форм можно выделить следующие:
1. Подготовка мазевой основы
2. Подготовка лекарственных веществ
3. Растворение лекарственных веществ
4. Введение лекарственных веществ в мазевую основу
5. Гомогенизация мази
Однако все эти способы получения применимы к производству мягких лекарственных форм, не имеющих в своем составе наночастиц. Для получения необходимого состава с наночастицами была использована технология синтеза наночастиц железа и их введение в мазевую основу. На Фиг. 1 представлена технологическая схема производства мягкой лекарственной формы с наночастицами.
Производство мягкой нанолекарственной формы включает следующие технологические стадии:
1. Подготовка действующих веществ. Отвешиваем на аналитических весах 2,00 г субстанции хлорида железа (III) и 5,00 г аминокапроновой кислоты. В виду растворимости субстанций, входящих в состав фармацевтической композиции в воде, к смеси добавляем 1,0 мл. воды очищенной. Смесь тщательно перемешиваем.
2. Синтез наночастиц железа [9]. Наночастицы могут- быть получены различными методами, например, низкотемпературным восстановлением водородом, методом температурной конденсации по Гену-Миллеру, методом Крёчмера-Хаффмана и другими известными методами. Наночастицы Fе3O4 и Fе@С (железо, покрытое углеродной оболочкой), используемые в данной работе были получены левитационно-струйным методом в среде газа носителя (метод газофазного синтеза). Для получения наночастиц использовалась установка, разработанная в ИФМ УрО РАН, позволяющая провлдить бесконтактную левитационную плавку в высокочастотном ноле и испарение расплавленного металла в потоке инертного газа, содержащего углеврдороды. Металл, в данном случае железо, разогревается высокочастотным магнитным полем до температуры в 2100°С, находясь в токе инертного газа-носителя, уносящего капли металла. При этом к газу носителю дополнительно примешивается кислород (для получения оксидных наночастиц) или смесь углеводородов (для получения наночастиц покрытых углеродной оболочкой). Средний размер частиц железа, полученных в метане, составляет 25 nm.
3. Диспергирование наночастиц в основе мази. На весах лабораторных с ценой деления 0,001 отвешивали необходимое количество ПЭГ 400 - 74,4 г. Вносим наночастицы магнетита в раствор ПЭГ-400. Диспергируют смесь с использованием УЗ-генератора 3 раза по 15 секунд при постоянном контроле температуры (40°C). Параметры диспергирования для диспергатора УЗ-генератора УЗГ 0.4, с титановым активатором погружного типа, частота которого 22 кГц при комнатной температуре, процесс диспергирования проходил с экзотермическим эффектом.
4. Приготовление мазевой основы. На весах лабораторных с ценой деления 0,001 отвешивали необходимое 18,6 г ПЭГ 1000. 13 емкость для плавления основы загружали отвешенное количество ПЭГ 1000, плавили в течение 10 мин при температуре 65±5°С. Нагрев емкости осуществляли на бане водяной лабораторной с электрическим подогревом. Температуру в водяной бане контролировали термометром. Полноту плавления контролировали визуально по отсутствию нерасплавленных кусков.
В качестве гидрофильной основы использовали смесь полиэтиленгликолей с молекулярными массами 400 и 1000. Гидрофильность основы способствует более быстрому высвобождению действующих веществ, основа имеет способность проникать через кожу, что важно для гемостатического действия препарата. Основа легко наносится на раны, относится к 4 классу опасности (не токсичное и не горючее вещество). Данная основа имеет преимущество перед ланолин-вазелиновой основой, т.к. при ее использовании на поверхности раны не возникает воздухонепроницаемой пленки.
5. Смешивание ПЭГ-400 и наночастиц магнетита с действующими веществами. К смеси ПЭГ-400 с наночастицами железа вносим раствор, содержащий эпсилон-аминокапроновую кислоту и хлорид железа (III). Перемешиваем до однородной консистенции.
6. Получение и гомогенизация мази. Охлажденную основу до 40-45°С смешивали со смесью действующих веществ и наночастиц магнетита. Далее смесь обрабатывали ультразвуком в течение 2 минут. Контроль равномерного распределения действующих веществ в расплавленном концентрате осуществляли визуально по достижению однородной окраски основы.
Полученный продукт представлял собой мазь черного цвета, однородную по составу, без механических включений, с очень слабым специфическим запахом и стабильную при хранении в сухом прохладном месте.
Показания к применению. Местные кровотечения, в том числе после хирургических вмешательств (гинекологических, урологических, нейрохирургических).
Способ применения. Местно, препаратом пропитывают стерильные марлевые салфетки, которые накладывают на место кровотечения. Перевязки проводя т ежедневно, один раз в день, до полной остановки кровотечения.
Условия хранения. Мазь хранится в прохладном защищенном от света, недоступном для детей месте.
Качественный и количественный контроль полученных составов мази показал, что наиболее оптимальными являются составы, включающие наночастицы FеС - 0,100 г или наночастицы Fe3O4 - 0,100 г (таблица 1).
Для контроля качества мази определяли ее однородность и значение рН. Установлено, что приготовленная мазь однородна по составу и не содержит механических включений. рН полученной мази находится в пределах 6,5-6,9, что близко к физиологическому значению рН кожи. Через год хранения органолеитические показатели мази не изменились, рH мази составлял 6,8-6,9.
Был проведен количественный анализ полученных составов. В качестве метода количественного анализа аминокапроновой кислоты выбрана прямая спектрофотометрия при длине волны 568 нм [10]. Определение вели по следующей методике: 1,0 г. (точная навеска) мягкой лекарственной формы (предварительно растопленной) помещают в мерную колбу на 250 мл, доводят водой до метки, тщательно перемешивают, центрифугируют. Далее отбирают 3,0 мл полученного раствора в мерную колбу на 100 мл, добавляют 4 мл фосфатного буферного раствора с рН 6,4, 2 мл 1% раствора нингидрина в спирте этиловом 95%, а также 2 мл 0,05% водного раствора аскорбиновой кислоты для увеличения интенсивности поглощения. Содержимое колбы нагревают на кипящей водяной бане в течение 30 мин, быстро охлаждают, доводят водой до метки и перемешивают. Далее измеряют оптическую плотность при длине волны 568 нм в кювете толщиной 1 см. В качестве раствора сравнения выступает вода очищенная со всеми используемыми реактивами. Количество аминокапроновой кислоты C6H13NO2(X) в граммах рассчитывают по формуле:
где: Ах - оптическая плотность испытуемого раствора;
А ст - оптическая плотность раствора стандарта;
С ст - концентрация аминокапроновой кислоты в растворе стандарта, г/мл;
V - объем мерной колбы, использованной для разведения испытуемого раствора, мл;
Р - масса мази, взятая на анализ, г;
Ах - навеска мази, взятая на анализ.
Хлорид железа (III) в мягкой лекарственной форме определяем с помощью химической реакции образования салицилатов железа |11]. Метод - фотометрия с сульфосалициловой кислотой. Определение вели по следующей методике: 10,0 г (точная навеска) мягкой лекарственной формы (предварительно растопленной) помещают в колбу объемом 250 мл (V1) и доводят до метки водой. Перемешивают, отбирают аликвоту 10 мл (Vn) и помещают ее в колбу объемом 250 мл (V2). Затем в нее добавляют 3 мл сульфосалициловой кислоты (25%-й раствор), 1 мл серной кислоты (0,05 М раствор) и доводят до метки. Измеряют оптическую плотность Ах (шесть параллельных определений) при длине волны λ=510 нм (l=1 см). Раствор сравнения - вода очищенная. Далее рассчитывают количественное содержание иона железа III по формуле:
По результатам исследования основные валидационные характеристики методов количественного определения соответствуют критериям приемлемости, приведенным в ОФС.1.1.0012.15 ГФ XIV изд. «Валидация аналитических методик». Валидационные характеристики разработанных методик представлены в таблице 2. 
Для определения концентрации магнитных наночастиц в образцах мягкой лекарственной формы был применен метод Фарадея. Метод основан на измерении удельной намагниченности в магнитном поле, при помощи весов Фарадея. Часть измерений проводилась в Институте физики металлов УрО РАН.
Для проведения магнитных измерений использовали весы Фарадея с максимальной напряженностью магнитного поля 0,9 Т и вибрационный магнитометр модели "7404 VSM" фирмы "Lake Shore Cryotronics, Inc." (США) в интервале температур 8-420 К и магнитных полях напряженностью до 1,3 Т. Измерения кривых магнитного гистерезиса в обоих случаях проводили при температуре 300 К. Результаты представлены в таблице 3 и на Фиг. 2 и 3.
По результатам исследования концентрация магнитных наночастиц (FeC, Fe3O4) незначительно снижается и приходит к стабильному содержанию, указанному в таблице 3. На фармакологические эффекты такая закономерность не оказывает влияния.
Была проведена оценка микробиологической чистоты всех составов методом диффузии в агар в соответствии с ОФС 1.2.4.0002.18 «Микробиологическая чистота» Государственной Фармакопеи XIV [12]. Проведено определение общего числа жизнеспособных аэробных мезофильных бактерий и грибов, определенно отсутствие бактерий Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa.
Для культивирования микроорганизмов использовали агаризованные питательные среды: кровяной агар - для культивирования аэробных бактерий, агар Сабуро - для культивирования дрожжевых и плесневых грибов. Для выделения и идентификации бактерий вида Pseudomonas aeruginosa использовали среду Эндо, для Staphylococcus aureus - желточно-солевой агар.
Питательные среды с посевами инкубировали при температуре (32,5±2,5)°С. Посевы исследовались визуально, просмотр колоний производился через (48-72) часа (предварительный результат) и через 5 суток (окончательный результат). Идентификацию Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus проводили по морфологическим, тинкториальным и биохимическим свойствам. При исследовании использовали не меньше 6 чашек Петри диаметром 10 см и высотой 1,5 см с каждой питательной средой, результат определяли как среднее арифметическое значение числа колоний, которые выросли на всех параллельных чашках.
В соответствии с требованиями ГФ XIV в лекарственном препарате местного применения (категория 2.1) общее число аэробных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов суммарно не должно превышать 102КОЕ в 1 г (мл) препарата. Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus должны отсутствовать в 1 г (мл) препарата. Результаты проведения эксперимента представлены в таблице 4. 
Результаты, представленные в таблице 4, показывают отсутствие во всех разработанных составах грамноложительных кокков Staphylococcus aureus и грамотрицательных бактерий Pseudomonas aeruginosa при хранении в течение 12 месяцев в прохладном месте. Определение микробиологической чистоты методами поверхностного и глубинного посева показало содержание бактерий и грибов - менее 10 колониеобразующих единиц в 1 г (КОЕ/г).
Таким образом, на основании проведенных экспериментальных исследований по определению микробиологической чистоты разработанных составов было доказано, что подобранный состав при соблюдении технологических условий производства обеспечивает микробиологическую стабильность готового продукта в течение всего предлагаемого срока годности. Срок хранения полученных мягких нанолекарственных форм составляет 1 год в прохладном, защищенном от света, недоступном для детей месте.
Список литературы
1. Philip Arnold. Medications for Hemostasis. A Practice of Anesthesia for Infants and Children (Sixth Edition), 2019, Pages 482-499
2. Bhagavan N.V., Chung-Eun Ha. Biochemistry of Hemostasis. Essentials of Medical Biochemistry (Second Edition), 2015, Pages 637-660
3. Барсукова Ю.H., Мельникова О.А. Состояние фармацевтического рынка гемостатических лекарственных препаратов Российской Федерации //Современные тенденции развития науки и технологий. - 2016. - С. 13.
4. Воронков М.Г., Анненкова В.З. Брошюра "Феракрил", Иркутское Восточно-Сибирское книжное изд-во, 1988 г., стр. 26 - 27
5. Мельнова Н.И., Жаворонок И.С. и др. Применение нового гемостатического средства "Гамастат" при паренхиматозном кровотечении в эксперименте. Воен Медицина. 2013;(2):62-66.
6. Кукушкин Ю.Н. Химические элементы в организме человека //Соросовский образовательный журнал. - 1998. Т. 5. - С. 54-58.
7. Назаров Г.В. и др. Наноразмерные формы лекарственных соединений (обзор) //Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - №. 3. - С. 41-48.
8. Ellis-Behnke R. G. et al. Using nanotechnology to design potential therapies for CNS regeneration //Current pharmaceutical design. - 2007. - T. 13. - №.24. - C. 2519-2528.
9. Tsurin V. A. et al. Synthesis, structure, and magnetic properties of iron and nickel nanoparticles encapsulated into carbon //Physics of the Solid State. - 2014. - T. 56. - №.2. - C. 287-301.
10. Барсукова Ю.H., Мельникова О.А., Мельников M.Ю. Разработка и валидация методики спектрофотометрического определения кислоты аминокапроновой в многокомпонентном гемостатическом средстве //Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - №.1. - С. 76-83.
11. Барсукова Ю.Н., Мельникова О.А., Мельников М.Ю. Разработка и валидация методики фотометрического определения железа в гемостатическом средстве. //Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - №.1. - С. 86-91.
12. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. / под ред. М.И. Горюн. Ч. 1. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2018.
Claims (4)
- Мягкая гемостатическая лекарственная форма с наночастицами, включающая эпсилон-аминокапроновую кислоту и железо хлорид в качестве действующего вещества, отличающаяся тем, что дополнительно действующее вещество содержит наночастицы на основе железа Fe3O4 или FeC, а в качестве водорастворимой основы используют смесь полиэтиленгликолей с молекулярными массами 400 и 1000 при следующем соотношении компонентов:
-
Эпсилон-аминокапроновая кислота 5,00 г Хлорид железа III 2,00 г Наночастицы Fe3O4 0,100 г Полиэтиленгликоль-400 74,40 г Полиэтиленгликоль-1000 18,60 г - или
-
Эпсилон-аминокапроновая кислота 5,00 г Хлорид железа III 2,00 г Наночастицы FeC 0,100 г Полиэтиленгликоль-400 74,40 г Полиэтиленгликоль-1000 18,60 г
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019121116A RU2711616C1 (ru) | 2019-07-03 | 2019-07-03 | Мягкая гемостатическая лекарственная форма с наночастицами |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019121116A RU2711616C1 (ru) | 2019-07-03 | 2019-07-03 | Мягкая гемостатическая лекарственная форма с наночастицами |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2711616C1 true RU2711616C1 (ru) | 2020-01-17 |
Family
ID=69171748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019121116A RU2711616C1 (ru) | 2019-07-03 | 2019-07-03 | Мягкая гемостатическая лекарственная форма с наночастицами |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2711616C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2743342C1 (ru) * | 2020-06-29 | 2021-02-17 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России) | Мягкая лекарственная форма для лечения онкологических заболеваний |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2519026C2 (ru) * | 2012-09-13 | 2014-06-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" (ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России) | Комбинированный гемостатический препарат для наружного применения |
| US20180078672A1 (en) * | 2015-04-02 | 2018-03-22 | Limited Liability Company "Tectum" | Haemostatic and wound healing medicine |
-
2019
- 2019-07-03 RU RU2019121116A patent/RU2711616C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2519026C2 (ru) * | 2012-09-13 | 2014-06-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" (ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России) | Комбинированный гемостатический препарат для наружного применения |
| US20180078672A1 (en) * | 2015-04-02 | 2018-03-22 | Limited Liability Company "Tectum" | Haemostatic and wound healing medicine |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| E. M. SHABANOVA et al. Thrombin@Fe3O4 nanoparticles for use as a hemostatic agent in internal bleeding// Scientific Reports, 8(1), 233, p.1-10. * |
| БАРСУКОВА Ю.H. и др. Состояние фармацевтического рынка гемостатических лекарственных препаратов Российской Федерации //Современные тенденции развития науки и технологий. - 2016. - С. 13. * |
| БАРСУКОВА Ю.H. и др. Состояние фармацевтического рынка гемостатических лекарственных препаратов Российской Федерации //Современные тенденции развития науки и технологий. - 2016. - С. 13. E. M. SHABANOVA et al. Thrombin@Fe3O4 nanoparticles for use as a hemostatic agent in internal bleeding// Scientific Reports, 8(1), 233, p.1-10. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2743342C1 (ru) * | 2020-06-29 | 2021-02-17 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России) | Мягкая лекарственная форма для лечения онкологических заболеваний |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Alarcon et al. | Safety and efficacy of composite collagen–silver nanoparticle hydrogels as tissue engineering scaffolds | |
| Ogston | Report upon micro-organisms in surgical diseases | |
| Barza et al. | Penetration of antibiotics into fibrin loci in vivo. I. Comparison of penetration of ampicillin into fibrin clots, abscesses, and “interstitial fluid” | |
| Mendonça et al. | Reduced graphene oxide: nanotoxicological profile in rats | |
| Trump et al. | Cellular change in human disease: A new method of pathological analysis | |
| Fernández-Pacheco et al. | Magnetic nanoparticles for local drug delivery using magnetic implants | |
| Wang et al. | Controlled-releasing hydrogen sulfide donor based on dual-modal iron oxide nanoparticles protects myocardial tissue from ischemia–reperfusion injury | |
| Ghosn et al. | Salvage chemotherapy in refractory germ cell tumors with etoposide (vp‐16) plus ifosfamide plus high‐dose cisplatin. A vihp regimen | |
| Bottomley | Characterization and measurement of heme synthetase in normal human bone marrow | |
| RU2711616C1 (ru) | Мягкая гемостатическая лекарственная форма с наночастицами | |
| Korsan‐Bengtsen et al. | Extensive muscle necrosis after long‐term treatment with aminocaproic acid (EACA) in a case of hereditary periodic edema | |
| Akbudak et al. | Investigation of the effects of major ozone autohemotherapy application on erythrocyte deformability and aggregation | |
| CN111406217B (zh) | 包含铁螯合剂的凝血酶原时间试剂 | |
| Ferdous et al. | Exacerbation of thrombotic responses to silver nanoparticles in hypertensive mouse model | |
| Yu et al. | Neutrophilic intracellular acidosis induced by conventional, lactate-containing peritoneal dialysis solutions | |
| Liu et al. | Sinapultide-loaded microbubbles combined with ultrasound to attenuate lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice | |
| OZAWA | Erythropoietin from the kidney cells cultured in vitro | |
| Fleming | The physiological and antiseptic action of flavine | |
| US20210322334A1 (en) | Chitosan gels (a) containing metal nanoparticles of copper, silver and antibiotics (ciprofloxacin, cefotaxime, gentamicin and cloxacillin) | |
| Srinivasan et al. | Platelet-inspired synthetic nanoparticles improve hemostasis and hemodynamics in a rabbit model of abdominal hemorrhage | |
| RU2743342C1 (ru) | Мягкая лекарственная форма для лечения онкологических заболеваний | |
| BR102013031043A2 (pt) | Uso de compostos químicos capazes de inibir a ação tóxica das esfingomielinases d do veneno de aranhas loxosceles e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos | |
| Yu et al. | Effect of nitric oxide donor on metabolism of apheresis platelets | |
| Frank et al. | The Treatment of Hypoprothrombinemia with Synthetic Vitamin K1: Report of Two Cases | |
| Abdel-Rahman et al. | Subchronic vaginal toxicity studies of Alcide Allay® gel and liquid in guinea pigs |