RU2709816C1

RU2709816C1 - Hemostatic agent

Info

Publication number: RU2709816C1
Application number: RU2019131048A
Authority: RU
Inventors: Рустэм Ахмадуллович Амиров; Татьяна Владимировна Бочкова; Шамиль Ханяфиевич Ганцев; Камиль Шамилевич Ганцев; Шамиль Римович Кзыргалин; Ренат Салекович Ямиданов
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Сенкор Технолоджис"
Priority date: 2019-09-30
Filing date: 2019-09-30
Publication date: 2019-12-23

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, namely to a hemostatic agent containing hyaluronic acid, characterized by that it additionally contains autoplasma and indigo carmine in the following proportions, wt%: autoplasma 30.0–49.5; hyaluronic acid 30.0–49.5; indigo carmine 1.0–40.0.

EFFECT: invention provides a shorter time for achieving hemostasis and higher hemostatic effect due to injection, reduced risk of hemorrhages in the postoperative period due to content of blood proteins in autoplasma, which perform detoxification, transport function, provide the humoral effect, contain plasma coagulation factors.

1 cl, 17 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к гемостатическим средствам для инъекционного введения, применяемым в хирургии, онкологии и инвазивной тканевой диагностике.The present invention relates to medicine, namely to hemostatic agents for injection, used in surgery, oncology and invasive tissue diagnostics.

Предшествующий уровень техникиState of the art

Лечение кровотечений из желудочно-кишечного тракта продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной хирургии. Только в США и Великобритании ежегодно госпитализируется 150 больных на 100000 населения, при этом смертность при данных состояниях составляет от 5 до 10% [Diagnosis of gastrointestinal bleeding: A practical guide for clinicians. Kim B.S., Li B.T., Engel A. Et al. World J. Gastrointest. Pathophysiol. - 2014. - №5(4) - P. 467-478. doi:10.4291/wjgp.v5.i4.467].Treatment of bleeding from the gastrointestinal tract continues to be one of the urgent problems of modern surgery. In the United States and Great Britain alone, 150 patients are hospitalized annually per 100,000 population, with mortality in these conditions ranging from 5 to 10% [Diagnosis of gastrointestinal bleeding: A practical guide for clinicians. Kim B.S., Li B.T., Engel A. Et al. World J. Gastrointest. Pathophysiol. - 2014. - No. 5 (4) - P. 467-478. doi: 10.4291 / wjgp.v5.i4.467].

После травматических повреждений стенок лунки при сложных удалениях зубов и при нарушениях свертывающей системы крови возникают трудноостанавливаемые кровотечения. В настоящее время данная проблема гемостаза не утратила своей актуальности, несмотря на достаточное количество гемостатических средств [Профилактика луночкового кровотечения у больных при сопутствующих соматических заболеваниях. Рябых Л.А., Аверьянов С.В., Казакова Е.А. В сборнике: Качество оказания медицинской стоматологической помощи: способы достижения, критерии и методы оценки сборник статей международной научно-практической конференции. - 2016. - С. 142-146.].After traumatic injuries of the walls of the hole with complex tooth extractions and with violations of the blood coagulation system, difficult bleeding occurs. Currently, this problem of hemostasis has not lost its relevance, despite a sufficient number of hemostatic agents [Prevention of hemorrhage in patients with concomitant somatic diseases. Ryabykh L.A., Averyanov S.V., Kazakova E.A. In the collection: The quality of the provision of medical dental care: methods of achievement, criteria and methods for assessing the collection of articles of the international scientific and practical conference. - 2016. - S. 142-146.].

Биопсия является одним из наиболее эффективных инвазивных методов диагностики заболеваний внутренних органов. В частности, морфологическое исследование биоптата является необходимым условием верификации онкологического диагноза, что, в свою очередь, определяет тактику лечения. Высокий риск кровотечения после проведенной биопсии может быть противопоказанием для проведения данной манипуляции. Кровотечения же из внутренних органов после проведенной биопсии могут обуславливать угрожающие жизни состояния [Advanced kidney biopsy device with bleeding control. University of Michigan Health System. [Электронный ресурс] Режим доступа: https://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/handle/2027.42/61919/me450fall2008finalreport-team10-biopsydevice.pdf. Дата доступа: 05.08.2018].A biopsy is one of the most effective invasive methods for diagnosing diseases of internal organs. In particular, a morphological study of a biopsy specimen is a necessary condition for verification of the oncological diagnosis, which, in turn, determines the tactics of treatment. A high risk of bleeding after a biopsy may be a contraindication for this manipulation. Bleeding from internal organs after a biopsy can cause life-threatening conditions [Advanced kidney biopsy device with bleeding control. University of Michigan Health System. [Electronic resource] Access mode: https://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/handle/2027.42/61919/me450fall2008finalreport-team10-biopsydevice.pdf. Access Date: 08/05/2018].

Известен способ лечения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, заключающийся в том, что используют криопреципитат плазмы ожоговых больных, который вводят непосредственно в область кровотечения 3-5 раз в течение 3-4 суток. Для получения криопреципитата плазму эксфузируют в процессе плазмафереза, который проводят всем тяжелообожженным больным при выраженной эндогенной интоксикации, после замораживают при t° -20°С, затем оттаивают при t° +4°С и центрифугируют для осаждения криопреципитата. Надосадочную плазму удаляют, а криопреципитат нагревают до 37°С. При этом он полностью растворяется и в таком виде используется для остановки кровотечения [патент RU 2269350, 2006 г.]. Недостатками данного способа являются трудоемкость получения криопреципитата, невозможность использования в момент кровотечения.A known method of treating bleeding from the upper gastrointestinal tract, which consists in the use of cryoprecipitate plasma of burn patients, which is injected directly into the bleeding area 3-5 times for 3-4 days. To obtain cryoprecipitate, the plasma is exfused during plasmapheresis, which is carried out for all seriously burnt patients with severe endogenous intoxication, after which they are frozen at t ° -20 ° C, then thawed at t ° + 4 ° C and centrifuged to precipitate cryoprecipitate. The supernatant is removed and the cryoprecipitate is heated to 37 ° C. However, it is completely dissolved and in this form is used to stop bleeding [patent RU 2269350, 2006]. The disadvantages of this method are the complexity of obtaining cryoprecipitate, the inability to use at the time of bleeding.

Для остановки луночковых кровотечений известно использование стоматологического штифта Траумацела, содержащего гидропеновую соль окисленной целлюлозы, натриевую соль гиалуроновой кислоты, пищевой этанол и очищенную воду; Гелевина, представляющего собой порошок химически сшитого поливинилового спирта; Хонсурида, представляющего собой лиофилизированный порошок из гиалиновых хрящей крупного рогатого скота, содержащий хондроитинсерную кислоту [А. Иорданишвили Профилактика и лечение осложнений, возникших после операции удаления зуба [Электронный ресурс] Режим доступа: http://www.nedug.ru/lib/lit/stom/01nov/stom19/stom.htm. Дата доступа: 05.08.2018].To stop the hemorrhage bleeding, it is known to use the Traumacel dental pin containing hydropenic salt of oxidized cellulose, sodium salt of hyaluronic acid, food ethanol and purified water; Gelevin, which is a powder of chemically cross-linked polyvinyl alcohol; Khonsurida, which is a lyophilized powder from hyaline cartilage of cattle, containing chondroitinsulfuric acid [A. Iordanishvili Prevention and treatment of complications arising after tooth extraction surgery [Electronic resource] Access mode: http://www.nedug.ru/lib/lit/stom/01nov/stom19/stom.htm. Access Date: 08/05/2018].

Известна игла для биопсии, снабженная внешней канюлей с гемостатической желатиновой оболочкой, содержащей тромбин, которая установлена над рабочей частью внутренней режущей канавки иглы [US 4838280, 1989 г.]Known biopsy needle equipped with an external cannula with a hemostatic gelatin shell containing thrombin, which is installed on the working part of the inner cutting groove of the needle [US 4838280, 1989]

Известно жидкое и порошкообразное ранозаживляющее средство "Витамустим-гель", включающее гелеобразователь и мумие очищенное, причем в качестве гелеобразователя используют полисахариды, в том числе гиалуроновую кислоту, или желатин, или пектин, или аэросил, или цеолиты [патент РФ 2185149, 2002 г.].Known liquid and powdered wound healing agent "Vitamustim-gel", including a gelling agent and purified mummy, and polysaccharides, including hyaluronic acid, or gelatin, or pectin, or aerosil, or zeolites are used as a gelling agent [RF patent 2185149, 2002 ].

Известна композиция, использующаяся в стоматологии для остановки кровотечений из десен, которая представляет собой водный 1-2%-ный раствор гиалуроновой кислоты, дополнительно содержащий соль Cr³⁺, например, цитрат, взятый из расчета 5-10 мг Cr³⁺на 10 г гиалуроновой кислоты [патент РФ 2220729, 2004 г.].A known composition used in dentistry to stop bleeding from the gums, which is an aqueous 1-2% solution of hyaluronic acid, optionally containing a Cr ³⁺ salt, for example, citrate, taken from the calculation of 5-10 mg Cr ³⁺ per 10 g hyaluronic acid [RF patent 2220729, 2004].

Известны «Гемостатические спреи и композиции», содержащие систему доставки порошка, включающую камеру для хранения гемостатической композиции, содержащей сухой желатиновый порошок, имеющий средний размер частиц в диапазоне от 30 до 250 мкм, и гиалуроновую кислоту, при этом указанная камера имеет, по меньшей мере, одно выпускное отверстие, имеющее такой размер, чтобы обеспечить высвобождение указанной композиции [патент РФ 2377022, 2010 г.].Known "Hemostatic sprays and compositions" containing a powder delivery system comprising a chamber for storing a hemostatic composition containing dry gelatin powder having an average particle size in the range of 30 to 250 microns, and hyaluronic acid, wherein said chamber has at least , one outlet having such a size as to ensure the release of the specified composition [RF patent 2377022, 2010].

Известна гемостатическая композиция, содержащая сшитый амилопектин, икодекстрин или мальтодекстрин или сшитый модифицированный амилопектин, икодекстрин или мальтодекстрин, где композиция представляет собой текучий гидрогель; дополнительно содержащая тромбин, один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из фактора свертывания крови, кровоостанавливающего средства, вяжущего и другого гемостатического агента; сшивающий агент выбран из группы, состоящей из эпихлоргидрина, его эпоксипропилового эфира, этиленгликоля - эпоксипропиловый эфир, триметафосфат натрия (STMP), адипик-уксусный ангидрид, оксихлорид фосфора, формальдегид, диэпоксид, винилциклогекеновый диоксид, двуокись бутадиена, формальдегид, глюаральдегид и генипин; мальтодекстрин выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного, среднемолекулярного или высокомолекулярного мальтодекстрина; низкомолекулярный мальтодекстрин составляет менее 2000 Да; среднемолекулярный мальтодекстрин составляет от 2000 до 45000 Да; высокомолекулярный мальтодекстрин составляет более 45000 Да [патент СА 2968104, 2016 г.].Known hemostatic composition containing crosslinked amylopectin, icodextrin or maltodextrin or crosslinked modified amylopectin, icodextrin or maltodextrin, where the composition is a flowing hydrogel; additionally containing thrombin, one or more agents selected from the group consisting of coagulation factor, hemostatic agent, astringent and other hemostatic agent; the crosslinking agent is selected from the group consisting of epichlorohydrin, its epoxypropyl ether, ethylene glycol - epoxypropyl ether, sodium trimethaphosphate (STMP), adipic-acetic anhydride, phosphorus oxychloride, formaldehyde, diepoxide, vinyl cyclohexene dioxide, butenehydride maltodextrin is selected from the group consisting of low molecular weight, medium molecular weight or high molecular weight maltodextrin; low molecular weight maltodextrin is less than 2000 Da; the molecular weight maltodextrin is from 2000 to 45000 Da; high molecular weight maltodextrin is more than 45,000 Da [patent CA 2968104, 2016].

Известен способ ингибирования кровотечения из открытой хирургической раны, включающий смешивание текучего гелевого раствора, содержащего биополимер, растворенный в первом растворителе, и текучего отвердителя, содержащего сшивающий агент, растворенный во втором растворителе с образованием жидкой гемостатической гелевой композиции; применение текучей композиции гемостатического геля на открытой хирургической ране, где сшивающий агент связывает цепи биополимера вместе с образованием твердого гидрогеля, который ингибирует кровотечение из хирургической раны; при этом смешивание текучего гелевого раствора и текучего отвердителя проводят в просвете устройства для инъекций; смешивание текучего гелевого раствора и текучего отвердителя включает смешивание биополимера, включающего хитозан; смешивание жидкого гелевого раствора и текучего отвердителя включает смешивание хитозана, который имеет степень деацетилирования в диапазоне от 50% до 80%; смешивание жидкого раствора геля и текучего отвердителя включает смешивание хитозана, растворенного в первом растворителе, который включает молочную кислоту; смешивание жидкого раствора геля и текучего отвердителя включает смешивание хитозана, растворенного в первом растворителе, который включает уксусную кислоту; смешивание текучего гелевого раствора и текучего отвердителя включает смешивание сшивающего агента, который включает триполифосфат натрия, растворенный во втором растворителе, который по существу является водой; смешивание текучего гелевого раствора и раствора текучего отвердителя включает смешивание биополимера и сшивающего агента в таком соотношении, чтобы прочность геля твердого гидрогеля находилась в диапазоне от примерно 50 г до примерно 250 г; смешивание жидкого гель-раствора и раствора текучего отвердителя включает смешивание по меньшей мере одного из текучего гелевого раствора и текучего отвердителя, который включает дополнительный активный агент, который является фактором свертывания, выбранным из тромбина и фибриногена; смешивание жидкого гель-раствора и текучего отвердителя включает смешивание биополимера, включающего хитозан и сшивающий агент, который включает триполифосфат натрия, так что отношение триполифосфата натрия к хитозану (w:w) в текучей композиции гемостатического геля находится в диапазоне от 0,5:1 до 7:1 [заявка US 2017035929, опубликована 09.02.2017 г.].A known method of inhibiting bleeding from an open surgical wound, comprising mixing a fluid gel solution containing a biopolymer dissolved in a first solvent and a fluid hardener containing a crosslinking agent dissolved in a second solvent to form a liquid hemostatic gel composition; the use of a flowable hemostatic gel composition on an open surgical wound, wherein a crosslinking agent binds the biopolymer chains together to form a solid hydrogel that inhibits bleeding from the surgical wound; wherein the mixing of the fluid gel solution and the fluid hardener is carried out in the lumen of the injection device; mixing a fluid gel solution and a fluid hardener includes mixing a biopolymer including chitosan; mixing a liquid gel solution and a flowing hardener includes mixing chitosan, which has a deacetylation degree in the range of 50% to 80%; mixing a liquid gel solution and a flowing hardener includes mixing chitosan dissolved in a first solvent, which includes lactic acid; mixing a liquid gel solution and a flowing hardener includes mixing chitosan dissolved in a first solvent, which includes acetic acid; mixing a fluid gel solution and a fluid hardener includes mixing a crosslinking agent that includes sodium tripolyphosphate dissolved in a second solvent, which is essentially water; mixing a fluid gel solution and a fluid hardener solution involves mixing the biopolymer and a crosslinking agent in such a ratio that the strength of the solid hydrogel gel is in the range of from about 50 g to about 250 g; mixing a liquid gel solution and a fluid hardener solution includes mixing at least one of the fluid gel solution and a fluid hardener that includes an additional active agent that is a coagulation factor selected from thrombin and fibrinogen; mixing a liquid gel solution and a flowing hardener involves mixing a biopolymer comprising chitosan and a crosslinking agent that includes sodium tripolyphosphate, so that the ratio of sodium tripolyphosphate to chitosan (w: w) in the hemostatic gel fluid composition ranges from 0.5: 1 to 7: 1 [application US 2017035929, published 02/09/2017].

Известна гемостатическая композиция в виде порошка, причем композиция содержит коллаген фибрилл-типа, содержащий волокнистый коллаген и/или фибриллярный коллаген в количестве по меньшей мере 70 масс. %, Предпочтительно от 80 до 90 масс. %, в расчете на общий вес коллагена; по меньшей мере один моносахарид в количестве от 1 до 12,5 масс. % в расчете на общую массу композиции; и необязательно, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из по меньшей мере одного фактора коагуляции и гликозаминогликана, при этом в качестве фактора коагуляции используют тромбин в количестве от 0,01 МЕ/мг до 20 МЕ/мг композиции, а в качестве гликозаминогликанов-хондроитинсульфат, дерматансульфат, гиалуроновую кислоту и их смеси [заявка JP 2017066150, опубликована 06.04.2017 г.]Known hemostatic composition in the form of a powder, and the composition contains collagen fibril type, containing fibrous collagen and / or fibrillar collagen in an amount of at least 70 mass. %, Preferably from 80 to 90 mass. %, based on the total weight of collagen; at least one monosaccharide in an amount of from 1 to 12.5 mass. % based on the total weight of the composition; and optionally at least one compound selected from at least one coagulation factor and glycosaminoglycan, wherein thrombin is used as a coagulation factor in an amount of from 0.01 IU / mg to 20 IU / mg of the composition, and as glycosaminoglycans - chondroitin sulfate, dermatan sulfate, hyaluronic acid and mixtures thereof [application JP 2017066150, published on 04/06/2017]

Известна фармацевтическая композиция для быстрого прекращения кровотечения, содержащая в массовых частях: 20-40 частей N-алкилированного хитозана, 10-20 частей гемостатического желатина, 10-20 частей волокон альгиновой кислоты, 1-5 частей антибактериального агента, 10-20 части адсорбированных наночастиц углерода и 10-20 частей окисленной целлюлозы [CN 106581651, опубликовано 26.04.2017 г.].Known pharmaceutical composition for the rapid cessation of bleeding, containing in mass parts: 20-40 parts of N-alkylated chitosan, 10-20 parts of hemostatic gelatin, 10-20 parts of alginic acid fibers, 1-5 parts of an antibacterial agent, 10-20 parts of adsorbed nanoparticles carbon and 10-20 parts of oxidized cellulose [CN 106581651, published 04/26/2017].

Известен набор, содержащий гемостатическую композицию, включающую множество пористых сшитых желатиновых микросфер, смачивающий агент, суспендирующий агент и тромбин, в котором смачивающий агент и суспендирующий агент присутствуют в массовом соотношении от 3:1 до 60:1 и где смачивающий агент представляет собой полоксамер 188, суспендирующим агентом является карбоксиметилцеллюлоза; причем набор дополнительно содержит разбавитель, который необязательно содержит или представляет собой плазму, тромбин присутствует в разбавителе [заявка US 2017189537, опубликована 06.07.2017 г.]A known kit containing a hemostatic composition comprising a number of porous crosslinked gelatin microspheres, a wetting agent, a suspending agent and thrombin, in which the wetting agent and suspending agent are present in a mass ratio of from 3: 1 to 60: 1 and where the wetting agent is poloxamer 188, the suspending agent is carboxymethyl cellulose; moreover, the kit further comprises a diluent, which optionally contains or is a plasma, thrombin is present in the diluent [application US 2017189537, published 06.07.2017]

Известна лекарственная композиция с функцией гемостаза, содержащая двухслойные сферические белковые частицы в количестве 16-22 масс. %, поверхностно-активное вещество - 0,8-2,3 масс. %, сшивающий агент - 12-16 масс. % и 45-75 масс. % растворителя, где двухслойные сферические белковые частицы содержат человеческие альбуминовые сферы во внутреннем слое и фибриноген, связанный с поверхностями сфер альбумина человека через ковалентные связи. Лечебная композиция с функцией гемостаза подходит для внутривенной инъекции, а в суспензии шары альбумина, поверхности которых покрыты фибриногеном, имеют диаметр менее 1 мкм и не агломерируются, так что после внутривенной инъекции облегчается заживление ран и гемостаз [CN 106924722, опубликовано 07.07.2017 г.].Known drug composition with hemostasis function containing bilayer spherical protein particles in an amount of 16-22 mass. %, surfactant - 0.8-2.3 mass. %, crosslinking agent - 12-16 mass. % and 45-75 mass. % solvent, where bilayer spherical protein particles contain human albumin spheres in the inner layer and fibrinogen bonded to the surfaces of human albumin spheres via covalent bonds. A therapeutic composition with hemostasis function is suitable for intravenous injection, and in suspension, albumin balls with surfaces coated with fibrinogen have a diameter of less than 1 μm and do not agglomerate, so that wound healing and hemostasis are facilitated after intravenous injection [CN 106924722, published 07.07.2017, ].

Известно гемостатическое покрытие, содержащее гемостатический биополимер в концентрации от 0,1 до 3,0 масс. %, вторичный полимер, ионный сшивающий агент в концентрации от 0,1 до 1,0 масс. % и растворитель, при этом гемостатический полимер представляет собой гидрофобно модифицированный биополимер, который выбран из группы, состоящей из гидрофобно модифицированного хитозана, гидрофобно модифицированного альгината, гидрофобно модифицированной целлюлозы и гидрофобно модифицированного желатина; гидрофобно модифицированный хитозан выбирают из группы, состоящей из хитозана лактата, хитозана салицилата, хитозана пирролидона карбоксилата, итаконата хитозана, ниацината хитозана, формиата хитозана, хитозана галлата, глутамата хитозана, хитозана малеата, аспартат хитозана, гликолят хитозана и замещенный четвертичным амином хитозан и его соли; гидрофобно модифицированный альгинат выбран из группы, состоящей из альгината натрия, альгината калия, альгината магния, альгината кальция, альгината алюминия; гидрофобно модифицированную целлюлозу выбирают из группы, состоящей из гидроксиэтильной целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксиметилметилцеллюлозы; вторичный полимер представляет собой высокомолекулярную матрицу; вторичный полимер представляет собой поливиниловый спирт, имеющий молекулярную массу от 50000 до 300000 Да, присутствующий в концентрации от 5 до 15 масс. % [заявка US 2017326171, опубликована 16.11.2017 г.].Known hemostatic coating containing hemostatic biopolymer in a concentration of from 0.1 to 3.0 mass. %, secondary polymer, ionic crosslinking agent in a concentration of from 0.1 to 1.0 mass. % and a solvent, wherein the hemostatic polymer is a hydrophobically modified biopolymer selected from the group consisting of hydrophobically modified chitosan, hydrophobically modified alginate, hydrophobically modified cellulose and hydrophobically modified gelatin; hydrophobically modified chitosan is selected from the group consisting of chitosan lactate, chitosan salicylate, chitosan pyrrolidone carboxylate, itaconate chitosan, chitosan niacinate, chitosan formate, chitosan gallate, chitosan glutamate, chitosan male chitosan, chitosan aspartate and aminosolitholate chitosan and glycolate ; hydrophobically modified alginate is selected from the group consisting of sodium alginate, potassium alginate, magnesium alginate, calcium alginate, aluminum alginate; hydrophobically modified cellulose is selected from the group consisting of hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and hydroxymethyl methyl cellulose; the secondary polymer is a high molecular weight matrix; the secondary polymer is polyvinyl alcohol having a molecular weight of from 50,000 to 300,000 Da, present in a concentration of from 5 to 15 mass. % [application US 2017326171, published November 16, 2017].

Известно инъецируемое средство для заживления раны, содержащее: по меньшей мере один антибиотик; гемостатический агент; и инъекционную текучую матрицу; где указанный антибиотик и указанный гемостатический агент смешивают в указанной текучей матрице для инъекций, при этом в качестве гемостатического агента используют тромбин, в качестве текучей матрицы используют желатиновую матрицу или окисленную целлюлозную матрицу; в качестве антибиотика используют ванкомицин или клиндамицин или гентамицин [заявка US 2017354721, опубликована 14.12.2017 г.].An injectable wound healing agent is known comprising: at least one antibiotic; hemostatic agent; and an injection fluid matrix; where the specified antibiotic and the specified hemostatic agent are mixed in the specified fluid matrix for injection, while thrombin is used as the hemostatic agent, the gelatin matrix or the oxidized cellulose matrix are used as the fluid matrix; as an antibiotic, vancomycin or clindamycin or gentamicin is used [application US 2017354721, published December 14, 2017].

Известна гемостатическая композиция, содержащая рекомбинантный растворимый человеческий тканевой фактор (РРЧТФ), который гликозилирован одним или несколькими невосстанавливающимися дисахаридами, предпочтительно трегалозой, и/или с одним или несколькими дисахаридами, состоящими из сахарно-спиртовых комбинаций [заявка WO 2016/150449, опубликована 29.09.2016]. Этот белок связывает плазменный сериновый Factor VIIa в форму TF-FVIIa. Комплекс TF-FVIIa ускоряет белковое свертывание через все существенные факторы, включая Factor Ха, посредством чего протромбин (FII) протеолитически расщепляется на тромбин (FIIa), который переводит растворимый фибриноген в нерастворимые нити фибрина, также 1-катализируя множество других реакций, связанных с коагуляцией. В данной заявке не раскрыты состав геля и способы его применения. Не указаны результаты использования, не показан достигаемый гемостатический эффект.Known hemostatic composition containing a recombinant soluble human tissue factor (RRTC), which is glycosylated with one or more non-reducing disaccharides, preferably trehalose, and / or with one or more disaccharides consisting of sugar-alcohol combinations [application WO 2016/150449, published 29.09. 2016]. This protein binds plasma Serine Factor VIIa to form TF-FVIIa. The TF-FVIIa complex accelerates protein coagulation through all essential factors, including Factor Xa, whereby prothrombin (FII) is proteolytically cleaved into thrombin (FIIa), which converts soluble fibrinogen into insoluble fibrin strands, also 1-catalyzing many other coagulation-related reactions . This application does not disclose the composition of the gel and methods of its use. The results of use are not indicated, the achieved hemostatic effect is not shown.

Наиболее близким аналогом изобретения является гемостатическая композиция, включающая желатин и гиалуроновую кислоту или ее производное, в которой указанная гиалуроновая кислота или ее производное включено в указанную композицию с конечным содержанием по меньшей мере 10% (масс./масс.) и/или в которой указанная гиалуроновая кислота или ее производное сшито воздействием на композицию сухого жара при температуре от 110°С до 200°С. Композиция может включать, по меньшей мере, один фактор свертывания крови, причем указанный фактор свертывания крови выбран из группы, состоящей из тромбина или его предшественника, фактора Va, фактора VIIa, фактора VIIIa, фактора IXa, фактора Ха, фактора XIa, фактора XIIa, фактора XIIIa и ионов кальция [патент РФ 2369408, 2009 г.]. Средство выполнено в виде гемостатической губки, а также в форме порошка и хлопьев, которые можно использовать «как они есть» или их можно предварительно смачивать жидкостью, такой как солевой раствор, перед использованием, создавая посредством этого пасту. Недостатками прототипа являются невозможность использования средства для инъекционного введения, сложность его изготовления.The closest analogue of the invention is a hemostatic composition comprising gelatin and hyaluronic acid or a derivative thereof, in which said hyaluronic acid or its derivative is included in said composition with a final content of at least 10% (w / w) and / or in which hyaluronic acid or its derivative is crosslinked by exposing the composition to dry heat at a temperature of from 110 ° C to 200 ° C. The composition may include at least one coagulation factor, said coagulation factor selected from the group consisting of thrombin or its precursor, factor Va, factor VIIa, factor VIIIa, factor IXa, factor Xa, factor XIa, factor XIIa, factor XIIIa and calcium ions [RF patent 2369408, 2009]. The tool is made in the form of a hemostatic sponge, as well as in the form of a powder and flakes that can be used "as they are" or they can be pre-moistened with a liquid, such as saline, before use, creating a paste. The disadvantages of the prototype are the inability to use funds for injection, the complexity of its manufacture.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Задачей изобретения является разработка гемостатического средства для инъекционного введения, обеспечивающего надежный гемостаз, безопасность, в том числе, не ограничиваясь, предотвращение вредного влияния фармацевтических препаратов для использования при эндохирургических операциях (эндоскопическая полипэктомия, эндоскопическая резекция слизистой, эндоскопическая диссекция подслизистого слоя) новообразований желудочно-кишечного тракта, в экстренной хирургии, хирургии катастроф, стоматологии и инвазивной диагностике.The objective of the invention is to develop a hemostatic agent for injection, providing reliable hemostasis, safety, including, but not limited to, preventing the harmful effects of pharmaceuticals for use in endosurgical operations (endoscopic polypectomy, endoscopic mucosal resection, endoscopic dissection of the submucosal layer) of gastrointestinal tumors tract, in emergency surgery, disaster surgery, dentistry and invasive diagnostics.

Проведенное исследование имеет значимость, как в теоретическом, так и в прикладном плане. Биопрепарат, предназначенный для локального гемостаза, показал свою высокую эффективность, предупреждая местное кровотечение при иссечении патологических образований со слизистой пищеварительного тракта. Это значит, что существующие механизмы местного гемостаза в состоянии обеспечить надлежащую остановку кровотечения и этим необходимо пользоваться при операциях различного масштаба, включая и эндоскопические операции. В теоретическом плане интерес вызывает и возможность дозировки тромбоцитов в биопрепарате, дополняя краситель для лучшей визуализации слоев слизистой и добавлением гиалуроновой кислоты для улучшения (стабилизации) данных веществ в тканях. От числа тромбоцитов также зависит эффект гемостаза, что позволяет предлагаемое средство считать управляемым.The study has significance both theoretically and in applied terms. A biological product intended for local hemostasis has shown its high efficiency, preventing local bleeding during excision of pathological formations from the mucosa of the digestive tract. This means that the existing mechanisms of local hemostasis are able to ensure proper stopping of bleeding and this must be used in operations of various sizes, including endoscopic operations. In theoretical terms, the possibility of dosing platelets in a biological product is also of interest, supplementing the dye for better visualization of the mucous layers and the addition of hyaluronic acid to improve (stabilize) these substances in the tissues. The effect of hemostasis also depends on the number of platelets, which allows the proposed tool to be considered manageable.

Технический результат при использовании изобретения - сокращение времени достижения гемостаза и повышение гемостатического эффекта за счет инъекционного введения, уменьшение риска кровотечений в послеоперационный период за счет содержания в аутоплазме белков крови, которые выполняют детоксикационную, транспортную функцию, обеспечивают гуморальный иммунитет, содержат плазменные факторы свертывания крови.The technical result when using the invention is to reduce the time to achieve hemostasis and increase the hemostatic effect due to injection, reduce the risk of bleeding in the postoperative period due to the content of blood proteins in the autoplasma, which perform a detoxification, transport function, provide humoral immunity, contain plasma coagulation factors.

Указанный технический результат достигается тем, что гемостатическое средство, содержащее гиалуроновую кислоту, в отличие от прототипа, дополнительно содержит аутоплазму и краситель индигокармин при следующем соотношении компонентов, масс. %:The specified technical result is achieved in that the hemostatic agent containing hyaluronic acid, in contrast to the prototype, additionally contains autoplasma and dye indigo carmine in the following ratio of components, mass. %:

аутоплазмаautoplasma 30,0-49,530.0-49.5 гиалуроновая кислотаhyaluronic acid 30,0-49,530.0-49.5 индигокарминindigo carmine 1,0-40,01,0-40,0

Предлагаемое гемостатическое средство получают следующим образом. Производится забор крови из локтевой вены непосредственно перед операцией, затем с использованием лабораторной центрифуги готовится аутоплазма. Полученный объем плазмы смешивается с гиалуроновой кислотой в равных пропорциях, в эту смесь добавляется необходимое количество красителя. Полученное средство жидкое, прозрачное, имеет синеватый оттенок.The proposed hemostatic agent is obtained as follows. Blood is taken from the cubital vein immediately before the operation, then autoplasma is prepared using a laboratory centrifuge. The resulting plasma volume is mixed with hyaluronic acid in equal proportions, the required amount of dye is added to this mixture. The resulting product is liquid, transparent, has a bluish tint.

Превращение фибриногена в фибрин лежит в основе свертывания крови. Гиалуроновая кислота оказывает сгущающее действие на кровь и пролонгирующее действие факторов гемостаза, аутоплазма оказывает гемостатическое действие, краситель индигокармин необходим для улучшения визуализации слоев слизистой.The conversion of fibrinogen to fibrin is at the heart of blood coagulation. Hyaluronic acid has a thickening effect on the blood and the prolonging effect of hemostatic factors, autoplasma has a hemostatic effect, the indigo carmine dye is necessary to improve the visualization of the mucous layers.

Осуществление изобретенияThe implementation of the invention

В эксперименте на желудочно-кишечном тракте животных рассмотреть возможность и эффективность гибридной технологии гемостаза при операциях на желудочно-кишечном тракте, оценить при этом условия для диссекции тканей. В лабораторном эксперименте с плазменным компонентом крови определить оптимальное соотношение плазмы и тромбоцитов, а также гиалуроновой кислоты и красителя, необходимое для оптимального локального интраоперационного гемостаза.In an experiment on the gastrointestinal tract of animals, consider the possibility and effectiveness of hybrid technology of hemostasis in operations on the gastrointestinal tract, while assessing the conditions for tissue dissection. In a laboratory experiment with the plasma component of the blood, determine the optimal ratio of plasma and platelets, as well as hyaluronic acid and dye, necessary for optimal local intraoperative hemostasis.

Цель исследования: оценить сравнительные результаты остановки кровотечения из слизистых оболочек пищеварительного тракта на моделях патологии и травмы этих органов, провоцирующих кровотечение различной интенсивности и тяжести.Objective: to evaluate the comparative results of stopping bleeding from the mucous membranes of the digestive tract on models of pathology and trauma of these organs, which provoke bleeding of various intensities and severities.

Выбор животных осуществлялся по принципу адекватности операционного поля, ибо эксперимент выполнялся в режиме открытой хирургии. Принималось во внимание степень кровоснабжения слизистых, а также возможность забора достаточного объема крови для получения биопрепарата с определенным количеством тромбоцитов, для реализации управляемости гемостаза. Безусловно этим требованиям соответствовали животные средних и больших размеров. Мы свой выбор сделали на кроликах.The choice of animals was carried out according to the principle of the adequacy of the surgical field, because the experiment was performed in open surgery mode. The degree of blood supply to the mucous membranes was taken into account, as well as the possibility of taking a sufficient amount of blood to obtain a biological product with a certain number of platelets, to realize the controllability of hemostasis. Of course, these requirements were met by animals of medium and large sizes. We made our choice on rabbits.

Нами были отобраны зверьки рода Шиншилла, средняя масса которых колебалась в следующем диапозоне: 2500±150 гр. Перед проведением лапаротомии производился забор цельной крови из уха кролика в количестве 2-3 мл для предварительной подготовки биопрепарата-аутоплазмы. Центрифугирование проводилось при 1500 об. в течение 5 мин.We selected animals of the genus Chinchilla, the average mass of which fluctuated in the following range: 2500 ± 150 g. Before laparotomy, a total blood sample of 2–3 ml was taken from the rabbit’s ear for preliminary preparation of a biopreparation-autoplasma. Centrifugation was carried out at 1500 rpm. within 5 minutes

Изобретение иллюстрируется следующими примерами экспериментального и клинического использования заявляемого средства.The invention is illustrated by the following examples of experimental and clinical use of the claimed drug.

Пример №1.Example No. 1.

Кролик, средняя масса 2500 гр. Произведена лапаротомия, для эксперимента выделен желудок, вскрыт. Основные исследования в желудке осуществлялись в области тела и его антральном отделе, где анатомически хорошее и интенсивное кровообращение. На слизистую желудка сделан разрез скальпелем, возникло венозное кровотечение. В качестве гемостатического средства произведено обкалывание в 3 точках (на 3, 6, 9 часах) патентуемого гемостатического средства, содержащего аутоплазму в количестве 35 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 30 масс. % и индигокармин в количестве 35 масс. %., суммарно 2,0 мл; введение произведено с целью гемостаза. Время остановки кровотечения 15-20 сек.Rabbit, average weight 2500 gr. A laparotomy was performed, the stomach was isolated for the experiment, opened. The main studies in the stomach were carried out in the area of the body and its antrum, where anatomically good and intense blood circulation. A cut with a scalpel was made on the gastric mucosa, venous bleeding occurred. As a hemostatic agent, 3 points (at 3, 6, 9 hours) of a patented hemostatic agent containing autoplasma in an amount of 35 masses were chipped. %, hyaluronic acid in an amount of 30 mass. % and indigo carmine in an amount of 35 mass. %., a total of 2.0 ml; the introduction was made for the purpose of hemostasis. The time to stop bleeding is 15-20 seconds.

Пример №2.Example No. 2.

Кролик средняя масса 3000 гр. Произведена лапаратомия. На слизистой ранение наносилось путем щипка зажимом Кохера, после снятия которого начиналось кровотечение. Вокруг кровотечения в антральном отделе произведена инъекция патентуемого гемостатического средства, содержащего аутоплазму в количестве 45 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 35 масс. % и индигокармин в количестве 20 масс. %, в 3 точках по 1,0 мл, суммарно 3,0 мл. Время остановки кровотечения 10-15 сек.Rabbit average weight of 3000 g. Laparatomy is made. A wound was applied to the mucosa by pinching with a Kocher clamp, after removal of which bleeding began. Around bleeding in the antrum was an injection of a patentable hemostatic agent containing autoplasma in an amount of 45 masses. %, hyaluronic acid in an amount of 35 mass. % and indigo carmine in an amount of 20 mass. %, in 3 points of 1.0 ml, a total of 3.0 ml. Time to stop bleeding 10-15 seconds.

Пример №3.Example No. 3.

Кролик, средняя масса 2800 гр. Во время лапаратомии произведено введение гемостатического средства, содержащего аутоплазму в количестве 40 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 40 масс. % и краситель в количестве 20 масс. %. Произведено обкалывание зоны лапаротомии, по краям по 1 мл в 3 точках, с обеих сторон, всего использовано 6,0 мл средства. Полный гемостаз произведен через 20-25 сек.Rabbit, average weight 2800 gr. During laparatomy, a hemostatic agent containing autoplasma in the amount of 40 masses was introduced. %, hyaluronic acid in an amount of 40 mass. % and dye in an amount of 20 mass. % The laparotomy zone was chipped, 1 ml at 3 points along the edges, on both sides, 6.0 ml of the drug was used in total. Complete hemostasis was performed after 20-25 seconds.

Пример №4.Example No. 4.

Больной М., 79 лет. Диагноз: Полип тела желудка. Гистологическое заключение: железистый полип. Данные видеогастроскопии: пищевод свободно проходим, слизистая оболочка бледно-розового цвета, тусклая; кардия смыкается полностью, эластичная; в просвете желудка жидкость, слизь; складки средней высоты, расправились при раздувании воздухом, стенки эластичные, прослеживается перистальтика; по большой кривизне тела желудка определяется очаговое эпителиальное образование полиповидного типа на ножке, с четкими контурами, размерами 20×15 мм, головка образования мелкобугристая с диффузным подкравливанием, ножка утолщенная; при осмотре в режиме узкого спектра света (NBI), которая улучшает видимость сосудов и структуры слизистой оболочки - рисунок слизистой точечный, у головки нерегулярный, капиллярный рисунок слизистой без особенностей; проведена биопсия. Данные эндоскопической ультрасонографии: при сканировании очагового эпителиального образования частотой 20 мГц определяется утолщение ножки образования за счет инфильтрации и прохождения крупного сосуда; мышечный слой на осмотренном протяжении равномерный.Patient M., 79 years old. Diagnosis: Polyp of the body of the stomach. Histological conclusion: glandular polyp. Video gastroscopy data: the esophagus is freely passable, the mucous membrane is pale pink, dull; the cardia closes completely, elastic; in the lumen of the stomach fluid, mucus; folds of medium height, straightened when inflated with air, the walls are elastic, peristalsis is traced; the large curvature of the body of the stomach determines the focal epithelial formation of the polypoid type on the pedicle, with clear contours, sizes 20 × 15 mm, the head of the formation is fine-tuberous with diffuse embedding, the pedicle is thickened; when viewed in a narrow light spectrum (NBI) mode, which improves the visibility of blood vessels and the structure of the mucous membrane - the pattern of the mucosa is spotted, the head has an irregular, capillary pattern of the mucosa without features; biopsy performed. Data of endoscopic ultrasonography: when scanning focal epithelial lesions with a frequency of 20 MHz, the thickening of the pedicle due to infiltration and passage of a large vessel is determined; the muscular layer on the examined stretch is uniform.

Проведено: эндоскопическое электрохирургическое удаление опухоли (петлевая электроэксцизия). Протокол операции: вокруг очагового эпителиального образования произведена инъекция в 3 точках (на 3, 6, 9 часах) по 2,0 мл гемостатического патентуемого средства, содержащего аутоплазму в количестве 35 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 30 масс. % и индигокармин в количестве 35 масс. %, суммарно 6,0 мл; введение произведено с целью гемостаза. Визуально определялась инфильтрация слизистой патентуемым гемостатическим средством. Сразу же после введения эндоскопической петлей выполнена электроэксцизия. Артифициальная язва в виде столбика ножки, белесоватого цвета, без признаков кровотечения. Макропрепарат: полиповидное образование с участком проксимальной части ножки, размером 20×15 мм. При контрольном осмотре через сутки в области удаления - язва под налетом фибрина, края за счет инфильтрации гемостатическим средством утолщенные, валикообразные. На 5 сутки при контроле - отмечается сглаживание слизистой в зоне остаточной избыточной ножки удаленной опухоли, с грануляциями по краям и уменьшением размеров диатермической язвы, отсутствием отека тканей.Conducted: endoscopic electrosurgical removal of the tumor (loop electroexcision). Protocol of operation: around focal epithelial formation, an injection was made at 3 points (at 3, 6, 9 hours) of 2.0 ml of a hemostatic patentable agent containing autoplasma in the amount of 35 mass. %, hyaluronic acid in an amount of 30 mass. % and indigo carmine in an amount of 35 mass. %, a total of 6.0 ml; the introduction was made for the purpose of hemostasis. Visually determined infiltration of the mucosa patented hemostatic agent. Immediately after insertion with an endoscopic loop, electroexcision was performed. An artifical ulcer in the form of a column of a leg, whitish in color, without signs of bleeding. Macrodrug: polyp-like formation with a section of the proximal part of the leg, 20 × 15 mm in size. At the control examination after a day in the area of removal - an ulcer under a coating of fibrin, the edges due to infiltration with a hemostatic agent are thickened, swelling. On the 5th day under control, smoothing of the mucous membrane in the area of the residual excess leg of the removed tumor is noted, with granulations along the edges and a decrease in the size of the diathermic ulcer, absence of tissue edema.

Пример №5.Example No. 5.

Больной К., 78 лет. Диагноз: Ранний рак антрального отдела желудка, (тип О-1s) T₁N₀M₀. Гистологическое заключение: высокодифференцированная аденокарцинома. Данные видеогастроскопии: пищевод свободно проходим, слизистая оболочка сероватого цвета, тусклая, с очагами гиперкератоза в проксимальной половине; кардия широкая, чрезмерно подвижная, зубчатая линия спрямлена; в просвете желудка жидкость, слизь; складки средней высоты, расправились при раздувании воздухом, стенки эластичные, прослеживается перистальтика; слизистая выходного отдела желудка с очагами атрофии и кишечной метаплазии; по большой кривизне антрального отдела желудка определяется очаговое эпителиальное образование полиповидного типа на широком основании, продольно ориентированное, с четкими контурами, размерами 20×30 мм; ри осмотре в режиме узкого спектра света (NBI) рисунок слизистой точечный, у дистального края нерегулярный, капиллярный рисунок слизистой без особенностей, проведена биопсия. Данные эндоскопической ультрасонографии: при сканировании очагового эпителиального образования частотой 20 мГц определяется утолщение слизистого слоев стенки желудка; не исключается инвазия в поверхностные слои подслизистого слоя.Patient K., 78 years old. Diagnosis: Early cancer of the antrum, (type O-1s) T ₁ N ₀ M ₀ . The histological conclusion: highly differentiated adenocarcinoma. Video gastroscopy data: the esophagus is freely passable, the mucous membrane is grayish, dull, with foci of hyperkeratosis in the proximal half; the cardia is wide, excessively mobile, the gear line is straightened; in the lumen of the stomach fluid, mucus; folds of medium height, straightened when inflated with air, the walls are elastic, peristalsis is traced; the mucous membrane of the output section of the stomach with foci of atrophy and intestinal metaplasia; the large curvature of the antrum of the stomach determines the focal epithelial formation of the polypoid type on a wide base, longitudinally oriented, with clear contours, size 20 × 30 mm; When viewed in the narrow spectrum of light (NBI), the mucosa pattern is dotted, at the distal edge an irregular, capillary mucosa pattern without features, a biopsy was performed. Data of endoscopic ultrasonography: when scanning focal epithelial lesions with a frequency of 20 MHz, a thickening of the mucous layers of the stomach wall is determined; invasion of the submucosal surface layers is not excluded.

Проведено: эндоскопическое электрохирургическое удаление опухоли с диссекцией в подслизистом слое. Протокол операции: методом коагуляции проведены метки от видимого края образования на 3-4 мм при помощи диатермического ножа KD 650Q04477. Вокруг опухоли в антральном отделе произведена инъекция патентуемого гемостатического средства, содержащего аутоплазму в количестве 45 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 35 масс. % и индигокармин в количестве 20 масс. %, в 4 точках по 4,0 мл, суммарно 16,0 мл. Используя диатермические ножи, проводилась диссекция в подслизистом слое для отсечения фрагмента слизистой. Мелкие капилляры коагулировались щипцами Coagrasper. После удаления отсеченного фрагмента слизистой оболочки произведена точечная коагуляция гибким зондом для аргоновой коагуляции. Коагуляционная язва размерами около 25 мм. Макропрепарат: полиповидное образование 20×30 мм на широком основании. Повторный осмотр через сутки после операции: в антральном отделе по большой кривизне определяется круглая, артифициальная язва размером 20-30 мм, края отечные. Дно язвы покрыто фибрином бело-желтого цвета, признаков кровотечения не определяется. При контрольном осмотре на 5 и 8 сутки отмечалось наличие грануляционной ткани по краям язвенного дефекта, уменьшение размеров, признаков кровотечения не выявлено.Conducted: endoscopic electrosurgical removal of the tumor with dissection in the submucosal layer. Operation protocol: coagulation marks were made from the visible edge of the formation by 3-4 mm using a diathermic knife KD 650Q04477. Around the tumor in the antrum, the patented hemostatic agent containing autoplasma in the amount of 45 masses was injected. %, hyaluronic acid in an amount of 35 mass. % and indigo carmine in an amount of 20 mass. %, in 4 points of 4.0 ml, a total of 16.0 ml. Using diathermic knives, dissection was performed in the submucosal layer to cut off a fragment of the mucosa. Small capillaries were coagulated with Coagrasper forceps. After removal of the cut off fragment of the mucous membrane, point coagulation was performed with a flexible probe for argon coagulation. Coagulation ulcer about 25 mm in size. Macro preparation: polyp-like formation of 20 × 30 mm on a wide base. Re-examination a day after the operation: in the antrum, a large, articular ulcer of 20-30 mm in size is determined by the large curvature, the edges are swollen. The bottom of the ulcer is covered with white-yellow fibrin, no signs of bleeding are detected. During the control examination on the 5th and 8th days, the presence of granulation tissue was noted along the edges of the ulcer defect, size reduction, signs of bleeding were not detected.

Пример №6.Example No. 6.

Пациент Ф., 54 года. Диагноз: Рак прямой кишки, состояние после передней резекции прямой кишки; субкомпенсированный анастомозит. Данные видеоколоноскопии: МКА низкий, располагается на 50 мм от ануса, просвет анастомоза около 4-5 мм; слизистая анастомоза с рубцовыми изменениями; состояние после резекции прямой кишки; анастомозит; рекомендовано бужирование анастомоза. Протокол операции: эндоскопическим бужом №7 произведено бужирование области анастомоза. Бужирование осложнилось разрывом слизистой, кровотечением. Решено произвести гемостаз гемостатическим средством, содержащим аутоплазму в количестве 40 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 40 масс. % и краситель в количестве 20 масс. %. Произведено обкалывание зоны линейных разрывов анастомоза, по 5 мл в 5 точках (на 10, 13, 15, 18, 20 часах), всего использовано 25,0 мл средства. При контрольном осмотре через сутки зоны линейных разрывов под налетом фибрина и гемосидерина, продолжающегося кровотечения не выявлено. Контроль через 3 дня - отмечается уменьшение размеров дефектов слизистой, по краям зоны грануляции, анастомоз свободно проходим.Patient F., 54 years old. Diagnosis: Cancer of the rectum, condition after anterior resection of the rectum; subcompensated anastomositis. Video colonoscopy data: MCA low, located 50 mm from the anus, anastomotic lumen about 4-5 mm; mucous anastomosis with cicatricial changes; condition after rectal resection; anastomositis; recommended bougieurage of the anastomosis. Protocol of operation: endoscopic bougie No. 7, anastomosis region was bougienized. Bougienage was complicated by rupture of the mucosa, bleeding. It was decided to make hemostasis with a hemostatic agent containing autoplasma in an amount of 40 masses. %, hyaluronic acid in an amount of 40 mass. % and dye in an amount of 20 mass. % The zone of linear ruptures of the anastomosis was chipped, 5 ml at 5 points (at 10, 13, 15, 18, 20 hours), 25.0 ml of the drug was used in total. During the control examination after 24 hours, the zones of linear ruptures under the attack of fibrin and hemosiderin, continued bleeding were not detected. Control after 3 days - there is a decrease in the size of mucosal defects, along the edges of the granulation zone, the anastomosis is freely passable.

Пример №7.Example No. 7.

Пациент В., 31 год. Диагноз: Острая язва двенадцатиперстной кишки, кровотечение. Данные экстренной видеогастроскопии: пищевод свободно проходим, в просвете темная жидкость; розетка кардии смыкается; в желудке натощак жидкость «типа кофейной гущи» около 200 мл; слизистая оболочка желудка на всем протяжении с очаговой гиперемией, обмазана гематином; перистальтика активная; привратник округлой формы, проходим; двенадцатиперстная кишка свободно расправляется, по задней стенке луковицы плоское изъязвление слизистой оболочки размером 5-10 мм, в центре столбик тромбированного сосуда с постоянным подкравливанием; при осмотре в постбульбарном отделе жидкая кровь. Заключение: острая язва 12 ПК, Форрест II А, признаки продолжающегося кровотечения.Patient B., 31 years old. Diagnosis: Acute duodenal ulcer, bleeding. Data of emergency video gastroscopy: the esophagus is freely passable, a dark fluid in the lumen; the cardia socket closes; in an empty stomach, “coffee grounds type” fluid, about 200 ml; the mucous membrane of the stomach along with focal hyperemia, smeared with hematin; active peristalsis; the gatekeeper is round in shape; the duodenum freely spreads, along the posterior wall of the bulb there is a flat ulceration of the mucous membrane 5-10 mm in size, in the center there is a column of a thrombosed vessel with constant dressing; when viewed in the post-bulbar section of liquid blood. Conclusion: acute ulcer 12 PK, Forrest II A, signs of ongoing bleeding.

Протокол операции: использовано гемостатическое средство, содержащее аутоплазму в количестве 30 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 30 масс. % и индигокармин в количестве 40 масс. %, суммарно 10,0 мл. Эндоскопической иглой произведено обкалывание в 2 точках (9 и 15 часах) по 5,0 мл гемостатического средства. При контрольном осмотре через 1 час в просвете желудка сгусток крови, в двенадцатиперстной кишке плоское изъязвление слизистой оболочки прежних размеров с плотно фиксированным сгустком без признаков кровотечения. Заключение: острая язва двенадцатиперстной кишки, эндоскопический гемостаз. Состоявшееся кровотечение, признаков продолжающегося кровотечения не выявлено.Operation protocol: a hemostatic agent containing autoplasma in the amount of 30 masses was used. %, hyaluronic acid in an amount of 30 mass. % and indigo carmine in an amount of 40 mass. %, a total of 10.0 ml. An endoscopic needle was chipped at 2 points (9 and 15 hours) with 5.0 ml of hemostatic agent. During the control examination after 1 hour in the lumen of the stomach a blood clot, in the duodenum, flat ulceration of the mucous membrane of the previous size with a tightly fixed clot without signs of bleeding. Conclusion: acute duodenal ulcer, endoscopic hemostasis. Held bleeding, signs of ongoing bleeding were not detected.

Пример №8.Example No. 8.

Пациентка Р., 64 года. Диагноз: Острый геморрой. При осмотре ректально определяются плотные, синюшные, геморроидальные узлы на 7, 12 и 15 часах. Анальное кольцо отечное, при пальпации резко болезненное, из геморроидального узла на 7 часах отмечается поступление алой крови в виде кровотечения средней интенсивности. Решено провести гемостаз средством, содержащим аутоплазму в количестве 45 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 45 масс. % и индигокармин в количестве 10 масс. %. Произведено обкалывание в 5 точках (9, 12, 15, 17, 19 часах) по 4,0 мл. Общий объем 20,0 мл. Контрольный осмотр через 1 час, полный гемостаз. Заключение: Острый геморрой, осложненный кровотечением. Гемостаз.Patient R., 64 years old. Diagnosis: Acute hemorrhoids. On examination, dense, cyanotic, hemorrhoidal nodes are rectally determined at 7, 12 and 15 hours. The anal ring is swollen, palpation is sharply painful, from the hemorrhoid at 7 o'clock there is a supply of red blood in the form of moderate bleeding. It was decided to carry out hemostasis with an agent containing autoplasma in an amount of 45 masses. %, hyaluronic acid in an amount of 45 mass. % and indigo carmine in an amount of 10 mass. % Chipped at 5 points (9, 12, 15, 17, 19 hours) at 4.0 ml. The total volume of 20.0 ml. Control examination after 1 hour, complete hemostasis. Conclusion: Acute hemorrhoids complicated by bleeding. Hemostasis.

Пример №9.Example No. 9.

Пациент М., 35 лет. Диагноз: Неходжкинская лимфома. Жалобы пациента на фоне проводимой химиотерапии на неоднократную рвоту, слабость. Последние эпизоды рвоты сопровождались резким болевым синдромом в эпигастральной области и примесью алой крови в рвотных массах. Была проведена экстренная гастроскопия: пищевод свободно проходим, в просвете светлая кровь; в нижней трети пищевода по правой боковой стенке линейный разрыв слизистой размером около 7×15 мм с кровотечением Форрест IB; в желудке сгустки крови, слизистая обмазана кровью; привратник округлой формы, проходим; двенадцатиперстная кишка без особенностей. Заключение: синдром Мэллори-Вейса на фоне проводимой полихимиотерапии.Patient M., 35 years old. Diagnosis: Non-Hodgkin's lymphoma. Complaints of the patient against the background of chemotherapy for repeated vomiting, weakness. The last episodes of vomiting were accompanied by a sharp pain in the epigastric region and an admixture of red blood in the vomit. An emergency gastroscopy was performed: the esophagus is freely passable, there is clear blood in the lumen; in the lower third of the esophagus along the right side wall there is a linear rupture of the mucosa about 7 × 15 mm in size with bleeding Forrest IB; blood clots in the stomach, the mucous membrane is smeared with blood; the gatekeeper is round in shape; the duodenum without features. Conclusion: Mallory-Weiss syndrome on the background of ongoing chemotherapy.

Протокол операции: произведено обкалывание зоны линейного разрыва гемостатическим средством, содержащим аутоплазму в количестве 49,5 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 40 масс. % и индигокармин в количестве 10,5 масс. %, общим объемом 25,0 мл в 5 точек по 5,0 мл. Сформировалась гидроподушка с инфильтрацией слоев слизистой пищевода. Кровотечение остановлено. Заключение: синдром Мэллори-Вейса, полный эндоскопический гемостаз.Protocol of operation: the zone of linear rupture was chipped with a hemostatic agent containing autoplasma in the amount of 49.5 mass. %, hyaluronic acid in an amount of 40 mass. % and indigo carmine in the amount of 10.5 mass. %, a total volume of 25.0 ml in 5 points of 5.0 ml. Formed hydrofill with infiltration of the layers of the mucous membrane of the esophagus. Bleeding is stopped. Conclusion: Mallory-Weiss syndrome, complete endoscopic hemostasis.

Пример №10.Example No. 10.

Пациентка Т., 67 лет. Диагноз: Рак шейки матки, распад опухоли. При осмотре врачом-гинекологом отмечается выраженная бледность кожных покровов, в просвете влагалища сгустки крови. Шейка матки бочкообразной формы с глубокими изъязвлениями, некрозом и гноевидным налетом. По центру распадающейся опухоли тромбированный сосуд с диффузным подкравливанием. Заключение: Рак шейки матки, распад, кровотечение из опухоли.Patient T., 67 years old. Diagnosis: Cervical cancer, tumor decay. When examined by a gynecologist, marked pallor of the skin, blood clots in the vaginal lumen are noted. The cervix is barrel-shaped with deep ulceration, necrosis and pus-like plaque. In the center of a decaying tumor, a thrombosed vessel with diffuse embedding. Conclusion: Cervical cancer, decay, tumor bleeding.

Протокол операции: вокруг глубокого изъязвления произведено обкалывание средством, содержащим аутоплазму в количестве 49,5 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 30 масс. % и краситель в количестве 20,5 масс. %, в 4 точках по 10,0 мл. Общий объем средства 40,0 мл. Через 24 часа повторный осмотр, полный гемостаз.Protocol of operation: around a deep ulceration, a chipping was performed using an agent containing autoplasma in the amount of 49.5 masses. %, hyaluronic acid in an amount of 30 mass. % and dye in an amount of 20.5 mass. %, in 4 points of 10.0 ml. The total volume of the product is 40.0 ml. After 24 hours, a second examination, complete hemostasis.

Пример №11.Example No. 11.

Пациентка Г., 56 лет. Диагноз: Рак яичников, канцероматоз, асцит. Сопутствующий диагноз: Поливалентная аллергия. Жалобы пациента на тошноту, рвоту «кофейной гущей», боли в эпигастрии. Данные экстренной гастроскопии: пищевод свободно проходим, в просвете мутная жидкость; в желудке сгустки крови около 150 мл; в антральном отделе множественные плоские острые эрозии различного диаметра от 2-3 мм до 6-7 мм с диффузным подкравливанием и налетом гемосидерина; привратник округлой формы, проходим; двенадцатиперстная кишка - слизистая с очаговой гиперемией. Заключение: острые эрозии желудка, состоявшееся кровотечение. Решено провести гемостаз гемостатическим средством, содержащим аутоплазму в количестве 35 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 35 масс. %, индигокармин 30 масс. %.Patient G., 56 years old. Diagnosis: Ovarian cancer, carcinomatosis, ascites. Concomitant diagnosis: Polyvalent allergy. Patient complaints of nausea, vomiting of "coffee grounds", epigastric pain. Emergency gastroscopy data: the esophagus is freely passable, the lumen is cloudy; blood clots in the stomach about 150 ml; in the antrum, multiple flat acute erosions of various diameters from 2-3 mm to 6-7 mm with diffuse grafting and plaque of hemosiderin; the gatekeeper is round in shape; duodenum - mucosa with focal hyperemia. Conclusion: acute erosion of the stomach, completed bleeding. It was decided to carry out hemostasis with a hemostatic agent containing autoplasma in an amount of 35 masses. %, hyaluronic acid in an amount of 35 mass. %, indigo carmine 30 wt. %

Протокол операции: Произведено обкалывание области острых эрозий в 5 точках по 5,0 мл. Дополнительно выполнено орошение острых эрозий, общее количество препарата 100,0 мл. Полный эндоскопический гемостаз.Operation protocol: The area of acute erosion was chipped at 5 points in 5.0 ml each. Additionally, irrigation of acute erosion was performed, the total amount of the drug was 100.0 ml. Complete endoscopic hemostasis.

Пример №12.Example No. 12.

Пациентка О., 61 год. Диагноз: Рак гортаноглотки. Данные видеоларингоскопии: носоглотка не изменена; гортань ограниченно подвижная из-за экзофитной опухоли, распространяющейся по правой половине гортани (вестибулярный и складочный отдел) и правый грушевидный синус; биопсия. При биопсии возникло кровотечение. Эндоскопические способы неэффективны (электрокоагуляция, обкалывание гемостатическими растворами). Решено произвести гемостаз гемостатическим средством, содержащим аутоплазму в количестве 49,5 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 49,5 масс. % и индигокармин в количестве 1 масс. %, объемом 9,0 мл. Протокол операции: Произведено обкалывание в 3 точках по 3,0 мл. Полный гемостаз.Patient O., 61 years old. Diagnosis: Larynxopharyngeal cancer. Video laryngoscopy data: nasopharynx not changed; the larynx is limitedly mobile due to an exophytic tumor spreading along the right half of the larynx (vestibular and fold section) and the right piriform sinus; biopsy. The biopsy bleeding occurred. Endoscopic methods are ineffective (electrocoagulation, chipping with hemostatic solutions). It was decided to make hemostasis with a hemostatic agent containing autoplasma in an amount of 49.5 mass. %, hyaluronic acid in an amount of 49.5 wt. % and indigo carmine in an amount of 1 mass. %, volume 9.0 ml. Operation protocol: Chipped at 3 points in 3.0 ml each. Complete hemostasis.

Пример №13.Example No. 13.

Пациент В., 34 года. Диагноз: Гемофилия (классическая) с дефицитом VIII фактора свертывания крови, легкая форма. На фоне длительного приема НПВС развился эрозивный гастрит. Данные видеогастроскопии: пищевод свободно проходим, слизистая бледная, эластичная, в просвете темная жидкость; розетка кардии смыкается; в желудке 150 мл жидкости типа «кофейной гущи»; слизистая антрального отдела желудка с множеством плоских эрозий различного диаметра от 2-3 мм до 4-5 мм, склонных к слиянию с диффузным подкравливанием темной крови; привратник округлой формы, проходим; двенадцатиперстная кишка свободно расправляется, в просвете темная кровь. Заключение: хронические эрозии выходного отдела желудка на фоне приема НПВС, кровотечение. Решено произвести обкалывание зон кровоточащих эрозий гемостатическим средством, содержащим аутоплазму в количестве 45 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 25 масс. % и краситель в количестве 30 масс. %, в объеме 40,0 мл. Кровотечение остановлено.Patient B., 34 years old. Diagnosis: Hemophilia (classic) with a deficiency of VIII coagulation factor, mild. Against the background of prolonged use of NSAIDs, erosive gastritis developed. Video gastroscopy data: the esophagus is freely passable, the mucous membrane is pale, elastic, a dark fluid in the lumen; the cardia socket closes; in the stomach 150 ml of liquid such as "coffee grounds"; the mucous membrane of the antrum with many flat erosions of various diameters from 2-3 mm to 4-5 mm, prone to fusion with diffuse grafting of dark blood; the gatekeeper is round in shape; the duodenum straightens freely, dark blood in the lumen. Conclusion: chronic erosion of the output section of the stomach while taking NSAIDs, bleeding. It was decided to churn out areas of bleeding erosion with a hemostatic agent containing autoplasma in an amount of 45 mass. %, hyaluronic acid in an amount of 25 mass. % and dye in an amount of 30 mass. %, in a volume of 40.0 ml. Bleeding is stopped.

Пример №14.Example No. 14.

Пациент С., 60 лет. Данные видеоэзофагогастроскопии: пищевод свободно проходим, слизистая бледно-розовая, в верхней трети расширенные вены, не выступающие в просвет; в нижней трети усиление сосудистого рисунка, множественные очаги гиперкератоза; кардиальная розетка эластичная, полностью смыкается; в желудке натощак небольшое количество жидкости, слизь; складки тела средних размеров, расправились при раздувании воздухом; на границе нижней трети тела желудка и антрального отдела по большой кривизне, ближе к передней стенке площадка неровной, шероховатой, мелкобугристой слизистой оболочки с углублением в центре и налетом фибрина по проксимальному краю углубления, неровно приподнятыми краями, размером около 12×18 мм; в режиме узкого спектра (NBI) отмечается расширение и извитость сосудистого рисунка, участки нарушения архитектоники слизистой оболочки.Patient S., 60 years old. Video esophagogastroscopy data: the esophagus is freely passable, the mucosa is pale pink, in the upper third dilated veins do not protrude into the lumen; in the lower third, increased vascular pattern, multiple foci of hyperkeratosis; cardiac rosette elastic, fully closed; in the stomach on an empty stomach a small amount of fluid, mucus; folds of a medium-sized body, straightened when inflated with air; on the border of the lower third of the body of the stomach and antrum, along a large curvature, closer to the front wall, a platform of uneven, rough, finely tuberous mucous membrane with a depression in the center and plaque of fibrin along the proximal edge of the depression, unevenly raised edges, about 12 × 18 mm in size; in narrow-spectrum mode (NBI), expansion and tortuosity of the vascular pattern, areas of violation of the architectonics of the mucous membrane are noted.

Проведена повторная биопсия 6 кус. Дистальнее на 20 мм плоский участок гиперплазии, д 4 мм, биопсия 3 кус. Привратник округлой формы, проходим. Просвет 1 двенадцатиперстной кишки свободный, стенки эластичные, слизистая оболочка бледно-розовая, белесоватые лимфангиэктазии.Repeated biopsy of 6 pieces. Distant 20 mm flat section of hyperplasia, d 4 mm, biopsy 3 pieces. The gatekeeper is round in shape. The lumen of 1 duodenum is free, the walls are elastic, the mucous membrane is pale pink, whitish lymphangiectasia.

Данные эндосонографии: при сканировании образования частотой 20 МГц послойное строение стенки сохранено, но отмечается утолщение и неровность слизистого слоя и мышечной пластинки. Заключение: эндоскопическая картина раннего рака желудка, тип IIB, с распространением в пределах слизистого слоя.Endosonography data: when scanning an education with a frequency of 20 MHz, the layered structure of the wall is preserved, but there is a thickening and unevenness of the mucous layer and muscle plate. Conclusion: endoscopic picture of early gastric cancer, type IIB, with spread within the mucous layer.

Протокол операции: эндоскопическая диссекция в подслизистом слое. Под эндоскопическим контролем дистальнее 5 мм от края образования нанесены метки аргонным коагулятором вокруг образования в нижней трети, площадка примерно 25×30 мм. В подслизистый слой произведена инъекция раствора, содержащего аутоплазму в количестве 49 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 49 масс. % и индигокармин в количестве 2 масс. %, в объеме 10 мл по 2,0 мл в 5 точках. Образование приподнялось над общим уровнем слизистой оболочки. Резцом произведен окаймляющий разрез, соединяющий метки. Произведена отсепаровка в подслизистом слое, начиная с проксимального края. На оставшийся дистальный участок накинута петля. В смешанном режиме произведена электроэксцизия. Препарат извлечен на морфологию. Полный гемостаз.Protocol of operation: endoscopic dissection in the submucosal layer. Under endoscopic control, more distantly 5 mm from the edge of the formation, marks are made by an argon coagulator around the formation in the lower third, the area is approximately 25 × 30 mm. In the submucosal layer, an injection of a solution containing autoplasma in an amount of 49 masses was made. %, hyaluronic acid in an amount of 49 mass. % and indigo carmine in an amount of 2 wt. %, in a volume of 10 ml of 2.0 ml at 5 points. Education rose above the general level of the mucous membrane. The cutter produced a bordering cut connecting the marks. Separation was performed in the submucosal layer, starting from the proximal edge. A loop is looped over the remaining distal portion. In mixed mode, electroexcision was performed. The drug was extracted for morphology. Complete hemostasis.

Пример №15.Example No. 15.

Больной С, 34 года. Диагноз: Острая язва желудка, кровотечение Forrest IB. Данные видеогастроскопии: пищевод свободно проходим, в просвете жидкая кровь темного цвета; розетка кардии смыкается; в желудке сгусток крови около 250 мл; в области угла глубокое изъязвление слизистой оболочки размером около 5×8 мм, в центре отмечается капельное кровотечение из язвы. Заключение: острая язва желудка, кровотечение Forrest IB. Решено провести эндоскопический гемостаз. Обкалывание язвы гемостатическим средством, содержащим аутоплазму в количестве 49,5 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 35 масс. % и индигокармин в количестве 15,5 масс. %, в 4 точках по 5,0 мл, суммарно в объеме 20,0 мл. Кровотечение остановлено. При контрольном осмотре сформировался фиксированный сгусток, признаков продолжающегося кровотечения нет.Patient C, 34 years old. Diagnosis: Acute gastric ulcer, bleeding Forrest IB. Video gastroscopy data: the esophagus is freely passable, dark blood in the lumen; the cardia socket closes; a blood clot in the stomach is about 250 ml; in the region of the corner, deep ulceration of the mucous membrane about 5 × 8 mm in size; in the center, drop bleeding from the ulcer is noted. Conclusion: acute stomach ulcer, Forrest IB bleeding. It was decided to carry out endoscopic hemostasis. Chipping an ulcer with a hemostatic agent containing autoplasma in an amount of 49.5 mass. %, hyaluronic acid in an amount of 35 mass. % and indigo carmine in the amount of 15.5 mass. %, in 4 points of 5.0 ml, a total of 20.0 ml. Bleeding is stopped. During the control examination, a fixed clot formed, there are no signs of ongoing bleeding.

Пример №16.Example No. 16.

Больная Ф., 65 лет. Диагноз: Рак нижней губы, экзофитная форма, распад. Сопутствующий диагноз: Сахарный диабет, 2 тип, инсулинзависимая форма. Поступила с клиникой аррозивного кровотечения из опухоли. Местный статус: нижняя губа увеличена в размере, в средней трети определяется экзофитная опухоль размером около 20×45 мм с некрозом, по центру с диффузным кровотечением. Решено провести предоперационный гемостаз, т.к. пациентка не обследована, к оперативному лечению не подготовлена. Обкалывание зоны опухоли гемостатическим средством, содержащим аутоплазму в количестве 40 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 49,5 масс. % и краситель в количестве 10,5 масс. %, объемом 25,0 мл в 5 точках по 5,0 мл. Кровотечение остановлено, больная направлена на обследование.Patient F., 65 years old. Diagnosis: Cancer of the lower lip, exophytic form, decay. Concomitant diagnosis: Diabetes mellitus, type 2, insulin-dependent form. Received with a clinic of arrosive bleeding from a tumor. Local status: the lower lip is enlarged in size, in the middle third an exophytic tumor is determined with a size of about 20 × 45 mm with necrosis, in the center with diffuse bleeding. It was decided to conduct preoperative hemostasis, as the patient is not examined, not prepared for surgical treatment. Chipping of the tumor zone with a hemostatic agent containing autoplasma in an amount of 40 masses. %, hyaluronic acid in an amount of 49.5 wt. % and dye in an amount of 10.5 mass. %, volume 25.0 ml at 5 points of 5.0 ml. Bleeding is stopped, the patient is sent for examination.

Пример №17.Example No. 17.

Больная С., 56 лет. Диагноз: Рак шейки матки, кровотечение. При вагинальном осмотре шейка матки бочкообразной формы, по окружности с инфильтративно-язвенной опухолью с участками глубоких изъязвлений и некроза. Слизистая оболочка в зоне глубоких язв с тромбированными сосудами и постоянным поступлением темной крови. Опухоль шейки матки плотная, неподвижная с множеством конгломератов тазовых и паховых лимфатических узлов. Оперативное лечение не показано. Перед проведением химиолучевого лечения необходим полный гемостаз. В область кровоточащих участков введено гемостатическое средство, содержащее аутоплазму в количестве 30 масс. %, гиалуроновую кислоту в количестве 30 масс. % и индигокармин в количестве 40 масс. %, в объеме 30,0 мл. Достигнут полный гемостаз. При контрольном осмотре, зона глубоких изъязвлений под густым налетом фибрина, без признаков кровотечения.Patient S., 56 years old. Diagnosis: Cervical cancer, bleeding. During vaginal examination, the cervix is barrel-shaped, around with an infiltrative-ulcerative tumor with areas of deep ulceration and necrosis. The mucous membrane in the zone of deep ulcers with thrombosed vessels and a constant flow of dark blood. The cervical tumor is dense, motionless with many conglomerates of the pelvic and inguinal lymph nodes. Surgical treatment is not indicated. Before chemoradiotherapy, complete hemostasis is required. A hemostatic agent containing autoplasma in an amount of 30 masses was introduced into the area of bleeding sites. %, hyaluronic acid in an amount of 30 mass. % and indigo carmine in an amount of 40 mass. %, in a volume of 30.0 ml. Complete hemostasis is achieved. At the control examination, the zone of deep ulceration under a thick coating of fibrin, without signs of bleeding.

Claims

Hemostatic agent containing hyaluronic acid, characterized in that it additionally contains autoplasma and dye indigo carmine in the following ratio of components, mass. %:

autoplasma 30.0-49.5 hyaluronic acid 30.0-49.5 indigo carmine 1,0-40,0