RU2709091C1

RU2709091C1 - Method of producing a coating with high hydrophilicity based on a biodegradable polymer

Info

Publication number: RU2709091C1
Application number: RU2018146555A
Authority: RU
Inventors: Денис Дмитриевич Левин; Алексей Валентинович Ромашкин; Владимир Александрович Петухов; Николай Сергеевич Стручков; Юрий Александрович Поликарпов; Владимир Кириллович Неволин
Priority date: 2018-12-26
Filing date: 2018-12-26
Publication date: 2019-12-13

Abstract

FIELD: biotechnology.

SUBSTANCE: invention relates to biodegradable polymer coatings with improved surface hydrophilicity, having polar groups, and can be used to improve implant biointegration, cell culture. Disclosed is a method of producing a coating based on biodegradable polymer from solution with subsequent treatment in plasma, wherein the main solvent used is a solvent having a boiling point of up to 110 °C, or mixture thereof: tetrahydrofuran, dichloromethane, dioxane, methyl acetate, ethyl acetate; wherein additionally adding to solution modifying additive from 0.5 % to 20 % of weight of main solvent of one of following substances, with boiling point above 180 °C and having a phenyl group, or mixture thereof: benzyl alcohol, phenyl-ethyl alcohol, benzyl-acetate, wherein polymer with weight-average molecular weight of at least 40 kDa is used, wherein heat treatment is carried out at temperature not exceeding glass transition temperature of polymer, and subsequent treatment is carried out in low-temperature HF plasma at power of not more than 60 mW/cm² for not more than 100 seconds and ion energy of less than 100 eV.

EFFECT: coating surface of the invention has a high degree of hydrophilicity, which is maintained for several days under normal conditions, and therefore provides improved interaction with molecules of different biopolymers, as well as fixation of cells on it.

3 cl, 3 dwg, 3 ex

Description

Изобретение относится к биоразлагаемым полимерным покрытиям, которые могут быть использованы для улучшения биоинтеграции медицинских имплантов, обеспечивающегося дополнительным формированием полярных групп на поверхности в процессе плазмообработки полимера или композиции на его основе, а также улучшенной гидрофильностью поверхности. Импланты с таким покрытием могут быть использованы в медицине и ветеринарии для лечения дефектов костей, включая как временные, так и постоянные импланты, например, протезы, которые остаются в теле. Предлагаемый способ также может применяться для формирования на различных подложках покрытий, поверхность которых, предназначена для культивирования клеток с целью увеличения клеточной адгезии и пролиферации на поверхности.The invention relates to biodegradable polymer coatings that can be used to improve the bio-integration of medical implants, which is ensured by the additional formation of polar groups on the surface during plasma processing of the polymer or composition based on it, as well as improved hydrophilicity of the surface. Implants with this coating can be used in medicine and veterinary medicine to treat bone defects, including both temporary and permanent implants, for example, prostheses that remain in the body. The proposed method can also be used to form coatings on various substrates, the surface of which is intended for cell cultivation in order to increase cell adhesion and proliferation on the surface.

Известно использование титана для изготовления имплантов, однако несмотря на различные обработки его поверхности [1], поверхность остается биоинертной и не обладает существенными биоактивными свойствами. Частично данная проблема решается использованием покрытий на основе гидроксиаппатита и других кальцийсодержащих соединений, однако ввиду как слабой адгезии данных слоев к титану, так и недостаточной прочностью, малым диапазоном возможной вариации времени биодеградации, и других недостатков разрабатываются и предлагаются и варианты покрытий содержащих биополимеры и биомолекулы, например коллаген [2] и другие биомолекулы, существенно влияющие на дифференцировку, адгезию клеток и в целом на время интеграции импланта в организме, а также ускорение регенерации тканей [3].It is known to use titanium for the manufacture of implants, however, despite various surface treatments [1], the surface remains bio-inert and does not have significant bioactive properties. This problem is partially solved by using coatings based on hydroxyappatite and other calcium-containing compounds, however, due to both weak adhesion of these layers to titanium, insufficient strength, a small range of possible variation in biodegradation time, and other disadvantages, coatings containing biopolymers and biomolecules are being developed and proposed. for example, collagen [2] and other biomolecules that significantly affect the differentiation, cell adhesion and, in general, the time of implant integration in the body, as well as acceleration of tissue regeneration [3].

Для улучшенного восстановления тканей известно использование биодеградируемых полимеров причем наилучших параметров удается достичь при использовании плазмообработки полимера [4], а также использования композитных структур с оксидом титана и гидроаксиаппатитом для работы остеобластов и остеокластов на длительном/позднем периоде интеграции [5], однако не менее важным является начальный период интеграции, обеспечивающий первоначальную адгезию клеток и начала интеграционных процессов.For improved tissue repair, it is known to use biodegradable polymers and the best parameters can be achieved using plasma processing of the polymer [4], as well as the use of composite structures with titanium oxide and hydroxyappatite for the operation of osteoblasts and osteoclasts for a long / late integration period [5], but no less important is the initial period of integration, providing the initial adhesion of cells and the beginning of integration processes.

Известно изобретение [6], где плазмообработкой полимерного биодеградируемого материала решается задача формирования поверхности пригодной для лучшей адгезии клеток, что важно на первых этапах интеграции имплантов, а также для создания поверхностей для культивирования различных клеток, что совпадает с задачами, для решения которых предлагается настоящее изобретение. Причем для реализации такого подхода предлагается плазмоактивированная полимеризация ненасыщенных углеводородов на поверхности в том числе биодеградируемого полимера с последующей дополнительной обработкой поверхности, обеспечивающей активацию поверхности и формирование наибольшего количества гидрофильных групп. Такой подход выгоден тем, что позволяет создать большее количество функциональных групп на поверхности покрытия, чем то, которое можно создать, например, при обработке в плазме инертного газа, и которое ограничено по их удельному содержанию на единицу площади самой структурой и стабильностью самой структуры биополимеров и имеет ограничения по сохранению их во времени (ввиду процессов одновременного травления), например для чистого полилактида [7]. Однако использование предлагаемых в указанном изобретении соединений сопряжено с риском их неполной полимеризации, а сами соединения, например глицидилметакрилат или аллиловый спирт имеют существенный токсический эффект (среднее значение полулетальной дозы, или иначе средней смертельной дозы (LD₅₀) составляет всего 300-600 мг/кг [8] и всего 64 мг/кг [9] соответственно, что позволяет отнести их к 3 классу опасности по одной из приятых классификаций [10], в то время как даже растворители, используемые для приготовления растворов например полилактида относятся лишь к 4 классу (что будет рассмотрено ниже). Это соответственно может привести к негативным последствиям для роста тканей и клеток на подобных поверхностях. Кроме того подобный метод требует отработанной системы подачи паров указанных соединений и таким образом ведет к удорожанию получения таких покрытий.The invention is known [6], where plasma processing of a polymer biodegradable material solves the problem of forming a surface suitable for better cell adhesion, which is important in the first stages of implant integration, as well as for creating surfaces for the cultivation of various cells, which coincides with the tasks for the solution of which the present invention is proposed . Moreover, for the implementation of this approach, plasma-activated polymerization of unsaturated hydrocarbons on the surface, including a biodegradable polymer, followed by additional surface treatment, providing surface activation and the formation of the greatest number of hydrophilic groups, is proposed. This approach is advantageous in that it allows you to create a larger number of functional groups on the surface of the coating than that which can be created, for example, by treatment with an inert gas plasma, and which is limited by their specific content per unit area by the structure itself and the stability of the structure of biopolymers and has restrictions on their conservation over time (due to the processes of simultaneous etching), for example, for pure polylactide [7]. However, the use of the compounds proposed in this invention is associated with the risk of incomplete polymerization, and the compounds themselves, for example glycidyl methacrylate or allyl alcohol, have a significant toxic effect (the average value of a semi-lethal dose, or else the average lethal dose (LD ₅₀ ) is only 300-600 mg / kg [8] and only 64 mg / kg [9], respectively, which allows them to be classified as hazard class 3 according to one of the pleasant classifications [10], while even the solvents used to prepare solutions, for example polylactide but they refer only to class 4. (which will be discussed below). This, respectively, can lead to negative consequences for the growth of tissues and cells on similar surfaces. In addition, such a method requires a well-developed vapor supply system for these compounds and thus leads to a rise in the cost of obtaining such coatings.

Более распространен подход формирования функциональных групп за счет специфического состава газа - аргона, кислорода и других, в самой плазме без приоритетного процесса плазмоактивированной полимеризации. Например, обработка в газе, содержащем до 10% паров воды, аммиака, органических соединений с аминогруппой или органических спиртов, эфиров или кислот [11, 12], что позволяет в последующем связывать с такой поверхностью уже различные биологически активные молекулы, выполняющие определенные функции. Это существенно повышает не только взаимодействие с клетками [13], но и существенно расширяет сферы применения таких поверхностей для использования в различных имплантируемых устройствах. Модификацией такого подхода является использование первоначального формирования функциональных групп с последующим связыванием с ними молекул существенно улучшающих гидрофильность поверхности, Причем в качестве исходных молекул для формирования первоначальных групп из газовой фазы при плазмообработке поверхности полимера служат молекулы, имеющие двойную связь (С=С, C=N, С=O), подразумевая через ее изменение в плазме связывание молекул с полимером с формированием функциональных групп [14]. Однако ключевым начальным условием для связывания биополимеров и адгезии клеток является формирование высокой концентрации функциональных групп на поверхности, определенная степень гидрофильности поверхности, для реализации чего использование полимеров, особенно биодеградируемых, является наиболее удобным.A more common approach is the formation of functional groups due to the specific composition of the gas - argon, oxygen and others, in the plasma itself without the priority process of plasma-activated polymerization. For example, treatment in a gas containing up to 10% water vapor, ammonia, organic compounds with an amino group or organic alcohols, esters or acids [11, 12], which subsequently allows various biologically active molecules to fulfill certain functions to be bonded to such a surface. This significantly increases not only the interaction with cells [13], but also significantly expands the scope of application of such surfaces for use in various implantable devices. A modification of this approach is the use of the initial formation of functional groups with subsequent binding of molecules that significantly improve the hydrophilicity of the surface. Moreover, the molecules having a double bond (C = C, C = N) are used as initial molecules to form the initial groups from the gas phase during plasma treatment of the polymer surface , C = O), implying through its change in plasma the binding of molecules to the polymer with the formation of functional groups [14]. However, the key initial condition for the binding of biopolymers and cell adhesion is the formation of a high concentration of functional groups on the surface, a certain degree of hydrophilicity of the surface, for which polymers, especially biodegradable, are most convenient to use.

В случае когда поверхность полимера изначально гидрофобная весьма эффективным оказывается уже простое формирования слоя полимера или олигомера, содержащего полярные группы на поверхности, например полиэтиленгликоля с акриловой концевой группой, который затем подвергается плазмообработке [15]. Таким образом, количество функциональных групп в значительной степени определялось именно модифицирующим поверхность полимером/олигомером, наносимым из раствора. Однако молекулярная структура данного полимера/олигомера мало чем отличается от полилактида, сополимера полигликолида и полилактида им подобных, что не позволяет сформировать максимальную плотность необходимых функциональных групп ввиду как происходящих одновременно с процессов функционализации процессов травления так и того, что структура данных полимеров (как будет показано далее) не вполне оптимальна с точки зрения вероятности формирования радикалов и функциональных групп.In the case when the polymer surface is initially hydrophobic, the mere formation of a polymer layer or an oligomer containing polar groups on the surface, for example, polyethylene glycol with an acrylic end group, which is then subjected to plasma processing, is already very effective [15]. Thus, the number of functional groups was largely determined by the surface modifying polymer / oligomer applied from the solution. However, the molecular structure of this polymer / oligomer is not much different from polylactide, a copolymer of polyglycolide and polylactide like that, which does not allow us to form the maximum density of the necessary functional groups due to both the etching functionalization processes and the structure of these polymers (as will be shown) further) is not quite optimal in terms of the probability of the formation of radicals and functional groups.

В ряде случаев задача формирования необходимых функциональных групп может быть решена путем многостадийной обработки в плазме с пришивкой специальных молекул линкеров и затем уже осаждением и ковалентным связыванием с целевыми биомолекулами, например полисахаридов [14] или коллагена и других молекул белков [16]. Однако такой процесс требует использования специфичных молекул-линкеров, или сшивающих агентов, используемых в самом начале, и лишь затем осаждения целевых биомолекул, имеющих достаточно большую длину/молекулярную массу, при этом имеющих природное происхождение (выделяемых из растений и животных, специально очищаемых и обрабатываемых) и соответственно являющихся относительно дорогостоящим сырьем, что существенно снижает технологичность процесса получения подобного покрытия. При этом аналогичных результатов можно достичь обеспечив формирование поверхности с достаточной гидрофильностью и количеством карбоксильных/гидроксильных функциональных групп, формируемых без использования биомолекул, но способных достаточно эффективно взаимодействовать с биомолекулами, уже имеющимися в тканях, а также с мембранными белками и другими структурами непосредственно у самих клеток при их адгезии на подобные поверхности, причем материал покрытия обладал бы свойствами биосовместимости и биодеградируемости, что и являлось задачей на решение которой направлено настоящее изобретение. И хотя одним из путей существенного улучшения связывания клеток с поверхностью является прямое использование природных биополимеров, например коллагена в сочетании с биодеградирумыми полимерами, например полилактидом, сшиваемых глутаральдегидом и затем обрабатываемых в плазме при достижении существенной гидрофильности поверхности [17] или же использование осаждения из раствора содержащего молекулы природных биополимеров, например коллагена [18], по выше указанным соображением представляется более технологичным использование модифицирующих биодеградируемый полимер химически синтезированных молекул, способных с высокой эффективностью формировать при обработке в плазме функциональные группы. При этом, например, молекулы воды, поскольку не являются эффективными растворителями, для например полилактида, и достаточно быстро удаляются с поверхности полимера, а сохранение их внутри слоя полимера ввиду относительно высокой скорости испарения воды (что коррелирует с низкой температурой кипения), особенно при термообработке, проведение которой необходимо для удаления основного растворителя из сформированного покрытия, представляется весьма сложно реализуемой задачей. Поэтому их применение в качестве модифицирующей добавки наносимой на поверхность весьма ограничено по времени процесса и по количеству внесения подобной модифицирующей добавки, способствующей увеличению гидроксильных групп на поверхности полилактида [19].In some cases, the task of forming the necessary functional groups can be solved by multistage processing in plasma with the sewing of special linker molecules and then precipitation and covalent binding with target biomolecules, for example, polysaccharides [14] or collagen and other protein molecules [16]. However, this process requires the use of specific linker molecules, or cross-linking agents used at the very beginning, and only then precipitation of the target biomolecules having a sufficiently large length / molecular weight, while having a natural origin (isolated from plants and animals, specially cleaned and processed ) and, accordingly, being a relatively expensive raw material, which significantly reduces the manufacturability of the process for obtaining such a coating. In this case, similar results can be achieved by ensuring the formation of a surface with sufficient hydrophilicity and the number of carboxyl / hydroxyl functional groups formed without using biomolecules, but capable of interacting quite effectively with biomolecules already in the tissues, as well as with membrane proteins and other structures directly in the cells themselves when they adhere to such surfaces, and the coating material would have the properties of biocompatibility and biodegradability, which was the task to the solution of which the present invention is directed. And although one of the ways to significantly improve the binding of cells to the surface is the direct use of natural biopolymers, such as collagen in combination with biodegradable polymers, such as polylactide, crosslinkable with glutaraldehyde and then processed in plasma to achieve significant hydrophilicity of the surface [17] or using precipitation from a solution containing molecules of natural biopolymers, for example collagen [18], using the above considerations it seems more technologically advanced to use modif chemically synthesized molecules that cite a biodegradable polymer capable of forming functional groups with high efficiency during processing in plasma. At the same time, for example, water molecules, since they are not effective solvents, for example polylactide, are quickly removed from the surface of the polymer, and their preservation inside the polymer layer due to the relatively high evaporation rate of water (which correlates with a low boiling point), especially during heat treatment , the implementation of which is necessary to remove the main solvent from the formed coating, seems to be a very difficult task. Therefore, their use as a modifying additive applied to the surface is very limited in time of the process and in the amount of application of such a modifying additive, which contributes to an increase in hydroxyl groups on the polylactide surface [19].

Известен способ формирования гидрофильного материала для ускоренного восстановления тканей путем введения в состав полимерной композиции дополнительного сшивающего агента и одновременно добавки, увеличивающей количество полярных функциональных групп на поверхности материала, - генипина, ковалентно связываемого с полилактидом через алкил-содержащие соединения с концевыми аминогруппами с образованием пористого материала [20]. Однако присутствие таких сшивающих агентов не всегда оправдано ввиду их достаточно высокой токсичности (для генипина LD₅₀ около или менее 300 мг/кг [21]) хотя и способствует существенному увеличению гидрофильности поверхности в сравнении с исходным полилактидом, а также ускоренному восстановлению тканей.A known method of forming a hydrophilic material for accelerated tissue repair by introducing an additional cross-linking agent into the polymer composition and at the same time an additive that increases the number of polar functional groups on the surface of the material — genipin, covalently bonded to polylactide via alkyl-containing compounds with terminal amino groups to form a porous material [20]. However, the presence of such crosslinking agents is not always justified due to their rather high toxicity (for genipin LD _50, about or less than 300 mg / kg [21]), although it contributes to a significant increase in surface hydrophilicity in comparison with the initial polylactide, as well as to accelerated tissue repair.

В результате рассмотрения известных способов формирования покрытий, подходящих для улучшенного закрепления и роста клеток, снижения периода восстановления тканей и интеграции импланта в целом наиболее близким аналогом по решаемой задаче и предлагаемому для ее решения способу является рассмотренное выше изобретение [6], которое было принято в качестве прототипа.As a result of the consideration of known methods for forming coatings suitable for improved cell fixation and growth, reduction of tissue recovery period and integration of the implant as a whole, the closest analogue to the problem being solved and the method proposed for its solution is the invention considered above [6], which was adopted as prototype.

В существующем уровне техники и технологии формирование покрытия имплантов с модифицированной поверхностью основано на использовании различных методах обработки в растворах и плазме различного состава газов в том числе полимерных биодеградируемых покрытий и материалов, однако как рассмотрено выше существующие способы и в том числе прототип реализуют модификацию поверхности путем изменения состава газовой среды при плазмообработке с использованием соответственно молекул, содержащих двойные связи, потенциально активируемые еще в газовой фазе и связываемые с молекулами полимера, формируя таким образом дополнительные функциональные группы на поверхности, однако сам способ введения модифицирующих молекул в газовой фаз имеет ряд недостатков. Так, использование для обработки плазмой поверхности полимеров указанного состава парогазовой смеси имеет ряд недостатков, и не гарантирует достижения максимального значения формирования необходимых функциональных групп на поверхности. Это связано во-первых с тем что их разложение в газовой фазе приводит не в полной мере к высоковероятному процессу формирования требуемой функциональной группы на поверхности полимера. Во-вторых концентрация наиболее существенных паров/газов в составе паро-газовой смеси ограничена технологическими возможностями и требованиями к газам по давлению и составу для организации и поддержания собственно самой плазмы. А в третьих - при такой плазмообработке поверхности поверхностная плотность формируемых функциональных групп зависит в основном от параметров применяемой плазмы и таких как дозы или энергии на единицу площади [7], что с учетом проходящих одновременно процессов разрушения полимера и соответственно его травления дает существенные ограничения на возможность увеличения поверхностной плотности формируемых функциональных групп. И наконец в четвертых при таком подходе нет возможности использования стандартных технологических установок обработки в плазме, например аргона или кислорода, широко распространенных в технологических процессах разных отраслей промышленности.In the current level of technology and technology, the formation of a coating of implants with a modified surface is based on the use of various processing methods in solutions and plasma of various gas compositions, including polymer biodegradable coatings and materials, however, as discussed above, existing methods and including the prototype realize surface modification by changing composition of the gaseous medium during plasma treatment using, respectively, molecules containing double bonds, potentially activated as early as phase and bound to polymer molecules, thus forming additional functional groups on the surface, however, the method of introducing modifying molecules into the gas phase itself has several disadvantages. Thus, the use of a vapor-gas mixture for plasma surface treatment of polymers of the specified composition has a number of disadvantages, and does not guarantee that the maximum value for the formation of the necessary functional groups on the surface is achieved. This is due, first, to the fact that their decomposition in the gas phase does not fully lead to a highly probable process of forming the required functional group on the polymer surface. Secondly, the concentration of the most significant vapors / gases in the vapor-gas mixture is limited by technological capabilities and gas requirements for pressure and composition for organizing and maintaining the plasma itself. And thirdly, with such a plasma treatment of the surface, the surface density of the formed functional groups depends mainly on the parameters of the applied plasma and such as doses or energies per unit area [7], which, taking into account the processes of polymer destruction and, accordingly, its etching, gives significant limitations on the possibility of increase in surface density of the formed functional groups. And finally, fourthly, with such an approach, it is not possible to use standard technological processing units in plasma, for example argon or oxygen, which are widespread in technological processes of various industries.

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в создании нового способа получения покрытия на основе биодеградируемых полимеров с модифицированной поверхностью, содержащей как можно большее число функциональных групп, и при этом обеспечивающего высокую степень гидрофильности поверхности, сохраняемую после получения не менее нескольких суток при нормальных условиях, и как следствие обеспечение возможности улучшенного взаимодействия с молекулами различных биополимеров в том числе внеклеточного матрикса, а также закрепление на ней клеток; способа, который реализовывал бы более технологичный способ добавления молекул, способных к формированию полярных функциональных групп в приповерхностном слое биодеградируемого полимера, а также существенное нивелирование процесса травления полимера при формировании функциональных групп при обработке поверхности в плазме.The problem to which the present invention is directed, is to create a new method for producing coatings based on biodegradable polymers with a modified surface containing as many functional groups as possible, while ensuring a high degree of surface hydrophilicity, which is maintained after receiving at least several days at normal conditions, and as a result, the possibility of improved interaction with the molecules of various biopolymers, including the extracellular matrix, also binding on her cell; a method that would implement a more technologically advanced method of adding molecules capable of forming polar functional groups in the surface layer of a biodegradable polymer, as well as substantially leveling the polymer etching process during the formation of functional groups during surface treatment in plasma.

Это достигается тем, что покрытие на основе биодеградируемого полимера, получают путем нанесения слоя биодеградируемого полимера на различные поверхности и, в том числе, поверхности имплантов из раствора с последующей обработкой в плазме, причем для увеличения количества мест формирования функциональных групп в приповерхностном слое используют следующую рецептуру раствора: в качестве основного растворителя в составе раствора используют один из следующих растворителей, обладающих температурой кипения до 110°С, или их смесь: тетрагидрофуран, дихлорметан, диоксан, метил-ацетат, этил-ацетат; причем дополнительно осуществляют добавление в раствор от 0,5% до 20% по массе по отношению к основному растворителю одного из следующих веществ, играющих роль модифицирующей добавки, обладающих температурой кипения свыше 180°С и имеющих фенильную группу, или их смесь: бензиловый спирт, фенил-этиловый спирт, бензилацетат; причем для приготовления раствора используют полимер с среднемассовой молекулярной массой не менее 40кДа, которая обеспечивает большую временную стабильность параметров приповерхностного слоя покрытия; при этом для удаления остаточного количества основного растворителя из получаемого покрытия осуществляют термообработку покрытия при температуре, не превышающей температуру стеклования биодеградируемого полимера, осуществляя удаление основного растворителя с сохранением остаточного количества модифицирующей добавки, при этом последующую обработку покрытия в плазме проводят в камере с низкотемпературной плазмой, формируемой высокочастотным генератором при удельной мощности не более 60 мВт/см² в течение не более 100 секунд и энергии ионов менее 100 эВ для снижения вклада нежелательных процессов травления, нагрева и/или чрезмерного разрушения или существенного снижения молекулярной массы молекул приповерхностного слоя полимера.This is achieved by the fact that a coating based on a biodegradable polymer is obtained by applying a layer of biodegradable polymer to various surfaces, including the surfaces of implants from a solution, followed by plasma treatment, and to increase the number of places for the formation of functional groups in the surface layer, the following formulation is used solution: as the main solvent in the composition of the solution use one of the following solvents having a boiling point of up to 110 ° C, or a mixture thereof: tetrahydro furan, dichloromethane, dioxane, methyl acetate, ethyl acetate; moreover, they add in the solution from 0.5% to 20% by weight relative to the main solvent of one of the following substances, which play the role of a modifying additive, having a boiling point above 180 ° C and having a phenyl group, or a mixture thereof: benzyl alcohol, phenyl ethyl alcohol, benzyl acetate; moreover, to prepare the solution using a polymer with a mass-average molecular weight of at least 40 kDa, which provides greater temporary stability of the parameters of the surface layer of the coating; at the same time, to remove the residual amount of the main solvent from the resulting coating, the coating is heat treated at a temperature not exceeding the glass transition temperature of the biodegradable polymer, removing the main solvent while maintaining the residual amount of the modifying additive, and the subsequent coating treatment in plasma is carried out in a chamber with a low-temperature plasma formed high-frequency generator with a specific power of not more than 60 mW / cm ² for no more than 100 seconds and energy ions less than 100 eV to reduce the contribution of undesirable processes of etching, heating and / or excessive destruction or a significant reduction in the molecular weight of the molecules of the surface layer of the polymer.

Решения указанной задачи и достижение необходимых характеристик такого покрытия основаны на результатах экспериментов реализации ряда примеров осуществления настоящего изобретения, а также ряда известных данных.The solution of this problem and the achievement of the necessary characteristics of such a coating are based on the results of experiments on the implementation of a number of embodiments of the present invention, as well as a number of known data.

Использование полимерных покрытий является одним из способов решения улучшения взаимодействия клеток и тканей с поверхностью имплантов. Покрытия на основе полилактида, позволяют улучшить клеточную адгезию к поверхности, в том числе в имплантах, например по сравнению с поверхностью титана [22], причем покрытия могут быть легко нанесены на произвольную поверхность посредством метода вытягивания подложки или импланта из раствора. Однако сам полилактид при этом, как известно, не обладает приемлемой смачиваемостью по воде (угол смачивания по воде до 75° и выше) и показывает хотя и уже значительно лучшие результаты клеточной адгезии и роста по сравнению с титановой поверхностью, но в то же время лишь несущественно лучшие результаты, а в некоторых случаях даже все равно более худшие результаты клеточной адгезией и роста в сравнении с культуральным пластиком [23], однако данные недостатки могут быть частично или полностью преодолены путем модификации поверхности полилактида посредством обработки в плазме.The use of polymer coatings is one of the solutions to improve the interaction of cells and tissues with the surface of implants. Coatings based on polylactide can improve cell adhesion to the surface, including in implants, for example, compared with the surface of titanium [22], and coatings can be easily applied to an arbitrary surface using the method of drawing a substrate or implant from a solution. However, polylactide itself in this case, as is known, does not have acceptable water wettability (water wetting angle up to 75 ° and higher) and shows although much better cell adhesion and growth results compared to the titanium surface, but at the same time only insignificantly better results, and in some cases even worse results of cell adhesion and growth compared with culture plastic [23], however, these disadvantages can be partially or completely overcome by modifying the polylact surface ida by plasma treatment.

При этом, однако, существенная деградация поверхности к исходным значением для полилактида может происходить за время от нескольких часов до 1-2 суток при нормальных условиях, и практически сразу и полностью произойти при нагреве до температуры стеклования полимера [24], а также при обработке поверхности в растворителях и при осуществлении культивирования клеток, причем увеличение времени обработки не может обеспечить ни дальнейшее увеличение гидрофильности поверхности, ни большую стабильность/сохранение этого параметра во времени, что требует оптимальных параметров формирования функциональных групп в плазме с обеспечением их долговременного присутствия на поверхности и таким образом обеспечения лучшей клеточной адгезии или связывания посредством сформированных функциональных групп с молекулами биополимеров, что также способствовало бы более длительному положительному эффекту в аспекте клеточной адгезии и первичных процессов регенерации поврежденных тканей вокруг имплантов.In this case, however, a significant surface degradation to the initial value for polylactide can occur over a period of several hours to 1-2 days under normal conditions, and almost immediately and completely occur when heated to the glass transition temperature of the polymer [24], as well as during surface treatment in solvents and during the cultivation of cells, and the increase in processing time can neither provide a further increase in surface hydrophilicity, nor greater stability / preservation of this parameter in time, which requires optimal parameters for the formation of functional groups in the plasma, ensuring their long-term presence on the surface and thus ensuring better cell adhesion or binding via formed functional groups to biopolymer molecules, which would also contribute to a longer lasting positive effect in the aspect of cell adhesion and primary processes of regeneration of damaged tissues around implants.

Альтернативным подходом добавления функциональных групп, реализуемым в настоящем изобретении является введение модифицирующей добавки в раствор, а не путем изменения газового состава при плазмообработке. Однако при получении биодеградируемого покрытия из раствора необходимо удаление из объема сформированной пленки остаточного основного растворителя, остающегося там в существенном количестве, что приводит к необходимость температурной обработки. В противном случае наблюдается крайне негативные следствия его остаточного присутствия, даже если в качестве основного растворителя использовался легколетучий растворитель дихлорметан, что выражается в крайне малом количестве закрепляющихся на поверхности клеток [25], не характерном для полилактида даже в отсутствие специальной обработки поверхности в плазме. При этом, однако, необходимо сохранение в объеме покрытия или в его приповерхностной части определенного количества молекул модифицирующей добавки, способных к формированию необходимых функциональных групп, формируемых при их активации при обработке плазмой поверхности, причем так, чтобы этот процесс проходил бы с большей эффективностью в сравнении с травлением полимерного покрытия, что позволило бы увеличить концентрацию функциональных групп на поверхности, например гидроксильных и карбоксильных или иных кислородсодержащих полярных групп с улучшением гидрофильности поверхности до уровня выше, чем может быть достигнут при обработке не модифицированной предварительно поверхности в плазме; что существенно более технологично и не требует использования специфического состава газовой смеси при плазмообработки.An alternative approach to adding functional groups implemented in the present invention is to introduce a modifying additive into the solution, and not by changing the gas composition during plasma treatment. However, upon receipt of a biodegradable coating from a solution, it is necessary to remove from the volume of the formed film the residual basic solvent remaining there in a substantial amount, which leads to the need for heat treatment. Otherwise, extremely negative consequences of its residual presence are observed, even if the volatile solvent dichloromethane was used as the main solvent, which is expressed in an extremely small number of cells fixed on the surface [25], which is not typical for polylactide even in the absence of a special surface treatment in plasma. In this case, however, it is necessary to preserve in the coating volume or in its near-surface part a certain number of modifying additive molecules capable of forming the necessary functional groups formed when they are activated during plasma surface treatment, so that this process would be more efficient in comparison with etching of the polymer coating, which would increase the concentration of functional groups on the surface, for example, hydroxyl and carboxyl or other oxygen-containing polar ith groups with an improvement in surface hydrophilicity to a level higher than can be achieved by treating an unmodified surface in plasma; which is significantly more technologically advanced and does not require the use of a specific composition of the gas mixture during plasma treatment.

При этом молекулы модифицирующей добавки, предлагаемые в настоящем изобретении имеют известный токсический эффект или токсичность, количественно определяемую по среднему значению полулетальной дозы (LD₅₀), ту же по порядку величины, что и основной растворитель, и могут быть отнесены к категории малотоксичных веществ, для которых тут LD₅₀ принимается как составляющая около 1200 мг/кг и более при оральном введении для крыс.Moreover, the molecules of the modifying additives proposed in the present invention have a known toxic effect or toxicity, quantifiable by the average value of the semi-lethal dose (LD ₅₀ ), the same order of magnitude as the main solvent, and can be classified as low toxic substances, for which here LD _{50 is} taken as a component of about 1200 mg / kg or more when administered orally for rats.

Так бензиловый спирт имеет LD₅₀ от около 1230 мг/кг до 3120 мг/кг [26, 27], а фенилэтиловый спирт имеет LD₅₀ более 1790 мг/кг [28], а бензилацетат имеет LD₅₀ около 2490 мг/кг [29]. При этом для сравнения тетрагидрофуран и дихлорметан имеют LD₅₀ около 1600 мг/кг [30; 31]. Таким образом, предлагаемые модифицирующие добавки не могут существенно повысить токсичность получаемого покрытия, тем боле что большая часть молекул модифицирующей добавки в приповерхностном слое будет активирована и видоизменена при плазмообработке.So benzyl alcohol has an LD ₅₀ from about 1230 mg / kg to 3120 mg / kg [26, 27], and phenylethyl alcohol has an LD _{50 of} more than 1790 mg / kg [28], and benzyl acetate has an LD _{50 of} about 2490 mg / kg [29 ]. For comparison, tetrahydrofuran and dichloromethane have an LD _{50 of} about 1600 mg / kg [30; 31]. Thus, the proposed modifying additives cannot significantly increase the toxicity of the resulting coating, especially since most of the molecules of the modifying additive in the near-surface layer will be activated and modified during plasma processing.

Кроме того, при проведении дополнительной процедуры сушки образцов покрытий после их получения даже при температуре меньше температуры размягчения биополимера удается достичь отсутствия значительного остаточного количества как основного растворителя, так и модифицирующих добавок, которое бы проявлялось на спектрах комбинационного рассеяния света, получаемых от таких покрытий (Фиг. 1). На Фиг. 1 представлены спектры комбинационного рассечения света (нижняя ось - рамановский сдвиг в см^-1, вертикальная ось - интенсивность в относительных единицах), полученные соответственно: от покрытия из чистого полилактида (позиция 1 на Фиг. 1); от покрытия из полилактида, содержащего до осуществления термообработки остаточное количество модифицирующей добавки (позиция 2 на Фиг. 1), наличие которой проявляется в виде наличия пика вблизи 3060 см^-1 (соответствующая область на спектре обозначена стрелкой для позиции 2 и 3) на спектре комбинационного рассеяния света; а также от покрытия из полилактида, после осуществления термообработки и содержащего лишь остаточное количество модифицирующей добавки, плохо детектируемое на спектре (позиция 3 на Фиг. 1)In addition, when carrying out an additional procedure for drying coating samples after obtaining them, even at a temperature lower than the softening temperature of the biopolymer, it is possible to achieve the absence of a significant residual amount of both the main solvent and modifying additives, which would be manifested in the Raman spectra of light obtained from such coatings (Fig. . 1). In FIG. 1 shows the Raman spectra of light (the lower axis is the Raman shift in cm ^-1 , the vertical axis is the intensity in relative units) obtained respectively: from a coating of pure polylactide (position 1 in Fig. 1); from a polylactide coating containing, prior to heat treatment, the residual amount of a modifying additive (position 2 in Fig. 1), the presence of which is manifested as the presence of a peak near 3060 cm ^-1 (the corresponding region on the spectrum is indicated by an arrow for position 2 and 3) in the Raman spectrum light scattering; as well as from polylactide coating, after heat treatment and containing only the residual amount of modifying additive, poorly detected in the spectrum (position 3 in Fig. 1)

Наличие на спектрах отчетливых пиков, характерных для используемых растворителей указывает на то, что их доля в составе покрытия достаточно существенна и как минимум превышает 1-5%, что неизбежно приведет к взаимодействию клеток и биомолекул не столько с молекулами биополимера, но и в значительной степени с молекулами растворителя, что как указывалось выше крайне нежелательно.The presence on the spectra of distinct peaks characteristic of the solvents used indicates that their share in the coating composition is quite significant and at least exceeds 1-5%, which will inevitably lead to the interaction of cells and biomolecules not only with the biopolymer molecules, but also to a large extent with solvent molecules, which, as mentioned above, is highly undesirable.

Для приготовления растворов в качестве основного растворителя могут быть использованы дихлорметан, тетрагирофуран, хлороформ, диоксан, ацетон, этил- или метил-ацетат и другие легколетучие растворители (т.е. как минимум с температурой кипения менее 110°С), используемые для приготовления растворов биодеградируемых полимеров, под которыми в настоящем изобретении понимаются полимеры на основе полилактида [32], сополимеров гликолида и лактида [33], поликапролактона и их стереоизомеров, а также сополимеров и смесей. Необходимость выбора легколетучих растворителей объясняется большей легкостью их удаления и соответственно уменьшением времени термообработки покрытия после его получения. При этом основной растворитель остается после термообработки в количестве не более 1% относительно массы всего покрытия, что обусловлено отсутствием наблюдения отчетливых характерных пиков на спектре комбинационного рассеяния света, которое было проведено авторами (Фиг. 1, позиция 3). При этом, до проведения термообработки такие пики на спектрах присутствовали как для основного растворителя, так и для молекул модифицирующей добавки (Фиг. 1, позиция 2). Тем не менее, при проведении термообработки, благодаря существенному различию в возможности испарения (предпосылкой к чему является соответственно различие в температуре кипения) между основным растворителем и модифицирующей добавкой в значительной степени, в толще покрытия и также в приповерхностном слое будут сохраняться именно молекулы модифицирующей добавки, что имеет существенное значение для последующей обработки в плазме. Для достижения данного эффекта важно, чтобы как минимум температура кипения этих двух различных по функциям компонентов отличалась не мене чем в 1,5-2 раза. Выбранные в качестве модифицирующей добавки соединения отвечают этому требованию в совокупности с использованием именно легко испаряемых соединений в качестве основного растворителя. Остаточное количество молекул модифицирующей добавки при этом в количестве от около 0,25% до 2,5% по отношению к массе биополимера уже достаточно для существенного эффекта. Так в случае использования, например, полилактида, масса полимерного звена которого составляет 72 г/моль, а вся длина молекулы с молекулярной массой, например, 20 кДа в случае ее линейной конфигурации составляет порядка 100 нм, а с другой стороны молекулярный вес фенилэтилового спирта составляет около 122 г/моль, что дает при массовой концентрации даже около 0,5% относительно полимера формирование одной дополнительной функциональной группы для одной указанной полимерной молекулы в случае формирования при обработке в плазме реакционноспособных групп и радикалов из молекул модифицирующей добавки, что уже может быть существенным и быть заметно по изменению угла смачивания поверхности полимера при сравнении с случаем модификации поверхности полимера в плазме в отсутствие введения модифицирующих добавок. Однако, хотя количество остающихся после термообработки покрытия молекул модифицирующей добавки некоторым образом пропорционально исходному их содержанию в растворе, достаточно точно задать их количественное внесение сложно. Тем не менее, это может быть осуществлено путем варьирования в исходном растворе и добавления в раствор от 0,5% до 20% по массе по отношению к основному растворителю одного из следующих веществ, играющих роль модифицирующей добавки, обладающих температурой кипения свыше 180°С и имеющих фенильную группу, или их смеси: бензиновый спирт, фенил-этиловый спирт, бензилацетат. При этом введение более 20% не оправдано ввиду того, что указанные вещества не являются растворителями для указанных биодеградируемых полимеров, что делает невозможным их введение более 20% ввиду существенного изменения морфологии формируемого покрытия, а также сложности формирования исходных растворов. Добавление же менее 0,5% с учетом проводимой процедуры термообработки, где происходит частичное удаление модифицирующей добавки, не обеспечивает существенно значимого количества модифицирующей добавки в приповерхностном слое на этапе проведения обработки в плазме.For the preparation of solutions, dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform, dioxane, acetone, ethyl or methyl acetate, and other volatile solvents (i.e., at least with a boiling point less than 110 ° C) used for the preparation of solutions can be used as the main solvent. biodegradable polymers, which in the present invention refers to polymers based on polylactide [32], copolymers of glycolide and lactide [33], polycaprolactone and their stereoisomers, as well as copolymers and mixtures. The need to choose volatile solvents is explained by the greater ease of their removal and, accordingly, the reduction in the time of heat treatment of the coating after its preparation. In this case, the main solvent remains after heat treatment in an amount of not more than 1% relative to the weight of the entire coating, which is due to the lack of observation of distinctive peaks in the Raman spectrum of light, which was carried out by the authors (Fig. 1, position 3). In this case, before the heat treatment, such peaks in the spectra were present both for the main solvent and for the molecules of the modifying additive (Fig. 1, position 2). Nevertheless, during the heat treatment, due to the significant difference in the possibility of evaporation (the prerequisite for which the difference in boiling temperature is correspondingly) between the main solvent and the modifying additive, to a large extent, it will be the molecules of the modifying additive that remain in the thickness of the coating and also in the surface layer, which is essential for subsequent processing in plasma. To achieve this effect, it is important that at least the boiling point of these two components with different functions differ by at least 1.5-2 times. The compounds selected as a modifying additive meet this requirement in conjunction with the use of precisely volatile compounds as the main solvent. The residual number of molecules of the modifying additive in this case in an amount of from about 0.25% to 2.5% with respect to the weight of the biopolymer is already sufficient for a significant effect. So in the case of using, for example, polylactide, the mass of the polymer unit of which is 72 g / mol, and the entire length of a molecule with a molecular weight of, for example, 20 kDa in the case of its linear configuration is about 100 nm, and on the other hand, the molecular weight of phenylethyl alcohol is about 122 g / mol, which gives, at a mass concentration of even about 0.5% relative to the polymer, the formation of one additional functional group for one specified polymer molecule in the case of formation during processing in plasma is reactive radicals and groups of the modifying additive molecule, which may already be substantial and be noticeable to change the contact angle of the polymer surface compared with the case of modification of the polymer surface to a plasma in the absence of the introduction of modifying additives. However, although the amount of the molecules of the modifying additive remaining after the heat treatment of the coating is in some way proportional to their initial content in the solution, it is difficult to precisely determine their quantitative introduction. However, this can be done by varying in the initial solution and adding from 0.5% to 20% by weight with respect to the basic solvent of one of the following substances playing the role of a modifying additive having a boiling point above 180 ° C and having a phenyl group, or mixtures thereof: gasoline alcohol, phenyl ethyl alcohol, benzyl acetate. Moreover, the introduction of more than 20% is not justified due to the fact that these substances are not solvents for these biodegradable polymers, which makes it impossible to introduce them more than 20% due to a significant change in the morphology of the formed coating, as well as the difficulty of forming the initial solutions. Adding less than 0.5%, taking into account the heat treatment procedure, where the modifying additive is partially removed, does not provide a significantly significant amount of the modifying additive in the surface layer at the stage of plasma processing.

Улучшенный результат в аспекте дополнительного улучшения гидрофильности поверхности и удельного количества функциональных групп на единицу поверхности (относительно полимера без модификаторов) достигается благодаря большей эффективности формирования функциональных групп при обработке в плазме в случае использования в составе покрытия модифицирующих молекул, содержащих фенильную группу в своей структуре. Данный эффект основывается на известных результатах сравнительной модификации полиэтилентерефталата и полилактида [34], и большей эффективности плазмообработки в аспекте улучшения гидрофильности поверхности для молекул, имеющих в своей структуре фенильные или им подобные группы [35]. Преимущественным же механизмом формирования дополнительных функциональных групп для самих молекул полимера при этом предположительно является снижение молекулярного веса и разрыв молекулярной цепи с формированием на концах гидроксильной и карбоксильной групп [36]. Однако, временная стабильность таких модификаций, и в том числе ввиду снижения молекулярной массы молекул приповерхностного слоя, может составлять при неоптимальных параметрах обработки достаточно короткое время и, соответственно, гидрофильность поверхности существенно деградирует [7].An improved result in terms of further improving the hydrophilicity of the surface and the specific number of functional groups per surface unit (relative to the polymer without modifiers) is achieved due to the greater efficiency of the formation of functional groups during processing in plasma if modifying molecules containing a phenyl group in their structure are used in the coating composition. This effect is based on the known results of the comparative modification of polyethylene terephthalate and polylactide [34], and the greater plasma processing efficiency in terms of improving the surface hydrophilicity for molecules having phenyl or similar groups in their structure [35]. The predominant mechanism of the formation of additional functional groups for the polymer molecules themselves is presumably a decrease in molecular weight and molecular chain breaking with the formation of hydroxyl and carboxyl groups at the ends [36]. However, the temporary stability of such modifications, including due to a decrease in the molecular weight of the molecules of the surface layer, can be quite short with non-optimal processing parameters and, accordingly, the surface hydrophilicity will significantly degrade [7].

Для подтверждения формирования функциональных групп было проведено исследование влияния добавления модифицирующих добавок на примере бензилового спирта, а также фенил-этилового спирта, показавшее существенно большее увеличение гидрофильности поверхности после обработке в плазме аргона, в совокупности с более медленной деградации этого параметра со временем. Результаты представлены на Фиг. 2, где по вертикальной оси отложены значения угла смачивания водой поверхности полилактида, а по горизонтальной оси отмечены области 0, 1, 5, 20, в которых представлены гистограммы из трех блоков (или иначе - столбцов) соответствующие: 0 - исходным значениям, 1 - значениям, полученным спустя сутки после плазмообработки, а 5 и 20 - значениям спустя 5 и 20 суток соответственно. Левый столбец описывает покрытие без добавки модификаторов, средний - соответствуют реализации примера 1 осуществления изобретения, а правый - соответствует реализации примера 3 осуществления изобретения. Замедление скорости деградируемости поверхности подожки немаловажно, ввиду того, что время культивирования клеточных культур на культуральном пластике может составлять до нескольких суток, причем в при взаимодействии поверхности с клетками in-vitro и in-vivo, ввиду биодеградируемости материала, поддержание необходимых параметров поверхности, актуальное как минимум несколько суток, может быть сопоставлено, вероятно, с воздействием на воздухе на порядок большего интервала времени. Таким образом, для подобных задач актуально сохранение параметров поверхности даже более 20 суток при нормальных условиях, что лучше обеспечивается при использовании дополнительных модифицирующих добавок. Так, на Фиг. 2 наглядно представлены результаты измерения угла смачивания по воде для полученных покрытий без применения модифицирующей добавки и с ней (крайний левый блок и средний блок/столбец данных в областях 0, 1, 5, 20 отмеченных на Фиг. 2). Дополнительно следует отметить, что при использовании пленок, имеющих явное наличие остаточных молекул модифицирующей добавки, что реализовывали, например, при использовании растворов с 10-20% модифицирующей добавки к основному растворителю при использовании для максимального эффекта изменения гидрофильности при плазмообработке полимера с среднемассовой молекулярной массой около 200 кДа, угол смачивания достигал значения от около 17° до около 25°, а типичное значение (например, при осуществлении по примеру 1) составляет 35-38°, что не уступает аналогу, выбранному в качестве прототипа [6].To confirm the formation of functional groups, we studied the effect of the addition of modifying additives using benzyl alcohol and phenyl ethyl alcohol as an example, which showed a significantly larger increase in surface hydrophilicity after treatment in argon plasma, together with a slower degradation of this parameter over time. The results are presented in FIG. 2, where the vertical axis shows the values of the angle of water wetting of the polylactide surface, and the horizontal axis shows areas 0, 1, 5, 20, in which histograms of three blocks (or columns) are represented corresponding to: 0 - the initial values, 1 - values obtained a day after plasma treatment, and 5 and 20 - values after 5 and 20 days, respectively. The left column describes the coating without the addition of modifiers, the middle column corresponds to the implementation of Example 1 of the invention, and the right column corresponds to the implementation of Example 3 of the invention. Slowing down the rate of degradation of the surface of the subcutaneous surface is important, since the time of culturing cell cultures on culture plastics can be up to several days, moreover, when the surface interacts with cells in-vitro and in-vivo, due to the biodegradability of the material, maintaining the necessary surface parameters is relevant as a minimum of several days can probably be compared with the effect on the air of an order of magnitude longer time interval. Thus, for such tasks, it is important to preserve surface parameters even for more than 20 days under normal conditions, which is better ensured by using additional modifying additives. So in FIG. Figure 2 illustrates the results of measuring the contact angle with water for the coatings obtained without and with the use of a modifying additive (the leftmost block and the middle block / data column in regions 0, 1, 5, 20 marked in Fig. 2). In addition, it should be noted that when using films having an obvious presence of residual molecules of a modifying additive, this was realized, for example, when using solutions with 10-20% of a modifying additive to a basic solvent, when the hydrophilicity during plasma treatment of a polymer with a mass-average molecular weight of about 200 kDa, the wetting angle reached a value from about 17 ° to about 25 °, and a typical value (for example, in the implementation of example 1) is 35-38 °, which is not inferior analogue chosen as a prototype [6].

Природа формирования более высокой гидрофильности поверхности при этом, согласно результатам проведенной рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (Фиг. 3), лежит в увеличении количества карбоксильных и гидроксильных групп, что подтверждается соответственно увеличением сигнала (вертикальная ось) в областях около 286,5-287 эВ и 288-290 эВ (на горизонтальной оси) отображаемого кривой (2) на Фиг. 3, соответствующей реализации покрытия по примеру 1, в сравнении с кривой (1) на Фиг. 3, соответствующей пленке полилактида по примеру 1, однако до проведения обработки в плазме. Представленные для наглядности и демонстрации реализации способа данные на Фиг. 3 в совокупности с данными Фиг. 2 указывают на большее количество формируемых функциональных полярных групп (от 10% до 30% и более) в приповерхностных слоях и их временную стабильность, что, таким образом, и обеспечивает необходимый технический результат реализуемый предлагаемым в настоящем изобретении способом.The nature of the formation of higher hydrophilicity of the surface in this case, according to the results of X-ray photoelectron spectroscopy (Fig. 3), lies in an increase in the number of carboxyl and hydroxyl groups, which is confirmed by an increase in the signal (vertical axis) in the regions of about 286.5-287 eV and 288 -290 eV (on the horizontal axis) of the displayed curve (2) in FIG. 3 corresponding to the implementation of the coating according to example 1, in comparison with the curve (1) in FIG. 3 corresponding to the polylactide film of Example 1, however, prior to plasma treatment. Presented for clarity and demonstration of the implementation of the method, the data in FIG. 3 in conjunction with the data of FIG. 2 indicate a greater number of formed functional polar groups (from 10% to 30% or more) in the surface layers and their temporary stability, which, thus, provides the necessary technical result realized by the method proposed in the present invention.

Для достижения максимального показателя гидрофильности поверхности обработку в плазме проводят в камере с плазмой, формируемой высокочастотным генератором при удельной мощности не более 60 мВт/см² не более 100 секунд и энергии ионов менее 100 эВ, что обусловлено необходимостью нивелирования тепловых эффектов при плазмообработке, которые могут существенно нивелировать преимущества модификации поверхности функциональными группами ввиду перестройки самих полимерных цепей биодеградируемого полимера ввиду превышения температуры стеклования или размягчения. Кроме того, обработка поверхности с энергией затрачиваемой на плазмообработку более 6 Дж/см², которая может быть оценена как перемножение указанных времени обработки и удельной мощности, уже не приводит согласно известным данным к улучшению гидрофильности поверхности [24] и следовательно нецелесообразно. При этом ограничение по удельной мощности обусловлено отсутствием при его соблюдении, а также в сочетании с относительно небольшой степенью ионизации, легко реализуемом, например, при использовании установок с высокочастотным генератором и использовании так называемой емкостной плазмы, достаточно широко распространенных в производстве, где не используется дополнительного формирования магнитных полей для увеличения степени ионизации газа, возникновения существенных тепловых эффектов, а также излишне большого количества ионов, приходящихся на единицу площади поверхности в единицу времени, что дополнительно способствует увеличению вклада формирования функциональных групп и снижения вклада травления материала в процессе плазмообработки. Ограничение по времени обусловлено тем, что, исходя из известных данных, большая доза воздействия уже не приводит к улучшению гидрофильности, но наоборот способствует меньшей временной стабильностью, существенному снижению длины молекул приповерхностного слоя [34], что является негативным фактором. Применение же плазмы с энергией частиц менее 100 эВ обусловлено необходимостью модификации лишь приповерхностного слоя полимерного покрытия, определяющего угол смачивания водой поверхности полимера, а также ввиду того, что частицы с большей энергией будут реализовывать больший вклад в плазмообработке процессов травления, в ущерб процессам плазмо-химической функционализации поверхности с формированием полярных групп, что приведет к снижению достигаемого параметра гидрофильности поверхности и плотности функциональных групп. При этом реализовать данное требование вполне возможно, поскольку энергия ионизации, например, аргона составляет около 16 эВ.To achieve the maximum hydrophilicity index of the surface, plasma treatment is carried out in a chamber with a plasma formed by a high-frequency generator with a specific power of not more than 60 mW / cm ^{2 for} no more than 100 seconds and ion energy less than 100 eV, which is due to the need to level out thermal effects during plasma treatment, which can significantly offset the benefits of surface modification by functional groups due to the rearrangement of the polymer chains of the biodegradable polymer themselves due to excess glass temperatures Nia or softening. In addition, surface treatment with an energy spent on plasma treatment of more than 6 J / cm ² , which can be estimated as a multiplication of the indicated treatment time and specific power, no longer leads, according to known data, to an improvement in surface hydrophilicity [24] and, therefore, is not practical. In this case, the limitation in specific power is due to the lack of compliance with it, and also in combination with a relatively small degree of ionization, which can be easily realized, for example, when using devices with a high-frequency generator and using the so-called capacitive plasma, which are quite widespread in production where no additional the formation of magnetic fields to increase the degree of gas ionization, the occurrence of significant thermal effects, as well as an excessively large number of ions, dyaschihsya per unit area per unit time, which further increases the deposit forming functional groups and reducing the contribution of the etching material during plazmoobrabotki. The time limit is due to the fact that, based on the known data, a large dose of exposure no longer leads to an improvement in hydrophilicity, but, on the contrary, contributes to a lesser temporary stability, a significant reduction in the length of the molecules of the surface layer [34], which is a negative factor. The use of plasma with a particle energy of less than 100 eV is due to the need to modify only the surface layer of the polymer coating, which determines the angle of water wetting of the polymer surface, and also because particles with higher energy will make a greater contribution to the plasma treatment of etching, to the detriment of plasma-chemical processes functionalization of the surface with the formation of polar groups, which will lead to a decrease in the achieved parameter of surface hydrophilicity and the density of functional groups. At the same time, this requirement can be realized, since the ionization energy of, for example, argon is about 16 eV.

Для обеспечения максимального значения стабильности во времени также важно использование полимера с достаточно большой молекулярной массой, поскольку малая молекулярная масса и, соответственно, длина полимерной цепи обладает меньшей температурой стеклования/размягчения и легче может быть перестроена, что в значительной степени нивелирует модификацию поверхности после плазмообработки [24]. Поэтому полимер должен иметь среднемассовую молекулярную массу не менее 40 кДа. Причем верхний предел ограничен лишь возможностью растворения полимера в используемом растворителе, а нижний указанный предел в 40 кДа следует из соображений отличия в 2-4 раза по молекулярной массе молекул, чем при использовании смеси согласно примеру 3 осуществления изобретения, где добавление полимера с среднемассовой молекулярной массой около 10 кДа уже существенно сказывается на достигаемой смачиваемости поверхности водой.To ensure the maximum value of stability over time, it is also important to use a polymer with a sufficiently large molecular weight, since a small molecular weight and, accordingly, the length of the polymer chain has a lower glass transition / softening temperature and can be easier to rebuild, which largely eliminates surface modification after plasma treatment [ 24]. Therefore, the polymer must have a mass average molecular weight of at least 40 kDa. Moreover, the upper limit is limited only by the possibility of dissolving the polymer in the solvent used, and the lower specified limit of 40 kDa follows from considerations of differences of 2-4 times the molecular weight of the molecules than when using the mixture according to example 3 of the invention, where the addition of polymer with a mass-average molecular weight about 10 kDa already significantly affects the surface wettability achieved by water.

Важным для осуществления способа получения покрытия с максимальной гидрофильностью поверхности является выполнение именно совокупности всех указанных выше условий по составу раствора, молекулярной массе полимера, параметрам термообработки и плазмообработки.Important for the implementation of the method for producing a coating with maximum surface hydrophilicity is the fulfillment of a combination of all the above conditions for the composition of the solution, the molecular weight of the polymer, the parameters of heat treatment and plasma treatment.

Тем не менее для ускорения времени биодеградируемости, в случае если это требуется для конкретного применения, выполнение этого требования может быть соблюдено, однако в качестве биодеградируемого полимера может быть использован полимер, который можно получить путем смешивания полимера с среднемассовой молекулярной массой около 10 кДа в массовом соотношении от 1:50 до 1:4 с полимером с среднемассовой молекулярной массой около 200 кДа. Подобная смесь с одной стороны сохранит достаточную стабильность основной части полимерной структуры, а с другой стороны - позволит существенно изменить скорость биодеградируемости покрытия (см. Фиг. 2, пример 3 осуществления изобретения), что необходимо для ряда применений медицинских имплантов. При этом поскольку возникает деградация по параметру гидрофильности поверхности даже при нормальных условиях на воздухе, то очевидно, что увеличивается и скорость биодеградируемости покрытия, полученного с применением низкомолекулярной составляющей. Причем поскольку при использовании полимеров имеется всегда некоторый разброс в молекулярной массе молекул, которые имеются в материале, причем среднеквадратическое отклонение может достигать 50% и более от среднемассовой молекулярной массы, то указанный эффект очевидно можно реализовать также при использовании соответственно смеси из низкомолекулярного полимера с среднемассовой молекулярной массой от 5 кДа до 20 кДа и второго компонента смеси, являющегося более высокомолекулярной составляющей, с среднемассовой молекулярной массой от 100 кДа до 400 кДа.Nevertheless, to accelerate the biodegradability time, if it is required for a particular application, this requirement can be met, however, as a biodegradable polymer, a polymer can be used that can be obtained by mixing the polymer with a weight average molecular weight of about 10 kDa in a mass ratio from 1:50 to 1: 4 with a polymer with a weight average molecular weight of about 200 kDa. Such a mixture on the one hand will maintain sufficient stability of the main part of the polymer structure, and on the other hand, it will significantly change the rate of biodegradability of the coating (see Fig. 2, example 3 of the invention), which is necessary for a number of applications of medical implants. Moreover, since degradation occurs according to the hydrophilicity parameter of the surface even under normal conditions in air, it is obvious that the biodegradability of the coating obtained using the low molecular weight component also increases. Moreover, since when using polymers there is always some variation in the molecular weight of the molecules that are in the material, and the standard deviation can reach 50% or more of the mass-average molecular weight, this effect can obviously also be realized using a mixture of a low molecular weight polymer with a mass-average molecular weight, respectively mass from 5 kDa to 20 kDa and the second component of the mixture, which is a higher molecular weight component, with a mass-average molecular weight of t 100 kDa to 400 kDa.

Недостаток в виде оставления молекул модифицирующей добавки в глубине покрытия может быть преодолен путем формирования покрытия, содержащего модифицирующую добавку лишь в тонком верхнем слое, когда предварительно на поверхности импланта или подложки формируют из раствора, содержащего только основной растворитель, первый слой биодеградируемого полимера необходимой толщины, поверх которого формируют второй слой уже с наличием в составе раствора модифицирующей добавки, причем с формированием частично или полностью закрывающего поверхность первого слоя покрытия с толщиной незначительно превышающей по величине глубину травления при проводимой согласно обработке в плазме. Такая толщина может составлять, при используемой энергии частиц в плазме и используемом времени травления, величину в диапазоне от 1 нм до не более 50 нм, причем верхний предел для оценки взят из известных результатов с учетом достижения близкого к минимальному углу смачиваемости поверхности при плазмообработке при минимальном времени обработки и соответствующей ему глубине стравливаемого материала [24]. А при последующей обработке в плазме ключевую роль играет воздействие лишь на приповерхностные слои полимера, модификация которых даже в случае не сплошного покрытия способна с учетом введения модифицирующей добавки обеспечить высокую степень гидрофильности поверхности. При таком подходе после обработки в плазме молекулы модифицирующей добавки будет содержаться лишь приповерхностном слой, но и там они будут в значительной степени преобразованы при плазмообработке. Такой подход в значительной степени или полностью исключает наличие возможно нежелательных примесей и остаточных молекул растворителей в толще покрытия.The disadvantage of leaving the molecules of the modifying additive in the depth of the coating can be overcome by forming a coating containing the modifying additive only in a thin top layer, when the first layer of a biodegradable polymer of the required thickness is formed on top of the implant or substrate from a solution containing only the main solvent which form the second layer already with the presence of a modifying additive in the solution, and with the formation of a partially or completely covering surface the first coating layer with a thickness slightly exceeding the magnitude of the etching depth when carried out according to processing in a plasma. This thickness can be, with the used particle energy in the plasma and the used etching time, a value in the range from 1 nm to not more than 50 nm, and the upper limit for the assessment is taken from the known results, taking into account the achievement of a near-minimum surface wettability angle during plasma treatment with minimal processing time and the corresponding depth of the etched material [24]. And during subsequent processing in plasma, the key role is played by the effect only on the surface layers of the polymer, the modification of which, even in the case of an incomplete coating, is capable of taking into account the introduction of a modifying additive to provide a high degree of surface hydrophilicity. With this approach, after treatment in the plasma of the molecule of the modifying additive, only the surface layer will be contained, but even there they will be significantly transformed by plasma treatment. This approach largely or completely eliminates the presence of possibly undesirable impurities and residual solvent molecules in the thickness of the coating.

Примеры осуществления изобретенияExamples of carrying out the invention

Пример 1.Example 1

Способ получения покрытия на основе биодеградируемого полимера на поверхности титанового импланта или поверхности полимерной или стеклянной подложки. Подготавливают смесь растворителей, где в качестве основного растворителя используют тетрагидрофуран. В качестве модифицирующей добавки используют бензиловый спирт в количестве 3,5% от массы основного растворителя. Затем в полученную смесь добавляют биодеградируемый полимер, в качестве которого выступает полилактид с среднемассовой молекулярной массой около 200 кДа с концентрацией в диапазоне от 10 мг/мл до 45 мг/мл. Далее осуществляют длительное перемешивание полученного раствора в течение 3 часов. Нанесение осуществляют, например, путем погружения в раствор и вытягивания подложки или импланта. В результате чего, формируют покрытие из полимера с модифицирующей добавкой, толщина которого составляет от около 10 нм до 500 нм в зависимости от параметров процесса и концентрации раствора. Затем, для осуществления удаления остаточного растворителя до приемлемого уровня для покрытий указанной толщины, осуществляют термообработку подложки или импланта при температуре 55-60°С в течение 10-15 минут. А затем подложку или имплант с покрытием помещают в камеру, где осуществляют обработку плазмой в среде аргона. Параметры плазмы: давление - 30 мТорр (что соответствует около 4 Па), частота ВЧ плазмо-генератора - 13,56 МГц, мощность выбирают от 10 Вт до 30 Вт, что при учете размеров камеры составляет от 20 мВт/см² до 60 мВт/см², время обработки - 100 с, расход по газу - 50 стандартных кубических сантиметров в минуту (что соответствует при нормальном давлении и температуре около 0,8⋅10^-6 м³/с), причем используют плазму, где частицы не могли бы набрать энергию более 100 эВ.A method of obtaining a coating based on a biodegradable polymer on the surface of a titanium implant or on the surface of a polymer or glass substrate. A solvent mixture is prepared where tetrahydrofuran is used as the main solvent. As a modifying additive, benzyl alcohol is used in an amount of 3.5% by weight of the basic solvent. Then, a biodegradable polymer is added to the resulting mixture, which is polylactide with a weight average molecular weight of about 200 kDa with a concentration in the range from 10 mg / ml to 45 mg / ml. Next, carry out prolonged mixing of the resulting solution for 3 hours. The application is carried out, for example, by immersion in a solution and stretching the substrate or implant. As a result, a polymer coating is formed with a modifying additive, the thickness of which is from about 10 nm to 500 nm, depending on the process parameters and the solution concentration. Then, in order to remove residual solvent to an acceptable level for coatings of the specified thickness, heat treatment of the substrate or implant is carried out at a temperature of 55-60 ° C for 10-15 minutes. And then the coated substrate or implant is placed in a chamber where plasma treatment is performed in argon medium. Plasma parameters: pressure - 30 mTorr (which corresponds to about 4 Pa), the frequency of the RF plasma generator - 13.56 MHz, the power is chosen from 10 W to 30 W, which when taking into account the size of the chamber is from 20 mW / cm ² to 60 mW / cm ² , processing time - 100 s, gas flow rate - 50 standard cubic centimeters per minute (which corresponds to normal pressure and temperature of about 0.8⋅10 ^-6 m ³ / s), using plasma where particles could not to gain energy of more than 100 eV.

Способ позволяет формировать покрытия с существенным улучшением гидрофильности - уменьшение по углу смачивания водой составляет около 5-10° в сравнении с покрытиями без модифицирующих добавок (Фиг. 2, особенно при сравнении спустя 5 суток (данные представленные над отметкой области 5, в левом и среднем столбце) после обработки в плазме). Способ также позволяет достичь существенного увеличения времени сохранения сформированной гидрофильности поверхности. Покрытие может быть получено на поверхностях различной формы и материала.The method allows the formation of coatings with a significant improvement in hydrophilicity - a decrease in the angle of wetting with water is about 5-10 ° compared to coatings without modifying additives (Fig. 2, especially when compared after 5 days (data presented above the mark of region 5, in the left and middle column) after plasma treatment). The method also allows to achieve a significant increase in the retention time of the formed surface hydrophilicity. The coating can be obtained on surfaces of various shapes and materials.

Пример 2.Example 2

Способ получения покрытия аналогичен описанному в примере 1, но отличающийся тем, что покрытие наносят в два слоя, первый из которых получен из раствора содержащего лишь основной растворитель и биодеградируемый полимер. Затем производят термообработку аналогичную описанной в примере 1 и лишь затем формируют покрывающий верхний слой с последующей второй термообработкой. Далее осуществляют обработку в плазме аналогично описанному в примере 1. Однако, концентрация полимера в растворе для получения верхнего слоя составляет около 5-15 мг/мл, а модифицирующая добавка составляет 12-20% от массы основного растворителя, а само верхнее покрытие может быть, как сплошным, так и не сплошным, пористым, при толщине от 1 нм до не более 50 нм, что достигается малой концентрацией полимера в растворе. Таким образом, достигается максимальный эффект при модификации поверхности при обработке в плазме, причем без содержания молекул остаточного растворителя в глубине полимерного покрытия.The method of obtaining the coating is similar to that described in example 1, but characterized in that the coating is applied in two layers, the first of which is obtained from a solution containing only a basic solvent and a biodegradable polymer. Then, a heat treatment is carried out similar to that described in example 1, and only then a covering top layer is formed, followed by a second heat treatment. Next, plasma processing is carried out similarly to that described in example 1. However, the polymer concentration in the solution to obtain the upper layer is about 5-15 mg / ml, and the modifying additive is 12-20% by weight of the main solvent, and the top coating itself can be both solid and non-continuous, porous, with a thickness of 1 nm to not more than 50 nm, which is achieved by a low concentration of polymer in the solution. Thus, the maximum effect is achieved upon surface modification during plasma treatment, without the presence of residual solvent molecules in the depth of the polymer coating.

Пример 3.Example 3

Способ получения покрытия аналогичен описанному в примере 1 или примере 2 но при этом в качестве биодеградируемого полимера используется полимер, который получают путем смешивания полимера с среднемассовой молекулярной массой около 10 кДа в массовом соотношении от 1:6 с полимером с среднемассовой молекулярной массой около 200 кДа. Таким образом, при варьировании количества низкомолекулярной компоненты в составе, достигается реализация различной скорости деградируемости покрытия и в том числе его поверхности после модификации поверхности при обработке в плазме, причем с существенным сокращением времени возвращения параметра гидрофильности поверхности к значениям, характерным для необработанной поверхности биополимера. Это было выявлено по результатам измерений, которые представлены на Фиг. 2: третий столбец слева, соответствующий составу раствора, применяемого в описываемом примере, и демонстрирующий существенную деградацию параметров поверхности по смачиваемости водой с возвратом к параметрам, близким к исходным уже через 20 дней при хранении в нормальных условиях.The coating preparation method is similar to that described in Example 1 or Example 2, but using a polymer as a biodegradable polymer, which is obtained by mixing a polymer with a weight average molecular weight of about 10 kDa in a weight ratio of 1: 6 with a polymer with a weight average molecular weight of about 200 kDa. Thus, by varying the amount of the low molecular weight component in the composition, a different degradation rate of the coating, including its surface, is achieved after surface modification during plasma treatment, with a significant reduction in the time that the surface hydrophilicity parameter returns to the values characteristic of the untreated biopolymer surface. This was revealed by the measurement results, which are presented in FIG. 2: the third column on the left, corresponding to the composition of the solution used in the described example, and demonstrating a significant degradation of surface parameters by wettability with water, returning to parameters close to the original parameters after 20 days when stored under normal conditions.

Источники информацииSources of information

1. Патент RU 2435613.1. Patent RU 2435613.

2. Патент US 9370381.2. Patent US 9370381.

3. Патент RU 2313370.3. Patent RU 2313370.

4. Патент US 20100255447.4. Patent US20100255447.

5. Патент US 20160008519.5. Patent US 20160008519.

6. Патент US 6861087 - прототип.6. Patent US 6861087 - prototype.

7. Jacobs Т. et al. Plasma surface modification of polylactic acid to promote interaction with fibroblasts //Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2013. - T. 24. - №. 2. -C. 469-478.7. Jacobs, T. et al. Plasma surface modification of polylactic acid to promote interaction with fibroblasts // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2013. - T. 24. - No. 2. -C. 469-478.

8. Lewis, R.J. Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 9th ed. Volumes 1-3. New York, NY: Van Nostrand Reinhold, 1996., p. 1479.8. Lewis, R.J. Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 9th ed. Volumes 1-3. New York, NY: Van Nostrand Reinhold, 1996., p. 1479.

9. O'Neil, M.J. (ed.). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc., 2006., p. 52.9. O'Neil, M.J. (ed.). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc., 2006., p. 52.

10. Р 1.2.3156-13 Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека/ Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2014 год.10. R 1.2.3156-13 Assessment of the toxicity and danger of chemicals and their mixtures for human health / Federal service for supervision in the field of consumer protection and human well-being. - M.: Federal Center for Hygiene and Epidemiology of Rospotrebnadzor, 2014.

11. Патент JP 4284187.11. JP 4,284,187.

12. Патент US 8927616.12. Patent US 8927616.

13. Патент US 8927283.13. Patent US 8927283.

14. Патент US 7217769.14. Patent US 7217769.

15. Патент US 8029562.15. Patent US 8029562.

16. Патент ЕР 1225946.16. Patent EP 1225946.

17. Патент US 20180250437.17. Patent US20180250437.

18. Патент US 8771782.18. Patent US 8771782.

19. Патент RU 2664925.19. Patent RU 2664925.

20. Патент KR 101874321.20. Patent KR 101874321.

21. Harada М. Pharmacological studies of gardeniae fructus. I. Effect of geniposide and genipin on the biliary excretion, the gastric juice secretion, and the gastric contraction, and other pharmacological actions //Yakugaku Zasshi. - 1974. - T. 94. - C. 157-162.21. Harada M. Pharmacological studies of gardeniae fructus. I. Effect of geniposide and genipin on the biliary excretion, the gastric juice secretion, and the gastric contraction, and other pharmacological actions // Yakugaku Zasshi. - 1974. - T. 94. - C. 157-162.

22. Abdal-hay A., Hwang M. G., Lim J. K. In vitro bioactivity of titanium implants coated with bicomponent hybrid biodegradable polymers //Journal of sol-gel science and technology. -2012. - T. 64. - №. 3. - C. 756-764.22. Abdal-hay A., Hwang M. G., Lim J. K. In vitro bioactivity of titanium implants coated with bicomponent hybrid biodegradable polymers // Journal of sol-gel science and technology. 2012. - T. 64. - No. 3. - C. 756-764.

23. Rudolph A. et al. Surface modification of biodegradable polymers towards better biocompatibility and lower thrombogenicity //PloS one. - 2015. - T. 10. - №. 12. - C. e0142075.23. Rudolph A. et al. Surface modification of biodegradable polymers towards better biocompatibility and lower thrombogenicity // PloS one. - 2015. - T. 10. - No. 12. - C. e0142075.

24.

P. et al. Surface modification of biopolymers by argon plasma and thermal treatment //Plasma Processes and Polymers. - 2012. - T. 9. - №. 2. - С. 197-206.24.

P. et al. Surface modification of biopolymers by argon plasma and thermal treatment // Plasma Processes and Polymers. - 2012. - T. 9. - No. 2. - S. 197-206.

25. Tverdokhlebov S. I. et al. Modification of polylactic acid surface using RF plasma discharge with sputter deposition of a hydroxyapatite target for increased biocompatibility //Applied Surface Science. - 2015. - T. 329. - C. 32-39.25. Tverdokhlebov S. I. et al. Modification of polylactic acid surface using RF plasma discharge with sputter deposition of a hydroxyapatite target for increased biocompatibility // Applied Surface Science. - 2015 .-- T. 329. - C. 32-39.

26. Friedrich

Elaine Wright (2007), "Benzyl Alcohol", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (7th ed.), Wiley, pp. 7-8.26. Friedrich

Elaine Wright (2007), Benzyl Alcohol, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (7th ed.), Wiley, pp. 7-8.

27. European Medicines Agency (EMEA), The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Veterinary Medicines Evaluation Unit, Committee for Veterinary Medicinal Products; Benzyl Alcohol, Summary Report (1997). Available from, as of July 8, 2008.27. European Medicines Agency (EMEA), The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Veterinary Medicines Evaluation Unit, Committee for Veterinary Medicinal Products; Benzyl Alcohol, Summary Report (1997). Available from, as of July 8, 2008.

28. Clayton, G. D. and F. E. Clayton (eds.). Patty's Industrial Hygiene and Toxicology: Volume 2A, 2B, 2C: Toxicology. 3rd ed. New York: John Wiley Sons, 1981-1982., p. 4642.28. Clayton, G. D. and F. E. Clayton (eds.). Patty's Industrial Hygiene and Toxicology: Volume 2A, 2B, 2C: Toxicology. 3rd ed. New York: John Wiley Sons, 1981-1982., P. 4642.

29. DHHS/NTP; Toxicology and Carcinogenesis Studies of Benzyl Acetate in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies) p. 18 (1986) Technical Rpt Series No. 250 NIH Pub No. 86-2506.29. DHHS / NTP; Toxicology and Carcinogenesis Studies of Benzyl Acetate in F344 / N Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies) p. 18 (1986) Technical Rpt Series No. 250 NIH Pub No. 86-2506.

30. Lewis, R.J. Sr. (ed) Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 3396.30. Lewis, R.J. Sr. (ed) Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 3396.

31. Verschueren, K. Handbook of Environmental Data of Organic Chemicals. 2nd ed. New York, NY: Van Nostrand Reinhold Co., 1983., p. 849.31. Verschueren, K. Handbook of Environmental Data of Organic Chemicals. 2nd ed. New York, NY: Van Nostrand Reinhold Co., 1983., p. 849.

32. Sato S. et al. Effects of various liquid organic solvents on solvent induced crystallization of amorphous poly (lactic acid) film //Journal of Applied Polymer Science. - 2013. - T. 129. - №. 3. - C. 1607-1617.32. Sato S. et al. Effects of various liquid organic solvents on solvent induced crystallization of amorphous poly (lactic acid) film // Journal of Applied Polymer Science. - 2013. - T. 129. - No. 3. - C. 1607-1617.

33. Schenderlein S.,

M.,

B. W. Partial solubility parameters of poly (D, L-lactide-co-glycolide) //International journal of pharmaceutics. - 2004. - T. 286. - №. 1-2. - C. 19-26.33. Schenderlein S.,

M.,

BW Partial solubility parameters of poly (D, L-lactide-co-glycolide) // International journal of pharmaceutics. - 2004. - T. 286. - No. 1-2. - C. 19-26.

34. Inagaki N. et al. Surface modification and degradation of poly (lactic acid) films by Ar-plasma //Journal of adhesion science and technology. - 2002. - T. 16. - №. 8. - C. 1041-1054.34. Inagaki N. et al. Surface modification and degradation of poly (lactic acid) films by Ar-plasma // Journal of adhesion science and technology. - 2002. - T. 16. - No. 8. - C. 1041-1054.

35. Gonzalez E. et al. Remote atmospheric-pressure plasma activation of the surfaces of polyethylene terephthalate and polyethylene naphthalate //Langmuir. - 2008. - T. 24. - №. 21.-C. 12636-12643.35. Gonzalez E. et al. Remote atmospheric-pressure plasma activation of the surfaces of polyethylene terephthalate and polyethylene naphthalate // Langmuir. - 2008. - T. 24. - No. 21.-C. 12636-12643.

36. Tham C. Y. et al. Surface Modification of Poly (lactic acid)(PLA) via Alkaline Hydrolysis Degradation //Advanced Materials Research. - 2014. - T. 970.36. Tham C. Y. et al. Surface Modification of Poly (lactic acid) (PLA) via Alkaline Hydrolysis Degradation // Advanced Materials Research. - 2014 .-- T. 970.

Claims

1. A method of obtaining a coating based on a biodegradable polymer, which is used as one of the following polymers or a mixture thereof: polylactide, a copolymer of lactide and glycolide, polycaprolactone, comprising applying a layer of biodegradable polymer on the surface and, including the surface of the implants from the solution, followed by plasma treatment, characterized in that as the main solvent in the composition of the solution using one of the following solvents having a boiling point up to 110 ° C, or a mixture thereof: tetrahydrofur , dichloromethane, dioxane, ethyl acetate, moreover, they add in a solution from 0.5% to 20% by weight relative to the basic solvent of one of the following substances, which play the role of a modifying additive, having a boiling point above 180 ° C and having phenyl a group, or a mixture thereof: benzyl alcohol, phenyl ethyl alcohol, benzyl acetate, moreover, a biodegradable polymer with a weight average molecular weight of at least 40 kDa is used to prepare the solution, while removing the residual amount of the main solution the spectator of the obtained coating heat treats the coating at a temperature not exceeding the glass transition temperature of the biodegradable polymer, and the subsequent coating treatment in plasma is carried out in a chamber with a low-temperature plasma formed by a high-frequency generator with a specific power of not more than 60 mW / cm ² for no more than 100 seconds and ion energies of less than 100 eV.

2. The method according to p. 1, in which a coating is formed that partially or completely covers the surface, including the surfaces of the implants, with a thickness of the coating formed before processing in the plasma, slightly exceeding the depth of etching of the coating when processing in a plasma.

3. The method according to p. 1 or 2, in which the polymer is used as a biodegradable polymer, which is obtained by mixing the polymer with a mass-average molecular weight of 5 kDa to 20 kDa in a mass ratio of 1:50 to 1: 4 with a polymer with a mass-average molecular weight mass from 100 kDa to 400 kDa.