RU2704967C1 - Carboxamide derivatives of isoxazoline, method for production and use thereof for treating inflammatory diseases - Google Patents
Carboxamide derivatives of isoxazoline, method for production and use thereof for treating inflammatory diseases Download PDFInfo
- Publication number
- RU2704967C1 RU2704967C1 RU2018122232A RU2018122232A RU2704967C1 RU 2704967 C1 RU2704967 C1 RU 2704967C1 RU 2018122232 A RU2018122232 A RU 2018122232A RU 2018122232 A RU2018122232 A RU 2018122232A RU 2704967 C1 RU2704967 C1 RU 2704967C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazol
- methyl
- carboxamide
- dihydroisoxazole
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Изобретение относится к области к области фармацевтики и предполагает создание эффективного лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний на основе карбоксамидного производного изоксазолина, обладающего свойством дезактивировать рецепторы PAR-2 in vivo. Изобретение включает в себя также способ получения активного компонента лекарственного средства, способ создания фармацевтической композиции и способ использования фармацевтической композиции для лечения ревматоидного артрита.The invention relates to the field of pharmaceuticals and involves the creation of an effective drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases based on a carboxamide derivative of isoxazoline, which has the property to deactivate PAR-2 receptors in vivo. The invention also includes a method for producing an active component of a drug, a method for creating a pharmaceutical composition, and a method for using the pharmaceutical composition for treating rheumatoid arthritis.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Хронические воспалительные заболевания суставно-связочного аппарата, и в частности, ревматоидный артрит, характеризуются высокой инвалидностью (около 70%) и, как правило, развиваются, начиная с возраста 30-35 лет, приводя к снижению доли трудоспособного населения. Стандартная терапия артритов включает применение нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов. Однако, эти лекарственные средства имеют побочные эффекты. Другие усилия сфокусированы на хирургической установке имплантатов суставов, таких как коленные или тазобедренные имплантаты. Эти способы включают длительные и дорогостоящие хирургические процедуры, а пациенту после операционного вмешательства требуется значительный восстановительный период. Принимая во внимание проблемы, связанные с текущими способами, относящимися к профилактике или лечению артритов и связанных с артритами воспалений, продолжает существовать потребность в новых способах и композициях, используемых для лечения артритов. Одним из эффективных подходом к лечению хронических воспалительных заболеваний, в том числе артрита, представляется регулирование процессов активации PAR-2 рецептора активируемого протеазами. В последние годы стало известно, что активация PAR-2 рецептора серин-протеазами, к которым относится фактор Ха, приводит к протеолитическому отщеплению внеклеточного N-концевого олигопептидного фрагмента. Образующийся в результате этого новый реакционноспособный N-конец способен к обратимому связыванию с поверхностным сайтом рецептора. Это связывание активирует возникновение воспаления, фиброза и разрастание плотных соединительных тканей. Ингибирование фактора Ха препятствует отрыву концевого фрагмента PAR-2 и, таким образом, предотвращает запуск механизма связывания и останавливает развитие патологии.Chronic inflammatory diseases of the joint-ligamentous apparatus, and in particular rheumatoid arthritis, are characterized by high disability (about 70%) and, as a rule, develop from the age of 30-35 years, leading to a decrease in the share of the able-bodied population. Standard therapy for arthritis includes the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticosteroids. However, these medicines have side effects. Other efforts focus on the surgical placement of joint implants, such as knee or hip implants. These methods include lengthy and costly surgical procedures, and the patient requires a significant recovery period after surgery. Given the problems associated with current methods related to the prevention or treatment of arthritis and arthritis-related inflammation, there remains a need for new methods and compositions used to treat arthritis. One of the effective approaches to the treatment of chronic inflammatory diseases, including arthritis, seems to be the regulation of activation processes of the PAR-2 receptor activated by proteases. In recent years, it has become known that activation of the PAR-2 receptor with serine proteases, which include factor Xa, leads to proteolytic cleavage of the extracellular N-terminal oligopeptide fragment. The resulting new reactive N-terminus is capable of reversible binding to the surface site of the receptor. This binding activates the onset of inflammation, fibrosis, and the proliferation of dense connective tissue. Inhibition of factor XA prevents the end fragment of PAR-2 from being torn off and, thus, prevents the start of the binding mechanism and stops the development of pathology.
Карбоксамидные производные изоксазолина могут быть использованы в качестве селективных ингибиторов фактора Ха и могут принимать участие в дезактивации PAR-2 (трансмембранных рецепторов, активируемых протеазами) ин-виво, в этом плане они могут быть использованы в качестве эффективных противовоспалительных средств, в том числе, в качестве средств для лечения ревматоидного артрита.Carboxamide derivatives of isoxazoline can be used as selective inhibitors of factor Xa and can participate in the inactivation of PAR-2 (transmembrane receptors activated by proteases) in vivo, in this regard they can be used as effective anti-inflammatory drugs, including in as a treatment for rheumatoid arthritis.
Применение производных 4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида в качестве противоартритных средств ранее не было описано. В ряде патентов приводится информация по синтезу соединений, имеющих в своем составе фрагмент 4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида (US 2005/192302 A1, WO 2012/114223 A1, WO 2005/21516 A1, US 2015/245616 A1, US 2008/262032 A1, US 6747050 B1, WO 2014/160668 A1, US 6583141 B1, WO 2004/48392 A1, US 6747050 B1, WO 2015/121212 A1, WO 2008/111009 A1, WO 2007/29077 A1, US 2008/132542, WO 2010/94126 A1), проявляющих ингибирующую активность относительно фосфодиэстеразы, коэнзима - дельта-9 дезатуразы, каспазы, а также, проявляющие антибактериальную и противогрибковую активность, являющиеся модуляторами рецепторов хемокинов, применяемых для лечения гепатита С и фиброзы печени. В патентах (US 5939418 A, WO 2010/94126 A1, ЕР 874629 B1) производные 4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида относятся к соединениям, и их пролекарствам, применяемые для профилактики и лечения тромботических состояний у млекопитающих. В данных патентах описано использование производных 4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамидов для ингибирования факторов коагуляции Ха, но при этом не установлена взаимосвязь с циклом дезактивации PAR-2, а основной механизм действия связан с антикоагулятивным действием. Как лекарства против ревматоидного артрита данные соединения не используются, а применяются в качестве антикоагулянтов. Также в качестве лекарственных средств, как ингибиторов образования факторов коагуляции Ха, IХа и тромбина, индуцированные фактором VIIa и тканевым фактором, могут быть использованы соединения, а также их физиологически приемлемые соли, описанные в изобретении WO 2005058868 А1. Изобретение относится к новым замещенным гетероциклическим производным миндальной кислоты, поэтому объект настоящего изобретения не попадает под действие данного патента, как и не попадает под действие четырех других изобретений (US 20050153965, WO 2002042272 А8, US 20050137168 A1, WO 2013098833 A2, US 6339099 B1), где объектом исследования являются соединения-ингибиторы факторов свертывания крови.The use of derivatives of 4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide as anti-arthritis agents has not been previously described. A number of patents provide information on the synthesis of compounds containing a 4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide fragment (US 2005/192302 A1, WO 2012/114223 A1, WO 2005/21516 A1, US 2015/245616 A1, US 2008 / 262032 A1, US 6747050 B1, WO 2014/160668 A1, US 6583141 B1, WO 2004/48392 A1, US 6747050 B1, WO 2015/121212 A1, WO 2008/111009 A1, WO 2007/29077 A1, US 2008/132542 , WO 2010/94126 A1), which exhibit inhibitory activity with respect to phosphodiesterase, coenzyme - delta-9 desaturase, caspase, and also which exhibit antibacterial and antifungal activity, which are modulators of chemokine receptors used to treat hepatitis C and fibro PS liver. In the patents (US 5939418 A, WO 2010/94126 A1, EP 874629 B1), derivatives of 4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide relate to the compounds and their prodrugs used for the prevention and treatment of thrombotic conditions in mammals. These patents describe the use of derivatives of 4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamides to inhibit Xa coagulation factors, but there is no relationship with the PAR-2 deactivation cycle, and the main mechanism of action is associated with anticoagulant action. As drugs against rheumatoid arthritis, these compounds are not used, but are used as anticoagulants. Also, drugs, as inhibitors of the formation of coagulation factors Xa, IXa and thrombin induced by factor VIIa and tissue factor, can be used compounds, as well as their physiologically acceptable salts, described in the invention WO 2005058868 A1. The invention relates to a new substituted heterocyclic derivative of mandelic acid, therefore, the object of the present invention does not fall within the scope of this patent, nor does it fall within the scope of four other inventions (US 20050153965, WO 2002042272 A8, US 20050137168 A1, WO 2013098833 A2, US 6339099 B1) , where the object of the study are compounds-inhibitors of coagulation factors.
В ряде патентов (WO 2014020351 А1, WO 2014020350 А1, ЕР 1806141 A1, US 20090012263 A1, US 20060063930 A1, US 20020103138 A1) можно встретить информацию о том, что высокоактивные антагонисты PAR-2 предложены в качестве эффективного средства для лечения ревматоидного артрита, однако в качестве вторичных индикаций в патентах предложены заболевания дыхательных путей, невралгия, заболевания сердечнососудистой системы, инфаркт миокарда, атопический дерматит и рак. Кроме того, объект данного поиска не попадает под описание структуры Маркуша этих патентов. Авторы патента US 5888529 А предлагают способ лечения послеоперационной непроходимости кишечника. Лечение основано на открытии, что протеиназа-активированный рецептор-2 экспрессируется в мышечных клетках ободочной кишки, а также, что активация PAR-2 ингибирует моторику толстого кишечника. Рецептор PAR-2 активируется, по меньшей мере, частично, с помощью триптазы и химазы. Таким образом, использование рецепторов PAR-2 в качестве мишени для лечения ревматоидного артрита путем дезактивации производными 4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамида в настоящее время является свободной нишей и может быть использовано для создания изобретения.In a number of patents (WO 2014020351 A1, WO 2014020350 A1, EP 1806141 A1, US 20090012263 A1, US 20060063930 A1, US 20020103138 A1) one can find information that highly active PAR-2 antagonists have been proposed as an effective treatment for rheumatoid arthritis, however, secondary indications in the patents are respiratory tract diseases, neuralgia, diseases of the cardiovascular system, myocardial infarction, atopic dermatitis and cancer. In addition, the object of this search does not fall under the description of the Markush structure of these patents. The authors of patent US 5888529 A offer a method for the treatment of postoperative bowel obstruction. The treatment is based on the discovery that proteinase-activated receptor-2 is expressed in muscle cells of the colon, and also that activation of PAR-2 inhibits colon motility. The PAR-2 receptor is activated, at least in part, by tryptase and chymase. Thus, the use of PAR-2 receptors as a target for the treatment of rheumatoid arthritis by deactivation of 4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide derivatives is currently a free niche and can be used to create the invention.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее йзобретение ставит своей целью создание новых веществ, способных дезактивировать трансмембранные рецепторы, активируемые протеазами (PAR-2) путем ингибирования протеазы фактора Ха, участвующей в цикле дезактивации PAR-2 в терапевтически эффективном количестве.The present invention aims to create new substances capable of deactivating transmembrane receptors activated by proteases (PAR-2) by inhibiting factor Xa protease involved in a therapeutically effective amount of PAR-2 deactivation cycle.
Поставленная цель достигается созданием новых соединений, представляющих собой карбоксамидные производные изоксазолина общей формулы 1,This goal is achieved by the creation of new compounds, which are carboxamide derivatives of isoxazoline of the general formula 1,
где X представляет атом азота, либо углерода: заместитель R1 представляет собой арил или гетероарил, содержащий атома азота 1 до 3; заместитель R2, R3 могут быть выбраны из следующего набора - водород, C1-С6 алкил, арил, алкокси, галоген, трифторметил.where X represents a nitrogen atom or carbon: the substituent R 1 represents an aryl or heteroaryl containing a nitrogen atom of 1 to 3; the substituent R 2 , R 3 can be selected from the following set - hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, aryl, alkoxy, halogen, trifluoromethyl.
Изобретение также включает в себя фармацевтически приемлемые соли, сольваты и фармакологически функциональные производные соединений общей формулы 1, а также способ их получения. Метод синтеза соединений общей формулы 1 заключается в последовательном проведении 4-ех стадий (схема 1): 1) образования оксима из альдегида; 2) циклоприсоединения алкилакрилата к оксиму с образованием сложного эфира 5-изоксазолкарбоной кислоты, содержащей гетероциклический заместитель в положении 3; 3) гидролизе изоксазолкарбоксилата до изоказол-5-карбновой кислоты; 4) получении изоксазол-3-карбоксамида взаимодействием соответствующей кислоты с амином в присутствии хлорокиси фосфора и триэтиламина.The invention also includes pharmaceutically acceptable salts, solvates and pharmacologically functional derivatives of the compounds of general formula 1, as well as a method for their preparation. The method for the synthesis of compounds of general formula 1 consists in sequentially carrying out 4 stages (Scheme 1): 1) the formation of an oxime from an aldehyde; 2) cycloaddition of an alkyl acrylate to an oxime with the formation of a 5-isoxazole carboxylic acid ester containing a heterocyclic substituent at position 3; 3) hydrolysis of isoxazole carboxylate to isocazole-5-carboxylic acid; 4) preparation of isoxazole-3-carboxamide by reaction of the corresponding acid with an amine in the presence of phosphorus oxychloride and triethylamine.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
ОпределенияDefinitions
Для удобства приведены термины, использованные в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения.For convenience, the terms used in the description, examples and the attached claims are given.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция,) означает физиологически активное вещество синтетического или иного происхождения (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего), обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).“Active component” (drug substance, drug substance) means a physiologically active substance of synthetic or other origin (biotechnological, plant, animal, microbial and other), which has pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a drug ( facilities).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, противомикробные агенты, любриканты, агенты пролонгированной доставки. Примерами суспендирующих агентов являются полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antimicrobials Gent, lubricants, and prolonged delivery agents. Examples of suspending agents are polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth and mixtures thereof, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные.Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal such as ointments and creams, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms. “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
Соли кислот также могут быть специально получены реакцией кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.Salts of acids can also be specially prepared by reaction of the acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
Фармацевтически приемлемый» включают молекулярные объекты и композиции, которые не вызывают неблагоприятную, аллергическую или другую вредную реакцию при введении животному или человеку соответственно. «Фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства, замедляющие всасывание, и тому подобное. Применение таких сред и средств для фармацевтических активных веществ известно в данной области техники. Рассматривается применение в терапевтических композициях любых стандартных сред или средств, за исключением тех, которые несовместимы с активным ингредиентом. В композиции также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.Pharmaceutically acceptable "includes molecular objects and compositions that do not cause an adverse, allergic or other harmful reaction when administered to an animal or human, respectively. A “pharmaceutically acceptable carrier” includes any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents and absorption retardants, and the like. The use of such media and agents for pharmaceutical active substances is known in the art. The use of any standard media or agents in therapeutic compositions is considered, with the exception of those that are incompatible with the active ingredient. Additional active ingredients may also be included in the composition.
Объектом данного изобретения являются новые карбоксамидные производные изоксазолина общей формулы 1 и их фармацевтически приемлимые соли,The object of the present invention are novel carboxamide derivatives of isoxazoline of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts,
где X представляет атом азота, либо углерода: заместитель R1 представляет собой арил или гетероарил, содержащий атома азота 1 до 3; заместитель R2, R3 могут быть выбраны из следующего набора - водород, C1-С6 алкил, арил, алкокси, галоген, трифторметил.where X represents a nitrogen atom or carbon: the substituent R 1 represents an aryl or heteroaryl containing a nitrogen atom of 1 to 3; the substituent R 2 , R 3 can be selected from the following set - hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, aryl, alkoxy, halogen, trifluoromethyl.
Более предпочтительно, соединения для лечения воспалительных заболеваний могут быть выбраны из следующего ряда:More preferably, compounds for the treatment of inflammatory diseases can be selected from the following series:
N-(2,6-диметилфенил)-3-(5-метил-1-этил-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид (1а);N- (2,6-dimethylphenyl) -3- (5-methyl-1-ethyl-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide (1a);
N-(4-метил-2-хлорфенил)-3-(2-метил-1-этил-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид (1b);N- (4-methyl-2-chlorophenyl) -3- (2-methyl-1-ethyl-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide (1b);
3-(2-метил-1-этил-1Н-имидазол-4-ил)-К-мезитил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид (1с);3- (2-methyl-1-ethyl-1H-imidazol-4-yl) -K-mesityl-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide (1c);
N-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-3-(2-метил-1-этил-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид (1d);N- (4-methoxy-3-trifluoromethylphenyl) -3- (2-methyl-1-ethyl-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide (1d);
N-(3,4-диметилфенил)-3-(2-метил-1-этил-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид (1е);N- (3,4-dimethylphenyl) -3- (2-methyl-1-ethyl-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide (1e);
N-(2,6-диметилфенил)-3-(2-бутил-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидро-5-изоксазолкарбоксамид (1f);N- (2,6-dimethylphenyl) -3- (2-butyl-5-chloro-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydro-5-isoxazolecarboxamide (1f);
N-(2-метил-6-хлорфенил)-3-(2-бутил-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидро-5-изоксазолкарбоксамид (1g);N- (2-methyl-6-chlorophenyl) -3- (2-butyl-5-chloro-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydro-5-isoxazolecarboxamide (1g);
N-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-3-(2-бутил-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидро-5-изоксазолкарбоксамид (1h);N- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -3- (2-butyl-5-chloro-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydro-5-isoxazolecarboxamide (1h);
N-(4-трифторметоксифенил)-3-(2-бутил-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидро-5-изоксазолкарбоксамид (1i);N- (4-trifluoromethoxyphenyl) -3- (2-butyl-5-chloro-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydro-5-isoxazolecarboxamide (1i);
N-(3,4-диметилфенил)-3-(2-бутил-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидро-5-изоксазолкарбоксамид (1j);N- (3,4-dimethylphenyl) -3- (2-butyl-5-chloro-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydro-5-isoxazolecarboxamide (1j);
N-(3,4-дицианофенил)-3-(1-метил-2-этил-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид (1k);N- (3,4-dicyanophenyl) -3- (1-methyl-2-ethyl-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide (1k);
N-(4-хлорпиридин-2-ил)-3-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид (1l);N- (4-chloropyridin-2-yl) -3- (1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide (1l);
N-(4-изопропокси-3-цианофенил)-3-(1,2-диэтил-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид (1m);N- (4-isopropoxy-3-cyanophenyl) -3- (1,2-diethyl-1H-imidazol-4-yl) -4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide (1m);
3-(2-бутил-1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид (1n);3- (2-butyl-1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -N- (3-chloro-4-cyanophenyl) -4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide (1n);
3-(1-метил-2-этил-1Н-имидазол-4-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксамид (1о) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.3- (1-methyl-2-ethyl-1H-imidazol-4-yl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide (1 °) and their pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof .
Объектом данного изобретения является способ получения карбоксамидных производных изоксазолинов общей формулы 1, заключающийся в последовательном проведении 4-ех стадий (схема 2): а) образования оксима из альдегида, б) циклоприсоединения алкилакрилата с образованием сложного эфира 5-изоксазолкарбоной кислоты, содержащей гетероциклический заместитель в положении 3 в) гидролизе изоксазолкарбооксилата г) получении изоксазолкарбоксамида общей взаимодействием соответствующей кислоты с аминов в присутствии хлорокиси фосфора и триэтиламина.The object of this invention is a method for producing carboxamide derivatives of isoxazolines of the general formula 1, which consists in sequentially carrying out 4 stages (Scheme 2): a) formation of an oxime from an aldehyde, b) cycloaddition of an alkyl acrylate with the formation of a 5-isoxazole carboxylic acid ester containing a heterocyclic substituent in position 3 c) hydrolysis of isoxazole carboxylate d) preparation of isoxazole carboxamide by general reaction of the corresponding acid with amines in the presence of phosphorus oxychloride and triethylamine but.
Предметом настоящего изобретения является способ дезактивации рецептора PAR-2, заключающийся во введении в контакт указанного рецептора и соединения общей формулы 1, либо его фармацевтически приемлемые соли, сольваты.The subject of the present invention is a method for deactivating a PAR-2 receptor, comprising contacting said receptor and a compound of general formula 1, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
Предметом настоящего изобретения является активный компонент, обладающий свойствами, позволяющими ему дезактивировать рецептор PAR-2, представляющий собой соединение общей формулы 1 или его фармацевтические-приемлемые соли, сольваты.The subject of the present invention is an active component having properties that enable it to deactivate the PAR-2 receptor, which is a compound of general formula 1 or its pharmaceutically acceptable salts, solvates.
Предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы 1 и (или) их фармацевтически приемлемую соль или активный компонент в терапевтически приемлемом количестве, пригодная для лечения воспалительных заболевания, в том числе ревматоидного артрита. Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащих в качестве активного начала соединения общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступностиактивных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента.An object of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a compound of general formula 1 and / or a pharmaceutically acceptable salt or active ingredient thereof in a therapeutically acceptable amount, suitable for the treatment of inflammatory diseases, including rheumatoid arthritis. The clinical dosage of a pharmaceutical composition or medicine containing, as an active principle, a compound of general formula 1 in patients can be adjusted depending on: the therapeutic effectiveness and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on age, gender and stages of the patient’s disease.
Предметом настоящего изобретения является средство для лечения и (или) профилактики ревматоидного артрита и (или) другого воспалительного процесса в виде мази, таблетки, капсулы, помещенное в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента или фармацевтическую композиции по п.6 в терапевтически эффективно количестве, предназначенную для лечения воспалительных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита и других заболеваний, связанных с повышенной активностью рецепторов PAR-2.The subject of the present invention is an agent for treating and / or preventing rheumatoid arthritis and / or another inflammatory process in the form of an ointment, tablet, capsule, placed in a pharmaceutically acceptable package containing a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active component or the pharmaceutical composition according to claim 6 in a therapeutically effective amount intended for the treatment of inflammatory diseases, including rheumatoid arthritis and other diseases, activity with high receptor PAR-2.
Предметом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, связанного с повышенной активностью рецепторов PAR-2, заключающийся в местном введении (на очаг воспаления), в терапевтическом количестве активного компонента или фармацевтической композиции или лекарственного средства.The subject of the present invention is a method of treating a disease associated with increased activity of PAR-2 receptors, which consists in local administration (to the site of inflammation), in a therapeutic amount of the active component or pharmaceutical composition or drug.
Предметом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, связанного с повышенной активностью рецепторов PAR-2, заключающийся в пероральном введении в терапевтическом количестве активного компонента или фармацевтической композиции по или лекарственного средства.An object of the present invention is a method of treating a disease associated with increased activity of PAR-2 receptors, which consists in orally administering in a therapeutic amount of an active component or pharmaceutical composition of a drug or drug.
Ниже перечислены экспериментальные процедуры, которые служат не для ограничения данного патента, а лишь иллюстрируют настоящее изобретение, в частности способ получения соединений, среди которых может выбран активный компонент для лечения воспалительных заболеванием посредством дезактивации рецептора PAR-2, метод.The following are experimental procedures that do not serve to limit this patent, but merely illustrate the present invention, in particular, a method for producing compounds, among which an active ingredient for treating an inflammatory disease by deactivating a PAR-2 receptor can be selected, method.
Пример 1. Общая методика получения оксимов 3.Example 1. General method for producing oximes 3.
В 100 мл этилового спирта растворяли 0,11 моль карбальдегида 2, к полученному раствору прибавляли смесь 30,21 г (0,43 моль) гидроксиламина гидрохлорида и 34,50 г (0,32 моль) карбоната натрия в 100 мл дистиллированной воды. Реакционную смесь перемешивали при кипении в течение 16 часов. После истечения времени этиловый спирт упаривали в вакууме на ротационном испарителе, выпавший осадок отфильтровывали, промывали 2×20 мл дистиллированной водой, сушили при 50°С в течение 24 ч.0.11 mol of carbaldehyde 2 was dissolved in 100 ml of ethyl alcohol, a mixture of 30.21 g (0.43 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 34.50 g (0.32 mol) of sodium carbonate in 100 ml of distilled water was added to the resulting solution. The reaction mixture was stirred at the boil for 16 hours. After the expiration of time, ethyl alcohol was evaporated in vacuo on a rotary evaporator, the precipitate was filtered off, washed with 2 × 20 ml of distilled water, dried at 50 ° С for 24 h.
Получили 10,01 г оксима 2-метил-1-этил-1H-имидазол-4-карбальдегида 3а в виде порошка белого цвета. Выход продукта составил 60%.Received 10.01 g of oxime 2-methyl-1-ethyl-1H-imidazole-4-carbaldehyde 3a in the form of a white powder. The product yield was 60%.
Т.пл. 135-137°С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 8.04 (с, 1H, СН), 7.99 (с, 1H, СН), 7,52 (с, 1H, пиразол), 7.28 (с, 1H, пиразол), 4.06 (дд, J1=7.3 Гц, J2=14.5 Гц, 2Н, СH 2 СН3), 2.34 (с, 3Н, СН3), 1.28 (т, J=7.2 Гц, ЗН, СH2 СН 3 ).Mp 135-137 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6), δ, ppm (J, Hz): 8.04 (s, 1H, CH), 7.99 (s, 1H, CH), 7.52 (s, 1H, pyrazole), 7.28 (s, 1H, pyrazole), 4.06 (dd, J 1 = 7.3 Hz, J 2 = 14.5 Hz, 2H, CH 2 CH 3 ), 2.34 (s, 3H, CH 3 ), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, CH, CH 2 CH 3 ).
Получили 8,71 г оксима 2-бутил-5-хлор-1H-имидазол-4-карбальдегида 3b в виде порошка белого цвета. Выход продукта составил 75%.Received 8.71 g of oxime 2-butyl-5-chloro-1H-imidazole-4-carbaldehyde 3b in the form of a white powder. The product yield was 75%.
Т.пл. 143-145°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц): 11.73…12.55 (уш. с, 1Н, NH), 7.85 (с, 1Н, СН), 7.24 (с, 1Н, CН), 2.66 (т, J=7.4 Гц, 1H, СН 2 СН2СН2СН3), 2.57 (т, J=7.4 Гц, 2Н, СН 2 СН2СН2СН3), 1.52…1.65 (м, 2Н, СН2 СН 2 СН2СН3), 1.20…1.36 (м, 2Н, СН2СН2 СН 2 СН3), 0.87 (т, J=7.4 Гц, 3Н, СН2СН2СН2 СН 3 ).Mp 143-145 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6), δ, ppm (J, Hz): 11.73 ... 12.55 (br s, 1H, NH), 7.85 (s, 1H, CH), 7.24 (s, 1H, CH), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H, CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 1.52 ... 1.65 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 1.20 ... 1.36 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ).
Пример 2. Общая методика получения этилового эфира 3-(гетерил)-4,5-дигидро-5-изоксазолкарбоновой кислоты 4,Example 2. General procedure for the preparation of ethyl 3- (heteryl) -4,5-dihydro-5-isoxazolecarboxylic acid 4,
К суспензии N-хлорсукцинимида (1, 1 экв.) в хлористом метилене (1 г - 10,6 мл) добавляют порциями оксим 2 (1 экв.), затем реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Далее к смеси прибавляют этиловый эфир акриловой кислоты (2 экв.) и триэтиламин (1,2 экв.), поддерживают температуру не выше 25°С. Далее реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Органический раствор промывают дистиллированной водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над безводным сульфатом натрия, пропускают через слой силикагеля и упаривают в вакууме на ротационном испарителе. Получают соединения формул 4 в виде масла.To a suspension of N-chlorosuccinimide (1, 1 equiv.) In methylene chloride (1 g - 10.6 ml), oxime 2 (1 equiv.) Is added portionwise, then the reaction mass is stirred at room temperature for 12 hours. Next, ethyl acrylic acid (2 eq.) And triethylamine (1.2 eq.) Are added to the mixture, the temperature is maintained at no higher than 25 ° C. Next, the reaction mass is stirred at room temperature for 90 minutes. The organic solution was washed with distilled water, saturated NaCl, dried over anhydrous sodium sulfate, passed through a layer of silica gel and evaporated in vacuo on a rotary evaporator. The compounds of formula 4 are obtained in the form of an oil.
Пример 3 Общая методика получения 3-(гетерил)-4,5-дигидро-5-изоксазолкарбоновых кислот 5.Example 3 General procedure for the preparation of 3- (heteryl) -4,5-dihydro-5-isoxazole carboxylic acids 5.
Соответствующие соединения эфира 3 (1 экв.) прибавляют порциями в 10%-ный раствор NaOH в 50% метаноле. Реакционную массу охлаждают, так чтобы температура смеси не превышала 25°С. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем частично упаривают массу на ротационном испарителе. Далее примеси экстрагируют толуолом, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой (36%) до рН=3.0, при охлаждении. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают охлажденной водой, сушат при 40°С в течение 24 ч. Получают аналитически чистые соответствующие карбоновые кислоты 5 в виде порошка.The corresponding ester compounds 3 (1 equiv.) Are added in portions to a 10% solution of NaOH in 50% methanol. The reaction mass is cooled so that the temperature of the mixture does not exceed 25 ° C. The mixture was then stirred at room temperature for 12 hours. Then partially evaporate the mass on a rotary evaporator. Then the impurities are extracted with toluene, the aqueous layer is acidified with concentrated hydrochloric acid (36%) to pH = 3.0, with cooling. The precipitate formed is filtered off, washed with chilled water, dried at 40 ° C. for 24 hours. Analytically pure corresponding carboxylic acids 5 are obtained in the form of a powder.
Пример 4. Общая методика синтеза амида карбоновой кислоты соединений формул 6.Example 4. General procedure for the synthesis of carboxylic acid amide of compounds of formulas 6.
Растворяют соответствующей кислоты 5 (1 экв.) в дихлорметане (20 мл на 1 г вещества), к раствору прибавляют триэтиламин (2 экв.) и соответствующий амин (1 экв.), полученную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем к охлажденной реакционной массе прибавляют 1,5 экв. хлорокиси фосфора, при температуре не выше 10°С, далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов.Dissolve the corresponding acid 5 (1 equiv.) In dichloromethane (20 ml per 1 g of substance), triethylamine (2 equiv.) And the corresponding amine (1 equiv.) Are added to the solution, the resulting mixture is stirred for 1 hour at room temperature. Then 1.5 equivalents are added to the cooled reaction mass. phosphorus oxychloride, at a temperature not exceeding 10 ° C, then the mixture is stirred at room temperature for 12 hours.
После этого органический слой последовательно промывают: дистиллированной водой, 7%-ным раствором K2СО3, насыщенным раствором NaCl; сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают под вакуумом на ротационном испарителе, сушат при 40°С в течение 24 ч.After that, the organic layer is washed successively with: distilled water, 7% K 2 CO 3 solution, saturated NaCl solution; dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated under vacuum on a rotary evaporator, dried at 40 ° C for 24 hours
Амид дважды перекристаллизовывают: 1) в 10 объемах метанола; 2) отфильтрованный и высушенный осадок далее растворяют в 2-х объемах этилацетата при нагревании и прибавляют 8 объемов изопропилового спирта, раствор охлаждают, выпавший осадок фильтруют, промывают изопропиловым спиртом. Получают аналитически чистые соединений формул 6 в виде порошка белого цвета.Amide is recrystallized twice: 1) in 10 volumes of methanol; 2) the filtered and dried precipitate is then dissolved in 2 volumes of ethyl acetate with heating and 8 volumes of isopropyl alcohol are added, the solution is cooled, the precipitate formed is filtered, washed with isopropyl alcohol. Get analytically pure compounds of formulas 6 in the form of a white powder.
Выходы, данные идентификации амидов представлены в таблице 1The outputs, the identification data of amides are presented in table 1
Пример 5. Исследование противоартритной и противовоспалительной активности на животных моделях.Example 5. The study of anti-arthritis and anti-inflammatory activity in animal models.
Исследование в модели адьювант-индуцированного артрита выполнено на самцах линии Wistar. Соединения 1а-1р исследованил в дозах 5-500 мг/кг. Раствор препаратов готовили с использованием 0,5% Твин 80 и вводили внутрижелудочно. Контроьным животным вводили растворитель в эквивалентном объеме.The study in the model of adjuvant-induced arthritis was performed on males of the Wistar line. Compounds 1a-1p were studied in doses of 5-500 mg / kg. A drug solution was prepared using 0.5% Tween 80 and was administered intragastrically. Control animals were injected with an equivalent volume of solvent.
Исследование в модели коллаген-индуцированного артрита выполнено на самцах линии Lewis. Соединения 1а-1р исследованил в дозах 5-500 мг/кг. Раствор препаратов готовили с использованием 0,5% Твин 80 и вводили внутрижелудочно. Контрольным животным вводили растворитель в эквивалентном объеме.The study in a model of collagen-induced arthritis was performed on males of the Lewis line. Compounds 1a-1p were studied in doses of 5-500 mg / kg. A drug solution was prepared using 0.5% Tween 80 and was administered intragastrically. The control animals were injected with solvent in an equivalent volume.
В качестве препарат сравнения использовали Индометацин в дозе 20 мг/кг, который вводили перорально в объеме 10 мл/кг Тест на гипотензивное действие (понижение внутриглазного давления). Препараты вводили 14 дней.As a comparison drug, Indomethacin was used at a dose of 20 mg / kg, which was administered orally in a volume of 10 ml / kg Test for hypotensive effect (lowering of intraocular pressure). The drugs were administered for 14 days.
В модели адьювант-индуцированного артрита введение начинали на следующий день после введения адъюванта. В модели коллаген-индуцированного артрита - после рандомизации группы. Рандомизацию проводили по баллам проявления признаков артрита так, чтобы средний счет в группе был 0,25-0,75.In the adjuvant-induced arthritis model, administration was started the day after adjuvant administration. In the collagen-induced arthritis model, after group randomization. Randomization was carried out according to the scores of signs of arthritis so that the average score in the group was 0.25-0.75.
Терапевтическую активность препаратов оценивали визуально по шкале выраженности признаков артрита, в модели адьювант-индуцированного артрита кроме этого также проводили измерение объема лапок. Также следили за изменением массы и смертностью по сравнению с контрольными группами.The therapeutic activity of the drugs was evaluated visually on the scale of the severity of signs of arthritis, in addition to the model of adjuvant-induced arthritis, paw volume was also measured. Weight changes and mortality were also monitored compared to control groups.
Адъювант-индуцированный артритAdjuvant-induced arthritis
Полнй адъювант Фрейнда вводили крысам субплантарно в правую заднюю лапку в обьеме 0,1 мл. В связи с тем, что в клинической практике планируется пероральное ввденеие человеку, исследдуемые препараты вводили внутрижелудочно при помощи зонда в дозах 0-500 мг/кг.Freund's complete adjuvant was administered to rats subplantarly in the right hind paw in a volume of 0.1 ml. Due to the fact that oral administration to humans is planned in clinical practice, the studied drugs were administered intragastrically using a probe in doses of 0-500 mg / kg.
Для оцентки противоспалительного действия препарата оценивали первичную реакцию (отек на правой лапке) онкометрически на 3-день после инъекции адъюванта. Для оценки терапевтического действия препарата оценивали вторичную иммунологическую реакцию (отек на левой лапке) на 14 день после ввдениея адъюванта. Следили за развитием воспалительной реакции и массой тела. Дополнительно учитываои симптомы генерализированной реакии организма на ведение адъюванта: отек ушей, полиартрит, ухудшение общего состояния, снижение массы тела, гибель.To assess the anti-inflammatory effect of the drug, the initial reaction (edema on the right paw) was evaluated oncometrically on the 3rd day after the adjuvant injection. To assess the therapeutic effect of the drug, a secondary immunological response (edema on the left paw) was evaluated on day 14 after the introduction of the adjuvant. We monitored the development of the inflammatory response and body weight. Additionally, the symptoms of the generalized reaction of the body to adjuvant management are taken into account: edema of the ears, polyarthritis, general condition deterioration, weight loss, and death.
Коллаген индуцированный артритCollagen Induced Arthritis
Животным вводили внтурикожно воснование хвоста раствор коллалена второго типа(2 мг/кг) в полном адъюванте Фрейнда, соддержащем H37Ra (2,5 мг/мл) в объеме 100 мкл. После проявления признаков артрита (на 21 день) животных рандомизировани по группам.The animals were injected intracutaneously by tail replenishment with a solution of collagen of the second type (2 mg / kg) in complete Freund's adjuvant containing H37Ra (2.5 mg / ml) in a volume of 100 μl. After the onset of signs of arthritis (on day 21), the animals were randomized into groups.
Эффективность исследуемых препаратов оценивали на основе измерения площади кривой (AUC), построенной на основе баллов по шкале. Оценивают, как потенциальную терапевтическую эффективность по индивидуальным лапам с значением баллов >0 в момент рандомизации). Так и потенциальнуюпрофилактическую эффективность (по индивидуальным лапам со значением баллов больше 0 в момент рандомизации.The effectiveness of the studied drugs was evaluated on the basis of measuring the area of the curve (AUC), built on the basis of points on a scale. Evaluate the potential therapeutic efficacy of individual paws with a score of> 0 at the time of randomization). So is the potential prophylactic effectiveness (for individual paws with a score of more than 0 at the time of randomization.
Пример 6. Получение фармацевтической композиции в форме капсул с гранулятом препарата.Example 6. Obtaining a pharmaceutical composition in the form of capsules with a granulate of the drug.
Примерный состав компонентов для приготовления 5, 725 кг гранулята с содержанием основного вещества 30%:The approximate composition of the components for the preparation of 5, 725 kg of granulate with a basic substance content of 30%:
1) Активный компонент 1а-1р, просеяный- 2,813 кг1) Active component 1a-1p, sifted - 2.813 kg
2) МКЦ (микрокристаллическая целлюлоза) просеяная - 1,831 кг2) MCC (microcrystalline cellulose) sifted - 1,831 kg
3) Лактоза просеяная 1,745 кг3) Lactose sifted 1,745 kg
4) Аэросил просеяный 0,075 кг4) Aerosil sifted 0,075 kg
5) Коллидон просеяный 0,367 кг, Методика приготовления гранулята5) Kollidon sifted 0.367 kg, Methods for the preparation of granulate
В реактор для получения загружают 0,344 кг коллидона, 3,088 кг воды очищеной, перемешивают реакционную массу 5 минут.В лабораторный миксер-гранулятор загружают 2,640 кг препарата, 1,716 МКЦ, 1,636 кг лактозы 0,201 кг крахмала, 0,069 кг аэросила. Перемешивают смесь 30 минут, со скоростью 200 оборотов в винуту. Далее задают вращение миксера 500 оборотов в минуту и вносят раствор коллидона. Перемешивают смесь 30 минут со скоростью 1500 оборотов в минуту. Полученную смесь выгружают из миксера. Перед началом операции гранулирвоания в емкость влажного гранулятора устанавливают сито с размером 1 мм.0.344 kg of collidone, 3.088 kg of purified water are loaded into the reactor for mixing, the reaction mass is mixed for 5 minutes, 2.640 kg of the preparation, 1.716 MCC, 1.636 kg of lactose, 0.201 kg of starch, 0.069 kg of aerosil are loaded into the laboratory mixer-granulator. Stir the mixture for 30 minutes, at a speed of 200 revolutions per vinute. Next, set the rotation of the mixer 500 rpm and make a solution of collidone. Stir the mixture for 30 minutes at a speed of 1500 rpm. The resulting mixture is discharged from the mixer. Before starting the granulating operation, a sieve with a size of 1 mm is installed in the capacity of the wet granulator.
Устанавливают значения вращения вала 120 об/минуту и перемешивают смесь в течение 25 минут. Выгружают влажный гранулят и переносят его в устройство для сушки гарнулята. На панели устройства для сушки гранулята задают следующие параметры - Т приточного воздуха - 50 С, расход воздуха 78 м3, время фазы 22 минуты. Далее готовый гранулят калибруют на сите с размером отверстий 1 мм. На выходе получают 5,725 кг гранул препарата (86%).Set the shaft rotation value to 120 rpm and mix the mixture for 25 minutes. The wet granulate is discharged and transferred to a device for drying the garnulate. On the panel of the device for drying granulate, the following parameters are set - Supply air T - 50 C, air flow 78 m3, phase time 22 minutes. Next, the finished granulate is calibrated on a sieve with a hole size of 1 mm. The output is 5.725 kg of granules of the drug (86%).
Получение капсул препаратаObtaining capsules of the drug
В бункер для капсул загружают 0,17 кг тверых желатиновых капсул (1700 шт). В бункер для наполнителя загружают 0,400 кг гранулята препарата. Включают устройство лдя капсулирования. На выходе получают 1700 капсул препарата с содержанием препарата 90 мг.0.17 kg of hard gelatin capsules (1700 pcs) are loaded into the capsule hopper. 0.400 kg of drug granulate is loaded into the filler hopper. Turn on the device for encapsulation. The output is 1700 capsules of the drug with a drug content of 90 mg.
Приведенное выше описание говорит о принципах настоящего изобретения с примерами, приводимыми для целей иллюстрации, однако, будет понятно, что осуществление настоящего изобретения охватывает все обычные варианты, адаптации и/или модификации, которые входят в объем следующей далее формулы изобретения и ее эквивалентов.The above description speaks of the principles of the present invention with examples provided for purposes of illustration, however, it will be understood that the implementation of the present invention covers all the usual variations, adaptations and / or modifications that fall within the scope of the following claims and their equivalents.
Claims (21)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122232A RU2704967C1 (en) | 2018-06-19 | 2018-06-19 | Carboxamide derivatives of isoxazoline, method for production and use thereof for treating inflammatory diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122232A RU2704967C1 (en) | 2018-06-19 | 2018-06-19 | Carboxamide derivatives of isoxazoline, method for production and use thereof for treating inflammatory diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2704967C1 true RU2704967C1 (en) | 2019-11-01 |
Family
ID=68500567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018122232A RU2704967C1 (en) | 2018-06-19 | 2018-06-19 | Carboxamide derivatives of isoxazoline, method for production and use thereof for treating inflammatory diseases |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2704967C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0874629B1 (en) * | 1995-12-21 | 2004-05-19 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | ISOXAZOLINE, ISOTHIAZOLINE AND PYRAZOLINE FACTOR Xa INHIBITORS |
| WO2010094126A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heterocyclic derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| WO2012101453A1 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Proximagen Ltd. | Protease activated receptor 2 (par2) antagonists |
| EA026361B1 (en) * | 2011-01-28 | 2017-03-31 | 4-Эс-Си Дискавери Гмбх | Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation |
-
2018
- 2018-06-19 RU RU2018122232A patent/RU2704967C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0874629B1 (en) * | 1995-12-21 | 2004-05-19 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | ISOXAZOLINE, ISOTHIAZOLINE AND PYRAZOLINE FACTOR Xa INHIBITORS |
| WO2010094126A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heterocyclic derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| WO2012101453A1 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Proximagen Ltd. | Protease activated receptor 2 (par2) antagonists |
| EA026361B1 (en) * | 2011-01-28 | 2017-03-31 | 4-Эс-Си Дискавери Гмбх | Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102239164B (en) | 2H-chromene compound and derivative thereof | |
| AU2014202864B2 (en) | Therapeutic isoxazole compounds | |
| ES2560612T7 (en) | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein | |
| RU2145958C1 (en) | 3,4,4-trisubstituted piperidinyl-n-alkylcarboxylates and intermediate compounds, method of their synthesis, pharmaceutical composition | |
| JP4866901B2 (en) | Tricyclic compounds | |
| EP2968330B1 (en) | Compounds and methods for inducing chondrogenesis | |
| JP3867196B2 (en) | TNF-α production inhibitor | |
| JP6138243B2 (en) | Substituted piperidinoacetamide and uses thereof | |
| US20080214636A1 (en) | Glycyrrhetinic Acid-30-Amide Derivatives and Their Use | |
| MX2011002149A (en) | Compounds that modulate intracellular calcium. | |
| CN104703964A (en) | Substituted aminoindane- and aminotetralincarboxylic acids and use thereof | |
| NZ231056A (en) | Tetrahydro-furo (or thieno) (3,2-c) pyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2011516442A (en) | Compounds for treating muscular dystrophy | |
| CN113950471A (en) | Charged ion channel blockers and methods of use thereof | |
| EP1613622A1 (en) | Oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents | |
| DK162985B (en) | PYRIDAZINE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH AMINO IN THE 3-POSITION, AND AFFECTING THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM, PROCEDURES FOR THE MANUFACTURING THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEREOF | |
| JP2010505938A (en) | Heterocyclic compounds useful as anabolic agents for livestock animals | |
| JP6155026B2 (en) | Novel compounds for the inhibition of protein kinases and their therapeutic use | |
| CA3119912A1 (en) | A crystalline spirocyclic compound inhibitor of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin | |
| CN111247132B (en) | Tetrahydronaphtho [1,2-b ] furan-2 (3H) -one derivative, preparation method thereof and application thereof in pharmacy | |
| NO171906B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING ANTI-INFLAMMATORALLY ACTIVE ARYL COMPOUNDS | |
| RU2156250C2 (en) | Derivatives of chromone, method of their synthesis and pharmaceutical composition | |
| RU2704967C1 (en) | Carboxamide derivatives of isoxazoline, method for production and use thereof for treating inflammatory diseases | |
| RU2699669C1 (en) | Novel compositions of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone | |
| CN101602750B (en) | Naphthyl, (replacement) aryl, piperazinyl amidine compounds |