RU2704483C2 - Применение водорастворимых производных фуллерена в качестве лекарственных препаратов нейропротекторного и противоопухолевого действия - Google Patents
Применение водорастворимых производных фуллерена в качестве лекарственных препаратов нейропротекторного и противоопухолевого действия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2704483C2 RU2704483C2 RU2017121513A RU2017121513A RU2704483C2 RU 2704483 C2 RU2704483 C2 RU 2704483C2 RU 2017121513 A RU2017121513 A RU 2017121513A RU 2017121513 A RU2017121513 A RU 2017121513A RU 2704483 C2 RU2704483 C2 RU 2704483C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fullerene
- general formula
- hydrogen atom
- derivatives
- metal ion
- Prior art date
Links
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical class C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title 1
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical group NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 7
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 101000979001 Homo sapiens Methionine aminopeptidase 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000969087 Homo sapiens Microtubule-associated protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100021118 Microtubule-associated protein 2 Human genes 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008730 Nestin Human genes 0.000 description 2
- 108010088225 Nestin Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 210000005055 nestin Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical class COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения заболеваний нервной системы. Раскрыто использование водорастворимых производных фуллерена С60 в производстве лекарственных препаратов нейропротекторного действия. Используют производные фуллеренов формулы I, содержащие 5 гидрофильных групп на одной полусфере фуллеренового каркаса, тогда как другая половина остается нефункционализированной. Соединения имеют в своей структуре гидрофобные и гидрофильные фрагменты, что обеспечивает легкость их проникновения через клеточные мембраны. Изобретение позволяет регулировать активность митохондрий и обеспечивает цитопротекторное (антиоксидантное) действие на разных типах клеток. 6 ил., 2 пр.
Description
Изобретение относится к химической и фармацевтической отраслям промышленности и касается нейропротекторныхсредств и композиций на основе водорастворимых производных фуллерена C60. Изобретение может найти применение в биомедицинских исследованиях и производстве новых лекарственных препаратов, предназначенных для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний.
Благодаря своим уникальным структуре и физико-химическим свойствам фуллерены нашли применение в различных областях материаловедения, энергетики и медицины. Для медицины фуллерены и их производные ценны своей антибактериальной, противовирусной, нейропротекторной, противоопухолевой активностями.
Биологическая активность производных фуллеренов находится в строгой зависимости от их строения и типа солюбилизирующих аддендов. Согласно компьютерным расчетам, немодифицированный фуллерен C60, проникая в клеточную мембрану, равномерно распределяется по билипидному слою. Внедрение фуллерена в клеточную мембрану приводит к ее деформации и может привести к нарушению ее функций. Напротив, водорастворимые поликарбоксильные производные фуллерена C60-аддукты малоновой кислоты (стереоизомеры C3 и D3)- адсорбируются на заряженной гидрофильной поверхности бислоя и не склонны проникать в подповерхностный слой, образуя контакт с гидрофобными хвостами фосфолипидов [1 - M.E.Bozdaganyan and ets., Comparative Computational Study of Interaction of C60 - Fullerene and Tris-Malonyl-C60-Fullerene Isomers with Lipid Bilayer: Relation to Their Antioxidant Effect, PLoS ONE, 2014, 9, e102487].
Нейропротекторное действие фуллеренов и их производных широко известно и связано с их антиоксидантной активностью, способностью «захватывать» свободные радикалы, а также с антиамилоидными свойствами. Накопление амилоидных бляшек (β-амилоидов) является одной из ключевых особенностей протекания болезни Альцгеймера. Олигомеризация β-амилоидов, вызванная повышенной продукцией активных форм кислорода, признается важным фактором в дисфункции нейронов и запуске программируемой клеточной гибели (апоптоза). Установлено, что фуллерены также могут приводить к расщеплению β-амилоидов, снижая разрушительное действие таких пептидов [2 - С.-М. Lee and ets., C60 fullerene-pentoxifylline dyad nanoparticles enhance autophagy to avoid cytotoxic effects caused by the β-amyloidpeptide, Nanomedicine., 2011, 7(1), 107-114].
На основании вышеизложенного можно сделать вывод о том, что производные фуллеренов являются перспективными объектами для использования в медицине. Однако их практическому внедрению препятствует фактически нулевая растворимость немодифицированных фуллеренов в воде. Исторически первыми попытками солюбилизации фуллеренов в водных средах были работы по получению их коллоидных суспензий в воде, а также растворов с использованием супрамолекулярных взаимодействий фуллеренов и каликсаренов, циклодекстринов или других солюбилизирующих агентов [3 - A.W. Jensen, S.R. Wilson and D.I. Schuster, Biological Applications of Fullerenes, Bioorg. Med. Chem., 1996, 4, 767-779]. Концентрация фуллерена в полученных таким образом коллоидных растворах низка и остается опасность присутствия токсичных органических растворителей. Кроме того, такие формы фуллерена неизбежно накапливаются в мембранах клеток, плохо выводятся из организма и приводят к токсическим эффектам. Напротив, ковалентное присоединение полярных солюбилизирующих групп является наиболее эффективным подходом к получению водорастворимых производных. Были синтезированы водорастворимые метанофуллерены, пирролидинофуллерены, фуллеренолы и дендрофуллерен [4 - Т. Da Ros and М. Prato, Medicinal chemistry with fullerenes and fullerene derivatives. Chem. Commun., 1999, 663-669]. Однако методы синтеза этих аддуктов отличаются малыми выходами целевых продуктов и низкой селективностью, а полученные препараты -низкой растворимостью в воде.
Альтернативный и более простой метод получения водорастворимых производных фуллерена основан на реакциях хлорфуллерена C60Cl6 с С-, S-, Р- и N-нуклеофилами [5 - O.A.Troshina et al., Chlorofullerene C60Cl6: a precursor for straight forward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV, Org. Biomol. Chem., 2007, 2783-2791; 6 - A.B. Kornev et al., Facile preparation of amine and amino acid adducts of [60]fullerene using chlorofullerene C60Cl6 as a precursor, Chem. Commun., 2012, 48 (2012), 5461-5463; 7 - E.A. Khakina et al., Highly selective reactions of C60Cl6 with thiols for the synthesis of functionalized [60]fullerene derivatives, Chem. Commun., 2012, 48, 7158-7160; 8 - A.A. Yurkova et al., Arbuzov chemistry with chlorofullerene C60Cl6: a powerful method for selective synthesis of highly functionalized [60]fullerene derivatives, Chem. Commun., 2012, 8916-8918]. Солюбилизирующие адденды в образующихся соединениях расположены вокруг одного циклопентадиенильного фрагмента на фуллереновом каркасе, тогда как его большая часть остается свободной для связывания с биологическими мишенями. Данный подход позволяет синтезировать аддукты с высоким выходом, с четко установленным составом и строением, низкой себестоимостью и легкой масштабируемостью, что открывает путь к их промышленному применению.
Задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является разработка соединений фуллерена C60 и композиций на их основе, обладающих выраженной нейропротекторной активностью.
В настоящем изобретении эта задача решается применением производных фуллерена общей формулой I:
где в общей формуле I заместитель X имеет следующие значения:
- атом хлора (-Cl), присоединенный к углеродному каркасу (соединения 1-3);
- атом водорода (-Н), присоединенный к углеродному каркасу (соединения 4-9);
где в общей формуле I заместитель R имеет следующие значения:
- фрагмент арилкарбоновой кислоты общей формулы Ia
где n - число метиленовых звеньев в составе адденда (n=1÷3);
Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда;
- фрагмент фосфоновой кислоты -Р(O)(OY)2,
где Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда;
- фрагмент с общей формулой -S-(CH2)nSO3Y, где n=3, a Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда;
- остаток каптоприла с общей формулой Ib, присоединенный к фуллереновому каркасу по атому серы:
где Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда;
- фрагмент с общей формулой -NH-(CH2)nCOOY, где n=2, a Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда;
- фрагмент на основе природных аминокислот общей формулы -NHCH(R1)COOY, присоединенный атомом азота к фуллереновому каркасу, где заместитель R1 может представлять собой -СН2ОН (в случае серина) и -CH2Ph (в случае фенилаланина) в форме любого из оптических изомеров, их смеси или рацемата. При этом Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда.
Структуры соединений общей формулы I и методы их получения были описаны нами ранее [5 - O.A.Troshina et al., Chlorofullerene C60Cl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV, Org. Biomol. Chem., 2007, 2783-2791; 6 - A.B. Kornev et al., Facile preparation of amine and amino acid adducts of [60]fullerene using chlorofullerene C60Cl6 as a precursor, Chem. Commun., 2012, 48 (2012), 5461-5463; 7 - E.A. Khakina et al., Highly selective reactions of C60Cl6 with thiols for the synthesis of functionalized [60]fullerene derivatives, Chem. Commun., 2012, 48, 7158-7160; 8 - A.A. Yurkova et al., Arbuzov chemistry with chlorofullerene C60Cl6: a powerful method for selective synthesis of highly functionalized [60]fullerene derivatives, Chem. Commun., 2012, 8916-8918; 9 - F.-Y. Hsieh and ets., Water-soluble fullerene derivatives as brain medicine: surface chemistry determines if they are neuroprotective and antitumor, ACS App. Mater. Interfaces, 2017, 9(13), 11482-11492].
В отличие от всех других описанных в литературе соединений фуллеренов, проявляющих нейропротекторные свойства, производные фуллерена, соответствующие общей формуле 1, имеют ряд отличительных особенностей:
- отличаются простотой получения и низкой стоимостью, и поэтому могут быть легко синтезированы в больших количествах с целью практического использования,
- соединения с общей формулой I имеют четко установленный состав и строение. Полярные адденды располагаются вокруг одного циклопентадиенильного фрагмента. Большая часть фуллереновой сферы свободна и доступна для связывания с биологическими мишенями,
- особенности строения соединений придают им амфифильные свойства, так как соединения имеют в своей структуре гидрофобные и гидрофильные фрагменты, что обеспечивает легкость их проникновения через клеточные мембраны. Это является важным преимуществом указанных производных по сравнению с ранее описанными соединениями, в которых каркас фуллерена равномерно покрыт заряженными группами,
- в зависимости от типа присоединенных заместителей R соединения способны регулировать активность митохондрий и проявлять цитопротекторное (антиоксидантное) действие на разных типах клеток;
- соединения общей формулы I могут преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Учитывая особенности строения и обнаруженный мощный антиоксидантный эффект производных фуллеренов общей формулы I, выражающийся в их способности регулировать активность митохондрий у различных типов клеток, а также способность преодолевать ГЭБ, можно заключить, что изобретение найдет применение в биомедицинских исследованиях и производстве новых лекарственных препаратов нейропротекторного действия.
Заявляемое изобретение иллюстрируется, но никак не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Нейропротекторное действие водорастворимых производных фуллеренов на примере пролиферационной и дифференцирующей активности в отношении нейральных стволовых клеток (ИСК).
Для иллюстрации нейропротекторного действия заявляемого изобретения были выбраны соответствующие общей формуле I производные фуллеренов 1-9 (Фиг. 1).
В данном примере было исследовано влияние производных фуллеренов 1-9 на выживаемость, рост (пролиферацию) и дифференциацию нейральных стволовых клеток (ИСК).
Биологическая активность определялась на НСК, выделенных из гиппокампа мозга взрослой мыши. Соединения 1-9 добавляли в культуру клеток и инкубировали в течение 24 часов. Выживаемость клеток определялась фотометрическим методом измерения числа живых клеток, при добавлении в среду тетразолиевого красителя МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромид). Процент клеток, обработанных производными фуллеренов относительно необработанных клеток (контроля) служил характеристикой выживаемости и роста клеток. Результаты определения выживаемости клеток представлены на Фиг. 2.
Выживаемость ИСК, обработанных функционализированными производными фуллерена, заметно возрастает до 120-130%.
Параллельно изучалосьвлияние производных фуллерена C60 1-6 на дифференциацию ИСК с помощью анализа активности нейрон-связанных генов, кодирующих нестин, β-тубулин и МАР2, методом ПЦР в реальном времени в течение 24 часов. Полученные результаты показаны на Фиг. 3.
Активность гена, кодирующего нестин (маркер прогениторных клеток -недифференциированные клетки-предшественники), существенно (~5 и ~3,5 раз) возрастает для НСК, обработанных производными 3 и 4 соответственно. Но понижается для производных 1 и 2 по сравнению с контролем. НСК, обработанные производными 1-6, экспрессируют больше β-тубулина(маркер клеток-предшественников нервной ткани) и МАР2 (маркер созревших нейронов). Среди всех изученных производных фуллерена C60 соединение 4 вызывало наибольшую экспрессию генов, кодирующих β-тубулин и МАР2.
На данном примере проиллюстрировано, что пролиферационная активность НСК, обработанных функционализированными производными фуллерена соответствующего строения и состава согласно заявленной формуле I, возрастает на 120-130%; исследование нейрон-связанных генов показало, что производные фуллерена соответствующего строения и состава согласно заявленной формуле I могут промотировать дифференциацию НСК в нейроны. Более того, отдельные производные (3-6) поддерживают постоянное обновление клеток-предшественников нейронов (нейропрогениторов).
Пример 2. Регуляция деятельности ЦНС на примере восстановления двигательной активности у взрослых рыбок Данио (Daniorerio).
Производные фуллерена соответствующего строения и состава согласно заявленной формуле I способны восстанавливать различные функции поврежденных участков ЦНС.
В данном примере была исследована способность функционализированных производных фуллеренов 3 и 4 восстанавливать деятельность ЦНС у взрослых рыбок Данио (Danio rerio).
Взрослым рыбкам Данио иглой повреждали мозжечок. Рыбки с таким повреждением ЦНС были обездвижены или демонстрировали не сбалансированное передвижение. Всех рыбок, отобранных для исследования, разделили на группы (по 15 особей в каждой), часть из которых обработали производными 3 или 4. Результаты восстановления двигательной активности после повреждения мозжечка представлены на Фиг. 4.
Рыбки, обработанные производным 4, демонстрировали восстановление двигательных функций на 34, 57 и 72% на 2, 4 и 6 дни соответственно. В тоже время, рыбки, обработанные производным 3, восстановились на 24, 41 и 63% соответственно. Для сравнения, рыбки, не подвергавшиеся действию препаратов, не демонстрировали каких-либо значимых показателей восстановления двигательных функций спустя 6 дней.
Claims (18)
- Применение производных фуллерена C60 общей формулы I
- ,
- где в общей формуле I заместитель X имеет следующие значения:
- - атом хлора (-Cl), присоединенный к углеродному каркасу (соединения 1-3);
- - атом водорода (-Н), присоединенный к углеродному каркасу (соединения 4-9);
- где в общей формуле I заместитель R имеет следующие значения:
- - фрагмент арилкарбоновой кислоты общей формулы Ia
- ,
- где n - число метиленовых звеньев в составе адденда (n=1÷3);
- Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда;
- - фрагмент фосфоновой кислоты -Р(O)(OY)2, где Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда;
- - фрагмент с общей формулой -S-(CH2)3SO3Y, a Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда;
- - остаток каптоприла с общей формулой Ib, присоединенный к фуллереновому каркасу по атому серы
- ,
- где Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда;
- - фрагмент бета-аланина с общей формулой -NH-(CH2)2COOY, присоединенный к фуллереновому каркасу по атому азота, где Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда;
- - фрагмент на основе природных аминокислот общей формулы -NHCH(R])COOY, присоединенный атомом азота к фуллереновому каркасу, где заместитель R1 может представлять собой -СН2ОН (в случае серина) и -CH2Ph (в случае фенилаланина) в форме любого из оптических изомеров, их смеси или рацемата, при этом Y - атом водорода, или ион металла, или органический катион аммониевого ряда;
- в качестве основы для создания препаратов нейропротекторного действия.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017121513A RU2704483C2 (ru) | 2017-06-20 | 2017-06-20 | Применение водорастворимых производных фуллерена в качестве лекарственных препаратов нейропротекторного и противоопухолевого действия |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN106108772 | 2017-03-16 | ||
| RU2017121513A RU2704483C2 (ru) | 2017-06-20 | 2017-06-20 | Применение водорастворимых производных фуллерена в качестве лекарственных препаратов нейропротекторного и противоопухолевого действия |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017121513A RU2017121513A (ru) | 2018-12-20 |
| RU2704483C2 true RU2704483C2 (ru) | 2019-10-29 |
Family
ID=68501129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017121513A RU2704483C2 (ru) | 2017-06-20 | 2017-06-20 | Применение водорастворимых производных фуллерена в качестве лекарственных препаратов нейропротекторного и противоопухолевого действия |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2704483C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2807600C1 (ru) * | 2022-05-25 | 2023-11-17 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский государственный университет генетики, биотехнологии и инженерии имени Н.И. Вавилова" | Антиоксидантный препарат для животных на основе водного раствора фуллерена С60, ресвератрола и альфа-липоевой кислоты |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010041801A1 (en) * | 1994-01-24 | 2001-11-15 | The Regents Of The University Of California | Water soluble fullerenes with antiviral activity |
| RU2522012C2 (ru) * | 2011-08-30 | 2014-07-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) | Применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств |
-
2017
- 2017-06-20 RU RU2017121513A patent/RU2704483C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010041801A1 (en) * | 1994-01-24 | 2001-11-15 | The Regents Of The University Of California | Water soluble fullerenes with antiviral activity |
| RU2522012C2 (ru) * | 2011-08-30 | 2014-07-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) | Применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CHEN T. et al., Protective effect of C(60) -methionine derivate on lead-exposed human SH-SY5Y neuroblastoma cells. J Appl Toxicol. 2011 Apr; N31(3), c.255-61, PMID:20878908. * |
| MAKAROVA E.G. et al., Fullerene C60 prevents neurotoxicity induced by intrahippocampal microinjection of amyloid-beta peptide. J Nanosci Nanotechnol. 2012 Jan; N12(1), c.119-26. PMID:22523954. * |
| VOROBYOV V. et al., Neuroprotective effects of hydrated fullerene C60: cortical and hippocampal EEG interplay in an amyloid-infused rat model of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2015; N 45(1), c.217-33, PMID:25589720. * |
| VOROBYOV V. et al., Neuroprotective effects of hydrated fullerene C60: cortical and hippocampal EEG interplay in an amyloid-infused rat model of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2015; N 45(1), c.217-33, PMID:25589720. MAKAROVA E.G. et al., Fullerene C60 prevents neurotoxicity induced by intrahippocampal microinjection of amyloid-beta peptide. J Nanosci Nanotechnol. 2012 Jan; N12(1), c.119-26. PMID:22523954. CHEN T. et al., Protective effect of C(60) -methionine derivate on lead-exposed human SH-SY5Y neuroblastoma cells. J Appl Toxicol. 2011 Apr; N31(3), c.255-61, PMID:20878908. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2807600C1 (ru) * | 2022-05-25 | 2023-11-17 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский государственный университет генетики, биотехнологии и инженерии имени Н.И. Вавилова" | Антиоксидантный препарат для животных на основе водного раствора фуллерена С60, ресвератрола и альфа-липоевой кислоты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017121513A (ru) | 2018-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Photodegradation of β-sheet amyloid fibrils associated with Alzheimer's disease by using polyoxometalates as photocatalysts | |
| JP6566886B2 (ja) | 安定化スルフォラファン | |
| Karmakar et al. | Neurotoxicity of nanoscale materials | |
| Fedorowicz et al. | Advances in the synthesis of biologically active quaternary ammonium compounds | |
| CN110464727B (zh) | 3,4-二氢-2h-苯并-[1,4]恶嗪类药物或其盐在制备抑制铁死亡药物中的应用 | |
| Shibnev et al. | New adamantane derivatives can overcome resistance of influenza A (H1N1) pdm2009 and A (H3N2) viruses to remantadine | |
| Wang et al. | Advanced nanomedicines for treating refractory inflammation-related diseases | |
| CN102258788B (zh) | 一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体及其制备方法 | |
| CN114306620A (zh) | 基于代谢检查点的人血清白蛋白纳米药物及其制备方法和应用 | |
| Abbas et al. | Prospects of using bioactive compounds in nanomaterials surface decoration and their biomedical purposes | |
| ZA202403906B (en) | Injectable and inhalable formulations | |
| RU2704483C2 (ru) | Применение водорастворимых производных фуллерена в качестве лекарственных препаратов нейропротекторного и противоопухолевого действия | |
| DE4308096A1 (de) | Prodrug-Derivate von Enzyminhibitoren mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| AU2024208147A1 (en) | Amino lipid compound, and preparation method therefor and use thereof | |
| DE2823346A1 (de) | Antivirielles mittel und verfahren zur anwendung desselben bei virus-infektionen | |
| DE2063996C3 (de) | Alpha-Aminoxyhydroxamsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE19600301C2 (de) | Durch Cyclooligomerisierung des einfachen Kohlensuboxids C¶3¶O¶2¶ aufgebaute makrocyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Gewinnung sowie deren Verwendung | |
| DE69702158T2 (de) | Carnitine-Bisalkanoylester mit bakterizider, fungizider und antiprotozoischer Wirkung | |
| Sarkar et al. | Fullerene based materials for drug delivery | |
| Kotel’nikova et al. | Design of a hybrid nanostructure based on fullerene C60 and biologically active substance for modeling physiological properties of compounds | |
| TWI704127B (zh) | 富勒烯衍生物及其用途 | |
| Zavodovskyi et al. | Influence of C60 fullerene on the ischemia-reperfusion injury in the skeletal muscle of rat limb: Mechanokinetic and biochemical analysis | |
| EP4419208A1 (de) | 4-aminophenylphosphorylcholin-verbindungen zur blockade von c-reaktivem protein | |
| RU2474426C1 (ru) | Простамиды и их аналоги, обладающие нейрозащитным действием | |
| EP2079757A2 (de) | Verfahren zur selektiven lokalisierung von wirkstoffen an und in mitochondrien und entsprechende wirkstoffe |