RU2703536C1 - N,n'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1н-пиразол]палладия (ii), проявляющий противоопухолевую активность - Google Patents

N,n'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1н-пиразол]палладия (ii), проявляющий противоопухолевую активность Download PDF

Info

Publication number
RU2703536C1
RU2703536C1 RU2018144400A RU2018144400A RU2703536C1 RU 2703536 C1 RU2703536 C1 RU 2703536C1 RU 2018144400 A RU2018144400 A RU 2018144400A RU 2018144400 A RU2018144400 A RU 2018144400A RU 2703536 C1 RU2703536 C1 RU 2703536C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrazole
palladium
dimethyl
benzylsulfanyl
methyl
Prior art date
Application number
RU2018144400A
Other languages
English (en)
Inventor
Усеин Меметович Джемилев
Наиль Салаватович Ахмадиев
Внира Рахимовна Ахметова
Асхат Габдрахманович Ибрагимов
Лилия Усеиновна Джемилева
Владимир Анатольевич Дьяконов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority to RU2018144400A priority Critical patent/RU2703536C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2703536C1 publication Critical patent/RU2703536C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/006—Palladium compounds
    • C07F15/0066—Palladium compounds without a metal-carbon linkage

Abstract

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N,N'-комплексу дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1),
Figure 00000007
Данное соединение проявляет противоопухолевую активность и может использоваться в качестве биологически активного вещества, обладающего противораковой активностью. 2 табл., 1 пр.

Description

Предлагаемое изобретение относится к области координационной химии и медицине, в частности, к новому химическому соединению, проявляющему противоопухолевую активность.
Известны комплексы дихлор-бис(пиразол)палладий(II) и дихлор-бис(пиразол)платины(II), проявляющие противораковую активность в отношении линии раковых клеток CaSki, HeLa и р53 Jurkat Т [F.K. Keter, S. Kanyanda, S.S.L. Lyantagaye, J. Darkwa, D.J.G. Rees, M. Meyer. In vitro evaluation of dichloro-bis(pyrazole)palladium(II) and dichloro-bis(pyrazole)platinum(II) complexes as anticancer agents // Cancer Chemother. Pharmacol, 2008, 63, 127-138]. Наибольшей активностью среди изученных комплексов обладает дихлор-бис(пиразол)платины(II) со значением LD50 20 мкМ (цисплатин 70 мкМ). Известны комплексы [C.V. Barra, F.V. Rocha, A.V. G. Netto, В. Shimura, R.C.G. Frem, А.Е. Mauro, I.Z. Carlos, S.R. Ananias, M.B. Quilles. New palladium(II) complexes with pyrazole ligands. Part I. Synthesis, spectral and thermal studies, and antitumor evaluation // J. Therm. Anal. Calorim., 2011, 106, 483-488] палладия(II) с 3,5-диметил-4-иодпиразольным лигандом, не проявляющие цитотоксическую активность в отношении линии раковых клеток (аденокарциномы) - LM3 и LP07.
Известны транс-палладий(II) комплексы с 5-гидразин-1,3-диметил-4-нитро-1H-пиразольными лигандами, проявляющие цитотоксический эффект в отношении чешуйчатоклеточной карциномы головы и шеи [A.S. Abu-Surrah, K.A.A. Safieh, I.M. Ahmad, M.Y. Abdalla, M.T. Ayou, A.K. Qaroush, A.M. Abu-Mahtheieh. New palladium(II) complexes bearing pyrazole-based Schiff base ligands: Synthesis, characterization and cytotoxicity // Eur. J. Med. Chem., 2010, V. 45, 2, 471-475]. Установлено, что заместители (-OMe, -Cl, -ОН) в ароматическом фрагменте лиганда не оказывают влияние на ингибирующую активность. Цитотоксический эффект палладиевых(II) комплексов на линии SQ20B зависят от дозы и значительная гибель клеток (60%) наблюдается при 0.5 мМ.
В качестве прототипа и препарата сравнения взят эталонный противораковый препарат цисплатин - комплекс хлорид-аммиаката платины(II), противораковая активность которого описана в многочисленных источниках [E.R. Jamieson, S.J. Lippard. Structure, recognition, and processing of cisplatin-DNA adducts // Chem. Rev., 1999, 99, 2467-2498; S. Dasari, P.B. Tchounwou. // Eur J Pharmacol 2014, 740, 364-378; Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2005. - 1200 с.].
Цисплатин оказывает ряд побочных действий на пищеварительную, кроветворную, сердечно-сосудистую и центрально-нервную системы, кроме того его синтез многостадиен.
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих противоопухолевой активностью.
Технический результат - получение биологически активного нового химического вещества, обладающего противоопухолевой активностью.
Сущность изобретения: N,N'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1):
Figure 00000001
проявляющий противоопухолевую активность.
Указанное соединение и его свойство в литературе не описаны.
Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола (2) с бромидом палладия (3) в среде ацетонитрила при мольном соотношении 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол: бромид палладия, равном 2:1, при температуре 15-25°С, предпочтительно 20°С и атмосферном давлении в течение 3-5 ч, предпочтительно 4 ч. Повышение температуры реакции выше 25°С (например, 60°С) или понижение температуры ниже 15°С (например, 0°С) увеличивают энергозатраты и не приводят к существенному увеличению выхода N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II). Бидентантный реагент 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол синтезирован по методике [Н.С. Ахмадиев, В.Р. Ахметова, Т.Ф. Бойко, А.Г. Ибрагимов. Катализируемая никелем многокомпонентная гетероциклизация 2,4-пентандиона в сульфанилметил-1H-пиразолы // ХГС, 2018, №3(54), 344 -350].
Пример 1
Синтез N,N'-комплекса дихлорди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II).
В стеклянном сосуде при комнатной температуре растворяют 0.0745 г (0.28 ммоль) бромида палладия(II) в 15 мл ацетонитрила, прибавляют 0.1301 г (0.56 ммоль) 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола и перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 4 ч. Образовавшийся желтый осадок фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента), промывают ацетонитрилом, водой, высушивают без нагревания на воздухе и получают 0.1508 г (74%) N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II).
Таблица 1
Примеры синтеза N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II)
Figure 00000002
Все опыты проводили при мольном соотношении 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол (2): бромид палладия (3), равном 2:1.
Реакции протекают по схеме:
Figure 00000003
N,N'-Комплексы дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) общей формулы (1) образуется только с участием 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола (2) и бромида палладия (3), взятыми в мольном соотношении 2:1.
Спектральные характеристики соединения (1).
N,N'-Комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) (1).
Figure 00000004
Порошок желтого цвета, Тпл=166-168°С. ИК-спектр, ν, см-1: 278, 359, 382, 477, 710, 1070, 1295, 1581, 3079, 3469. Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J, Гц): 2.10 (с, 6Н, СН3); 2.48 (с, 6Н, СН3); 3.46 (с, 4Н, PzCH2S); 3.63 (с, 4Н, SCH2Ph); 7.21-7.32 (м, 10Н, Ar), 13.21 (с, 2Н, NH). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 8.21 (СН3); 13.89 (СН3); 23.87 (PzCH2S); 35.80 (SCH2Ph); 113.47 (C-4,10); 127.31 (C-19,32); 128.87 (C-18,20,31,32); 129.26 (C-17,21,30,34); 138.63 (C-3,11); 141.91 (C-16,29); 149.23 (C-5,9). Спектр ЯМР 15N (δ, м.д.): 177.03 и 205.02 (NH). Найдено (%): С, 42.87; H, 4.46; N, 7.48; S, 8.91; Br, 21.63. C26H32Br2N4PdS2. Вычислено (%): С, 42.73; H, 4.41; N, 7.67; Pd, 14.56; S, 8.77; Br, 21.86.
Оценка противоопухолевой активности соединения формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937. В качестве препарата сравнения использовали Pt-содержащий Цисплатин.
В целом, значение ингибирующей концентрации IC50 для соединения (1), полученное в результате экспозиции на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируется в зависимости от клеточной культуры. Наименьшее значение для культуры Jurcat составляет 0.75 мкМ. В случае с концентрацией цисплатина для клеток линии Jurcat - она составляет 0.69 мкМ (таблица 2). Активность соединения (1) на уровне препарата сравнения в отношении клеточной линии U937, но несколько менее активно в отношении клеточной линии К562. Таким образом, соединение (1) может быть выбрано в качестве соединения для изучения апоптозиндуцирующей активности.
Figure 00000005

Claims (3)

  1. N,N'-Комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1),
  2. Figure 00000006
  3. проявляющий противоопухолевую активность.
RU2018144400A 2018-12-14 2018-12-14 N,n'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1н-пиразол]палладия (ii), проявляющий противоопухолевую активность RU2703536C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018144400A RU2703536C1 (ru) 2018-12-14 2018-12-14 N,n'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1н-пиразол]палладия (ii), проявляющий противоопухолевую активность

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018144400A RU2703536C1 (ru) 2018-12-14 2018-12-14 N,n'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1н-пиразол]палладия (ii), проявляющий противоопухолевую активность

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2703536C1 true RU2703536C1 (ru) 2019-10-21

Family

ID=68318377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018144400A RU2703536C1 (ru) 2018-12-14 2018-12-14 N,n'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1н-пиразол]палладия (ii), проявляющий противоопухолевую активность

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2703536C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2596874C1 (ru) * 2015-03-18 2016-09-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения хелатных цис-s,s-комплексов дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii) и платины(ii)
RU2017109784A (ru) * 2017-03-23 2018-09-24 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения n,n-комплексов дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1н-пиразол]дигидрата меди(ii)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2596874C1 (ru) * 2015-03-18 2016-09-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения хелатных цис-s,s-комплексов дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii) и платины(ii)
RU2017109784A (ru) * 2017-03-23 2018-09-24 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения n,n-комплексов дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1н-пиразол]дигидрата меди(ii)

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABU-SURRAH A.S. et al, New palladium(II) complexes bearing pyrazole-based Schiff base ligands: Synthesis, characterization and cytotoxicity, Eur. J. Med. Chem., 2010, v. 45, p. 471-475. *
ABU-SURRAH A.S. et al, New palladium(II) complexes bearing pyrazole-based Schiff base ligands: Synthesis, characterization and cytotoxicity, Eur. J. Med. Chem., 2010, v. 45, p. 471-475. PEREZ J.A. et al, Synthesis and characterisation of palladium(II) and platinum(II) compounds containing pyrazole-derived ligands: crystal structure of [PdCl2(HL1)] (HL1 = 3-phenyl-5-(2-pyridyl)pyrazole), Inorganica Chimica Acta, 2005, v. 358, p. 617-622. *
PEREZ J.A. et al, Synthesis and characterisation of palladium(II) and platinum(II) compounds containing pyrazole-derived ligands: crystal structure of [PdCl2(HL1)] (HL1 = 3-phenyl-5-(2-pyridyl)pyrazole), Inorganica Chimica Acta, 2005, v. 358, p. 617-622. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Akkoç et al. New compounds based on a benzimidazole nucleus: synthesis, characterization and cytotoxic activity against breast and colon cancer cell lines
Bertrand et al. Exploring the potential of gold (III) cyclometallated compounds as cytotoxic agents: variations on the C^ N theme
Mohamed et al. Synthesis and anticancer activity of silver (I)–N-heterocyclic carbene complexes derived from the natural xanthine products caffeine, theophylline and theobromine
Budzisz et al. Synthesis and X-ray structure of platinum (II), palladium (II) and copper (II) complexes with pyridine–pyrazole ligands: influence of ligands’ structure on cytotoxic activity
El-Asmy et al. Zinc (II), ruthenium (II), rhodium (III), palladium (II), silver (I), platinum (II) and MoO22+ complexes of 2-(2′-hydroxy-5′-methylphenyl)-benzotriazole as simple or primary ligand and 2, 2′-bipyridyl, 9, 10-phenanthroline or triphenylphosphine as secondary ligands: Structure and anticancer activity
Motswainyana et al. Imino-quinolyl palladium (II) and platinum (II) complexes: Synthesis, characterization, molecular structures and cytotoxic effect
Sarkar et al. Luminescent anticancer ruthenium (II)-p-cymene complexes of extended imidazophenanthroline ligands: synthesis, structure, reactivity, biomolecular interactions and live cell imaging
Bacher et al. Novel latonduine derived proligands and their copper (II) complexes show cytotoxicity in the nanomolar range in human colon adenocarcinoma cells and in vitro cancer selectivity
Bravo et al. First heterobimetallic Cu (I)–dppf complexes designed for anticancer applications: synthesis, structural characterization and cytotoxicity
Singh et al. Synthetic approach towards ‘click’modified chalcone based organotriethoxysilanes; UV-Vis study
Cerrada et al. Gold and platinum alkynyl complexes for biomedical applications
Cain et al. Synthesis, structure and spectroscopic properties of 2, 3-bis (diphenylphosphino) quinoxaline (dppQx) and its copper (I) complexes
Rashid et al. New triorganotin (iv) compounds with aromatic carboxylate ligands: Synthesis and evaluation of the pro-apoptotic mechanism
Rubio et al. Biological activity and photocatalytic properties of a naphthyl-imidazo phenanthroline (HNAIP) ligand and its [Ir (ppy) 2 (HNAIP)] Cl and [Rh (ppy) 2 (HNAIP)] Cl complexes
Biancalana et al. α-Diimine homologues of cisplatin: synthesis, speciation in DMSO/water and cytotoxicity
RU2703536C1 (ru) N,n'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1н-пиразол]палладия (ii), проявляющий противоопухолевую активность
Ganguli et al. Cyclometalated (NNC) Ru (ii) complex catalyzed β-methylation of alcohols using methanol
Hahn et al. Mononuclear and dinuclear bromo bridged iridium (I) complexes with N-allyl substituted imidazolin-2-ylidene ligands
Meguro et al. Synthesis, structure, and quaternization and complexation reactions of κ3SCS pincer palladium complexes having 3, 5-pyridinediyl unit
Kumar et al. Kinetically labile ruthenium (II) complexes of terpyridines and saccharin: effect of substituents on photoactivity, solvation kinetics, and photocytotoxicity
Lu et al. Synthesis and characterization of Ag (I) and Au (I) complexes with macrocyclic hybrid amine N-heterocyclic carbene ligands
Dorairaj et al. Effect of new Pd (II)-aroylthiourea complex on pancreatic cancer cells
Bulatov et al. Non-conventional synthesis and photophysical studies of platinum (ii) complexes with methylene bridged 2, 2′-dipyridylamine derivatives
Dutta et al. Reaction time dependent formation of Pd (II) and Pt (II) complexes of bis (methyl) thiasalen podand
Malan et al. Tandem transfer hydrogenation–epoxidation of ketone substrates catalysed by alkene-tethered Ru (ii)–NHC complexes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201215