RU2697392C1 - Способ прогноза прогрессирования ВИЧ-инфекции у больных, получающих антиретровирусную терапию - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и позволяет прогнозировать прогрессирование ВИЧ-инфекции у больных, получающих антиретровирусную терапию. Для этого определяют комплекс иммунологических показателей методом твердофазного иммуноферментного анализа. Определяют концентрацию липополисахарид-связывающего белка (LBP), уровень ключевых провоспалительных цитокинов: ИНФ-γ, ИНФ-α, ИЛ-6. Методом проточной цитометрии определяют процентное содержание активированных клеток с фенотипом: CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR. Критическим значениям уровней вышеуказанных показателей присваивают баллы: увеличение уровня LBP от 55,1 до 80,0 мкг/мл соответствует 1 баллу; от 80,1 мкг/мл и выше - 2 баллам. Повышение уровня ИНФ-γ от 15,1 до 40,0 пг/мл соответствует 1 баллу; от 40,1 пг/мл и выше - 2 баллам. Повышение уровня ИНФ-α от 9,1 до 15,0 пг/мл соответствует 1 баллу; от 15,1 пг/мл и выше - 2 баллам. Повышение уровня концентрации IL-6 свыше 10,1 пг/мл оценивают в 1 балл. Процентное содержание CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR свыше 22,4% соответствует 1 баллу. Затем рассчитывают величину суммарного воспалительного коэффициента Кв, равного сумме баллов каждого показателя. При величине Кв, равном от 1 до 3 баллов, определяют низкий риск прогрессирования ВИЧ-инфекции. При величине Кв, равном от 4 и более баллов, прогнозируют высокий риск прогрессирования ВИЧ-инфекции. Изобретение позволяет повысить точность прогноза прогрессирования ВИЧ-инфекции на основе оценки вероятности развития у пациента системного воспаления, снижающего иммунологическую эффективность антиретровирусной терапии. 9 ил., 6 табл., 3 пр.

Description

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и предназначено для выбора тактики лечения в зависимости от активности системного воспаления и активации иммунитета.

ВИЧ-инфекция продолжает оставаться одной из актуальных проблем здравоохранения, что обусловлено ее интенсивной распространенностью. Пандемия ВИЧ-инфекции в мире, начиная с 1981 года, унесла жизни более 35,4 миллионов человек и еще около 36,9 миллионов в настоящее время заражены ВИЧ [1]. В России также продолжается распространение ВИЧ-инфекции. По данным Федерального научно-методического центра но профилактике и борьбе со СПИДом, на 01.01.2019 года среди граждан РФ зарегистрировано 1 326 239 случаев заболевания ВИЧ-инфекцией. Из них умерло по разным причинам 24,0% ВИЧ-инфицированных. Распространение ВИЧ-инфекции продолжается в Южном и Северо-Кавказском федеральных округах (ЮФО и СКФО).

ВИЧ-инфекция остается неизлечимым заболеванием, однако применение антиретро-вирусной терапии (АРВТ) позволяет значительно уменьшить ее негативные медицинские и социально-экономические последствия: остановить прогрессирование болезни, добиться ее контролируемого течения, повысить продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией и улучшить ее качество, увеличить число рождений здоровых детей.

Несмотря на тридцатилетнюю историю пандемии и огромное количество исследований, посвященных ВИЧ-инфекции, патогенез заболевания не до конца изучен. АРВТ при ВИЧ-инфекции за счет подавления вирусной репликации восстанавливает функцию иммунной системы, снижает риск развития оппортунистических заболеваний, но не восстанавливает полное здоровье и не всегда сочетается с отсутствием клинических проявлений заболевания [2]. Даже после нескольких лет эффективного лечения, у значительной части больных обнаруживают иммунологические нарушения, остаточную виремию ВИЧ, повышенные маркеры активации иммунной системы и системного воспаления [3, 4, 5, 6]. Особого внимания с позиций актуальности исследований заслуживает и тот факт, что продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных людей остается меньше таковой в общей популяции, что указывает на наличие дополнительных, неконтролируемых АРВТ, механизмов, ускоряющих летальный исход. Больные ВИЧ-инфекцией имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, болезней печени, почек, костей и неврологических расстройств [7, 8, 9].

В этой связи изучалась роль микробной транслокации, избыточной активности иммунной системы, в том числе реакций хронического воспаления, в патогенезе ВИЧ-инфекции [10, 11, 12]. Однако методы диагностики, лечения и профилактики эндотоксинемии, как маркера воспаления мало используются в медицинской практике, что обусловлено рядом причин, в том числе недостаточным знанием роли эндотоксина в физиологии и патологии человека. В тоже время определение уровней различных маркеров воспаления проводится в большинстве клинических лабораторий и их стоимость невелика. Тем не менее, ни в одном современном руководстве, в том числе в российских клинических протоколах по оказанию медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией нет рекомендаций по практическому применению лабораторного мониторинга маркеров эндотоксинемии, системного воспаления и активации иммунитета.

Уровень распространенности иммунологической неудачи АРВТ по данным различных исследований составляет от 7,0% до 19,7% с тенденцией к увеличению в последние годы [13]. В настоящее время известен ряд способов оценки прогноза течения ВИЧ-инфекции. Один из них основан на клинических признаках, определении стадий и фаз заболевания на основании клинической классификации, предложенной В.И. Покровским [14, 15]. Указанный способ отличается субъективностью и большим риском гиподиагностики, так как при ВИЧ-инфекции имеется очень длительный период латентной стадии заболевания, когда клинические признаки в большинстве случаев отсутствуют.

Более объективным является способ определения течения ВИЧ-инфекции, базирующийся на классификации, в основе которой лежит абсолютное содержание CD4+ Т-лимфоцитов в периферической крови (ССД/ВОЗ, 2006-2007) [16]. Этот способ учитывает клинические и иммунологические критерии, но он не отличается высокой точностью в отношении прогнозирования течения ВИЧ-инфекции.

Также на основании иммунологического исследования крови был предложен вариант прогноза путем определения у больных ВИЧ-инфекцией количественного содержания CD4+-, CD8+-, CD16+-, CD20+- лимфоцитов и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). (RU 2306566, МПК G01N 33/53, опубликован 20.09.2007) [17]. Превышение определенных уровней CD8 и CD16 по данным авторов позволяет с вероятностью 95,5% прогнозировать быстрое течение заболевания. Недостатком способа является то, что он был разработан еще до широкого внедрения АРВТ и не учитывает влияния АРВТ на течение ВИЧ-инфекции. У пациентов на фоне АРВТ в ряде случаев наблюдается отсроченная реакция со стороны CD4+-лимфоцитов, не позволяющая должным образом оценить прогноз лечения в момент исследования показателей иммунограммы.

Высокая продукция провоспалительных цитокинов, называемых «цитокиновым штормом», возникает в ответ на репликацию вируса [18]. При условии вирусологической эффективности с полным подавлением репликации РНК ВИЧ на фоне АРВТ удается снизить провоспалительный ответ, но он продолжает оставаться повышенным у большинства пациентов.

Еще один способ прогнозирования течения ВИЧ-инфекции (№2097766, МНК G01N 33/49, от 27.11.1997) заключается в исследовании периферической крови больного с целью выделения генетического материала вирусов из группы Herpesviridae [19]. При выявлении двух и более герпесвирусов - прогнозируют тяжелое течение заболевания. Недостатками этого способа являются его трудоемкость, проведение опосредованной оценки течения заболевания. Он основан только на качественном выявлении генетического материала герпесвирусных инфекций, являющимся лишь косвенным свидетельством активности инфекционного процесса. Способ не учитывает клинические данные пациентов и причинно-следственные связи развития инфекционного заболевания.

Из патентной литературы известен способ, основанный на жалобах (снижение аппетита), клинических данных (наличие или отсутствие кашля, болей в мышцах) и измерении размера печени [20]. На основании расчета значения прогностического индекса (К) по предложенной формуле авторы предлагают определять степень риска прогрессирования заболевания. Данный метод прост в использовании, но не предполагает проведения оценки иммунологических нарушений у больных ВИЧ-инфекцией. Кроме того, в этом методе учитываются субъективные показатели (жалобы пациента) и объективный параметр (размер печени), который может быть обусловлен сопутствующими заболеваниями печени.

Также обнаружен метод определения прогрессирования ВИЧ-инфекции, основанный на измерении методом ИФА уровня антител к 3S-пептиду с последовательностью SEQ ID №2 [21]. Авторами определено отсекающее значение уровня антител к 3S-пептиду между пациентами с неблагоприятным и благоприятным прогнозом. При интерпретации результатов прогноза предложено учитывать три независимых маркера для прогнозирования ВИЧ-инфекции: уровень CD4, вирусной нагрузки ВИЧ и анти-3S антител. Недостатками метода является техническая сложность и низкая доступность определения концентрации антител к 3S-пептиду в большинстве лабораторий.

Ближайшим аналогом к предлагаемому изобретению является способ прогнозирования эффективности антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции, на основании определения концентрации цитокинов ФНО и ИЛ-6 методом твердофазного иммуноферментного анализа (RU 2414858, опубликован 27.03.2011) [22]. При определенных уровнях растворимых рецепторов белков 55 и 75 фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и растворимого рецептора интерлейкина-6 (IL-6) прогнозируют благоприятное клиническое течение ВИЧ-инфекции через 1-3 месяца от начала антиретровирусной терапии. Недостатком данного способа является малая достоверность результатов прогноза, поскольку он учитывает ограниченное количество показателей.

Также существенным недостатком всех вышеуказанных способов можно считать отсутствие каких-либо рекомендаций по организации диспансерного наблюдения и оптимизации терапии ВИЧ-инфекции на основании прогноза о прогрессировании заболевания.

Для устранения вышеуказанных недостатков авторами предлагается способ прогноза прогрессирования ВИЧ-инфекции на основе изменения концентрации липополисахарид-связывающего белка (LBP), являющегося маркером антиэндотоксиновой защиты, а также изменения уровня ключевых провоспалительных цитокинов (ИНФ-γ, ИНФ-α, ИЛ-6) и процентного содержания активированных клеток с фенотипом CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR. Задача изобретения - разработка способа прогноза прогрессирования ВИЧ-инфекции на основе комплексной оценки маркеров эндотоксинемии, системного воспаления и активации иммунитета.

Техническим результатом является повышение точности прогноза прогрессирования ВИЧ-инфекции на основе оценки вероятности развития у пациента системного воспаления, снижающего иммунологическую эффективность антиретровирусной терапии.

Поставленный технический результат достигается тем, что способ прогноза прогрессирования ВИЧ-инфекции у больных, получающих антиретровирусную терапию, включает определение комплекса иммунологических показателей методом твердофазного иммуноферментного анализа.

В соответствии с изобретением, с помощью вышеуказанного метода определяли концентрацию липополисахарид-связывающего белка (LBP), уровень ключевых провоспалительных цитокинов: ИНФ-γ, ИНФ-α, ИЛ-6, а также методом проточной цитометрии определяли процентное содержание активированных клеток с фенотипом: CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR; критическим значениям уровней вышеуказанных показателей присваивают баллы:

- увеличение уровня LBP от 55,1 до 80,0 мкг/мл соответствует 1 баллу; от 80,1 мкг/мл и выше - 2 баллам;

- повышение уровня ИНФ-γ от 15,1 до 40,0 пг/мл соответствует 1 баллу; от 40,1 пг/мл и выше - 2 баллам;

- повышение уровня ИНФ-α от 9,1 до 15,0 пг/мл соответствует 1 баллу; от 15,1 пг/мл и выше - 2 баллам;

- повышение уровня концентрации IL-6 свыше 10,1 пг/мл оценивают в 1 балл;

- процентное содержание CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR свыше 22,4% соответствует 1 баллу;

затем рассчитывают величину суммарного воспалительного коэффициента Кв, равного сумме баллов для каждого показателя,

и при величине Кв, равном от 1 до 3 баллов, определяют низкий риск прогрессирования ВИЧ-инфекции;

а при величине Кв, равном от 4 и более баллов, прогнозируют высокий риск прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Предлагаемый способ проиллюстрирован следующими материалами.

На фиг. 1 представлена таблица 1, показывающая уровни маркеров системного воспаления и активации иммунитета в сыворотке больных ВИЧ-инфекцией (средние значения и ошибка средней М±m; пг/мл - пикограмм на миллилитр, мкг/мл - микрограмм на миллилитр нг/мл - нанограмм на миллилитр).

На фиг. 2 представлена таблица 2, показывающая шкалу баллов прогрессирования ВИЧ-инфекции на основании определяемых параметров.

На фиг. 3 - таблица 3, показывающая вероятность быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции (Р).

На фиг. 4 - таблица 4, показывающая динамику основных лабораторных показателей пациентки Ф.

На фиг. 5 - таблица 5, показывающая динамику основных лабораторных показателей пациента П.

На фиг. 6 - таблица 6, показывающая динамику основных лабораторных показателей пациента Б.

На фиг. 7 представлен график изменения ROC- кривой LBP.

На фиг. 8 представлен график изменения ROC- кривой ИНФ-γ.

На фиг. 9 представлен график изменения ROC- кривой ИНФ-α.

Сущность способа состоит в том, что у больных забирают 10 мл венозной крови (стерильным шприцем из локтевой вены путем венепункции в утренние часы натощак) и определяют в ней методом твердофазного иммуноферментного анализа концентрацию маркера антиэндотоксиновой защиты (LBP) и уровень провоспалительных цитокинов (ИНФ-γ, ИНФ-α и IL-6), а также методом проточной цитометрии определяют процентное содержание активированных клеток с фенотипом CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR. На основании полученных результатов в соответствии с предложенной методикой рассчитывается суммарный воспалительный коэффициент (Кв) и определяется вероятность развития быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции (Р).

Преимуществами способа являются доступность, неинвазивность, высокая точность, отсутствие угрозы здоровью больного, возможность оперативного определения прогностического риска у больных ВИЧ-инфекцией в ранние сроки.

Быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции считается вариант течения, когда через год АРВТ не удается добиться повышения абсолютного числа CD4+ Т-лимфоцитов выше 350 клеток в микролитре (кл. в мкл), отсутствует или недостаточен прирост CD4+ Т-лимфоцитов (менее 50 клеток в год) и/или пациент переходит в более тяжелую клиническую стадию заболевания. Медленно прогрессирующим течением болезни считается вариант развития ВИЧ-инфекции, когда на протяжении более 12 месяцев АРВТ уровень CD4+ Т-лимфоцитов сохраняется выше 350 кл. в мкл, отсутствует отрицательная динамика абсолютного числа CD4+ Т-клеток и заболевание у пациента остается в той же клинической стадии. В предлагаемом способе определить прогноз прогрессирования заболевания можно уже через 6 месяцев АРВТ и оптимизировать в соответствии с прогнозом тактику ведения пациентов.

Под нашим наблюдением находилось 162 больных с ВИЧ-инфекцией. Средний возраст больных составил 39,4±8,2 лет. В исследование включались больные ВИЧ-инфекцией мужского и женского пола старше 18 лет на всех стадиях заболевания, получающие АРВТ более 6 мес.Критериями исключения из исследования являлись: употребление психотропных и наркотических препаратов на протяжении последних 6 месяцев, беременности, наличие острых или обострение хронических соматических заболеваний. У большинства больных была диагностирована стадия вторичных заболеваний 4А - 49,4%. Субклиническая стадия (стадия 3) была установлена 30,2% пациентов, стадия 4Б - 17,9%, 4В - 2,5%. АРВТ проводилась в соответствии с рекомендациями, принятыми в Российской Федерации. Продолжительность АРВТ составила 5,1±2,2 года, диапазон наблюдения за пациентами - 5,4±2,1 года

Основными клетками-мишенями при инфицировании ВИЧ являются CD4-лимфоциты. Их уровень положен в основу классификации ВИЧ-инфекции CDC (1993) и по системе Walter Reed (2000).

Быстрые темпы прогрессирования заболевания констатировались в том случае, если, несмотря на АРВТ, уровень CD4+ Т-лимфоцитов в течение 6 месяцев терапии составлял менее 350 кл. в мкл, медленные темпы, если в течение 6 месяцев терапии уровень CD4 составлял более 350 кл. в мкл.

Влияние функции CD8+ Т-лимфоцитов на прогрессирование ВИЧ-инфекции представляет значительный интерес, поскольку цитотоксические Т-лимфоциты являются основными эффекторными клетками специфического клеточного иммунного ответа. ВИЧ-специфичные CD8+ T-клетки играют решающую роль в борьбе с репликацией ВИЧ и под действием усиленной иммунной активации экспрессируют маркеры CD38 и HLA-DR. Выраженность иммунной активации является дополнительным прогностическим маркером прогрессирования ВИЧ-инфекции в связи с чем, при проведении прогноза течения заболевания следует учитывать процентное содержание Т-клеток с фенотипом CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR (%).

В проведенном нами исследовании пациенты с ВИЧ-инфекцией были сформированы в 2 группы в зависимости от темпов прогрессирования ВИЧ-инфекции, которые определяли на основании показателей CD4 после 6 месяцев АРВТ терапии: 1-я группа - уровень CD4 менее 350 кл. в мкл., 2-я группа - более 350 кл. в мкл.

В группе 1 больных с уровнем CD4 менее 350 кл. в мкл.- оказались на достоверно более высоком уровне концентрации показатели: LBP, ИЛ6, ИНФ-γ, ИНФ-α и доля активированных лимфоцитов с фенотипом CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR (р<0,05), табл. 1. Поэтому они и были выбраны в качестве основных маркеров предлагаемого прогностического метода.

Полученные результаты исследования были обработаны статистической программой SPSS Statistics Base 22.0 с использованием бинарной логистической регрессии (ROC-анализ), позволяющей определить вероятность наступления события, а также чувствительность и специфичность метода.

Проведенный ROC-анализ продемонстрировал, что для прогнозирования прогрессирования ВИЧ-инфекции целесообразно определять уровень концентрации LBP и ИНФ-γ, а также ИНФ-α в крови. При повышении уровня LBP прогнозировать развитие прогрессирования ВИЧ-инфекции при значении критерия от 55,1 до 80 мкг/мл можно с вероятностью 86,7%. Показатель LBP 80,1 мкг/мл и выше свидетельствует о 96,2% вероятности быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции.

По результатам построения ROC-кривой LBP (см. график на фиг. 7) с использованием метода бинарной логистической регрессии, вероятность быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции составила 90,3% (AUC=0,903), с чувствительность метода 86,96% и специфичностью 93,18%

При концентрации ИНФ-γ в крови от 15,1 до 40,0 пг/мл можно прогнозировать развитие прогрессирования ВИЧ-инфекции с вероятностью 91,7%. Увеличение концентрации ИНФ-γ в крови до уровня 40,1 пг/мл и выше также свидетельствует о 95,5% вероятности быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции. По результатам построения ROC-кривой ИНФ-γ с использованием метода бинарной логистической регрессии, вероятность развития прогрессирования ВИЧ-инфекции составила 83,6% (AUC=0,836), чувствительность метода 88,00% и специфичностью 76,3% (см. график на фиг. 8).

При повышении уровня ИНФ-α в крови от 9,1 пг/мл до 15,0 пг/мл можно прогнозировать развитие прогрессирования ВИЧ-инфекции с вероятностью 83,3%. Его увеличение до 15,1 пг/мл и более также свидетельствует о 95,7% вероятности быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции. По результатам построения ROC-кривой

с использованием метода бинарной логистической регрессии, вероятность развития прогрессирования ВИЧ-инфекции составила 86,1% (AUC=0,861), чувствительность метода 78,57% и специфичностью 83,33% (см. график на фиг. 9).

Заявляемый способ прогноза прогрессирования заболевания у больных ВИЧ-инфекцией осуществляется следующим образом. Через 6 месяцев после начала АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией помимо установленного стандартом обследования в сыворотке крови определяются уровни LBP, ИНФ-γ, ИНФ-α, IL-6 и процентное содержание Т-клеток с фенотипом CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR.

Далее определяли баллы прогрессирования ВИЧ-инфекции. Увеличение уровня LBP от 55,0 до 80,0 мкг/мл соответствует 1 баллу риска развития прогрессирования ВИЧ-инфекции, от 80,1 мкг/мл и выше - 2 баллам. Повышение уровня ИНФ-γ от 15,0 до 40,0 пг/мл и от 40,1 пг/мл и выше также соответствует 1 и 2 баллам.

Повышение уровня ИНФ-α от 9,0 до 15,0 пг/мл и от 15,1 пг/мл и выше также соответствует 1 и 2 баллам. Уровень концентрации IL-6 (10,1 пг/мл и выше) соответствовала 1 баллу, процентное содержание CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR - 22,4% и выше расценивалось как 1 балл, см. табл. 2.

Низкий риск быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции определяли при значениях баллов суммарного воспалительного коэффициента Кв от 1 до 3. При оценке в 4 балла и выше этот риск можно считать высоким. В случае выявления высокого риска прогрессирования ВИЧ-инфекции пациент нуждается в более частом диспансерном обследовании и решении вопроса о модификации схемы АРВТ с назначением препаратов с высокой иммунологической эффективностью и с максимальным генетическим барьером к формированию резистентности ВИЧ к АРВП. См. табл. 3

Таким образом, в ходе исследования была получена методика, которая с высокой точностью позволяет прогнозировать течение ВИЧ-инфекции на фоне АРВТ и в ранние сроки может определять риск развития прогрессирования заболевания. Предполагается, что использование данного метода поможет врачам вовремя выбрать соответствующую лечебную тактику для пациентов с неблагоприятным прогностическим риском, предотвращая реализацию негативного прогноза.

Использование метода иллюстрируется клиническим примером.

Больная Ф., 32 года. Состоит на диспансерном учете в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Ростовской области «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом» (ГБУ РО «ЦП и Б со СПИД») с 2007 года (иммунный блот ВИЧ положительный от 19.01.2007). Диагноз от 19.02.2019 г.: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний (IVA), фаза ремиссии на фоне АРВТ. Получает АРВТ с января 2018 года по схеме TDF+3TC+EFV. Уровень приверженности АРВТ оценен как высокий, переносимость препаратов хорошая. В течение 2018 года больная девять раз посещала РЦПБ со СПИДом с целью диспансерного наблюдения и получения АРВТ. Уровень CD4+ Т-клеток при начале АРВТ составлял 15% 270 клеток в мкл.; CD8+ Т-клеток - 70% 1258 клеток в мкл.; ИРИ - 0,21. Уровень вирусной нагрузки ВИЧ от 26.12.2017 г. - 115000 копий/мл. Динамика основных лабораторных показателей пациентки Ф. представлена в табл. 4.

При определении прогноза иммунологической эффективности АРВТ через 6 мес. АРВТ были получены следующие данные: LBP - 45 мкг/мл, ИНФ-γ - 27 пг/мл, ИНФ-α - 12 пг/мл, IL6 - 9 пг/мл, % CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR - 17%. Суммарный воспалительный коэффициент (Кв) равен 2. Вероятность развития прогрессирования ВИЧ-инфекции (Р) - низкая. Целесообразно продолжить АРВТ по принимаемой схеме.

Больной П., 46 лет. Состоит на диспансерном учете в в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Ростовской области «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом» (ГБУ РО «ЦП и Б со СПИД») с 2005 года (иммунный блот ВИЧ положительный от 05.05.2005). Диагноз от 19.02.2019 г.: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний (IVБ), фаза ремиссии на фоне АРВТ. Рецидивирующий орофарингеальный кандидоз вне обострения, рецидивирующая вирусно-бактериальная инфекция (в том числе ВПГ+ЦМВ), ВИЧ-энцефалопатия, дефицит массы тела 10%, хронический бронхит вне обострения. Получает АРВТ с 2006 года по схеме TDF+ABC+LPV/r. В начале 2015 года была зафиксирована вирусологическая неудача лечения и в апреле 2015 года на основании исследования резистентности ВИЧ к АРВП схема терапии была изменена на TDF+ABC+RAL. Уровень приверженности АРВТ оценен как высокий, переносимость препаратов хорошая. В течение 2018 года больной восемь раз посещал РЦПБ со СПИДом с целью диспансерного наблюдения и получения АРВТ. Уровень CD4+ Т-клеток при начале АРВТ составлял 10% 170 клеток в мкл, CD8+ Т-клеток - 47% 781 клеток в мкл., ИРИ - 0,21. Уровень вирусной нагрузки ВИЧ от 26.12.2017 г. - 3639 копий/мл. Динамика основных лабораторных показателей пациента П. представлена в табл. 5.

При определении прогноза иммунологической эффективности АРВТ были получены следующие данные: LBP - 118 мкг/мл, ИНФ-γ - 48,8 пг/мл, ИНФ-α - 14 пг/мл, IL6 - 13,1 пг/мл, % CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR - 23%. Суммарный воспалительный коэффициент (Кв) равен 7. Вероятность развития быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции (Р) - высокая. Такому пациенту показано повысить кратность диспансерного обследования с целью своевременного выявления вторичных заболеваний и провести модификацию схемы АРВТ.

Больной Б., 52 года. Состоит на диспансерном учете в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Ростовской области «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом» (ГБУ РО «ЦП и Б со СПИД») с 2001 года (иммунный блот ВИЧ положительный от 08.06.2001). Диагноз от 19.02.2019 г.: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний (IVA), фаза ремиссии на фоне АРВТ. Рецидивирующая вирусно-бактериальная инфекция (в том числе ВПГ+ЦМВ), ВИЧ-энцефалопатия. Хронический гепатит С (ПЦР РНК ВГС - отрицательная). Получает АРВТ с марта 2015 года по схеме ABC+3TC+DRV/r. Уровень приверженности АРВТ оценен как высокий, переносимость препаратов хорошая. В течение 2018 года больной десять раз посещал РЦПБ со СПИДом с целью диспансерного наблюдения и получения АРВТ. Уровень CD4+ Т-клеток при начале АРВТ составлял 38% 471 клетка в мкл, CD8+ Т-клеток - 33% 407 клеток в мкл., ИРИ - 1,16. Уровень вирусной нагрузки ВИЧ от 20.03.15 г. - 992 000 копий/мл. Динамика основных лабораторных показателей пациента Б. представлена в табл. 6.

При определении прогноза иммунологической эффективности АРВТ через 6 мес. АРВТ были получены следующие данные: LBP - 50 мкг/мл, ИНФ-γ - 6,1 пг/мл, ИНФ-α - 9,8 пг/мл, IL6 - 4,2 пг/мл, % CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR - 7,9%. Суммарный воспалительный коэффициент (Кв) равен 1. Вероятность развития прогрессирования ВИЧ-инфекции (Р) - низкая. Целесообразно продолжить АРВТ по принимаемой схеме.

По предлагаемому нами способу приводим расчеты чувствительности, специфичности и прогностической ценности положительного результата.

Чувствительность = а/(а+с)⋅100%;

специфичность = d/(b+d)⋅100%;

прогностическая ценность = а/(а+b)⋅100%, где

а - больные с ВИЧ-инфекцией, быстрое прогрессирование заболевания у которых выявлено с помощью предлагаемого метода (истинно положительные),

b - больные с ВИЧ-инфекцией, у которых прогнозировалась, но не произошло быстрое прогрессирование заболевания (ложно положительные),

с - больные, у которых быстрое прогрессирование ВИЧ-инфекции не удалось предсказать с помощью теста (ложно отрицательные),

d - больные с ВИЧ-инфекцией, имеющие отрицательный результат теста, у которых не произошло быстрое прогрессирование заболевания (подлинно отрицательные)

Чувствительность = а/(а+с)⋅100=98/(98+9)⋅100%=91,59%

Специфичность = d/(d+b)⋅100%=49/(49+6)⋅100%=89,09%

Прогностическая ценность =а/(а+b)⋅100%=98/(98+6)⋅100%=94,23%

Таким образом, чувствительность предлагаемого способа прогноза прогрессирования ВИЧ-инфекции составила 91,59%, специфичность 89,09%, прогностическая ценность положительного результата составила 94,23%.

Список использованной литературы

1. Информационный бюллетень ЮНЭЙДС о глобальной эпидемии СПИДа июль 2018. // URL:http://www.unaids.org/ru/resources/fact-sheet"

http://www.unaids.org/ru/resources/fact-sheet. Дата обращения 15.08.2018 г.

2.

N. et al. Central memory CD4 T cells are associated with incomplete restoration of the CD4 T cell pool after treatment-induced long-term undetectable HIV viraemia // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2013. - T. 68. - №. 11. - C. 2616-2625.

3. Maldarelli F. et al. ART suppresses plasma HTV-1 RNA to a stable set point predicted by pretherapy viremia // PLoS pathogens. - 2007. - T. 3. - №. 4. - C. e46.

4. Palmer S. et al. Low-level viremia persists for at least 7 years in patients on suppressive antiretroviral therapy // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. - T. 105. - №. 10. - C. 3879-3884.

5. Deeks S. G., Tracy R., Douek D. C. Systemic effects of inflammation on health during chronic HIV infection immunity. - 2013. - T. 39. - №. 4. - C. 633-645.

6. Duffau P. et al. Multimorbidity, age-related comorbidities and mortality: association of activation, senescence and inflammation markers in HIV adults // AIDS. - 2018. - T. 32. - №. 12. - C. 1651-1660.

7. Sauce D. et al. HIV disease progression despite suppression of viral replication is associated with exhaustion of lymphopoiesis // Blood. - 2011. - C. blood-2011-01-331306.

8. Хасанова Г.Р. Нарушение барьерной функции стенки кишки и микробная транслокация при ВИЧ-инфекции // Журнал инфектологии. - 2014. - Т. 4. - №. 3. - С.35-41.

9. Hunt P.W. et al. Relationship between T cell activation and CD4+T cell count in HIV-seropositive individuals with undetectable plasma HIV RNA levels in the absence of therapy // The Journal of infectious diseases. - 2008. - T. 197. -№. 1. - C. 126-133.

10. Freiberg M. S. et al. HIV infection and the risk of acute myocardial infarction // JAMA internal medicine. - 2013. - T. 173. - №. 8. - C. 614-622.

11. Paiardini M.,

Trutwin M. HIV associated chronic immune activation // flmmunological reviews. - 2013. - T. 254. -№. 1. - C. 78-101.

12. Liu J. et al. Comparative analysis of immune activation markers of CD8+ T cells in lymph nodes of different origins in SIV-infected Chinese rhesus macaques // Frontiers in immunology. - 2016.- Т. 7. - C. 371.

13. Gesesew H. A. et al. Immunological failure in HIV-infected adults from 2003 to 2015 in Southwest Ethiopia: a retrospective cohort study // BMJ open. - 2018. - T. 8. - №. 8. - C. e017413. doi: 10.1136/bmjopen-2017-017413

14. Приказ МЗиСР от 17 марта 2006 года №166 «Об утверждении инструкции по заполнению годовой формы федерального государственного статистического наблюдения №61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией.

15. Покровский В.И., Покровский В.В., Юрин О.Г. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции. Эпидемиол. и инфекц. бол. 2001; 1: 7-10.

16. World Health Organization (WHO). WHO case definitions of HIV for surveillance and revised clinical staging and immunological classification of HIV-related disease in adults and children. Geneva, Switzerland: WHO Press.

17. Пат. 2306566, Российская Федерация, МПК G01N 33/53. Способ прогноза быстрого прогрессирования заболевания у больных ВИЧ-инфекцией / Амбалов Ю.М., Сизякина Л.П., Перепечай С.Д.; заявители и патентообладатели - №2006103325/15; заявл. 06.02.2006; опубл. 20.09.2007, Бюл. №26. - 7 с.

18. Stacey A. R. et al. Induction of a striking systemic cytokine cascade prior to peak viremia in acute human immunodeficiency virus type 1 infection, in contrast to more modest and delayed responses in acute hepatitis В and С virus infections // Journal of virology. - 2009. - T. 83. - №. 8. - C. 3719-3733. doi: 10.1128/JVI.01844-08.

19. Пат. 2097766 C1, Российская Федерация, МПК G01N 33/49. Способ прогнозирования течения ВИЧ-инфекции. / Рахманова А.Г., Голубев Д.Б., Борисова В.В., Исаков В.А. Патентообладатель: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования,

Научно-исследовательский институт гриппа РАМН - №94020017/14,; заявл. 31.05.1994; опубл. 27.11.1997 - 5 с.

20. Пат. 2597805¹³С1, Российская Федерация, МПК А61В 5/00 (2006.01). Способ прогнозирования развития СПИДа у ВИЧ-носителей. / Пономарев С.Б., Аверьянова Е.Л. Патентообладатель: Пономарев С.Б - №2015123255/14, 16.06.2015; заявл. 06.02.2006; опубл. 20.09.2016 Бюл. №26. - 5 с.

21. Пат. 2601379 С2, Российская Федерация, МПК G01N 33/569 (2006.01). Способ предсказания течения ВИЧ-заболевания. / Мейер Лоранс (Fr), Вьейар Венсан (Fr), Дебр Патрис (Fr), Крузе Жоэль (Fr). Патентообладатель: Innavirvaks (FR), Institut Nasonal De La Sant Et De La Reshersh Medikal (FR), №2013138260/15, 21.02.2012; заявл: 27.03.2015; опубл. 10.11.2016 Бюл. №31. - 29 с.

22. Пат. 2414858 С1, Российская Федерация, МПК А61В 10/02 (2006.01), G01N 33/53 (2006.01). Способ прогнозирования эффективности антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции. / Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Сотниченко С.А. Патентообладатель: ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава, ГУЗ "ККЦ СПИД"- №2009139122/14, 22.10.2009; заявл. 22.10.2009; опубл. 27.03.2011 Бюл. №9. - 18 с.

Claims (9)

1. Способ прогноза прогрессирования ВИЧ-инфекции у больных, получающих антиретровирусную терапию, включающий определение комплекса иммунологических показателей методом твердофазного иммуноферментного анализа, отличающийся тем, что с помощью вышеуказанного метода определяли концентрацию липополисахарид-связывающего белка (LBP), уровень ключевых провоспалительных цитокинов: ИНФ-γ, ИНФ-α, ИЛ-6, а также методом проточной цитометрии определяли процентное содержание активированных клеток с фенотипом: CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR; критическим значениям уровней вышеуказанных показателей присваивают баллы:
2. - увеличение уровня LBP от 55,1 до 80,0 мкг/мл соответствует 1 баллу; от 80,1 мкг/мл и выше - 2 баллам;
3. - повышение уровня ИНФ-γ от 15,1 до 40,0 пг/мл соответствует 1 баллу; от 40,1 пг/мл и выше - 2 баллам;
4. - повышение уровня ИНФ-α от 9,1 до 15,0 пг/мл соответствует 1 баллу; от 15,1 пг/мл и выше - 2 баллам
5. - повышение уровня концентрации IL-6 свыше 10,1 пг/мл оценивают в 1 балл;
6. - процентное содержание CD3+/CD8+/CD38+/HLA-DR свыше 22,4% соответствует 1 баллу;
7. затем рассчитывают величину суммарного воспалительного коэффициента Кв, равного сумме баллов для каждого показателя,
8. и при величине Кв, равном от 1 до 3 баллов, определяют низкий риск прогрессирования ВИЧ-инфекции;
9. а при величине Кв, равном от 4 и более баллов, прогнозируют высокий риск прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Images