RU2694548C1 - Methods of producing n-(4-chlorobenzyl)-4-methoxy-1-(2-methylphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide (versions) - Google Patents
Methods of producing n-(4-chlorobenzyl)-4-methoxy-1-(2-methylphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694548C1 RU2694548C1 RU2018119932A RU2018119932A RU2694548C1 RU 2694548 C1 RU2694548 C1 RU 2694548C1 RU 2018119932 A RU2018119932 A RU 2018119932A RU 2018119932 A RU2018119932 A RU 2018119932A RU 2694548 C1 RU2694548 C1 RU 2694548C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methylphenyl
- oxo
- methoxy
- solution
- dihydropyridazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- VCWYBEUVHMTOOK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-methoxy-1-(2-methylphenyl)-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC(=O)N(C=2C(=CC=CC=2)C)N=C1C(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 VCWYBEUVHMTOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- -1 ethyl 4-hydroxy-1 - (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxylate Chemical compound 0.000 claims description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 25
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- DYZUKPGAHDACCP-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenediazonium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=CC=C1[N+]#N DYZUKPGAHDACCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 12
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JWRJYABEIFGMHL-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1N2C(=O)C=C(C(=N2)C(=O)OC)O Chemical compound CC1=CC=CC=C1N2C(=O)C=C(C(=N2)C(=O)OC)O JWRJYABEIFGMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIPHBNBAJWTWQA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenediazonium Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]#N NIPHBNBAJWTWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 abstract description 15
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 abstract description 15
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 abstract description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 4
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 4
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N (R)-octopamine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZEFGUWRQFNTGGX-UHFFFAOYSA-N 1,6-dihydropyridazine Chemical compound C1NN=CC=C1 ZEFGUWRQFNTGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N Octopamine Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010040007 Sense of oppression Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- IUTYUDPWXQZWTH-YOFSQIOKSA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 2,2-diphenylacetate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IUTYUDPWXQZWTH-YOFSQIOKSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 1
- RDNLAULGBSQZMP-UHFFFAOYSA-N biperiden hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CC[NH+]1CCCCC1 RDNLAULGBSQZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003153 cholinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- MZIQHSGSTBLFKR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(2-methylphenyl)hydrazinylidene]-3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C(=O)OCC)=NNC1=CC=CC=C1C MZIQHSGSTBLFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001576 octopamine Drugs 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=N1 DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, содержащим соединение N-(4-хлорбензил)-4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид в качестве позитивного аллостерического модулятора mGluR4 рецептора, которое может применяться при лечении болезни Паркинсона и сопутствующих заболеваний, к способам его получения и применения.The invention relates to new pharmaceutical compositions and drugs containing the compound N- (4-chlorobenzyl) -4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxamide as a positive allosteric modulator mGluR4 receptor, which can be used in the treatment of Parkinson's disease and associated diseases, to methods for its production and use.
Болезнь Паркинсона - медленно-прогрессирующее хроническое нейродегенеративное заболевание, проявляющееся двигательными нарушениями (сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя, постуральной неустойчивостью) и, так называемыми, не моторными симптомами. Вызывается прогрессирующим разрушением и гибелью нейронов, вырабатывающих нейромедиатор дофамин, - прежде всего в черной субстанции, а также и в других отделах центральной нервной системы. Недостаточная выработка дофамина ведет к активирующему влиянию базальных ганглиев на кору головного мозга. Современная медицина пока не нашла методов излечения заболевания, однако существуют методы консервативного и оперативного лечения позволяющие значительно улучшить качество жизни больных и замедлить прогрессирование болезни.Parkinson's disease is a slowly progressive chronic neurodegenerative disease manifested by motor impairments (a combination of hypokinesia with rigidity, rest tremor, postural instability) and so-called non-motor symptoms. It is caused by the progressive destruction and death of neurons that produce the neurotransmitter dopamine, primarily in the substantia nigra, as well as in other parts of the central nervous system. Insufficient production of dopamine leads to an activating effect of the basal ganglia on the cerebral cortex. Modern medicine has not yet found a cure for the disease, but there are methods of conservative and surgical treatment that can significantly improve the quality of life of patients and slow the progression of the disease.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.Below are definitions of terms used in the description of this invention.
«Агонисты» означают соединения, которые, связываясь с рецепторами определенного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.“Agonists” means compounds that, by binding to receptors of a particular type, actively promote the transmission of their specific signal to their receptors and thereby cause the biological response of the cell.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).“Active ingredient” (drug substance, drug substance, drug substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial, etc.) origin, which has pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture drug product (means).
МАО - моноаминоксидаза. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО, MAOI) - биологически активные вещества, способные ингибировать фермент моноаминоксидазу, содержащийся в нервных окончаниях, препятствуя разрушению этим ферментом различных моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина, триптаминов, октопамина) и тем самым способствуя повышению их концентрации в синаптической щели.MAO - monoamine oxidase. Monoamine oxidase inhibitors (MAOI, MAOI) are biologically active substances that can inhibit the enzyme monoamine oxidase contained in the nerve endings, preventing the enzyme from destroying various monoamines (serotonin, norepinephrine, dopamine, phenylethylamine, tryptamines, octopamine) and the method, and to get the same to get the htopopamine) and to get the same. slots.
«Нейродегенеративное заболевание» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы (ЦНС). Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы."Neurodegenerative disease" means a specific condition and disease characterized by damage and primary death of a population of nerve cells in certain areas of the central nervous system (CNS). Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Alzheimer's and Parkinson's diseases; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with calves levi; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis (“mad cow disease”, Creutzfeld-Jakob Disease); AIDS-related dementia; multi-infarction dementia; fronto-temporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of disappearing white matter); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression. In addition, neurodegenerative diseases include pathological conditions and disorders that develop during hypoxia, abuse of addictive substances, exposure to neurotoxins, infectious and oncological diseases of the brain, as well as neuronal damage associated with autoimmune and endocrine diseases; and other neurodegenerative processes.
«Фармацевтически приемлемые эксципиенты» под фармацевтически приемлимыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. “Pharmaceutically acceptable excipients” by pharmaceutically acceptable excipients are diluents, auxiliary agents and / or carriers used in the pharmaceutical field.
Современные разрешенные к применению антипаркинсонические препараты делятся на 2 группы: дофаминомиметики и центральные холино-блокаторы. Modern antiparkinsonian drugs approved for use are divided into 2 groups: dopaminomimetics and central cholino-blockers.
К лекарственным средствам, способным усиливать дофаминергическую передачу в ЦНС, относятся леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и др. Леводопа устраняет дефицит эндогенного дофамина в нейронах стриопаллидарной системы. Она представляет собой физиологический предшественник дофамина, который не обладает способностью проникать через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Леводопа проникает через ГЭБ по аминокислотному механизму, подвергается декарбоксилированию при участии ДОФА-декарбоксилазы и эффективно повышает уровень дофамина в стриатуме. Однако процесс декарбоксилирования леводопы происходит и в периферических тканях (где нет необходимости в повышении уровня дофамина), обусловливая развитие нежелательных эффектов, таких как тахикардия, аритмия, гипотензия, рвота и др. Экстрацеребральная продукция дофамина предотвращается ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают через ГЭБ и не влияют на процесс декарбоксилирования леводопы в ЦНС. Примером комбинаций леводопа + ингибитор ДОФА-декарбоксилазы являются препараты Мадопар, Синемет и др. Значительное повышение уровня дофамина в ЦНС может приводить к нежелательным эффектам, таким как появление непроизвольных движений (дискинезия) и психических расстройств.Medicines capable of enhancing dopaminergic transmission in the central nervous system include levodopa, dopamine receptor agonists, MAO inhibitors of type B and catechol-O-methyltransferase (COMT), etc. Levodopa eliminates the deficiency of endogenous dopamine in neurons of the striopalidal system. It is a physiological precursor of dopamine, which does not have the ability to penetrate the hemato-encephalic barrier (BBB). Levodopa penetrates through the BBB by an amino acid mechanism, undergoes decarboxylation with the participation of DOPA decarboxylase and effectively increases the level of dopamine in the striatum. However, the process of levodopa decarboxylation also occurs in peripheral tissues (where there is no need to increase dopamine levels), causing the development of undesirable effects, such as tachycardia, arrhythmia, hypotension, vomiting, etc. Extracerebral dopamine production is prevented by DOPA-decarboxylase inhibitors (carbidopa; which do not penetrate the BBB and do not affect the process of levodopa decarboxylation in the central nervous system. Examples of combinations of levodopa + DOPA decarboxylase inhibitor are drugs Madopar, Sinemet and others. A significant increase in dopamine in the central nervous system can lead to undesirable effects, such as the appearance of involuntary movements (dyskinesia) and mental disorders.
Повысить содержание дофамина в стриопаллидарной системе можно не только за счет увеличения его синтеза, но и за счет торможения катаболизма. Так, МАО типа В разрушает дофамин в полосатом теле. Этот изофермент селективно блокируется селегилином, что сопровождается угнетением катаболизма дофамина и стабилизацией его уровня в ЦНС. Кроме того, антипаркинсонический эффект селегилина обусловлен нейропротективными механизмами, в т.ч. угнетением образования свободных радикалов. Деградация леводопы и дофамина путем метилирования блокируется ингибиторами другого фермента - КОМТ (энтакапон, толкапон).It is possible to increase the content of dopamine in the striopallidary system not only by increasing its synthesis, but also by inhibiting catabolism. Thus, type B MAO destroys dopamine in the striatum. This isoenzyme is selectively blocked by selegilin, which is accompanied by inhibition of dopamine catabolism and stabilization of its level in the central nervous system. In addition, the antiparkinsonic effect of selegiline is due to neuroprotective mechanisms, including the oppression of the formation of free radicals. The degradation of levodopa and dopamine by methylation is blocked by inhibitors of another enzyme, COMT (entacapone, tolcapone).
Агонисты дофаминовых рецепторов также могут устранять признаки дефицита дофаминергической нейротрансмиссии. Некоторые из них (бромокриптин, лизурид, каберголин, перголид) являются производными алкалоидов спорыньи, другие - неэрготаминовыми субстанциями (ропинирол, прамипексол). Эти лекарственные средства стимулируют D1, D2 и D3 подтипы дофаминовых рецепторов и, по сравнению с леводопой, характеризуются меньшей клинической эффективностью. Dopamine receptor agonists can also eliminate the signs of a dopaminergic neurotransmission deficit. Some of them (bromocriptine, lizurid, cabergoline, pergolid) are derivatives of ergot alkaloids, others are non-ergotamine substances (ropinirole, pramipexol). These drugs stimulate D1, D2 and D3 subtypes of dopamine receptors and, compared with levodopa, are characterized by less clinical efficacy.
Во вторую группу входят центральные холинолитики (антихолинергические средства): дифенилтропин (Тропацин, Паркопан, Ромпаркин), биперидин (Акинетон), тригексифенидил (Циклодол), Динезин, Трифен. The second group includes central anticholinergics (anticholinergics): diphenyltropine (Tropacin, Parkopan, Romparkin), biperidine (Akineton), trihexyphenidyl (Cyclodol), Dinesin, Triphen.
Холинолитики способствуют восстановлению нейромедиаторного баланса в ЦНС за счет угнетения холинергической гиперактивности. Периферические холинолитические эффекты, наряду с нарушением когнитивных функций, в значительной мере ограничивают использование этой группы препаратов. Однако, они являются препаратами выбора при лекарственном паркинсонизме.Cholinolytics promote restoration of neurotransmitter balance in the central nervous system by inhibiting cholinergic hyperactivity. Peripheral anticholinergic effects, along with impaired cognitive functions, significantly limit the use of this group of drugs. However, they are the drugs of choice for drug parkinsonism.
В настоящее время перспективной является разработка препаратов для лечения болезни Паркинсона, основанных на модуляции метаботропного глутаматного рецептора 4 (далее mGluR4). Это новый, более мягкий, по сравнению с ныне применяемыми, терапевтический подход к лечению паркинсонизма. Активация mGluR4 рецепторов в стриопаллидарном синапсе, приводит к торможению ГАМК-ергических рецепторов стриопаллидарной системы непрямого пути активации таламуса, приводя к ликвидации дисбаланса между прямым (возбуждающим) и непрямым (тормозящим) путями активации таламуса, а тем самым, к устранению симптомов болезни Паркинсона.Currently promising is the development of drugs for the treatment of Parkinson's disease, based on the modulation of metabotropic glutamate receptor 4 (hereinafter mGluR4). This is a new, milder, compared to the currently used, therapeutic approach to the treatment of parkinsonism. Activating receptor mGluR4 striopallidarnoy synapse, leads to inhibition of GABA-ergic receptors striopallidarnoy system thalamus indirect activation pathway, leading to the elimination of an imbalance between the forward (excitatory) and indirect (retarding) thalamic activation pathways and thereby to eliminate the symptoms of Parkinson's disease.
Согласно этому подходу, именно специфическое действие PAM-ов, а не прямое воздействие на глутаматную зону, рассматривается как возможный вариант лечения болезни Паркинсона. According to this approach, it is the specific action of PAMs, and not the direct effect on the glutamate zone, that is considered a possible treatment option for Parkinson's disease.
Из уровня техники известны соединения, заявленные как аллостерические средства потенцирования mGlur4, а также композиции и способы лечения неврологических дисфункций, в том числе связанных с болезнью Паркинсона. The prior art compounds known as allosteric means of potentiation of mGlur4, as well as compositions and methods for the treatment of neurological dysfunctions, including those associated with Parkinson's disease.
Например, описанные в опубликованной 20.12.2013 г. Заявке RU № 2012121631 (VANDERBILT UNIVERSITY), арил- и гетероарилсульфоны как аллостерические средства потенцирования mGlur4, со структурой, представленной формулойFor example, described in the application RU No. 2012121631 (VANDERBILT UNIVERSITY), published on 12/20/2013, aryl- and heteroaryl sulfones as allosteric means of potentiation of mGlur4, with the structure represented by the formula
а также композиции и способы лечения неврологических дисфункций типа нейротрансмиссии и других болезненных состояний, связанных с активностью mGluR4 у млекопитающего, включающие стадию введения в организм упомянутого млекопитающего по меньшей мере одного соединения, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, или фармацевтически приемлемого производного этого соединения, в дозировке и количестве, эффективных для лечения упомянутой дисфункции у млекопитающего.as well as compositions and methods for treating neurological dysfunctions such as neurotransmission and other disease states associated with mGluR4 activity in a mammal, including the step of administering at least one compound, or a pharmaceutically acceptable salt of this compound, or a pharmaceutically acceptable derivative of this compound, dosage and amount effective for treating said dysfunction in a mammal.
Аллостерические средства потенцирования mGlur4 в опубликованной 27.11.2013 г. заявке RU №2012121633 (VANDERBILT UNIVERSITY), где заявлены соединения со структурой, представленной формулойAllosteric means of potentiation mGlur4 in the application RU No. 2012121633 (VANDERBILT UNIVERSITY) published on November 27, 2013, where compounds with the structure represented by the formula
а также композиции и способы лечения неврологических дисфункций, в числе которых упомянута и болезнь Паркинсона.as well as compositions and methods for treating neurological dysfunctions, including Parkinson's disease.
Соединения со структурой, представленной формулойCompounds with a structure represented by the formula
как аллостерические средства потенцирования mGlur4, а также композиции и способы лечения неврологических дисфункций, в том числе связанных с болезнью Паркинсона, описанные в опубликованной 27.11.2013 г. Заявке RU № 2012121630 (VANDERBILT UNIVERSITY).as allosteric means of potentiation of mGlur4, as well as compositions and methods for treating neurological dysfunctions, including those associated with Parkinson's disease, described in the published RU No. 2012121630 (VANDERBILT UNIVERSITY), published on November 27, 2013.
Соединения со структурой, представленной формулойCompounds with a structure represented by the formula
а также способы лечения дисфункции нейротрансмиссии и других болезненных состояний, связанных с активностью mGluR4 у млекопитающего в опубликованной 10.10.2013 г. заявке RU № 2012114770 (VANDERBILT UNIVERSITY).as well as methods for treating neurotransmission dysfunction and other painful conditions associated with the activity of mGluR4 in a mammal in the application RU No. 2012114770 (VANDERBILT UNIVERSITY) published on October 10, 2013.
Задача настоящего изобретения заключается в расширении арсенала противопаркинсонических препаратов, основанных на модуляции mGluR4, разработке способов получения соединения, фармацевтических композициях на ее основе и способе их использования.The present invention is to expand the Arsenal of anti-Parkinsonian drugs based on the modulation of mGluR4, the development of methods for obtaining compounds, pharmaceutical compositions based on it and the method of their use.
Было неожиданно обнаружено, что соединение (N-(4-хлорбензил)-4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид - соединение формулы 1It was unexpectedly found that the compound (N- (4-chlorobenzyl) -4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide is a compound of formula 1
II
является эффективным позитивным аллостерическим модулятором mGluR4 рецепторов и может быть использовано для разработки на его основе лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона.is an effective positive allosteric modulator of mGluR4 receptors and can be used to develop drugs for the treatment of Parkinson’s disease on its basis.
Поставленная задача достигается:The task is achieved:
- соединением (N-(4-хлорбензил)-4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамидом формулы I в качестве эффективного позитивного аллостерического модулятора mGluR4 рецепторов;- the compound (N- (4-chlorobenzyl) -4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxamide of formula I as an effective positive allosteric modulator of mGluR4 receptors;
- способом получения (N-(4-хлорбензил)-4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида формулы I исходя из орто-метиланилина 2 и диметилового или диэтилового эфиров ацетондикарбоновой кислоты 4 (схема 1). Дазониевая соль, полученная из метианилина реагирует с активной метиленовой группой диэфира ацетондикарбоновой кислоты давая гидразон 5, который при нагреве в инертном высококипящем растворителе дает 1,6-дигидропиридазин 6, который после метилирования йодистым метилом посредством последующего щелочного гидролиза переводится в кислоту 8; кислота 8 в присутствии конденсирующих реагентов типа карбодиимида реакцией с п-хлорбензиламином переводится в структуру I.- a method of obtaining (N- (4-chlorobenzyl) -4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxamide of formula I based on ortho-methylaniline 2 and dimethyl or diethyl ether acetone dicarboxylic acid 4 (Scheme 1). The diazonium salt obtained from methianiline reacts with the active methylene group of the acetone dicarboxylic acid diester to give hydrazone 5, which when heated in an inert high boiling solvent gives 1,6-dihydropyridazine 6, which after methylation with methyl iodide by means of a subsequent alkaline hydride translates acid I 8; acid 8 in the presence of a carbodiimide type condensation reagents by reaction with p-chlorobenzylamine translated in structure I.
Предпочтительный вариант способа получения соединения формулы I по схеме 1 предусматривает следующие этапы:The preferred method of preparing the compound of formula I according to scheme 1 comprises the following steps:
а) к водно-солянокислому раствору 2-метиланилина добавляют водный раствор нитрита натрия с получением хлорида 2-метилфенилдиазония;a) an aqueous solution of sodium nitrite is added to the hydrochloric acid solution of 2-methylaniline to form 2-methylphenyldiazonium chloride;
б) к водно-этанольному раствору диэтил 3-оксопентандиоата и ацетата натрия добавляют полученный на этапе а) раствор хлорида 2-метилфенилдиазония, выпавший осадок диэтил-(2 Z и Е)- 2-[(2-метилфенил)гидразоно]-3-оксопентандиоата отфильтровывают, промывают водой и высушивают;b) to the water-ethanol solution of diethyl 3-oxopentanedioate and sodium acetate is added the solution obtained in step a) of a solution of 2-methylphenyldiazonium chloride, the precipitated diethyl- (2 Z and E) -2 - [(2-methylphenyl) hydrazono] -3- oxopentanedioca filtered off, washed with water and dried;
в) диэтил-(2 Z и E)- 2-[(2-метилфенил)гидразоно]-3-оксопентандиоат, полученный на этапе б) растворяют в высококипящем инертном растворителе, кипятят, растворитель удаляют, образовавшийся осадок этил 4-гидрокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата промывают и затем сушат;c) diethyl- (2 Z and E) - 2 - [(2-methylphenyl) hydrazono] -3-oxopentanedioate obtained in step b) is dissolved in a high-boiling inert solvent, boil, the solvent is removed, the resulting precipitate ethyl 4-hydroxy-1 - (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxylate is washed and then dried;
г) этил 4-гидрокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1, 6-дигидропиридазин-3-карбоксилат полученный на этапе в) растворяют в диметилформамиде и добавляют йодистый метил, осадок этил 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата отфильтровывают, промывают и высушивают;d) ethyl 4-hydroxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazine-3-carboxylate obtained in step c) is dissolved in dimethylformamide and methyl iodide is added, a residue of ethyl 4-methoxy-1- ( 2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate is filtered off, washed and dried;
д) полученный на этапе г), этил 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата диспергируют в метаноле, добавляют водный раствор NaOH, перемешивают до полного растворения, затем добавляют водный 6 M раствор HCl до pH 2, выпавший осадок 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты отфильтровывают, промывают и лиофилизируют;d) obtained in step d), ethyl 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate is dispersed in methanol, add an aqueous solution of NaOH, mix until complete dissolution, then add an aqueous 6 M solution of HCl to pH 2, the precipitated 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid is filtered, washed and lyophilized;
е) к дисперсии 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты, полученной на этапе д) в сухом тетрагидрофуране (далее ТГФ), добавляют дисперсию 1,1'-карбонилбис-1H-имидазола в сухом ТГФ, затем добавляют раствор 4-хлорбензиламина в сухом ТГФ, с получением осадка соединения формулы I, который выделяют и высушивают.e) a dispersion of 1.1 'is added to a dispersion of 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid obtained in step d) in dry tetrahydrofuran (hereinafter THF) -carbonylbis-1H-imidazole in dry THF, then add a solution of 4-chlorobenzylamine in dry THF, to obtain a precipitate of the compound of formula I, which is isolated and dried.
Другой вариант способа получения включает следующие этапы:Another variant of the method of obtaining includes the following steps:
а) к водно-солянокислому раствору 2-метиланилина добавляют водный раствор нитрита натрия с получением хлорида 2-метилфенилдиазония;a) an aqueous solution of sodium nitrite is added to the hydrochloric acid solution of 2-methylaniline to form 2-methylphenyldiazonium chloride;
б) к водно-этанольному раствору диметил 3-оксопентандиоата и ацетата натрия добавляют полученный на этапе а) раствор хлорида 2-метилфенилдиазония, выпавший осадок диметил-(2 Z и E)- 2-[(2-метилфенил)гидразоно]-3-оксопентандиоата отфильтровывают, промывают водой и высушивают;b) to the ethanol-water solution of dimethyl 3-oxopentanedioate and sodium acetate add the solution obtained in step a) 2-methylphenyldiazonium chloride solution, the precipitated dimethyl- (2 Z and E) -2 - [(2-methylphenyl) hydrazono] -3- oxopentanedioca filtered off, washed with water and dried;
в) диметил-(2Z и 2E)-2-[(2-метилфенил)гидразоно]-3-оксопентандиоат полученный на этапе б) растворяют в высококипящем инертном растворителе, кипятят, растворитель удаляют, образовавшийся осадок метил 4-гидрокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат, промывают и высушивают;c) dimethyl- (2Z and 2E) -2 - [(2-methylphenyl) hydrazono] -3-oxopentanedioate obtained in step b) is dissolved in a high-boiling inert solvent, boil, the solvent is removed, the resulting precipitate methyl 4-hydroxy-1- ( 2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate, washed and dried;
г) метил 4-гидрокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат, полученный на этапе в) растворяют в диметилформамиде, добавляют йодистый метил, выпавший осадок метил 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата отфильтровывают, промывают и высушивают;d) methyl 4-hydroxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate obtained in step c) is dissolved in dimethylformamide, methyl iodide is added, the precipitated methyl 4-methoxy-1 - (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxylate is filtered off, washed and dried;
д) метил 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат, полученный на этапе г) диспергируют в метаноле и добавляют водный раствор NaOH, смесь перемешивают до полного растворения, добавляют водный раствор 6 M HCl до pH 2, выпавший осадок 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты отфильтровывают, промывают и лиофилизируют;d) methyl 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate obtained in step d) is dispersed in methanol and an aqueous solution of NaOH is added, the mixture is stirred until complete dissolution, add an aqueous solution of 6 M HCl to pH 2, the precipitated 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid is filtered, washed and lyophilized;
е) к дисперсии 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты, полученной на этапе д), в сухом ТГФ добавляют последовательно при перемешивании сухой диметилформамид и оксалилхлорид до образования гомогенного раствора, далее отгоняют летучие компоненты, полученный 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонил хлорида растворяют в сухом ТГФ;e) to the dispersion of 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid obtained in step d), in dry THF, dry dimethylformamide and oxalyl chloride are added successively with stirring to form homogeneous solution, then distilled off the volatile components, the resulting 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carbonyl chloride is dissolved in dry THF;
ж) к раствору 4-хлорбензиламина и триэтиламина в ТГФ добавляют раствор 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонил хлорида, полученный на этапе е), полученное соединение формулы I выделяют, промывают, очищают и высушивают.g) to a solution of 4-chlorobenzylamine and triethylamine in THF add a solution of 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carbonyl chloride obtained in step e), the resulting compound of formula I isolated, washed, purified and dried.
Конкретные режимы / условия осуществления способов получения могут быть подобраны специалистом экспериментальным путем.Specific modes / conditions for the implementation of the methods of obtaining can be selected by an expert experimentally.
Кроме того, поставленная задача достигается фармацевтической композицией, предназначенной для лечения болезни Паркинсона и связанных с ней нейродегенеративных заболеваний, содержащей в эффективном количестве активный компонент, обладающий свойством позитивных аллостерических модуляторов mGuR4 рецепторов, представляющий собой N-(4-хлорбензил)-4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид формулы I и фармацевтически приемлемые добавки в форме таблеток, капсул и инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.In addition, the task is achieved by a pharmaceutical composition intended for the treatment of Parkinson's disease and neurodegenerative diseases associated with it, containing an effective amount of an active ingredient that has the property of positive allosteric modulators of mGuR4 receptors, which is N- (4-chlorobenzyl) -4-methoxy- 1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide of the formula I and pharmaceutically acceptable additives in the form of tablets, capsules and injections, placed in a pharmaceutically acceptable package .
Новая фармацевтическая композиция может быть получена смешением с инертным наполнителем и/или растворителем активного компонента, представляющего собой, по крайней мере, соединение формулы I. Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются компоненты, выбранные из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как, консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты.A novel pharmaceutical composition may be prepared by mixing with an inert excipient and / or a solvent of the active ingredient, which is at least a compound of formula I. The pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients. Under pharmaceutically acceptable excipients are meant components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing and sensing means, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrators, humectants, emulsifiers , suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors, prolonged delivery regulators, the choice and the ratio of which is frozen on the nature and way of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged action of the composition can be provided with agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents, and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like. Examples of shredders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates.
Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, внутримышечного, внутривенного или подкожного введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями.A pharmaceutical composition for oral, sublingual, intramuscular, intravenous or subcutaneous administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and people in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения; подкожные, внутримышечные и внутривенные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.Suitable standard forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms; subcutaneous, intramuscular and intravenous forms of administration. Pharmaceutical compositions are generally prepared using standard procedures involving the mixing of the active compound with a liquid or finely divided solid carrier.
Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.The pharmaceutical composition along with the active component of the present invention may include other active ingredients, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы, такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии; формы для инъекций, такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления растворителя для инъекций перед использованием. Клиническая дозировка активного компонента (субстанции), фармацевтической композиции или лекарственного комбинированного средства, включающих фармацевтически эффективное количество активного компонента соединения формулы I, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 1 - 300 мг, предпочтительно 5 - 100 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 1 - 300 мг, предпочтительно - 5 - 100 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени, предпочтительно - от одного до шести раз.If you need to use the pharmaceutical compositions of the present invention in clinical practice, they can be mixed to make various forms, while they may include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms, such as tablets, gelatin capsules, pills, solutions or suspensions; injection forms, such as injectable solutions or suspensions, or a dry powder for injection, which only requires the addition of an injection solvent before use. The clinical dosage of the active ingredient (substance), pharmaceutical composition or medicinal combination product, including a pharmaceutically effective amount of the active ingredient of the compound of formula I, in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their exchange rate and elimination from the body, and also depending on the age, sex and stage of the disease of the patient, while the daily dose in adults is usually 1 - 300 mg, dpochtitelno 5 - 100 mg. Therefore, during the preparation of the pharmaceutical compositions of the present invention in the form of dosage units, the above-mentioned effective dosage must be considered, with each dosage unit of the preparation containing from 1 to 300 mg, preferably from 5 to 100 mg. In accordance with the instructions of the physician or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time, preferably from one to six times.
Поставленная задача решается способом модуляции метаботропного глутаматного mGluR4 рецептора введением в эффективном количестве соединения формулы I или новой фармацевтической композиции, включающей фармацевтически эффективное количество активного компонента, представляющего собой соединение формулы I, нуждающемуся в этом реципиенту для профилактики и лечения болезни Паркинсона и связанных с ней нейродегенеративных заболеваний.The problem is solved by modulating the metabotropic glutamate mGluR4 receptor by administering in an effective amount a compound of formula I or a new pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of the active component, which is a compound of formula I, in need of this recipient for the prevention and treatment of Parkinson's disease and neurodegenerative diseases associated with it .
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.The examples below illustrate, but do not limit the invention.
Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа.The structures of the compounds obtained were confirmed by chemical, chromatographic and spectral analysis.
Пример 1. Получение хлорида 2- метилфенилдиазония (3). Example 1. Preparation of 2-methylphenyldiazonium chloride (3).
К раствору 2-метиланилина (2) (108.1 г, 1008.9 ммоль, 1.00 экв.) в смеси 12 M водной HCl (6 экв., 515 мл) и воды (1000 мл) в температурном интервале ~ -3 ~ +5°C добавляют по каплям при интенсивном перемешивании раствор нитрита натрия (1.00 экв., 1008.9 ммоль, 69.6 г) в воде (750 мл). По окончании прикапывания смесь перемешивают в этих же условиях в течение 1 часа. Данную смесь используют в следующей стадии без спектральных анализов и выделения целевого продукта в индивидуальном состоянии. Выход (3) 156.0 г (100.00%) постулирован.To a solution of 2-methylaniline ( 2 ) (108.1 g, 1008.9 mmol, 1.00 eq.) In a mixture of 12 M aqueous HCl (6 eq., 515 ml) and water (1000 ml) in the temperature range ~ -3 ~ + 5 ° C with vigorous stirring, a solution of sodium nitrite (1.00 eq., 1008.9 mmol, 69.6 g) in water (750 ml) is added dropwise. At the end of the addition, the mixture is stirred under the same conditions for 1 hour. This mixture is used in the next stage without spectral analysis and selection of the target product in an individual state. The yield (3) 156.0 g (100.00%) is postulated.
Пример 2. Получение смеси изомеров (2Z и 2Е) диметил 2-[(2-метилфенил)гидразоно]-3-оксопентандиоата (5а).Example 2. Obtaining a mixture of isomers (2Z and 2E) dimethyl 2 - [(2-methylphenyl) hydrazono] -3-oxopentanedioate (5a).
К охлажденному до ~0°С раствору диметил 3-оксопентандиоата (4а) (175.7 г, 1008.8 ммоль, 1.00 экв) в смеси этанола (600 мл), воды (2000 мл) и ацетата натрия (7.35 экв., 7526.3 ммол, 617.4 г) добавляют тонкой струей при энергичном перемешивании полученный ранее охлажденный до ~0°С раствор хлорида 2-метилфенилдиазония (1008.9 ммол) 2 в 12 М водной HCl (515 мл) и воде (1750 мл). При этом тотчас начинается осаждение желтого кристаллического продукта. Смесь перемешивают, давая ей нагреться до амбиентной температуры, после чего перемешивают в этих условиях в течение 1 часа. Желтый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтрального рН (по индикаторной бумаге) и высушивают сначала на воздухе в течение ночи, а затем в вакуумном сушильном шкафу при 60°С и 20 мбар. Выход (5а) 267.3 г (90.6%).To cooled to ~ 0 ° C solution of dimethyl 3-oxopentanedioate (4a) (175.7 g, 1008.8 mmol, 1.00 eq.) In a mixture of ethanol (600 ml), water (2000 ml) and sodium acetate (7.35 eq., 7526.3 mmol, 617.4 d) a solution of 2-methylphenyldiazonium chloride (1008.9 mmol) 2 that was previously cooled to ~ 0 ° C is added with a thin stream with vigorous stirring (in 12 M aqueous HCl (515 ml) and water (1750 ml). In this case, immediately begins the deposition of a yellow crystalline product. The mixture is stirred, allowing it to warm to ambient temperature, then stirred under these conditions for 1 hour. The yellow crystalline precipitate is filtered off, washed on the filter with water until neutral pH (on indicator paper) and dried first in air overnight and then in a vacuum oven at 60 ° C and 20 mbar. Yield (5a) 267.3 g (90.6%).
Спектр ЯМР 1H (400.13МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.32 (s.) и 2.34 (s). (3Н, СН3); 3.62 (s,) и 3.64 (s,) (3Н, СН3); 3.77 (s.) и 3.84, (s.) (3Н, СН3); 3.87 (s.) и 3.97 (s.) (2Н, СОСН2СО); 7.03 … 7.21 (m. 1Н С6Н4); 7.21…7.43 (m. 2Н С6Н4); 7.52…7.72 (m. 1Н С6Н4); 12.67 (s.) и 14.74 (s.) (1Н, NH) - смесь изомеров ~1:3NMR Spectrum 1 H (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz): 2.32 (s.) And 2.34 (s). (3H, CH 3 ); 3.62 (s,) and 3.64 (s,) (3H, CH 3 ); 3.77 (s.) And 3.84, (s.) (3H, CH 3 ); 3.87 (s.) And 3.97 (s.) (2H, COCH 2 CO); 7.03… 7.21 (m. 1H C 6 H 4 ); 7.21… 7.43 (m. 2H C 6 H 4 ); 7.52 ... 7.72 (m. 1H C 6 H 4 ); 12.67 (s.) And 14.74 (s.) (1H, NH) - mixture of isomers ~ 1: 3
LCMS: два пика с временами удерживания 16.96 мин. (М+Н+=293.3) и 17.84 мин. (М+Н+=293.3) и с суммарным содержанием вещества 99.3…99.9% по УФ-детекторам и 96.2% по ELSD.LCMS: two peaks with a retention time of 16.96 minutes. (M + H + = 293.3) and 17.84 min. (M + H + = 293.3) and with a total content of a substance of 99.3 ... 99.9% by UV detectors and 96.2% by ELSD.
Пример 3. Получение метил 4-гидрокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (6а).Example 3. Obtaining methyl 4-hydroxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate (6a).
Раствор смеси изомеров (2Z и 2Е) диметил 2-[(2-метилфенил)гидразоно]-3-оксопентандиоата (5а) (415.3 г, 1420.8 ммоль, 1.00 экв) в 1, 2-дихлорбензоле (1600 мл) кипятят при перемешивании в течение 3 часов (температура в масляной бане 200°С). Далее смесь охлаждают до амбиентной температуры и помещают на ночь в холодильник. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают на фильтре гексаном (2 раза по 150 мл) и высушивают на воздухе. Масса осадка (6а) 215.8 г (58.4%).A solution of the mixture of isomers (2Z and 2E) dimethyl 2 - [(2-methylphenyl) hydrazono] -3-oxopentanedioate (5a) (415.3 g, 1420.8 mmol, 1.00 eq.) In 1, 2-dichlorobenzene (1600 ml) is boiled under stirring in for 3 hours (the temperature in the oil bath 200 ° C). Next, the mixture is cooled to ambient temperature and placed in a refrigerator overnight. The precipitated crystalline precipitate is filtered off, washed on the filter with hexane (2 times 150 ml) and dried in air. The mass of sediment (6a) is 215.8 g (58.4%).
Спектр ЯМР 1Н (400.13МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.04 (s. 3Н. С6Н4СН3); 3.82 (s. 3Н. СООСН3,); 6.24 (в, 1Н, СН pyrazinone); 7.10-7.55 (m, 4Н, С6Н4); 11.99 (br. s. ОН);NMR spectrum 1 H (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz): 2.04 (s. 3H. C 6 H 4 CH 3 ); 3.82 (s. 3H. COOCH 3 ,); 6.24 (in, 1H, CH pyrazinone); 7.10-7.55 (m, 4H, C 6 H 4 ); 11.99 (br. S. OH);
LCMS: один пик с временем удерживания 13.00 мин. (М+Н+=261.3) с содержанием вещества 96.4…99.3% по УФ-детекторам и 83.9% по ELSD.LCMS: one peak with a retention time of 13.00 min. (M + H + = 261.3) with a substance content of 96.4 ... 99.3% by UV detectors and 83.9% by ELSD.
Пример 4. Получение смеси изомеров (2Z и 2Е)диэтил 2-[(2-метилфенил)гидразоно]-3-оксопентандиоата (5b).Example 4. Obtaining a mixture of isomers (2Z and 2E) diethyl 2 - [(2-methylphenyl) hydrazono] -3-oxopentanedioate (5b).
К охлажденному до ~0°С раствору диэтил 3-оксопентандиоата (4b) (252.0 г, 124 6.2 ммоль, 1.00 экв) в смеси этанола (730 мл), воды (2500 мл) и ацетата натрия (7.35 экв., 9159.8 ммол, 751.4 г) добавляют тонкой струей при энергичном перемешивании полученный ранее охлажденный до ~0°С раствор хлорида 2-метилфенилдиазония (3) (124 6.2 ммол) в смеси 12 М водной HCl (640 мл) и воды (2200 мл). При этом тотчас начинается осаждение желтого кристаллического продукта. Смесь перемешивают, давая ей нагреться до амбиентной температуры, после чего перемешивают в этих условиях в течение 1 часа. Желтый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтрального рН (по индикаторной бумаге) и высушивают сначала на воздухе в течение ночи, а затем в вакуумном сушильном шкафу при 60°С и 20 мбар. Выход (5b) 368.2 г (92.2%).To cooled to ~ 0 ° C solution of diethyl 3-oxopentanedioate (4b) (252.0 g, 124 6.2 mmol, 1.00 eq) in a mixture of ethanol (730 ml), water (2500 ml) and sodium acetate (7.35 eq., 9159.8 mmol, 751.4 g) a solution of 2-methylphenyldiazonium chloride (3) (124 6.2 mmol), previously cooled to ~ 0 ° C, is added with a thin stream with vigorous stirring in a mixture of 12 M aqueous HCl (640 ml) and water (2200 ml). In this case, immediately begins the deposition of a yellow crystalline product. The mixture is stirred, allowing it to warm to ambient temperature, then stirred under these conditions for 1 hour. The yellow crystalline precipitate is filtered off, washed on the filter with water until neutral pH (on indicator paper) and dried first in air overnight and then in a vacuum oven at 60 ° C and 20 mbar. Yield (5b) 368.2 g (92.2%).
Спектр ЯМР 1H (400.13МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц: 1.08…1.24 (m.) (3Н, СН2СН3); 1.25…1.40 (m.) (3Н, СН2СН3); 2.32 (s,) и 2.35 (s,) (С6Н4СН3); 3.85 (s.) и 3.95, (s.) (2Н, СОСН2СО); 4.01…4.18 (m., 2Н, СН2СН3); 4.19…4.41 (m., 2Н, СН2СН3); 7.06…7.19 (m., 1Н, С6Н4); 7.23…7.37 (m., 2Н, С6Н4); 7.55…7.70 (m., 1Н, С6Н4); 12.58 (s.) и 14.71 (s.) (1Н, NH) - смесь изомеров ~1:3;NMR spectrum 1 H (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz: 1.08 ... 1.24 (m.) (3H, CH 2 CH 3 ); 1.25 ... 1.40 (m.) (3H, CH 2 CH 3 ); 2.32 (s,) and 2.35 (s,) (C 6 H 4 CH 3 ); 3.85 (s.) And 3.95, (s.) (2H, COCH 2 CO); 4.01… 4.18 (m ., 2H, CH 2 CH 3 ); 4.19 ... 4.41 (m., 2H, CH 2 CH 3 ); 7.06 ... 7.19 (m., 1H, C 6 H 4 ); 7.23 ... 7.37 (m., 2H, C 6 H 4 ); 7.55 ... 7.70 (m., 1H, C 6 H 4 ); 12.58 (s.) And 14.71 (s.) (1H, NH) - a mixture of isomers ~ 1: 3;
LCMS: два пика с временами удерживания 13.20 мин. (М+Н+=321.3) и 13.70 мин. (М+Н+=321.3) и с суммарным содержанием вещества 99.3% по УФ-детекторам и 95.2% по ELSD.LCMS: two peaks with a retention time of 13.20 minutes. (M + H + = 321.3) and 13.70 min. (M + H + = 321.3) and with a total content of a substance of 99.3% by UV detectors and 95.2% by ELSD.
Пример 5. Получение этил 4-гидрокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (6b)Example 5. Obtaining ethyl 4-hydroxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate (6b)
Раствор диэтил (2Z и Е) - 2-[(2-метилфенил)гидразоно]-3-оксопентандиоата (5b) (721.0 г, 1149.4 ммоль, 1.00 экв) в 1,2-дихлорбензоле (1975 мл) кипятят при перемешивании и 190°С (в масляной бане) в течение 4 часов. Смесь охлаждают до 90°С (в масляной бане) и отгоняют из реакционной смеси 1,2-дихлорбензола (~1650 мл). Температуру масляной бани повышают до 100°С. Затем смесь охлаждают до ~50°С, после чего тонкой струей при перемешивании выливают в эфир (1000 мл). Образовавшийся кристаллический осадок диспергируют и отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают эфиром (2 раза по 500 мл). Объединенные эфирные фильтраты отбрасывают. Затем осадок сушат на воздухе, измельчают в ступке до порошкообразного состояния, диспергируют в эфире (750 мл), отфильтровывают, промывают на фильтр эфиром (500 мл) и высушивают на воздухе. Эфирный фильтрат отбрасывают. Выход (6b) 467.9 г (75.8%).A solution of diethyl (2Z and E) - 2 - [(2-methylphenyl) hydrazono] -3-oxopentanedioate (5b) (721.0 g, 1149.4 mmol, 1.00 eq.) In 1,2-dichlorobenzene (1975 ml) is boiled under stirring and 190 ° C (in an oil bath) for 4 hours. The mixture is cooled to 90 ° C (in an oil bath) and 1,2-dichlorobenzene (~ 1650 ml) is distilled from the reaction mixture. The temperature of the oil bath is increased to 100 ° C. Then the mixture is cooled to ~ 50 ° C, after which a thin stream is poured into ether (1000 ml) with stirring. The resulting crystalline precipitate is dispersed and filtered. The precipitate on the filter is washed with ether (2 times 500 ml). The combined ethereal filtrates are discarded. Then the precipitate is dried in air, crushed in a mortar to a powder, dispersed in ether (750 ml), filtered, washed on the filter with ether (500 ml) and dried in air. The ether filtrate is discarded. Yield (6b) 467.9 g (75.8%).
Спектр ЯМР 1Н (400.13МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.26 (t., J=7.2 Hz, 3Н, СН2СН3); 2.04 (s., 3Н, С6Н4СН3) 4.43 (q., J=7.2 Hz, 2H. СН2СН3); 6.23 (s, 1H, CH pyrazinone); 7.10-7.59 (m, 4H, C6H4); 11.94 (br. s. OH);NMR spectrum 1 H (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.26 (t., J = 7.2 Hz, 3H, CH 2 CH 3 ); 2.04 (s., 3H, C 6 H 4 CH 3 ) 4.43 (q., J = 7.2 Hz, 2H. CH 2 CH 3 ); 6.23 (s, 1H, CH pyrazinone); 7.10-7.59 (m, 4H, C 6 H 4 ); 11.94 (br. S. OH);
LCMS: один пик с временем удерживания 14.14 мин. (М+Н+=275.3) с содержанием вещества 96.5…97.0% по УФ-детекторам и 99.1% по ELSD.LCMS: one peak with a retention time of 14.14 min. (M + H + = 275.3) with a substance content of 96.5 ... 97.0% for UV detectors and 99.1% for ELSD.
Пример 6. Получение метил 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (7а).Example 6. Obtaining methyl 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate (7a).
К раствору метил 4-гидрокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (6а) (382.5 г, 14 69.7 ммоль, 1 экв.)] в сухом диметилформамиде (2900 мл) добавляют последовательно при перемешивании и ~0°С прокаленный K2СО3 (2.60 экв., 3821.3 ммол, 528.67 г) и йодистый метил (1.40 экв., 2057.6 ммол 292.1 г, 128 мл). Смеси дают нагреться до амбиентной температуры перемешивают при этих условиях в течение 3-х дней. Мониторинг полноты прохождения реакции осуществляют с помощью ТСХ (EtOAc - гексан 2:1 v/v. К реакционной смеси добавляют при перемешивании ТГФ (1000 мл) и перемешивают 30 минут. Реакционную смесь профильтровывают. Осадок промывают на фильтре ТГФ (2 раза по 250 мл). Объединенные фильтраты упаривают в вакууме на РПИ, (в бане 47°С) до объема ~700 мл. Остаток выливают в воду (3500 мл) и перемешивают при амбиентной температуре 1 час. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой (2 раза по 1000 мл) и высушивают на воздухе. Выход продукта (7а) 350.5 г (86.9%).To a solution of methyl 4-hydroxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate (6a) (382.5 g, 14 69.7 mmol, 1 eq.)] In dry dimethylformamide (2900 ml ) are added successively with stirring and ~ 0 ° C calcined K 2 CO 3 (2.60 eq., 3821.3 mmol, 528.67 g) and methyl iodide (1.40 eq., 2057.6 mmol 292.1 g, 128 ml). The mixture is allowed to warm to ambient temperature and is stirred under these conditions for 3 days. The completion of the reaction was monitored by TLC (EtOAc - hexane 2: 1 v / v. THF (1000 ml) was added to the reaction mixture with stirring and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was filtered. The precipitate was washed on a THF filter (2 times 250 ml The combined filtrates are evaporated in a vacuum at the FIR (47 ° C in a bath) to a volume of ~ 700 ml, the residue is poured into water (3500 ml) and stirred at ambient temperature for 1 hour. The precipitate is filtered off and washed on the filter with water (2 times 1000 ml each) and air dried.Product yield (7a) 350.5 g (86.9%).
Спектр ЯМР 1Н (400.13МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.05 (s. 3Н. С6Н4СН3); 3.82 (s, 3Н, СООСН3); 3.91 (s, 3Н, ОСН3); 6.58 (в, 1Н, pyrazinone); 7.14…7.54 (m., 4Н, С6Н4):NMR spectrum 1 H (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 2.05 (s. 3H. C 6 H 4 CH 3 ); 3.82 (s, 3H, SOOCH 3 ); 3.91 (s, 3H, OCH 3 ); 6.58 (v, 1H, pyrazinone); 7.14 ... 7.54 (m., 4H, C 6 H 4 ):
LCMS: один пик с временем удерживания 13.24 мин. (М+Н+=275.3) с содержанием вещества 98.9…99.3% по УФ-детекторам и 100% по ELSD:LCMS: one peak with a retention time of 13.24 minutes. (M + H + = 275.3) with a substance content of 98.9 ... 99.3% for UV detectors and 100% for ELSD:
Пример 7. Получение этил 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (7b).Example 7. Preparation of ethyl 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate (7b).
К раствору этил 4-гидрокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (6b) (233.3 г, 850.6 ммоль, 1 экв.) в сухом диметилформамиде (17 00 мл) добавляют при перемешивании и ~0°С прокаленный K2СО3 (2.60 экв., 2211.5 ммол, 305.7 г). Смесь перемешивают при этой температуре до прекращения активного газовыделения (~15 минут). Затем при этих же условиях добавляют одномоментно йодистый метил (1.40 экв., 1190.8 ммоль 292.1 г, 74 мл). Смесь перемешивают при амбиентной температуре в течение 3-х дней. Мониторинг полноты прохождения реакции осуществляют с помощью ТСХ (EtOAc - гексан 2:1 v/v). К реакционной смеси добавляют при перемешивании ТГФ (600 мл) и перемешивают 30 минут. После этого смесь профильтровывают от нерастворимых неорганических примесей. Осадок промывают на фильтре ТГФ (2 раза по 250 мл). Объединенные фильтраты упаривают в вакууме на РПИ (температуру в бане постепенно повышают от 50 до 70°С) до объема ~500 мл. Остаток выливают в воду (4500 мл) при перемешивании и смесь перемешивают при амбиентной температуре 30 минут. Выпавшая масса постепенно закристаллизовалась. Осадок отфильтровывают, промывают последовательно на фильтре водой (2 раза по 500 мл), охлажденным (~0°С) этанолом (2 раза по 300 мл) и высушивают на воздухе. Все водные и спиртовые фильтраты отбрасывают. Выход продукта (7b) 169.1 г (69.0%).To a solution of ethyl 4-hydroxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate (6b) (233.3 g, 850.6 mmol, 1 eq.) In dry dimethylformamide (17 00 ml) with stirring and ~ 0 ° C calcined K 2 CO 3 (2.60 eq., 2211.5 mmol, 305.7 g) is added. The mixture is stirred at this temperature until the termination of active gas evolution (~ 15 minutes). Then, under the same conditions, methyl iodide (1.40 eq., 1190.8 mmol 292.1 g, 74 ml) is added simultaneously. The mixture is stirred at ambient temperature for 3 days. Monitoring the completeness of the passage of the reaction is carried out using TLC (EtOAc - hexane 2: 1 v / v). THF (600 ml) was added to the reaction mixture with stirring and stirred for 30 minutes. After that, the mixture is filtered from insoluble inorganic impurities. The precipitate is washed on a THF filter (2 x 250 ml). The combined filtrates are evaporated under vacuum in the FIR (the temperature in the bath is gradually increased from 50 to 70 ° C) to a volume of ~ 500 ml. The residue was poured into water (4500 ml) with stirring and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The precipitated mass gradually crystallized. The precipitate is filtered off, washed successively on the filter with water (2 x 500 ml), cooled (~ 0 ° C) ethanol (2 times 300 ml) and dried in air. All aqueous and alcohol filtrates are discarded. The yield of the product (7b) is 169.1 g (69.0%).
Спектр ЯМР 1Н (400.13МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.26 (t. 3Н, J=7.1 Hz, СН2СН3); 2.06 (s., 3Н С6Н4СН3); 3.91 (s, 3Н, ОСН3); 4.29 (q., 2Н, J=7.1 Hz, СН2СН3); 6.58 (s, 1Н, pyrazinone); 7.19…7.52 (m., 4H, C6H4):NMR spectrum 1 H (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.26 (t. 3H, J = 7.1 Hz, CH 2 CH 3 ); 2.06 (s., 3H C 6 H 4 CH 3 ); 3.91 (s, 3H, OCH 3 ); 4.29 (q., 2H, J = 7.1 Hz, CH 2 CH 3 ); 6.58 (s, 1H, pyrazinone); 7.19 ... 7.52 (m., 4H, C 6 H 4 ):
LCMS: пик целевого продукта с временем удерживания 14.41 мин. (М+Н+=275.3) с содержанием вещества 90.7…97.4% по УФ-детекторам и 99.9% по ELSD.LCMS: peak of the desired product with a retention time of 14.41 min. (M + H + = 275.3) with a substance content of 90.7 ... 97.4% for UV detectors and 99.9% for ELSD.
Пример 8. Получение 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (8) из метил 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (7а).Example 8. Obtaining 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid (8) from methyl 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo -1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate (7a).
К дисперсии метил 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (7а) (17 4.0 г, 634.4 ммоль, 1.0 экв.) в метаноле (400 мл) при перемешивании и амбиентной температуре добавляют воду (200 мл) и далее раствор NaOH (1.12 экв., 710.0 ммол, 28.4 г) в воде (400 мл). Смесь перемешивают при этих же условиях до полного растворения 7 (30…40 минут). Полученный гомогенный раствор и охлаждают на водяной бане до 10…15°С К раствору при перемешивании и амбиентной температуре добавляют порциями по ~10 мл (всего ~120 мл) водную 6 М HCl до рН ~ 2 (по индикаторной бумаге). При этом выпадает объемный осадок почти белого цвета. Далее к смеси при перемешивании добавляют последовательно ТГФ (200 мл) и воду (200 мл). Выпавший осадок отфильтровывают на широком (диаметр 25 см) фильтре. Влажный осадок суспендируют в диэтиловом эфире (1000 мл) и вновь отфильтровывают. Окончательно осадок диспергируют в воде (1000 мл) и отфильтровывают. Влажный осадок замораживают в при ~ - 40°С и высушивают на лиофильной сушилке. Выход кислоты (8) 137 г (83%).To the dispersion of methyl 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate (7a) (17 4.0 g, 634.4 mmol, 1.0 eq.) In methanol (400 ml) at While stirring and ambient temperature, water (200 ml) and then a solution of NaOH (1.12 eq., 710.0 mmol, 28.4 g) in water (400 ml) are added. The mixture is stirred under the same conditions until complete dissolution 7 (30 ... 40 minutes). The resulting homogeneous solution and cooled in a water bath to 10 ... 15 ° C To the solution with stirring and ambient temperature add in portions of ~ 10 ml (total ~ 120 ml) aqueous 6 M HCl to pH ~ 2 (on indicator paper). When this falls bulk sediment almost white. Next, THF (200 ml) and water (200 ml) are added successively to the mixture with stirring. The precipitation is filtered on a wide (diameter 25 cm) filter. The wet precipitate is suspended in diethyl ether (1000 ml) and filtered again. The precipitate is finally dispersed in water (1000 ml) and filtered. The wet sediment is frozen in at ~ -40 ° C and dried in a freeze dryer. The yield of acid (8) 137 g (83%).
Спектр ЯМР 1H (400.13МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.05 (s., 3Н С6Н4СН3); 3.90 (s, 3Н, ОСН3); 6.54 (s, 1Н, pyrazinone); 7.13…7.57 (m., 4Н, С6Н4); 13.67 (br. s., 1Н, СООН):NMR spectrum 1 H (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 2.05 (s., 3H C 6 H 4 CH 3 ); 3.90 (s, 3H, OCH 3 ); 6.54 (s, 1H, pyrazinone); 7.13 ... 7.57 (m., 4H, C 6 H 4 ); 13.67 (br. S., 1H, COOH):
LCMS: пик целевого продукта с временем удерживания 9.90 мин. (М+Н+=261.3) с содержанием вещества 95.4…97.0% по УФ-детекторам и 99.6% по ELSD.LCMS: peak of the desired product with a retention time of 9.90 min. (M + H + = 261.3) with a substance content of 95.4 ... 97.0% for UV detectors and 99.6% for ELSD.
Пример 9. Получение 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (8) из этил 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (7b).Example 9. Preparation of 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid (8) from ethyl 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo -1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate (7b).
К дисперсии этил 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (7b) (180.0 г, 624.3 ммоль, 1.0 экв.) в метаноле (4 00 мл) при перемешивании и амбиентной температуре добавляют воду (200 мл) и далее раствор NaOH (1.12 экв., 699.0 ммол, 27.9 г) в воде (400 мл). Смесь перемешивают при этих же условиях до полного растворения 7 (около 2 часов). Полученный гомогенный раствор и охлаждают на водяной бане до 10…15°С. К раствору при перемешивании и амбиентной температуре добавляют порциями по ~10 мл (всего ~120 мл) водную 6 М HCl до рН ~2 (по индикаторной бумаге). При этом выпадает объемный осадок почти белого цвета. Далее к смеси при перемешивании добавляют последовательно ТГФ (200 мл) и воду (200 мл). Выпавший осадок отфильтровывают на широком (диаметр 25 см) фильтре. Влажный осадок суспендируют в диэтиловом эфире (1000 мл) и вновь отфильтровывают. Окончательно осадок диспергируют в воде (1000 мл) и отфильтровывают. Влажный осадок замораживают в при ~ - 40°С и высушивают на лиофильной сушилке. Выход кислоты (8) 138 г (84%).To a dispersion of ethyl 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate (7b) (180.0 g, 624.3 mmol, 1.0 eq.) In methanol (4 00 ml) at under stirring and ambient temperature, water (200 ml) and then a solution of NaOH (1.12 eq., 699.0 mmol, 27.9 g) in water (400 ml) are added. The mixture is stirred under the same conditions until complete dissolution 7 (about 2 hours). The resulting homogeneous solution and cooled in a water bath to 10 ... 15 ° C. To the solution with stirring and ambient temperature add in portions of ~ 10 ml (total ~ 120 ml) of aqueous 6 M HCl to pH ~ 2 (on indicator paper). When this falls bulk sediment almost white. Next, THF (200 ml) and water (200 ml) are added successively to the mixture with stirring. The precipitation is filtered on a wide (diameter 25 cm) filter. The wet precipitate is suspended in diethyl ether (1000 ml) and filtered again. The precipitate is finally dispersed in water (1000 ml) and filtered. The wet sediment is frozen in at ~ -40 ° C and dried in a freeze dryer. The yield of acid (8) 138 g (84%).
Спектр ЯМР: 1Н (400.13МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.06 (s., 3Н С6Н4СН3); 3.90 (s, 3Н, ОСН3); 6.54 (s, 1Н, pyrazinone); 7.10…7.64 (m., 4Н, С6Н4); 13.75 (br. s., 1Н, СООН);NMR spectrum: 1 H (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 2.06 (s., 3H C 6 H 4 CH 3 ); 3.90 (s, 3H, OCH 3 ); 6.54 (s, 1H, pyrazinone); 7.10… 7.64 (m., 4H, C 6 H 4 ); 13.75 (br. S., 1H, COOH);
LCMS: пик целевого продукта с временем удерживания 9.98 мин. (М+Н+=261.3) с содержанием вещества 98.7…99.8% по УФ-детекторам и 99.8% по ELSD.LCMS: peak of the desired product with a retention time of 9.98 minutes. (M + H + = 261.3) with a substance content of 98.7 ... 99.8% for UV detectors and 99.8% for ELSD.
Пример 10. Получение 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонил хлорида (8а)Example 10. Preparation of 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carbonyl chloride (8a)
К дисперсии 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (8) 5.83 г (22.42 ммоль, 1 экв.) из в сухом ТГФ (90 мл) добавляют последовательно при перемешивании и амбиентной температуре сухой диметилформамид (0.055 экв., 1.2 4 ммол, 90 мг, 96 мкл) и по каплям оксалилхлорид (2.20 экв., 49.33 ммол, 6.26 г, 4330 мкл). После добавления оксалилхлорида дисперсия растворилась с образованием гомогенного раствора. Смесь перемешивают при тех же условиях в течение ночи (>15 часов). Далее в вакууме на РПИ отгоняют летучие компоненты. Кристаллический остаток диспергируют в сухом толуоле (75 мл) и еще раз в вакууме на роторном вакуумном испарителе РПИ отгоняют летучие компоненты. Кристаллический остаток растворяют в сухом ТГФ (100 мл). Раствор хлорангидрида (8а) в ТГФ (тетрагидрофуран) используют в следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход (8а) 6.25 г (100%) постулирован.To a dispersion of 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid (8) 5.83 g (22.42 mmol, 1 eq.) Are added in dry THF (90 ml) dry dimethylformamide (0.055 eq., 1.2 4 mmol, 90 mg, 96 μl) and oxalyl chloride (2.20 eq., 49.33 mmol, 6.26 g, 4330 μl) successively with stirring and ambient temperature. After adding oxalyl chloride, the dispersion dissolved to form a homogeneous solution. The mixture is stirred under the same conditions overnight (> 15 hours). Next in vacuum on the FIR distilled volatile components. The crystalline residue is dispersed in dry toluene (75 ml) and the volatile components are distilled off again under vacuum on a rotary vacuum evaporator. The crystalline residue is dissolved in dry THF (100 ml). A solution of the acid chloride (8a) in THF (tetrahydrofuran) is used in the next stage without any further purification. The yield (8a) is 6.25 g (100%) postulated.
Пример 11. Получение N-(4-хлобензил)-4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропитпиридазин-3-карбоксамида (1) через хлорангидрид кислоты (8а)Example 11. Obtaining N- (4-hlobenzyl) -4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropiti pyridazine-3-carboxamide (1) via acid chloride (8a)
К раствору 4-хлорбензиламина (10) (2728 мкл, 3.18 г, 22.42 ммол, 1.00 экв.) и ТЭА (34 30 мкл, 2.50 г, 24.66 ммол, 1.1 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) добавляют по каплям при перемешивании и амбиентной температуре раствор 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1, 6-дигидропиридазин-3-карбонил хлорида (8а) (6.25 г, 22.42 ммол, 1.00 экв) в сухом ТГФ (100 мл). при охлаждении на водяной бане с водой амбиентной температуры. Смесь перемешивают при тех же условиях в течение ночи (>16 часов). Мониторинг за прохождением реакции осуществляют с помощью LCMS. Реакционную смесь профильтровывают от осадка гидрохлорида триэтиламина. Осадок на фильтре промывают сухим ТГФ (2 раза по ~25 мл). Объединенные фильтраты досуха упаривают в вакууме на РПИ. Остаток растворяют в дихлорметане ДХМ (100 мл). Органический раствор последовательно промывают 2 N водной HCl (2 раза по 25 мл), насыщенным водным NaHCO3 (2 раза по 25 мл), высушивают над безводным MgSO4/ профильтровывают и досуха упаривают в вакууме на РПИ. Остаток перекристаллизовывают из кипящего толуола (110 мл), отфильтровывают, промывают на фильтре последовательно толуолом (2 раза по 30 мл), гексаном (2 раза по 30 мл) и высушивают на воздухе. Выход продукта (1) ~ 6.56 г (76.20%).To a solution of 4-chlorobenzylamine (10) (2728 μl, 3.18 g, 22.42 mmol, 1.00 eq.) And tea (34 30 μl, 2.50 g, 24.66 mmol, 1.1 eq.) In dry THF (100 ml) are added dropwise at mixing and ambient temperature, a solution of 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-3-carbonyl chloride (8a) (6.25 g, 22.42 mmol, 1.00 eq.) in dry THF (100 ml ). when cooled in a water bath with ambient temperature water. The mixture is stirred under the same conditions overnight (> 16 hours). Monitoring for the passage of the reaction is carried out using LCMS. The reaction mixture is filtered from the precipitate of triethylamine. The filter cake is washed with dry THF (2 x ~ 25 ml). The combined filtrates are evaporated to dryness in vacuum on the FIR. The residue is dissolved in dichloromethane DHM (100 ml). The organic solution is sequentially washed with 2 N aqueous HCl (2 times 25 ml), saturated aqueous NaHCO 3 (2 times 25 ml), dried over anhydrous MgSO 4 / filtered and evaporated to dryness in a vacuum on an FIR. The residue is recrystallized from boiling toluene (110 ml), filtered, washed on the filter successively with toluene (2 times 30 ml), hexane (2 times 30 ml) and dried in air. The yield of the product (1) ~ 6.56 g (76.20%).
Спектр ЯМР 1H: (400.13МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.08 (s., 3Н С6Н4СН3); 3.90 (s, 3Н, ОСН3); 4.40 (d., 2Н, J=6.0 Hz, CH2NH) 6.53 (s, 1Н, pyrazinone); 7.05…7.62 (m., 8H, CH двух групп С6Н4); 9.04 (t., 1Н, J=6.0 Hz, CH2NH); 1 H NMR spectrum: (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 2.08 (s., 3H C 6 H 4 CH 3 ); 3.90 (s, 3H, OCH 3 ); 4.40 (d., 2H, J = 6.0 Hz, CH 2 NH) 6.53 (s, 1H, pyrazinone); 7.05… 7.62 (m., 8H, CH of two C 6 H 4 groups); 9.04 (t., 1H, J = 6.0 Hz, CH 2 NH);
LCMS: пик целевого продукта с временем удерживания 15.70 мин. (М+Н+=384.0 и 386.3) с содержанием вещества 98.9…99.9% по УФ-детекторам и 100% по ELSD.LCMS: peak of the desired product with a retention time of 15.70 minutes. (M + H + = 384.0 and 386.3) with a substance content of 98.9 ... 99.9% by UV detectors and 100% by ELSD.
Пример 12. Получение N-(4-хлорбензил)-4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида (1) через 1,1ʹ-карбонилбис-1Н-имидазол (9)Example 12. Preparation of N- (4-chlorobenzyl) -4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide (1) via 1,1ʹ-carbonylbis-1H-imidazole (9)
К дисперсии 4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (8) (14 8.0 г, 568.7 ммол, 1 экв.) в сухом ТГФ (1000 мл) при перемешивании и 50°С добавляют по каплям при энергичном перемешивании дисперсию 1,1ʹ-карбонилбис-1Н-имидазола (9) (0,94 экв., 536.5 ммоль, 87 г) в сухом ТГФ (300 мл) с такой скоростью, чтобы обеспечить приемлемое газовыделение и пенообразование. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 2 часов. Затем смесь охлаждают до амбиентной температуры и добавляют по каплям при энергичном перемешивании раствор 4-хлорбензиламина (10) (1. 00 экв., 568.7 ммол, 80.5 г) в сухом ТГФ (150 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа, после чего охлаждают до амбиентной температуры и упаривают досуха в вакууме на РПИ. Остаток диспергируют в смеси ДХМ (1000 мл) - вода (300 мл) и энергично перемешивают до его растворения. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют ДХМ (2 раза по 300 мл). Водный слой отбрасывают. Объединенные органические слои последовательно промывают 2% водной соляной кислотой (300 мл), водой (300 мл) и профильтровывают через целит 545 (высота слоя 5 см). Целит промывают ДХМ (3 раза по 100 мл). Объединенные фильтраты упаривают досуха в вакууме на РПИ. Вязкий остаток растворяют в этилацетате (400 мл) при перемешивании и 40…50°С. После охлаждения до амбиентной температуры к раствору при перемешивании добавляют диэтиловый эфир (400 мл) и перемешивают в этих условиях в течение часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре последовательно смесью этилацетат - диэтиловый эфир 1:1 v/v (3 раза по 150 мл), гексаном (1 раз 300 мл) и высушивают сначала на воздухе, а затем в вакууме при 40°С и 0.7 мбар. Выход целевого продукта (1) 172.0 г (78.8%). Белое или белое с желтоватым оттенком кристаллическое вещество.To 4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid (8) dispersion (14 8.0 g, 568.7 mmol, 1 eq.) In dry THF (1000 ml) while stirring and 50 ° C, a dispersion of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole (9) (0.94 equiv., 536.5 mmol, 87 g) in dry THF (300 ml) is added dropwise with vigorous stirring at a rate such that provide acceptable gassing and foaming. At the end of the addition, the reaction mixture was stirred at 55 ° C for 2 hours. The mixture is then cooled to ambient temperature and a solution of 4-chlorobenzylamine (10) (1.00 eq., 568.7 mmol, 80.5 g) in dry THF (150 ml) is added dropwise with vigorous stirring. The reaction mixture is stirred at 50 ° C for 1 hour, then cooled to ambient temperature and evaporated to dryness in a vacuum on an FIR. The residue is dispersed in a mixture of DCM (1000 ml) - water (300 ml) and vigorously stirred until it dissolves. The organic layer is separated, the aqueous layer is extracted with DHM (2 times 300 ml). The aqueous layer is discarded. The combined organic layers are sequentially washed with 2% aqueous hydrochloric acid (300 ml), water (300 ml) and filtered through celite 545 (layer height 5 cm). Celite washed DHM (3 times in 100 ml). The combined filtrates are evaporated to dryness under vacuum in a FIR. The viscous residue is dissolved in ethyl acetate (400 ml) with stirring and 40 ... 50 ° C. After cooling to ambient temperature, diethyl ether (400 ml) is added to the solution with stirring and stirred under these conditions for one hour. The precipitate is filtered off, washed on the filter successively with a mixture of ethyl acetate - diethyl ether 1: 1 v / v (3 times 150 ml), hexane (1 time 300 ml) and dried first in air and then in vacuum at 40 ° C and 0.7 mbar The yield of the target product (1) 172.0 g (78.8%). White or white with a yellowish tinge crystalline substance.
Спектр ЯМР 1Н (400.13МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.08 (s., 3Н С6Н4СН3); 3.90 (s, 3Н, ОСН3); 4.40 (d., 2Н, J=6.0 Hz, CH2NH) 6.53 (s, 1Н, pyrazinone); 6.55…7.68 (m., 8H, CH двух групп С6Н4); 9.04 (t., 1Н, J=6.0 Hz, CH2NH). 1 H NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 2.08 (s., 3H C 6 H 4 CH 3 ); 3.90 (s, 3H, OCH 3 ); 4.40 (d., 2H, J = 6.0 Hz, CH 2 NH) 6.53 (s, 1H, pyrazinone); 6.55 ... 7.68 (m., 8H, CH of two C 6 H 4 groups); 9.04 (t., 1H, J = 6.0 Hz, CH 2 NH).
LCMS: пик целевого продукта с временем удерживания 15.70 мин. (М+Н+=384.0 и 386.3) с содержанием вещества 98.9…99.9% по УФ-детекторам и 100% по ELSD.LCMS: peak of the desired product with a retention time of 15.70 minutes. (M + H + = 384.0 and 386.3) with a substance content of 98.9 ... 99.9% by UV detectors and 100% by ELSD.
Пример 13. Исследование активности in vitro.Example 13. In vitro activity assay.
Вещество формулы 1 протестировано на активацию/блокирование рецептора mGluR4 с использованием скрининговой платформы FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader). Вещество формулы 1 вызвало активацию mGluR4 рецептора >50% при концентрации в 5 мкМ. Было проведено дальнейшее тестирование в диапазоне концентраций от 10 нМ до 100 мкМ для определения параметра ЕС50.The substance of formula 1 was tested for mGluR4 receptor activation / blocking using the FLIPR screening platform (Fluorometric Imaging Plate Reader). The substance of formula 1 caused the activation of the mGluR4 receptor> 50% at a concentration of 5 μM. Further testing was conducted in a concentration range from 10 nM to 100 μM to determine the EC50 parameter.
Данные анализировали в программе GraphPad Prizm (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Для построения концентрационной зависимости было выбрано уравнениеData was analyzed using GraphPad Prizm software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). To construct the concentration dependence, the following equation was chosen.
Вещество формулы 1 показало ЕС50 на уровне 734 нМ.The substance of formula 1 showed the EC50 at 734 nM.
Пример 14. Исследование противопаркинсонической активности in vivoExample 14. The study of anti-Parkinsonian activity in vivo
В качестве модели заболевания Паркинсона была выбрана модель каталепсии - «удержания позы лектора», индуцированной галоперидолом и скополамином.As a model of Parkinson's disease, a model of catalepsy was chosen - “holding the position of the lecturer” induced by haloperidol and scopolamine.
Дизайн исследования каталепсии у мышейThe design of the study of catalepsy in mice
Исследование проведено на 24 самцах мышей линии CD1 в возрасте 8 недель. В начале эксперимента масса животных составляла 33,5±0,4 г. Было использовано 3 группы мышей (табл. 1).The study was conducted on 24 male CD1 mice aged 8 weeks. At the beginning of the experiment, the weight of the animals was 33.5 ± 0.4 g. Three groups of mice were used (Table 1).
Мышам из 2-х экспериментальных групп перорально (РО) при помощи внутрижелудочного зонда вводили вещество формулы 1 в дозах 0,3 и 3,0 мг/кг. Животным из контрольной группы аналогичным образом вводили растворитель. Через 30 мин всем мышам интраперитониально (IP) вводили раствор галоперидола (1 мг/кг) и раствор скополамина (1 мг/кг). После введения галоперидола через 30 мин, 60 мин, 120 мин, 180 мин всех животных тестировали на длительность удержания позы на горизонтальном стержне.Mice from 2 experimental groups orally (PO) were administered a substance of formula 1 at doses of 0.3 and 3.0 mg / kg using an intragastric probe. Animals from the control group were similarly injected with the solvent. After 30 min, a solution of haloperidol (1 mg / kg) and scopolamine solution (1 mg / kg) were injected intraperitoneally (IP) to all mice. After the administration of haloperidol, after 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes, 180 minutes, all animals were tested for the duration of posture retention on a horizontal rod.
По окончании исследования животных эвтаназировали при помощи СО2-ингаляции.At the end of the study, animals were euthanized with CO 2 inhalation.
Таблица 1. Мыши, распределение по группам и дозы тестируемых веществTable 1. Mice, group distribution and doses of test substances.
Тестирование на каталепсию с использованием горизонтального стержняTesting for catalepsy using a horizontal rod
Для тестирования использовали горизонтальный стержень диаметром 0,5 см, закрепленный в штативе на высоте 4 см.For testing used a horizontal rod with a diameter of 0.5 cm, mounted in a tripod at a height of 4 cm.
* - р<0,05, ** - р<0,005 в сравнении с группой Контроль (ANOVA, post-hoc критерий Ньюмана-Кеулса)* - p <0.05, ** - p <0.005 in comparison with the Control group (ANOVA, post-hoc Newman-Keuls criterion)
Таким образом, приведенные примеры подтверждают достижение поставленной задачи по расширению арсенала противопаркинсонических препаратов на основе соединения N-(4-хлорбензил)-4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропитпиридазин-3-карбоксамид как позитивного аллостерического модулятора mGluR4 рецептора, разработке способов получения указанного соединения, фармацевтических композициях на его основе и способе использования.Thus, the above examples confirm the achievement of the task of expanding the arsenal of anti-parkinsonian drugs based on the compound N- (4-chlorobenzyl) -4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropitpyridazin-3-carboxamide as a positive allosteric modulator of the mGluR4 receptor, the development of methods for obtaining this compound, pharmaceutical compositions based on it, and the method of use.
Каждую мышь располагали у стержня так, чтобы она опиралась на обе передние лапки (поза лектора). На протяжении 1 мин регистрировали время пребывания животного в неподвижном состоянии. При изменениях положения тела животного до окончания 1-мин периода, мышь снова устанавливали в «позу лектора», но не более 3 раз. Оценивали общую продолжительность каталепсии.Each mouse was placed at the rod so that it rested on both front legs (lecturer posture). During 1 minute, the time when the animal was stationary was recorded. With changes in the body position of the animal until the end of the 1-min period, the mouse was again placed in the “lecturer's pose”, but no more than 3 times. The overall duration of catalepsy was assessed.
Анализ данныхData analysis
Межгрупповое сравнение исследованных параметров проводили при помощи однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим сравнением по критерию Ньюмана-Кеулса (Statistica 6.0).Intergroup comparison of the parameters studied was performed using univariate analysis of variance (ANOVA) with subsequent comparison by the Newman-Keuls criterion (Statistica 6.0).
Длительность удержания «позы лектора» на горизонтальном стержнеDuration of holding the "lecturer poses" on a horizontal rod
Результаты представлены в Таблице 2. Согласно представленным данным, через 30, 60 и 120 мин после введения галоперидола длительность удержания «позы лектора» в группах мышей, получивших вещество формулы 1 в дозах 0,3 и 3,0 мг/кг, была с высоким уровнем статистической значимости меньше, чем в контрольной группе животных. Через 180 мин после введения галоперидола данное отличие было достоверным только в группе животных, получивших исследуемое соединение в дозе 0,3 мг/кг.The results are presented in Table 2. According to the presented data, 30, 60 and 120 minutes after the administration of haloperidol, the duration of the “lecturer's posture” in the groups of mice that received the substance of formula 1 in doses of 0.3 and 3.0 mg / kg was high the level of statistical significance is less than in the control group of animals. 180 minutes after the administration of haloperidol, this difference was significant only in the group of animals that received the test compound at a dose of 0.3 mg / kg.
Таблица 2. Длительность (сек) удержания мышами «позы лектора» на горизонтальном стержнеTable 2. Duration (s) of retention by the mice of the “lecturer’s posture” on the horizontal rod
* - р<0,05, ** - р<0,005 в сравнении с группой Контроль (ANOVA, post-hoc критерий Ньюмана-Кеулса)* - p <0.05, ** - p <0.005 in comparison with the Control group (ANOVA, post-hoc Newman-Keuls criterion)
Таким образом, приведенные примеры подтверждают достижение поставленной задачи по расширению арсенала противопаркинсонических препаратов на основе соединения N-(4-хлорбензил)-4-метокси-1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропитпиридазин-3-карбоксамид как позитивного аллостерического модулятора mGluR4 рецептора, разработке способов получения указанного соединения, фармацевтических композициях на его основе и способе использования.Thus, the above examples confirm the achievement of the task of expanding the arsenal of anti-parkinsonian drugs based on the compound N- (4-chlorobenzyl) -4-methoxy-1- (2-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropitpyridazin-3-carboxamide as a positive allosteric modulator of the mGluR4 receptor, the development of methods for obtaining this compound, pharmaceutical compositions based on it, and the method of use.
Claims (15)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018119932A RU2694548C1 (en) | 2018-05-30 | 2018-05-30 | Methods of producing n-(4-chlorobenzyl)-4-methoxy-1-(2-methylphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018119932A RU2694548C1 (en) | 2018-05-30 | 2018-05-30 | Methods of producing n-(4-chlorobenzyl)-4-methoxy-1-(2-methylphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide (versions) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2694548C1 true RU2694548C1 (en) | 2019-07-16 |
Family
ID=67309224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018119932A RU2694548C1 (en) | 2018-05-30 | 2018-05-30 | Methods of producing n-(4-chlorobenzyl)-4-methoxy-1-(2-methylphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2694548C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991003453A1 (en) * | 1989-09-07 | 1991-03-21 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of (±)-1-methyl-3-phenylpropylamine |
-
2018
- 2018-05-30 RU RU2018119932A patent/RU2694548C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991003453A1 (en) * | 1989-09-07 | 1991-03-21 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of (±)-1-methyl-3-phenylpropylamine |
Non-Patent Citations (9)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3160337C (en) | Method of synthesis | |
| EP0851855B9 (en) | Acylated derivatives of melatonin and its analogues, useful as medicaments | |
| JP6896113B2 (en) | Diazabicyclic substitution imidazopyrimidine and its use for the treatment of respiratory disorders | |
| EP2874993B1 (en) | Substituted aminoindane- and aminotetralinecarboxylic acids and use thereof | |
| US10004744B2 (en) | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease | |
| KR20110071064A (en) | Compositions and methods of using (r)-pramipexole | |
| MXPA06006696A (en) | (s)-2-n-propylamino-5-hydroxytetralin as a d3-agonist. | |
| CA3102070A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of sepiapterin | |
| AU2009269842B2 (en) | Use of indole derivatives as NURR-1 activators for treating Parkinson's disease | |
| MX2011006791A (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases. | |
| US9102636B2 (en) | Analgesic compounds, compositions, and uses thereof | |
| JP3164372B2 (en) | Fused indole and quinoxaline derivatives, their production and use | |
| RU2694548C1 (en) | Methods of producing n-(4-chlorobenzyl)-4-methoxy-1-(2-methylphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide (versions) | |
| JP3164371B2 (en) | Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives, their production and use | |
| JP2010509310A (en) | Salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a, 4,5,6,7,7a-octahydrobenzo [d] isoxazol-4-one | |
| CN114478451A (en) | 6- (hydroxybenzyloxy) phthalide Mannich base compound, preparation method and application thereof | |
| CN113105409A (en) | 2- (hydroxybenzyl) benzo [ d ] isothiazolone compound, preparation method and application thereof | |
| EP3750904A1 (en) | Therapeutic drug for neurodegenerative disease and application thereof | |
| CN114315689B (en) | Disulfanylphthalimide compound, preparation method and application thereof | |
| WO2002007727A1 (en) | Use of pyridazino(4,5-)indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating pathologies related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors | |
| EP3423444B1 (en) | Novel types of c-3 substituted kinurenic acid derivatives with improved neuroprotective activity | |
| JP2017519829A (en) | A novel variety of N- [2- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) benzylamine hydrochloride for the treatment of Alzheimer's disease Form | |
| FR3079232A1 (en) | NOVEL HDAC INHIBITOR SQUARAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USES FOR TREATMENT OF CELL T CELL LYMPHOMES (CTCL) | |
| WO2012033435A1 (en) | Method, compound, pharmaceutical composition and drug for restoring memory lost in normal and pathological contexts | |
| CN115385846A (en) | Indole compound, preparation method and application thereof |