RU2693627C2 - Edaravon combination for treating ischemic brain injury - Google Patents
Edaravon combination for treating ischemic brain injury Download PDFInfo
- Publication number
- RU2693627C2 RU2693627C2 RU2017138466A RU2017138466A RU2693627C2 RU 2693627 C2 RU2693627 C2 RU 2693627C2 RU 2017138466 A RU2017138466 A RU 2017138466A RU 2017138466 A RU2017138466 A RU 2017138466A RU 2693627 C2 RU2693627 C2 RU 2693627C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- day
- edaravone
- combination
- acid
- stroke
- Prior art date
Links
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 title claims description 12
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 title description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 132
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 83
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 83
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 82
- SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N Dehydroascorbic acid Natural products OCC(O)C1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 claims abstract description 79
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 claims abstract description 79
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims abstract description 77
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 claims abstract description 72
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 67
- 229950009055 disufenton Drugs 0.000 claims abstract description 64
- OVTCHWSLKGENKP-GHXNOFRVSA-N n-tert-butyl-1-(2,4-disulfophenyl)methanimine oxide Chemical compound CC(C)(C)[N+](\[O-])=C\C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S(O)(=O)=O OVTCHWSLKGENKP-GHXNOFRVSA-N 0.000 claims abstract description 64
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 62
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 62
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 62
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 28
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 4
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 210
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 claims description 209
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 61
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 48
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 21
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 18
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N Butylphthalide Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PDHAOJSHSJQANO-OWOJBTEDSA-N Oxyresveratrol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 PDHAOJSHSJQANO-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 14
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 11
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 11
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RXUWDKBZZLIASQ-UHFFFAOYSA-N Puerarin Natural products OCC1OC(Oc2c(O)cc(O)c3C(=O)C(=COc23)c4ccc(O)cc4)C(O)C(O)C1O RXUWDKBZZLIASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 7
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 claims description 7
- 229950005197 butylphthalide Drugs 0.000 claims description 7
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 claims description 7
- HKEAFJYKMMKDOR-VPRICQMDSA-N puerarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 HKEAFJYKMMKDOR-VPRICQMDSA-N 0.000 claims description 7
- DJSISFGPUUYILV-ZFORQUDYSA-N scutellarin Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 DJSISFGPUUYILV-ZFORQUDYSA-N 0.000 claims description 7
- NCNYJCOBUTXCBR-IPZCTEOASA-M sodium;(e)-3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound [Na+].C1=CC(/C=C/C(=O)[O-])=CC=C1CN1C=NC=C1 NCNYJCOBUTXCBR-IPZCTEOASA-M 0.000 claims description 7
- YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M sodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M 0.000 claims description 7
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 claims description 5
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 5
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004774 citicoline sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229950007031 palmidrol Drugs 0.000 claims description 5
- HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N palmitoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCO HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 4
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims description 4
- DJSISFGPUUYILV-UHFFFAOYSA-N UNPD161792 Natural products O1C(C(O)=O)C(O)C(O)C(O)C1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 DJSISFGPUUYILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPLTVGMLNDMOQE-UHFFFAOYSA-N carthamidin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C(=O)C1 NPLTVGMLNDMOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims description 4
- 229930190376 scutellarin Natural products 0.000 claims description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004788 choline alfoscerate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 claims description 2
- MOOVGDXDFSMSME-GEMLJDPKSA-N CCOCC.OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O Chemical compound CCOCC.OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O MOOVGDXDFSMSME-GEMLJDPKSA-N 0.000 claims 3
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 abstract 2
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 abstract 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 14
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 14
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 10
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 10
- 238000012549 training Methods 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 6
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 6
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKCDBZSDRSXFIB-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-2-methyl-1-oxido-3,4-dihydropyrrol-1-ium Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1(C)CCC=[N+]1[O-] OKCDBZSDRSXFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XLZOVRYBVCMCGL-BPNVQINPSA-L disodium;4-[(z)-[tert-butyl(oxido)azaniumylidene]methyl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(C)(C)[N+](\[O-])=C\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O XLZOVRYBVCMCGL-BPNVQINPSA-L 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-azobis(4-cyanopentanoic acid) Chemical compound OC(=O)CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CCC(O)=O)C#N VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUVETGKTILCLC-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-pyrroline N-oxide Chemical compound CC1(C)CCC=[N+]1[O-] VCUVETGKTILCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVAOQFPUMLQNO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenylpyrazolidin-3-one Chemical compound N1C(C)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 NSVAOQFPUMLQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- PYIXHKGTJKCVBJ-UHFFFAOYSA-N Astraciceran Natural products C1OC2=CC(O)=CC=C2CC1C1=CC(OCO2)=C2C=C1OC PYIXHKGTJKCVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVRQFZUJRMKKP-UHFFFAOYSA-N Betavulgarin Natural products O=C1C=2C(OC)=C3OCOC3=CC=2OC=C1C1=CC=CC=C1O NDVRQFZUJRMKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CPOBJDVABFKLDU-UHFFFAOYSA-N CC1(C)CC=CN1O Chemical compound CC1(C)CC=CN1O CPOBJDVABFKLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 150000000999 L-dehydro ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical class [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 101100490446 Penicillium chrysogenum PCBAB gene Proteins 0.000 description 1
- IHPVFYLOGNNZLA-UHFFFAOYSA-N Phytoalexin Natural products COC1=CC=CC=C1C1OC(C=C2C(OCO2)=C2OC)=C2C(=O)C1 IHPVFYLOGNNZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 102000008221 Superoxide Dismutase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000489523 Veratrum Species 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000019647 acidic taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000002551 anterior cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000002897 diene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019465 hemiparesis Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009525 mild injury Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003811 natural phenol Natural products 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000280 phytoalexin Substances 0.000 description 1
- 150000001857 phytoalexin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003388 posterior cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000272 proprioceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-UHFFFAOYSA-N resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C=CC1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003436 stilbenoids Chemical group 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018991 trans-resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940057613 veratrum Drugs 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к комбинации Эдаравона с по меньшей мере одним веществом, выбранным из группы, включающей эбселен, ресвератрол, мочевую кислоту, дегидроаскорбиновую кислоту и дисуфентон.The present invention relates to the combination of Edaravone with at least one substance selected from the group including ebselen, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and disufentone.
Такая комбинация применяется для лечения:This combination is used to treat:
- острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) – инсульта по ишемическому типу с целью уменьшения неврологической симптоматики, расстройств в выполнении повседневных действий пациента, а также функциональных расстройств ЦНС, связанных с инсультом,- acute cerebrovascular accident (ONMK) - a stroke of the ischemic type in order to reduce neurological symptoms, disorders in the performance of the patient’s daily actions, as well as functional disorders of the central nervous system associated with stroke,
- бокового амиотрофического склероза (БАС) с целью замедления прогрессирования функциональных расстройств ЦНС,- amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in order to slow the progression of CNS functional disorders,
- транзиторной ишемической атаки (ТИА) в остром периоде и после перенесенной атаки,- transient ischemic attack (TIA) in the acute period and after the attack suffered,
- хронической ишемии мозга,- chronic brain ischemia,
- когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга,- cognitive and behavioral disorders in vascular diseases of the brain,
- нейродегенеративных заболеваний.- neurodegenerative diseases.
Ежегодно в Российской Федерации все формы инсульта регистрируются более чем у 500000 человек. Инфаркты головного мозга или ишемические инсульты составляют 65-75 %, транзиторные ишемические атаки (ТИА) – 10-15 %, геморрагические инсульты – 15-20 % от всех форм инсульта.Every year in the Russian Federation, all forms of stroke are recorded in more than 500,000 people. Cerebral infarctions or ischemic strokes account for 65-75%, transient ischemic attacks (TIA) - 10-15%, hemorrhagic strokes - 15-20% of all forms of stroke.
Частота мозговых инсультов среди лиц старше 50-55 лет увеличивается в 1,8-2 раза в каждом последующем десятилетии жизни. The frequency of cerebral strokes among people older than 50-55 years increases 1.8-2 times in each subsequent decade of life.
Летальный исход в остром периоде инсульта наступает у 34,6%, а в течение первого года по окончании острого периода – у 13,4%; тяжелая инвалидность с потребностью постоянного ухода имеется у 20,0% пациентов, перенесших инсульт. Ограничение трудоспособности возникает у 56,0% людей, и только 8,0% возвращаются к своей прежней трудовой деятельности.Fatalities in the acute period of stroke occur in 34.6%, and in the first year after the end of the acute period - in 13.4%; severe disability with the need for permanent care is present in 20.0% of stroke patients. 56.0% of people have disabilities, and only 8.0% return to their previous work activities.
Инвалидизация вследствие инсульта занимает первое место среди всех причин первичной инвалидности и составляет 3,2 на 10000 населения.Disability due to stroke ranks first among all causes of primary disability and is 3.2 per 10,000 population.
Таким образом, повышение эффективности лекарственных средств, направленных на терапию различных форм инсульта, – одна из острых проблем современной медицины, решение которой крайне необходимо для улучшения общественного здравоохранения.Thus, increasing the effectiveness of medicines aimed at treating various forms of stroke is one of the acute problems of modern medicine, the solution of which is essential for improving public health.
ЭдаравонEdaravone
Эдаравон (Edarovone, MCI-186) - синтетический антиоксидант, применяемый в виде раствора для внутривенного введения (30 мг/20 мл, ампулы), с доказанным в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) нейропротективным эффектом в острый и восстановительный период при ишемическом инсульте, проявляющимся в виде улучшения функционального состояния ЦНС (двигательной функции; интеллектуальной, чувствительной и эмоциональной сферы), а также снижения степени инвалидизации (способность к самообслуживанию и выполнение ежедневных активностей)Edaravone (Edarovone, MCI-186) is a synthetic antioxidant used in the form of a solution for intravenous administration (30 mg / 20 ml, ampoules), with a neuroprotective effect proven in randomized clinical trials (RCT) in the acute and recovery period in ischemic stroke, which manifests in the form of improving the functional state of the central nervous system (motor function, the intellectual, sensitive and emotional sphere), as well as reducing the degree of disability (the ability to self-service and the implementation of daily activities)
Химическое наименование: 5-метил-2-фенил-2,4-дигидро-3H-пиразолид-3-он. Структурная формула:Chemical name: 5-methyl-2-phenyl-2,4-dihydro-3H-pyrazolid-3-one. Structural formula:
Эдаравон представляет собой бесцветные или бледно-желтоватые кристаллы или кристаллический порошок. Он свободно растворим в этаноле (99,5) и в уксусной кислоте (100) и слабо растворяется в воде.Edaravone is a colorless or pale yellowish crystals or crystalline powder. It is freely soluble in ethanol (99.5) and in acetic acid (100) and slightly soluble in water.
Эдаравон был разработан в конце 1980-х годов как поглотитель свободных радикалов в качестве средства для лечения инсульта. Способ лечения с использованием Эдаравона, введенный Коджи Абэ (Koji Abe) в Университетской больнице Окаяма (Okayama University Hospital) в Японии, был направлен на предотвращение отёка мозга, который может произойти после инсульта.Edaravone was developed in the late 1980s as a free radical scavenger as a treatment for stroke. The treatment method using Edaravona, introduced by Koji Abe at Okayama University Hospital in Japan, was aimed at preventing brain swelling that can occur after a stroke.
Эдаравон был выведен на рынок в Японии компанией «Mitsubishi Pharma» для лечения инсульта с 2001 года и в настоящее время является непатентованным лекарственным средством.Edaravon has been marketed in Japan by Mitsubishi Pharma for the treatment of stroke since 2001 and is currently a generic drug.
В настоящее время Эдаравон, продаваемый под брендами Radicava и Radicut, является внутривенным лекарством, используемым для восстановления после инсульта и лечения бокового амиотрофического склероза (БАС).Currently, Edaravon, sold under the Radicava and Radicut brands, is an intravenous medication used to recover from a stroke and treat amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
Точный механизм его действия неизвестен. Известно, что препарат является антиоксидантом, и, как предполагалось, окислительный стресс является частью процесса, который приводит к гибели нейронов у пациентов с БАС.The exact mechanism of its action is unknown. It is known that the drug is an antioxidant, and, as expected, oxidative stress is part of the process that leads to the death of neurons in patients with ALS.
Известно, что свободные радикалы, такие как гидроксильный радикал (OH·), играют главную причинную роль в развитии церебрального сосудистого расстройства, вызванного ишемией. При ишемии или ишемической реперфузии гиперактивность метаболической системы арахидоновой кислоты увеличивает образование свободных радикалов. Эти свободные радикалы окисляют ненасыщенные жирные кислоты липидов клеточных мембран, что приводит к повреждению клеточной мембраны и, в конечном счете, к церебральной дисфункции.Free radicals, such as the hydroxyl radical (OH ·), are known to play a major causal role in the development of cerebral vascular disorder caused by ischemia. With ischemia or ischemic reperfusion, hyperactivity of the arachidonic acid metabolic system increases the formation of free radicals. These free radicals oxidize unsaturated fatty acids of cell membrane lipids, which leads to damage to the cell membrane and, ultimately, to cerebral dysfunction.
Хотя этиология развития и прогрессирования БАС неизвестна, предполагается возможное участие окислительного стресса, вызванного со свободными радикалами, в патогенезе этого заболевания. Эдаравон удаляет свободные радикалы и ингибирует перекисное окисление липидов и тем самым, как предполагается, предотвращает окислительное повреждение клеток мозга (сосудистых эндотелиальных клеток/нервных клеток).Although the etiology of the development and progression of ALS is unknown, the possible involvement of oxidative stress caused by free radicals in the pathogenesis of this disease is assumed. Edaravone removes free radicals and inhibits lipid peroxidation and thus is supposed to prevent oxidative damage to brain cells (vascular endothelial cells / nerve cells).
Показания к применению Эдаравона включают:Indications for use of Edaravona include:
1. улучшение неврологических симптомов, купирование нарушения активности повседневной жизни и функционального расстройства, связанного с острым ишемическим инсультом;1. improvement of neurological symptoms, relief of the disturbance of the activity of everyday life and functional disorders associated with acute ischemic stroke;
2. ингибирование прогрессирования функционального расстройства у пациентов с БАС.2. inhibition of the progression of functional disorder in patients with ALS.
ЭбселенEbselen
Эбселен (также называемый PZ 51, DR3305 и SPI-1005) представляет собой поглотитель свободных радикалов, синтетическую молекулу лекарственного средства с противовоспалительной, антиоксидантной и цитопротекторной активностью. Он действует как аналог глутатионпероксидазы и может также реагировать с пероксинитритом. Химическое наименование: 2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2H)-он. Структурная формула:Ebselen (also called PZ 51, DR3305 and SPI-1005) is a free radical scavenger, a synthetic drug molecule with anti-inflammatory, antioxidant and cytoprotective activity. It acts as an analogue of glutathione peroxidase and can also react with peroxynitrite. Chemical name: 2-phenyl-1,2-benzizoselenazol-3 (2H) -one. Structural formula:
Эбселен исследуется как возможное средство для лечения реперфузионного повреждения мозга и инсульта, потери слуха и шума в ушах, а также биполярного расстройства.Ebselen is being investigated as a possible remedy for the treatment of reperfusion brain damage and stroke, hearing loss and tinnitus, as well as bipolar disorder.
Кроме того, эбселен может быть эффективным против инфекций, вызванных Clostridium difficile.In addition, Ebselen can be effective against infections caused by Clostridium difficile.
Эбселен является мощным поглотителем перекиси водорода, а также гидропероксидов, включая мембраносвязанные гидропероксиды фосфолипидов и сложных эфиров холестерина. Было показано, что несколько аналогов эбселена удаляют перекись водорода в присутствии тиолов.Ebselen is a powerful absorber of hydrogen peroxide, as well as hydroperoxides, including membrane-bound hydroperoxides of phospholipids and cholesterol esters. It has been shown that several ebselen analogs remove hydrogen peroxide in the presence of thiols.
РесвератролResveratrol
Ресвератрол – сильный антиоксидант, нейропротектор. Первое упоминание о ресвератроле было опубликовано в японской статье в 1939 году Мичио Такаокой (Michio Takaoka), которая выделила его из растения семейства Veratrum, вида grandiflorum, а позже, в 1963 году, из корней японского сполоха.Resveratrol is a strong antioxidant, a neuroprotector. The first mention of resveratrol was published in a Japanese article in 1939 by Michio Takaoka Michio Takaoka, who isolated it from a plant of the family Veratrum, a species of grandiflorum, and later, in 1963, from the roots of the Japanese spoon.
Химическое наименование: 3,5,4'-тригидрокси-транс-стильбен. Структурная формула:Chemical name: 3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene. Structural formula:
Представляет собой стильбеноид, тип природного фенола и фитоалексина, продуцируемого некоторыми растениями в ответ на повреждение, или когда растение подвергается воздействию таких патогенов как бактерии или грибы. Источниками ресвератрола в пище является кожура винограда, черники и малины.It is a stilbenoid, a type of natural phenol and phytoalexin produced by some plants in response to damage, or when the plant is exposed to pathogens such as bacteria or fungi. The sources of resveratrol in food are the skin of grapes, blueberries and raspberries.
Хотя ресвератрол используется как пищевая добавка, нет четких доказательств того, что потребление ресвератрола влияет на продолжительность жизни или здоровье человека.Although resveratrol is used as a dietary supplement, there is no clear evidence that resveratrol consumption affects human longevity or health.
Известны производные ресвератрола, такие как транс-3,5,4'-тригидрокси-стильбен; 3,4',5-стильбентриол; транс-ресвератрол.Resveratrol derivatives are known, such as trans-3,5,4'-trihydroxy-stilbene; 3,4 ', 5-stilbentriol; trans resveratrol.
В 2011 году систематический обзор существующих исследований ресвератрола показал, что к этому моменту нет достаточных доказательств его влияния на продолжительность жизни или заболевания у человека, а также отсутствуют рекомендации к его потреблению свыше количества, обычно получаемого с пищей, которое оценивается как менее 4 мг/сутки. Большая часть исследований, показывающих положительные эффекты ресвератрола, была проведена на животных, при этом на данный момент недостаточно клинических исследований на людях. В связи с этим в настоящее время активно ведутся исследования ресвератрола на животных и человеке.In 2011, a systematic review of existing studies of resveratrol showed that by this time there is not enough evidence of its effect on life expectancy or illness in humans, and there are no recommendations for its consumption beyond the amount usually obtained from food, which is estimated to be less than 4 mg / day . Most of the studies showing the positive effects of resveratrol have been carried out on animals, and at the same time there are not enough clinical studies on humans. In this regard, currently resveratrol is being actively studied in animals and humans.
Ресвератрол изучается как возможный препарат для уменьшения осложнений после ишемического инсульта или острых мозговых травм.Resveratrol is being studied as a possible drug to reduce complications from ischemic stroke or acute brain injury.
Мочевая кислотаUric acid
Мочевая кислота может действовать как антиоксидант, физиологический поглотитель пероксинитрита. Представляет собой бесцветные кристаллы, плохо растворимые в воде, этаноле, диэтиловом эфире, растворимые в растворах щелочей, горячей серной кислоте и глицерине.Uric acid can act as an antioxidant, a physiological absorber of peroxynitrite. It is a colorless crystals, poorly soluble in water, ethanol, diethyl ether, soluble in alkali solutions, hot sulfuric acid and glycerin.
Мочевая кислота является известным природным антиоксидантом, присутствующим в жидкостях и тканях по всему телу. Считается, что свободные радикалы кислорода и клеточная перегрузка кальцием способствуют повреждению и гибели нейронов, которые возникают после церебральной ишемии у жертв инсульта. Мочевая кислота защищает культивируемые нейроны гиппокампа крысы от гибели, вызванной повреждениями, связанными с патогенезом церебральной ишемии, включая воздействие глутамата – возбуждающей аминокислоты, и цианида – метаболического яда.Uric acid is a well-known natural antioxidant present in fluids and tissues throughout the body. It is believed that oxygen free radicals and cellular calcium overload contribute to the damage and death of neurons that occur after cerebral ischemia in stroke victims. Uric acid protects rat hippocampal cultured neurons from death caused by injuries associated with the pathogenesis of cerebral ischemia, including the effects of glutamate, an excitatory amino acid, and cyanide, a metabolic poison.
Мочевая кислота подавляет накопление активных форм кислорода (перекись водорода и пероксинитрит) и перекисное окисление липидов, связанное с разными видами инсульта. Митохондриальная функция, нарушенная при эксайтотоксическом и метаболическом инсультах, сохраняется в нейронах, обработанных мочевой кислотой.Uric acid inhibits the accumulation of reactive oxygen species (hydrogen peroxide and peroxynitrite) and lipid peroxidation associated with various types of stroke. Mitochondrial function, impaired by excitotoxic and metabolic strokes, is retained in neurons treated with uric acid.
Мочевая кислота оказывает нейропротективное действие, которое включает подавление накопления свободных радикалов кислорода, стабилизацию гомеостаза кальция и сохранение митохондриальной функции, что указывает на потенциальное терапевтическое применение мочевой кислоты при ишемическом инсульте и родственных нейродегенеративных состояниях.Uric acid has a neuroprotective effect, which includes suppressing the accumulation of oxygen free radicals, stabilizing calcium homeostasis and preserving mitochondrial function, indicating a potential therapeutic use of uric acid in ischemic stroke and related neurodegenerative conditions.
Дегидроаскорбиновая кислотаDehydroascorbic acid
Дегидроаскорбиновая кислота – окисленное производное аскорбиновой кислоты. Аскорбиновая кислота по химическому составу является лактоном 2,3-диенол-гулоновой кислоты. Аскорбиновая кислота — окисленное производное шестиатомного спирта сорбита — характерна наличием диенольной группы, которая обусловливает способность витамина С легко подвергаться окислению с одновременным восстановлением других соединений.Dehydroascorbic acid is an oxidized derivative of ascorbic acid. The chemical composition of ascorbic acid is a lactone of 2,3-diol-gulonic acid. Ascorbic acid, an oxidized derivative of sorbitan hexatomic alcohol, is characterized by the presence of a diene group, which determines the ability of vitamin C to easily undergo oxidation with the simultaneous reduction of other compounds.
Аскорбиновая кислота представляет собой бесцветные кристаллы, легко растворимые в воде, сильно кислого вкуса. Нерастворима в бензоле, хлороформе, диэтиловом эфире, жирах. Водные растворы аскорбиновой кислоты имеют кислую реакцию. Аскорбиновая кислота легко окисляется, образуя дегидроаскорбиновую кислоту, сохраняющую витаминную ценность.Ascorbic acid is a colorless crystals, easily soluble in water, strongly acidic taste. Insoluble in benzene, chloroform, diethyl ether, fats. Aqueous solutions of ascorbic acid are acidic. Ascorbic acid is easily oxidized, forming dehydroascorbic acid, which retains its vitamin value.
Дегидроаскорбиновая кислота — соединение весьма неустойчивое и при восстановлении снова переходит в аскорбиновую кислоту. Это свойство витамина С определяет его активное участие в окислительно-восстановительных процессах. Аскорбиновая и дегидроаскорбиновая кислоты – активные компоненты процессов переноса электронов. При pH 7 (и выше) дегидроаскорбиновая кислота необратимо окисляется в L-дикетогулоновую кислоту, которая уже не обладает свойствами витамина C. Витамин C принимает участие во многих ферментативных реакциях, являясь активатором или ингибитором ряда энзиматических систем.Dehydroascorbic acid is a very unstable compound and, when reduced, is converted back to ascorbic acid. This property of vitamin C determines its active participation in redox processes. Ascorbic and dehydroascorbic acids are active components of electron transfer processes. At pH 7 (and above), dehydroascorbic acid is irreversibly oxidized to L-diketogulonic acid, which no longer has the properties of vitamin C. Vitamin C is involved in many enzymatic reactions, as an activator or inhibitor of a number of enzymatic systems.
Окисление аскорбиновой кислоты легко происходит в нейтральной и щелочной среде, оно катализируется ионами тяжелых металлов (меди, железа, серебра). В кислой среде восстанавливающие свойства аскорбиновой кислоты выражены значительно слабее.The oxidation of ascorbic acid easily occurs in a neutral and alkaline environment; it is catalyzed by heavy metal ions (copper, iron, silver). In an acidic environment, the reducing properties of ascorbic acid are much less pronounced.
Суточная потребность человека в витамине С зависит от возраста, физиологического состояния и тяжести выполняемой работы и составляет 70—120 мг для взрослых и 30—70 мг для детей.The daily human need for vitamin C depends on the age, physiological state and severity of the work and is 70-120 mg for adults and 30-70 mg for children.
В WO 2001089520 раскрыто, что дегидроаскорбиновая кислота, являясь транспортной формой витамина С, проходит гематоэнцефалический барьер и обеспечивает надежную нейропротекцию после инсульта у мышей.WO 2001089520 discloses that dehydroascorbic acid, as a transport form of vitamin C, passes the blood-brain barrier and provides reliable neuroprotection after a stroke in mice.
Известно также, что токсичность дегидроаскорбиновой кислоты неожиданно и значительно снижается при введении в виде буферной композиции. А буферизированные препараты дегидроаскорбиновой кислоты уменьшают эффекты ишемии в мышиной модели инсульта даже при введении через несколько часов после индукции ишемии.It is also known that the toxicity of dehydroascorbic acid is unexpectedly and significantly reduced when administered as a buffer composition. And buffered preparations of dehydroascorbic acid reduce the effects of ischemia in the mouse model of stroke, even with the introduction of a few hours after the induction of ischemia.
Также было показано (Huang J. et al., PNAS, 2001), что в отличие от экзогенной аскорбиновой кислоты, которая не влияла на объем инфаркта, смертность и осложнения при инсульте, дегидроаскорбиновая кислота создает in vivo дозозависимую нейропротекцию при реперфузированной и нереперфузионной церебральной ишемии. Таким образом, как естественная форма аскорбиновой кислоты, которая способна проходить гематоэнцефалический барьер, дегидроаскорбиновая кислота представляет собой перспективное фармакологическое средство для терапии при инсульте.It was also shown (Huang J. et al., PNAS, 2001) that, in contrast to exogenous ascorbic acid, which did not affect infarct volume, mortality and complications of stroke, dehydroascorbic acid creates dose-dependent neuroprotection in vivo in reperfused and non-reperfusion cerebral ischemia. . Thus, as a natural form of ascorbic acid, which is able to pass the blood-brain barrier, dehydroascorbic acid is a promising pharmacological agent for the treatment of stroke.
Дисуфентон натрияSodium disufenton
Дисуфентон натрия (NXY-059, коммерческое название препарата – Cerovive) – акцептор свободных радикалов, является дисульфонильным производным нейропротективной спин-ловушки фенилбутилнитрона (PBN).Sodium disufenton (NXY-059, the commercial name of the drug is Cerovive) is a free radical scavenger that is a disulphonyl derivative of the neuroprotective spin-trap phenylbutylnitron (PBN).
На данный момент компанией AstraZeneca ведутся клинические исследования препарата. Первая серия клинических испытаний показала, что дисуфентон натрия оказывает нейропротекторное действие при лечении инсульта, однако возникли проблемы с воспроизводимостью результатов. На данный момент исследования дисуфентона натрия как одного из потенциальных мощных нейропротекторов продолжаются.Currently, AstraZeneca is conducting clinical trials of the drug. The first series of clinical trials showed that sodium disufenton has a neuroprotective effect in the treatment of stroke, but problems have arisen with the reproducibility of the results. Currently, studies of sodium disufenton as one of the potential potent neuroprotectors continue.
Актуальность настоящего изобретенияThe relevance of the present invention
Согласно Федеральным клиническим рекомендациям (2013 г.), основанным на рекомендациях Евросоюза (ESO, 2008) и США (AHA/ASA) (2008, 2015), цели лечения ОНМК включают:According to the Federal Clinical Recommendations (2013), based on the recommendations of the European Union (ESO, 2008) and the United States (AHA / ASA) (2008, 2015), the goals of the treatment of stroke include:
(1) снижение риска ранних неврологических осложнений,(1) reducing the risk of early neurological complications,
(2) улучшение функционального исхода, (3) снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.(2) improved functional outcome; (3) reduced risk of cardiovascular complications.
Медикаментозная терапия инсульта (существующие лечебные технологии) включает следующие подходы.Drug therapy for stroke (existing treatment technologies) includes the following approaches.
(1) Медикаментозный тромболизис (цель – восстановление перфузии): все пациенты с ОНМК в течение 4,5 ч. от начала развития нарушения являются кандидатами для проведения внутривенной тромболитической терапии. Пациенты, получавшие внутривенно тканевый активатор плазминогена (Альтеплаза) в течение 4,5 ч. от начала развития симптоматики, через 3 мес. характеризовались на 30% меньшим уровнем неврологического дефицита/его отсутствием по сравнению с введением плацебо (класс I, уровень А).(1) Drug-induced thrombolysis (the goal is to restore perfusion): all patients with stroke after 4.5 hours from the onset of the development of the disorder are candidates for intravenous thrombolytic therapy. Patients who received intravenous tissue plasminogen activator (Alteplaza) for 4.5 hours from the beginning of the development of symptoms, after 3 months. were characterized by a 30% lower level of neurological deficit / its absence compared with placebo (class I, grade A).
(2) Антитромбоцитарные препараты (цель – снижение риска образования повторных тромбов): ацетилсалициловая кислота (АСК) в дозе 100-325 мг/сутки показана в течение 48 часов с момента начала инсульта, АСК не должна рассматриваться в качестве альтернативы внутривенному тромболизису. АСК не назначается при планировании тромболитической терапии.(2) Antiplatelet drugs (the goal is to reduce the risk of recurrent blood clots): acetylsalicylic acid (ASA) at a dose of 100-325 mg / day is shown for 48 hours after the onset of stroke, ASA should not be considered as an alternative to intravenous thrombolysis. ASA is not prescribed when planning thrombolytic therapy.
(3) Антикоагулянты (цель – снижение риска образования повторных тромбов): эффективность подкожного введения нефракционированного гепарина в низких и средних дозах, низкомолекулярных гепаринов при назначении в первые 24-48 часов от развития инсульта не доказана. Подкожное введение гепарина или низкомолекулярных гепаринов показано пациентам с высоким риском венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ожирение, сахарный диабет, длительная иммобилизация).(3) Anticoagulants (the goal is to reduce the risk of recurrent blood clots): the effectiveness of subcutaneous administration of unfractionated heparin in low and medium doses, low molecular weight heparins when administered in the first 24-48 hours from the development of stroke is not proven. Subcutaneous administration of heparin or low molecular weight heparins is indicated in patients with a high risk of venous thrombosis and pulmonary embolism (obesity, diabetes, prolonged immobilization).
(4) Нейропротекция (цель – обеспечить выживание нейронов в условиях гипоперфузии и стабилизация зоны пенумбры). Применение ноотропов, антиоксидантов, метаболических препаратов.(4) Neuroprotection (the goal is to ensure the survival of neurons in conditions of hypoperfusion and stabilization of the penumbra zone). The use of nootropics, antioxidants, metabolic drugs.
В настоящее время единственным препаратом, применяемым при ишемическом инсульте, позволяющим быстро восстановить проходимость сосудов головного мозга и тем самым снизить количество погибших нейронов, является рекомбинантный тканевой активатор плазминогена. По данным открытых источников, примерно у 2%-5% пациентов с ишемическим инсультом проводится медикаментозный тромболизис (основная причина – ограниченный доступ к КТ, тромболизис эффективен только в строго ограниченный период времени).Currently, the only drug used in ischemic stroke, which allows to quickly restore the patency of cerebral vessels and thereby reduce the number of dead neurons, is recombinant tissue plasminogen activator. According to open sources, about 2% -5% of patients with ischemic stroke have a medical thrombolysis (the main reason is limited access to CT, thrombolysis is effective only in a strictly limited period of time).
Нейропротекция является безальтернативным методом терапии ОНМК, таким образом, внедрение нейропротекторов с доказанным клиническим эффектом в практику терапии ОНМК является актуальной задачей.Neuroprotection is the only alternative method for the treatment of stroke, thus, the introduction of neuroprotectors with a proven clinical effect in the practice of the treatment of stroke is an important task.
На данный момент разработка комбинаций Эдаравона с другими веществами является перспективным направлением в терапии всех видов инсульта. Ближайшим аналогом предложенной в настоящей заявке комбинации является комбинация Эдаравона с борнеолом, который сам по себе, не оказывая никакого действия, может повышать эффективность препарата, с которым используется совместно, выступая в качестве адьюванта (WO 2009109132 А1, JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL, 11.09.2009). Недостатком этого решения является незначительное повышение эффективности Эдаравона, в связи с чем дальнейшая разработка препаратов с повышенной антиоксидантной активностью по-прежнему остается актуальной.Currently, the development of combinations of Edaravona with other substances is a promising direction in the treatment of all types of stroke. The closest analogue of the combination proposed in this application is the combination of Edaravone with borneol, which by itself, without any action, can increase the effectiveness of the drug, which is used together, acting as an adjuvant (WO 2009109132 A1, JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL, 11.09.2009) . The disadvantage of this solution is a slight increase in the effectiveness of Edaravone, and therefore the further development of drugs with increased antioxidant activity remains relevant.
Задачей настоящего изобретения является создание новых высокоэффективных средств для комплексной терапии ОНМК, БАС, ТИА, хронической ишемии мозга, когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга, нейродегенеративных заболеваний. ЭдаравонThe present invention is the creation of new highly effective drugs for the treatment of ONMK, BAS, TIA, chronic brain ischemia, cognitive and behavioral disorders in vascular brain diseases, neurodegenerative diseases. Edaravone
Технические результаты:Technical results:
– повышение антиоксидантного эффекта, который заключается в способности поглощать свободные радикалы, за счет синергического эффекта от сочетания Эдаравона с эбселеном, ресвератролом, мочевой кислотой, дегидроаскорбиновой кислотой и/или дисуфентоном;- an increase in the antioxidant effect, which consists in the ability to absorb free radicals, due to the synergistic effect of the combination of Edaravone with ebselenom, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and / or disufentone;
– повышение эффективности лечения острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), бокового амиотрофического склероза (БАС), транзиторной ишемической атаки (ТИА) в остром периоде и после перенесенной атаки, хронической ишемии мозга, когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга;- Improving the effectiveness of treatment of acute cerebral circulatory disorders (ONMK), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), transient ischemic attack (TIA) in the acute period and after an attack, chronic brain ischemia, cognitive and behavioral disorders in vascular diseases of the brain;
– расширение арсенала средств для лечения (комплексной терапии) ОНМК, БАС, ТИА, хронической ишемии мозга, когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга, нейродегенеративных заболеваний.- expansion of the arsenal of drugs for the treatment (complex therapy) of stroke, ALS, TIA, chronic brain ischemia, cognitive and behavioral disorders in vascular diseases of the brain, neurodegenerative diseases.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается путем создания комбинации для лечения острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), бокового амиотрофического склероза (БАС), транзиторной ишемической атаки (ТИА) в остром периоде и после перенесенной атаки, хронической ишемии мозга, когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга, нейродегенеративных заболеваний, содержащих в эффективных количествах (а) Эдаравон и (б) по меньшей мере одно, два, три, четыре или пять веществ, выбранных из группы, состоящей из эбселена, ресвератрола, мочевой кислоты, дегидроаскорбиновой кислоты и дисуфентона.The task is solved, and the technical result is achieved by creating a combination for the treatment of acute cerebral circulatory disorders (ONMK), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), transient ischemic attack (TIA) in the acute period and after the previous attack, chronic brain ischemia, cognitive and behavioral disorders in vascular diseases of the brain, neurodegenerative diseases containing in effective amounts (a) Edaravon and (b) at least one, two, three, four or five substances selected s of the group consisting of Ebselen, resveratrol, uric acid, and dehydroascorbic acid disufentona.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:According to preferred embodiments, said technical result is also achieved in that:
- комбинация находится в форме раствора для инъекций;- the combination is in the form of a solution for injection;
- комбинация находится в липосомальной форме;- the combination is in liposomal form;
- упомянутой комбинации действующие вещества находятся в следующих суточных дозировках:- the above-mentioned combination of active ingredients are in the following daily dosages:
Эдаравон 30 – 700 мг/сут;Edaravone 30 - 700 mg / day;
Эбселен 200 – 3 600 мг/сут;Ebselen 200 - 3,600 mg / day;
Ресвератрол 2 – 5 000 мг/сут;Resveratrol 2 - 5 000 mg / day;
Мочевая кислота 250 – 2000 мг/сут;Uric acid 250 to 2000 mg / day;
Дегидроаскорбиновая кислота 7 000 – 35 000 мг/сут;Dehydroascorbic acid 7 000 - 35 000 mg / day;
Дисуфентон натрия 500 – 6 000 мг/сут.Sodium disufenton 500 - 6 000 mg / day.
- действующие вещества в упомянутой комбинации находятся в следующих предпочтительных массовых соотношениях:- active substances in the above-mentioned combination are in the following preferred mass ratios:
Эдаравон : эбселен от 1 : 120 до 3,5 : 1,Edaravone: Ebselen from 1: 120 to 3.5: 1,
Эдаравон : ресвератрол от 1 : 166,6 до 350 : 1,Edaravone: resveratrol from 1: 166.6 to 350: 1,
Эдаравон : мочевая кислота от 1: 66,6 до 2,8:1,Edaravone: uric acid from 1: 66.6 to 2.8: 1,
Эдаравон : дегидроаскорбиновая кислота от 1: 1166,6 до 1:10,Edaravone: dehydroascorbic acid from 1: 1166.6 to 1:10,
Эдаравон : дисуфентон натрия от 1: 200 до 1,4:1.Edaravone: sodium disufenton from 1: 200 to 1.4: 1.
- упомянутая комбинация дополнительно содержит вещества, выбранные из группы, включающей стильбазуленилнитрон, оксиресвератрол, N-трет-бутилфенилнитрон, скутелларин, холин альфосцерат, цитиколин натрия, пирацетам, липоевая кислота, N-ацетилцистеин, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, таурин, инозин, кофеин, натрия (E)-3-[4-(1Н-имидазол-1-илметил)фенил]-2-пропеноат и другие ингибиторы тромбоксансинтазы, аргатробан и другие ингибиторы тромбина, моноэтиловый эфир глутатиона, пуэрарин, бутилфталид и пальмитоилэтаноламид.- the above-mentioned combination additionally contains substances selected from the group including stilbazulelennitron, oxyresveratrol, N-tert-butylphenylnitron, scutellarine, choline alphoscerate, citicoline sodium, piracetam, lipoic acid, N-acetylcysteine, ascorbic acid, succinic acid, taurine, tauraine, tauraine, tauyrin. sodium (E) -3- [4- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] -2-propenoate and other thromboxane synthase inhibitors, argatroban and other thrombin inhibitors, glutathione monoethyl ether, puerarin, butylphthalide and palmitoyl ethanolamide.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается фармацевтической композицией для лечения ОНМК, БАС, ТИА в остром периоде и после перенесенной атаки, хронической ишемии мозга, когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга, содержащей комбинацию (а) Эдаравона и (б) по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из эбселена, ресвератрола, мочевой кислоты, дегидроаскорбиновой кислоты и дисуфентона в эффективных количествах, а также по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.The problem is solved, and the claimed technical result is also achieved with a pharmaceutical composition for treating stroke, BAS, TIA in the acute period and after suffering an attack, chronic brain ischemia, cognitive and behavioral disorders in vascular diseases of the brain, containing a combination of (a) Edaravone and (b ) at least one substance selected from the group consisting of ebselen, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and disufenton in effective amounts, as well as at least one of adjuvant and / or at least one pharmaceutically acceptable carrier.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:According to preferred embodiments, said technical result is also achieved in that:
– упомянутая композиция находится в форме раствора для инъекций;- the above composition is in the form of a solution for injection;
– упомянутая композиция находится в липосомальной форме;- the said composition is in liposomal form;
– в упомянутой композиции действующие вещества находятся в следующих предпочтительных суточных дозировках:- in the above-mentioned composition, the active ingredients are in the following preferred daily dosages:
Эдаравон 30 - 700 мг/сут;Edaravone 30 - 700 mg / day;
Эбселен 200 – 3 600 мг/сут;Ebselen 200 - 3,600 mg / day;
Ресвератрол 2 – 5 000 мг/сут;Resveratrol 2 - 5 000 mg / day;
Мочевая кислота 250 – 2000 мг/сут;Uric acid 250 to 2000 mg / day;
Дегидроаскорбиновая кислота 7 000 – 35 000 мг/сут;Dehydroascorbic acid 7 000 - 35 000 mg / day;
Дисуфентон натрия 500 – 6 000 мг/сут.Sodium disufenton 500 - 6 000 mg / day.
– в упомянутой композиции действующие вещества содержатся в предпочтительных массовых соотношениях:- in the above-mentioned composition, the active substances are contained in preferred weight ratios:
Эдаравон : эбселен от 1 : 120 до 3,5 : 1,Edaravone: Ebselen from 1: 120 to 3.5: 1,
Эдаравон : ресвератрол от 1 : 166,6 до 350 : 1,Edaravone: resveratrol from 1: 166.6 to 350: 1,
Эдаравон : мочевая кислота от 1: 66,6 до 2,8:1,Edaravone: uric acid from 1: 66.6 to 2.8: 1,
Эдаравон : дегидроаскорбиновая кислота от 1: 1166,6 до 1:10,Edaravone: dehydroascorbic acid from 1: 1166.6 to 1:10,
Эдаравон : дисуфентон натрия от 1: 200 до 1,4:1;Edaravone: sodium disufenton from 1: 200 to 1.4: 1;
– упомянутая композиция дополнительно содержит вещества, выбранные из группы, включающей стильбазуленилнитрон, оксиресвератрол, N-трет-бутилфенилнитрон, скутелларин, холин альфосцерат, цитиколин натрия, пирацетам, липоевая кислота, N-ацетилцистеин, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, таурин, инозин, кофеин, натрия (E)-3-[4-(1Н-имидазол-1-илметил)фенил]-2-пропеноат и другие ингибиторы тромбоксансинтазы, аргатробан и другие ингибиторы тромбина, моноэтиловый эфир глутатиона, пуэрарин, бутилфталид и пальмитоилэтаноламид.- the above-mentioned composition additionally contains substances selected from the group including stilbasulenilnitron, oxyresveratrol, N-tert-butylphenylnitron, scutellarin, choline alfoscerate, citicoline sodium, piracetam, lipoic acid, N-acetylcysteine, ascorbic acid, succinic acid, taurine, taurine, taurine. sodium (E) -3- [4- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] -2-propenoate and other thromboxane synthase inhibitors, argatroban and other thrombin inhibitors, glutathione monoethyl ether, puerarin, butylphthalide and palmitoyl ethanolamide.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также в наборе для лечения ОНМК, БАС, ТИА в остром периоде и после перенесенной атаки, хронической ишемии мозга, когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга, содержащем инструкцию по применению и эффективные количества комбинации (а) Эдаравона и (б) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из эбселена, ресвератрола, мочевой кислоты, дегидроаскорбиновой кислоты и дисуфентона, и необязательно, по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.The task is solved, and the claimed technical result is also achieved in a kit for the treatment of stroke, BAS, TIA in the acute period and after an attack, chronic cerebral ischemia, cognitive and behavioral disorders in vascular diseases of the brain, containing instructions for use and effective amounts of the combination ( a) Edaravone and (b) at least one substance selected from the group consisting of ebselen, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and disufentone, and optionally, less least one pharmaceutically acceptable excipient.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:According to preferred embodiments, said technical result is also achieved in that:
– в упомянутом наборе действующие вещества находятся в следующих предпочтительных суточных дозировках:- in the above kit, the active ingredients are in the following preferred daily dosages:
Эдаравон 30 – 700 мг/сут;Edaravone 30 - 700 mg / day;
Эбселен 200 – 3 600 мг/сут;Ebselen 200 - 3,600 mg / day;
Ресвератрол 2 – 5 000 мг/сут;Resveratrol 2 - 5 000 mg / day;
Мочевая кислота 250 – 2000 мг/сут;Uric acid 250 to 2000 mg / day;
Дегидроаскорбиновая кислота 7 000 – 35 000 мг/сут;Dehydroascorbic acid 7 000 - 35 000 mg / day;
Дисуфентон натрия 500 – 6 000 мг/сут.Sodium disufenton 500 - 6 000 mg / day.
– упомянутый набор, в котором действующие вещества содержатся в предпочтительных массовых соотношениях:- the above-mentioned set, in which the active substances are contained in the preferred mass ratios:
Эдаравон : эбселен от 1 : 120 до 3,5 : 1,Edaravone: Ebselen from 1: 120 to 3.5: 1,
Эдаравон : ресвератрол от 1 : 166,6 до 350 : 1,Edaravone: resveratrol from 1: 166.6 to 350: 1,
Эдаравон : мочевая кислота от 1: 66,6 до 2,8:1,Edaravone: uric acid from 1: 66.6 to 2.8: 1,
Эдаравон : дегидроаскорбиновая кислота от 1: 1166,6 до 1:10,Edaravone: dehydroascorbic acid from 1: 1166.6 to 1:10,
Эдаравон : дисуфентон натрия от 1: 200 до 1,4:1;Edaravone: sodium disufenton from 1: 200 to 1.4: 1;
– упомянутый набор дополнительно содержит вещества, выбранные из группы, включающей стильбазуленилнитрон, оксиресвератрол, N-трет-бутилфенилнитрон, скутелларин, холин альфосцерат, цитиколин натрия, пирацетам, липоевая кислота, N-ацетилцистеин, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, таурин, инозин, кофеин, натрия (E)-3-[4-(1Н-имидазол-1-илметил)фенил]-2-пропеноат и другие ингибиторы тромбоксансинтазы, аргатробан и другие ингибиторы тромбина, моноэтиловый эфир глутатиона, пуэрарин, бутилфталид и пальмитоилэтаноламид;- the above-mentioned set additionally contains substances selected from the group including stilbasulenilnitron, oxyresveratrol, N-tert-butylphenylnitron, scutellarin, choline alfoscerate, citicoline sodium, piracetam, lipoic acid, N-acetylcysteine, ascorbic acid, succinic acid, taurine, taurine, and taurine. sodium (E) -3- [4- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] -2-propenoate and other thromboxane synthase inhibitors, argatroban and other thrombin inhibitors, glutathione monoethyl ether, puerarin, butylphthalide and palmitoyl ethanolamide;
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также применением указанной комбинации, композиции или набора для лечения ОНМК, БАС, ТИА в остром периоде и после перенесенной атаки, хронической ишемии мозга, когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга.The problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by using the specified combination, composition or kit for treating stroke, ALS, TIA in the acute period and after suffering an attack, chronic brain ischemia, cognitive and behavioral disorders in vascular diseases of the brain.
В еще одном предпочтительном варианте изобретение относится к указанному выше применению, где ОНМК представляет собой инсульт по ишемическому типу, а также функциональные расстройства ЦНС, связанные с инсультом.In another preferred embodiment, the invention relates to the above use, wherein the stroke is a stroke of the ischemic type, as well as functional disorders of the CNS associated with the stroke.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также в способе комбинированного лечения ОНМК, БАС, ТИА в остром периоде и после перенесенной атаки, хронической ишемии мозга, когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга, где в качестве нейропротекторных препаратов используются в эффективных количествах вышеуказанные комбинация, композиция или набор.The problem is solved, and the claimed technical result is also achieved in the method of combined treatment of stroke, ALS, TIA in the acute period and after the attack, chronic cerebral ischemia, cognitive and behavioral disorders in vascular diseases of the brain, where effective amounts are used as neuroprotective drugs the above combination, composition or set.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что ОНМК представляет собой инсульт по ишемическому типу, а также функциональные расстройства ЦНС, связанные с инсультом.According to preferred embodiments, this technical result is also achieved by the fact that the stroke is a stroke of the ischemic type, as well as functional disorders of the CNS associated with stroke.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также способом комбинированного лечения ОНМК, БАС, ТИА в остром периоде и после перенесенной атаки, хронической ишемии мозга, когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга, где в качестве нейропротекторных препаратов используются в эффективных количествах упомянутая комбинация, упомянутая композиция или упомянутый набор.The problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by the method of combined treatment of stroke, BAS, TIA in the acute period and after an attack, chronic cerebral ischemia, cognitive and behavioral disorders in vascular diseases of the brain, where the mentioned neuroprotective drugs are used in effective amounts combination, said composition, or said set.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:According to preferred embodiments, said technical result is also achieved in that:
– ОНМК представляет собой инсульт по ишемическому типу, а также функциональные расстройства ЦНС, связанные с инсультом;- Onmk is a stroke of the ischemic type, as well as functional disorders of the central nervous system associated with stroke;
– введение упомянутой комбинация, упомянутой композиция или упомянутого набор осуществляется инъекционно; - the introduction of the above-mentioned combination, the said composition or the above-mentioned set is carried out by injection;
– действующие вещества упомянутой комбинации вводят в следующих предпочтительных суточных дозировках:- the active ingredients of the above-mentioned combination are administered in the following preferred daily dosages:
Эдаравон 30 – 700 мг/сут;Edaravone 30 - 700 mg / day;
Эбселен 200 – 3 600 мг/сут;Ebselen 200 - 3,600 mg / day;
Ресвератрол 2 – 5 000 мг/сут;Resveratrol 2 - 5 000 mg / day;
Мочевая кислота 250 – 2000 мг/сут;Uric acid 250 to 2000 mg / day;
Дегидроаскорбиновая кислота 7 000 – 35 000 мг/сут;Dehydroascorbic acid 7 000 - 35 000 mg / day;
Дисуфентон натрия 500 – 6 000 мг/сут;Sodium disufenton 500 - 6 000 mg / day;
– действующие вещества упомянутой комбинации находятся в предпочтительных массовых соотношениях:- active ingredients of the above combination are in preferred mass ratios:
Эдаравон : эбселен от 1 : 120 до 3,5 : 1,Edaravone: Ebselen from 1: 120 to 3.5: 1,
Эдаравон : ресвератрол от 1 : 166,6 до 350 : 1,Edaravone: resveratrol from 1: 166.6 to 350: 1,
Эдаравон : мочевая кислота от 1: 66,6 до 2,8:1,Edaravone: uric acid from 1: 66.6 to 2.8: 1,
Эдаравон : дегидроаскорбиновая кислота от 1 : 1166,6 до 1 : 10,Edaravone: dehydroascorbic acid from 1: 1166.6 to 1:10,
Эдаравон : дисуфентон натрия от 1 : 200 до 1,4 : 1;Edaravone: sodium disufenton from 1: 200 to 1.4: 1;
– упомянутую композицию вводят в следующих предпочтительных суточных дозировках:- mentioned composition is administered in the following preferred daily dosages:
Эдаравон 30 – 700 мг/сут;Edaravone 30 - 700 mg / day;
Эбселен 200 – 3 600 мг/сут;Ebselen 200 - 3,600 mg / day;
Ресвератрол 2 – 5 000 мг/сут;Resveratrol 2 - 5 000 mg / day;
Мочевая кислота 250 – 2000 мг/сут;Uric acid 250 to 2000 mg / day;
Дегидроаскорбиновая кислота 7 000 – 35 000 мг/сут;Dehydroascorbic acid 7 000 - 35 000 mg / day;
Дисуфентон натрия 500 – 6 000 мг/сут.Sodium disufenton 500 - 6 000 mg / day.
Лекарственная форма, содержащая (а) Эдаравон и (б) по меньшей мере одно, два, три, четыре или пять веществ, выбранных из группы, состоящей из эбселена, ресвератрола, мочевой кислоты, дегидроаскорбиновой кислоты и дисуфентона, в эффективных количествах, а также, необязательно, вспомогательные вещества, может представлять собой лекарственную форму для перорального, легочного, ректального, толстокишечного, парентерального, интрацистернального, интравагинального, внутрибрюшинного, глазного, ушного, локального, трансбуккального, назального и местного введения.A dosage form containing (a) Edaravone and (b) at least one, two, three, four or five substances selected from the group consisting of ebselen, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and disufentone, in effective amounts, as well as Optionally, excipients may be a dosage form for oral, pulmonary, rectal, colonic, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, ophthalmic, aural, local, buccal, nasal and m a natural introduction.
Лекарственная форма может быть выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения.The dosage form may be selected from the group consisting of liquid dispersions, solutions, emulsions, gels, aerosols, ointments, creams, lyophilized preparations, tablets, capsules, controlled release preparations, sustained release preparations, sustained release preparations, pulsed release preparations and mixed preparations quick release and controlled release.
Эдаравон и, по меньшей мере, одно, два, три, четыре или пять веществ, выбранных из группы, состоящей из эбселена, ресвератрола, мочевой кислоты, дегидроаскорбиновой кислоты и дисуфентона, получают в виде одной или нескольких фармацевтических композиций путем их смешивания с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Затем из полученных фармацевтических композиций получают одну или несколько отдельных лекарственных форм.Edaravone and at least one, two, three, four or five substances selected from the group consisting of Ebselen, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and disufentone are prepared as one or more pharmaceutical compositions by mixing them with pharmaceutically acceptable excipients. Then from the resulting pharmaceutical compositions receive one or more individual dosage forms.
Подбор конкретных вспомогательных веществ осуществляется в зависимости от предполагаемого пути введения и лекарственной формы, как известно специалисту в данной области техники. Подходящие фармацевтические носители, наполнители и их составы описаны, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.The selection of specific excipients is carried out depending on the intended route of administration and dosage form, as known to a person skilled in the art. Suitable pharmaceutical carriers, excipients and their compositions are described, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных и распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, диспергирующие агенты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы действующих веществ, способа введения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия, производные целлюлозы и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.Pharmaceutically acceptable excipients can be selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary and dispensing agents, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, dispersants, humectants, emulsifiers, suspending agents. , thickeners, sweeteners, fragrances, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, choice the ratio of which depends on the nature of the active ingredients, mode of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and similar compounds. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged action of the composition can be achieved with the help of agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate, cellulose derivatives and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents, and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like. Examples of dispersing agents and dispensing agents are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable standard forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and transbukkalnye forms of administration, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms of administration and rectal forms of administration.
Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые, стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования сурфактантов.Compositions suitable for parenteral injection may contain physiologically acceptable, sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, as well as sterile powders for reconstitution in sterile injectable solutions or dispersions. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or fillers include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin and the like), suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters such as ethyl oleate. Proper fluidity can be maintained, for example, by using a coating such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersions, and by using surfactants.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный агент смешан, по меньшей мере, с одним из приведенного ниже: (а) один или более чем один инертный эксципиент (или носитель), такой как двузамещенный фосфат кальция; (b) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (с) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажнители, такие как глицерин; (е) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный, кукурузный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлители растворения, такие как парафин; (g) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (i) адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и (j) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.Solid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active agent is mixed with at least one of the following: (a) one or more inert excipients (or carriers), such as disubstituted calcium phosphate; (b) fillers or diluents, such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (c) binders, such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and gum arabic; (d) humectants, such as glycerin; (e) disintegrating agents, such as agar-agar, calcium carbonate, potato, corn or tapioca starch, alginic acid, some complex silicates and sodium carbonate; (f) solution retarders, such as paraffin wax; (g) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (h) wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (i) adsorbents, such as kaolin and bentonite; and (j) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof. For capsules, tablets and pills, dosage forms may also contain buffering agents.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерами эмульгаторов являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, масло земляного ореха, масло проростков пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры сорбитола и жирных кислот, либо смеси этих веществ и тому подобное.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. Liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizing agents, and emulsifiers. Exemplary emulsifiers are ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, such as cottonseed oil, groundnut oil, wheat germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols, sorbitol esters of fatty acids, or mixtures of these substances, and the like.
Кроме таких инертных разбавителей, композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, корригирующие и ароматизирующие агенты.In addition to such inert diluents, the composition may also include adjuvants, such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and flavoring agents.
Предпочтительной лекарственной формой Эдаравона и, по меньшей мере, одного, двух, трех, четырех или пяти веществ, выбранных из группы, состоящей из эбселена, ресвератрола, мочевой кислоты, дегидроаскорбиновой кислоты и дисуфентона по изобретению является жидкая лекарственная форма для внутривенного инъекционного введения, предпочтительно, раствор в ампулах, как в виде раствора, содержащего активные вещества совместно, так и в виде отдельных растворов, содержащих активные вещества по-отдельности, причем ампулы, содержащие Эдаравон, и ампулы, содержащие, по меньшей мере, одно, два, три, четыре или пять веществ, выбранных из группы, состоящей из эбселена, ресвератрола, мочевой кислоты, дегидроаскорбиновой кислоты и дисуфентона, упакованы совместно в виде набора, хотя можно использовать любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму.The preferred dosage form of Edaravone and at least one, two, three, four or five substances selected from the group consisting of ebselen, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and disufenton according to the invention is a liquid dosage form for intravenous injection, preferably , solution in ampoules, both as a solution containing the active substances together, and as separate solutions containing the active substances separately, with ampoules containing Edaravone and amp ly containing at least one, two, three, four or five substances selected from the group consisting of ebselen, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and disufenton are packaged together as a set, although any pharmaceutically acceptable drug can be used form.
В одном из вариантов осуществления Эдаравон вводят инъекционно или любым другим способом и, по меньшей мере, одно, два, три, четыре или пять веществ, выбранных из группы, состоящей из эбселена, ресвератрола, мочевой кислоты, дегидроаскорбиновой кислоты и дисуфентона также вводят инъекционно или любым другим способом.In one embodiment, the implementation of Edaravone is administered by injection or by any other method and at least one, two, three, four or five substances selected from the group consisting of Ebselen, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and disufenton are also injected or in any other way.
В одном из вариантов осуществления Эдаравон содержится в таблетке и, по меньшей мере, одно, два, три, четыре или пять веществ, выбранных из группы, состоящей из эбселена, ресвератрола, мочевой кислоты, дегидроаскорбиновой кислоты и дисуфентона, также содержатся в таблетке, причем таблетки, содержащие Эдаравон, и таблетки, содержащие, по меньшей мере, одно, два, три, четыре или пять веществ, выбранных из группы, состоящей из эбселена, ресвератрола, мочевой кислоты, дегидроаскорбиновой кислоты и дисуфентона, упакованы совместно в виде набора.In one embodiment, the implementation of Edaravone is contained in a tablet and at least one, two, three, four or five substances selected from the group consisting of ebselen, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and disufenton are also contained in the tablet tablets containing Edaravone and tablets containing at least one, two, three, four or five substances selected from the group consisting of ebselen, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and disufenton are packaged together as a set.
Предпочтительно набор содержит инструкцию по применению и упакован в картонную пачку.Preferably, the kit contains instructions for use and is packaged in a carton box.
Необязательно любая из рассматриваемых комбинаций, композиций или наборов может содержать дополнительные вещества, полезные для лечения ишемических повреждений мозга, выбранные из группы: стильбазуленилнитрон, оксиресвератрол, N-трет-бутилфенилнитрон, скутелларин, холин альфосцерат, цитиколин натрия, пирацетам, липоевая кислота, N-ацетилцистеин, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, таурин, инозин, кофеин, натрия (E)-3-[4-(1Н-имидазол-1-илметил)фенил]-2-пропеноат или другие ингибиторы тромбоксансинтазы, аргатробан или другие ингибиторы тромбина, моноэтиловый эфир глутатиона, пуэрарин, бутилфталид и пальмитоилэтаноламид.Optionally, any of the considered combinations, compositions or kits may contain additional substances that are useful for treating ischemic brain damage, selected from the group: stilbazulelennitron, oxyresveratrol, N-tert-butylphenylnitron, scutellarine, choline alfosecerat, sodium citicoline, piracetam, lipoic acid, N- acetylcysteine, ascorbic acid, succinic acid, taurine, inosine, caffeine, sodium (E) -3- [4- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] -2-propenoate or other inhibitors of thromboxane synthase, argatroban or other inhibitors of tro Mbina, glutathione monoethyl ether, puerarin, butylphthalide and palmitoyl ethanolamide.
Эдаравон и, по меньшей мере, одно, два, три, четыре или пять веществ, выбранных из группы, состоящей из эбселена, ресвератрола, мочевой кислоты, дегидроаскорбиновой кислоты и дисуфентона, могут использоваться в составе комбинаций, фармацевтических композиций, лекарственных форм и наборов согласно настоящему изобретению в виде свободных оснований или свободных кислот, пролекарств, конъюгатов, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, клатратов, полиморфных форм, N-оксидов и со-кристаллов.Edaravone and at least one, two, three, four or five substances selected from the group consisting of ebselen, resveratrol, uric acid, dehydroascorbic acid and disufentone can be used as part of combinations, pharmaceutical compositions, dosage forms and kits according to the present invention in the form of free bases or free acids, prodrugs, conjugates, pharmaceutically acceptable salts, solvates, clathrates, polymorphic forms, N-oxides and co-crystals.
Термин «лечение» обозначает любое лечение заболевания или состояния у субъекта, включающее 1) подавление развития заболевания или состояния, что означает приостановку или подавление развития клинических симптомов, и/или 2) снижение интенсивности симптомов заболевания или состояния, что означает регрессию клинических симптомов.The term "treatment" means any treatment of a disease or condition in a subject, including 1) suppressing the development of a disease or condition, which means stopping or suppressing the development of clinical symptoms, and / or 2) reducing the intensity of symptoms of a disease or condition, which means regression of clinical symptoms.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению или любого его производного, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.The term "therapeutically effective amount" means an amount of a compound of the present invention or any derivative thereof that (1) treats or prevents a particular disease, condition or disorder, (2) alleviates, improves or eliminates one or more of the symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (3) prevents or delays the onset of one or more of the symptoms of a particular disease, condition or disorder described in this specification.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.The term "pharmaceutically acceptable" means that the substance or composition to which this term is used must be chemically and / or toxicologically compatible with the other ingredients of the preparation and are safe for whoever is being treated with this substance or composition.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.The terms "comprising", "comprising" means that the indicated combinations, compositions, and kits include the listed components, but do not exclude the inclusion of other components.
Термины «Эдаравон», «эбселен», «ресвератрол», «мочевая кислота», «дегидроаскорбиновая кислота» и «дисуфентон» включают любые производные всех вышеперечисленных, такие как, например, свободные основания, пролекарства, конъюгаты, фармацевтически приемлемые соли, сольваты, клатраты, полиморфные формы, N-оксиды и со-кристаллы.The terms "Edaravone", "Ebselen", "Resveratrol", "Uric acid", "Dehydroascorbic acid" and "Disufenton" include any of the derivatives of all of the above, such as, for example, free bases, prodrugs, conjugates, pharmaceutically acceptable salts, solvates, clathrates, polymorphic forms, N-oxides and co-crystals.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли активных соединений, которые получают с использованием относительно нетоксичных кислот или оснований, в зависимости от выбранных конкретных заместителей в составе определенных терапевтических агентов, описанных в настоящем изобретении. Если терапевтические агенты, описанные в настоящем изобретении, содержат относительно кислотные функциональные группы, то образуются основно-аддитивные соли при взаимодействии нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемого основания как в среде, не содержащей растворитель, так и в среде пригодного инертного растворителя. Примеры солей фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и т.п. Соли фармацевтически приемлемых органических оснований включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N’N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Если терапевтические агенты, описанные в настоящем изобретении, содержат относительно основные функциональные группы, то образуются кислотно-аддитивные соли при взаимодействии нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемой кислоты как в среде, не содержащей растворитель, так и в среде природного инертного растворителя. Примерами таких солей являются соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистый водород, серная кислота, фосфорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, и т.д. Данные соли могут быть получены из нейтральных соединений известными способами. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, магния, алюминия и т.п. Прежде всего, предпочтительными являются соли калия и натрия. (см., например, Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts”, J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, p. 1-19); Bundgaard H., ред. Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers, Амстердам), 1985).The term "pharmaceutically acceptable salts" includes salts of the active compounds, which are prepared using relatively non-toxic acids or bases, depending on the particular substituents selected in the composition of certain therapeutic agents described in the present invention. If the therapeutic agents described in the present invention contain relatively acidic functional groups, basic addition salts form when the neutral form of these compounds reacts with a sufficient amount of the required base, both in a solvent free medium and in a suitable inert solvent. Examples of salts of pharmaceutically acceptable inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II) salts, potassium, sodium, zinc, etc. . Salts of pharmaceutically acceptable organic bases include salts of primary, secondary, and tertiary amines, including substituted amines, cyclic amines, natural amines, and the like, such as arginine, betaine, caffeine, choline, N'N-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol , 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, peh-ohlpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resinsripropilamin, tromethamine and the like If the therapeutic agents described in the present invention contain relatively basic functional groups, acid addition salts form when the neutral form of these compounds reacts with a sufficient amount of the desired acid in both solvent-free and natural inert solvent. Examples of such salts are salts with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid, or organic acids, such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, ascorbic acid, etc. These salts can be obtained from neutral compounds by known methods. Examples of pharmaceutically acceptable base addition salts include inorganic bases such as sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, magnesium, aluminum salts, and the like. First of all, preferred are salts of potassium and sodium. (see, for example, Berge S. M. et al., “Pharmaceutical Salts”, J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, p. 1-19); Bundgaard H., Ed. Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers, Amsterdam), 1985).
«Нейродегенеративные заболевания» означают специфические состояния и заболевания, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничиваются ими, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», болезнь Крейтсфельда-Якоба); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы."Neurodegenerative diseases" means specific conditions and diseases characterized by damage and primary death of nerve cell populations in certain areas of the central nervous system. Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Alzheimer's and Parkinson's; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with calves levi; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis (“mad cow disease”, Kreitsfeldt-Jakob disease); AIDS-related dementia; multi-infarction dementia; fronto-temporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of disappearing white matter); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression. In addition, neurodegenerative diseases include pathological conditions and disorders that develop during hypoxia, abuse of addictive substances, exposure to neurotoxins, infectious and oncological diseases of the brain, as well as neuronal damage associated with autoimmune and endocrine diseases; and other neurodegenerative processes.
Суточную дозу комбинации или композиции варьируют в зависимости от различных факторов, например, от конкретной выбранной комбинации, состояния конкретного пациента, нуждающегося в лечении, его веса тела и конкретного заболевания, которое было у него диагностировано, а также тяжести развития этого заболевания. Таким образом подбор доз осуществляется индивидуально, с учетом мнения лечащего врача. Тем не менее, обычно хорошие результаты получают при введении Эдаравона 30 мг х 2 раза в день (утром и вечером) инфузионно внутривенно, в течение 14 дней. Далее следует сделать перерыв в применении 14 дней, после которого возможно проведение второго цикла внутривенных инфузий 30 мг х 2 раза в день, курсом длительностью 14 дней.The daily dose of a combination or composition varies depending on various factors, for example, the particular combination chosen, the condition of the particular patient in need of treatment, his body weight and the particular disease he was diagnosed with, and the severity of the development of this disease. Thus, the selection of doses is carried out individually, taking into account the views of the attending physician. However, usually good results are obtained with the administration of Edaravon 30 mg x 2 times a day (morning and evening) intravenously, for 14 days. Next, you should take a break in the application of 14 days, after which it is possible to conduct a second cycle of intravenous infusions of 30 mg x 2 times a day, in a course of 14 days.
Несмотря на то, что описанное выше изобретение было описано в некоторых подробностях для иллюстрирования и приведения примеров в целях ясности и понимания, описание и примеры не должны рассматриваться в качестве ограничивающих область, охватываемую изобретением.Although the invention described above has been described in some detail to illustrate and exemplify for purposes of clarity and understanding, the description and examples should not be construed as limiting the scope of the invention.
Пример 1. Модель ишемического инсульта.Example 1. Model of ischemic stroke.
В эксперименте использовали крыс линии Спрег-Доули (9-10 недель, 250-270 г), 8 животных на экспериментальную группу. Фокальная церебральная ишемия индуцировалась внутрипросветной окклюзией средней мозговой артерии (MCAO) на крысах, как описано в (Zhou et al., 2010). При использовании хлоралгидратной анестезии (350 мг/кг) хирургическую нейлоновую мононить 4/0 с закругленным наконечником вводили в левую внутреннюю сонную артерию, продвигаясь на 20-21 мм от бифуркации сонной артерии до тех пор, пока ощущалось небольшое сопротивление. В этот момент внутрипросветная нить блокировала среднюю мозговую артерию и закрывала все источники кровотока из внутренней сонной артерии, передней мозговой артерии и задней мозговой артерии. На протяжении всей процедуры температура тела крыс поддерживалась при 37 ± 0,5°C. Региональный мозговой кровоток измеряли с помощью гибкого зонда и лазерной допплеровской флоуметрии (Moor Instruments, Axminster, Devon, UK) (критерии включения животного в эксперимент: региональный церебральный кровоток снизился на 85-95%). Нить оставляли на месте в течение 120 мин, а затем удаляли для реперфузии. У контрольных животных окклюзионная нить была вставлена только на 7 мм выше бифуркации сонной артерии.In the experiment, Spreg-Dowley rats (9-10 weeks, 250-270 g) were used, 8 animals per experimental group. Focal cerebral ischemia was induced by intraluminal middle cerebral artery occlusion (MCAO) in rats, as described in (Zhou et al., 2010). When using chloral hydrate anesthesia (350 mg / kg), a 4/0 surgical nylon monofilament with a rounded tip was inserted into the left internal carotid artery, moving 20-21 mm from the bifurcation of the carotid artery until slight resistance was felt. At this point, the intraluminal thread blocked the middle cerebral artery and covered all sources of blood flow from the internal carotid artery, the anterior cerebral artery and the posterior cerebral artery. Throughout the procedure, the body temperature of the rats was maintained at 37 ± 0.5 ° C. Regional cerebral blood flow was measured using a flexible probe and laser Doppler flowmetry (Moor Instruments, Axminster, Devon, UK) (criteria for the inclusion of an animal in the experiment: regional cerebral blood flow decreased by 85-95%). The thread was left in place for 120 minutes and then removed for reperfusion. In the control animals, the occlusive thread was inserted only 7 mm above the carotid bifurcation.
Комбинации по настоящему изобретению, плацебо (носитель) и действующие вещества по-отдельности вводили внутривенно немедленно после манипуляции в дозах, в пересчете на человека, мг/сутки:The combination of the present invention, a placebo (carrier) and the active substances separately administered intravenously immediately after the manipulation in doses, in terms of man, mg / day:
Эдаравон – 30, 300, 700 мг/сут;Edaravone - 30, 300, 700 mg / day;
эбселен – 200, 1500, 3600 мг/сут;Ebselen - 200, 1500, 3600 mg / day;
ресвератрол, 2, 2000, 5000 мг/сут;resveratrol, 2, 2000, 5000 mg / day;
мочевая кислота, 250, 1000, 2000 мг/сут;uric acid, 250, 1000, 2000 mg / day;
дегидроаскорбиновая кислота, 7000, 15000, 35000 мг/сут;dehydroascorbic acid, 7000, 15000, 35000 mg / day;
дисуфентон натрия, 500, 3000, 6000 мг/сут;sodium disufenton, 500, 3000, 6000 mg / day;
Эдаравон, 30 мг/сут +эбселен, 3600 мг/сут;Edaravone, 30 mg / day + ebselen, 3600 mg / day;
Эдаравон, 300 мг/сут +эбселен, 1500 мг/сут;Edaravone, 300 mg / day + ebselen, 1500 mg / day;
Эдаравон, 700 мг/сут +эбселен, 200 мг/сут;Edaravone, 700 mg / day + ebselen, 200 mg / day;
Эдаравон, 30 мг/сут + ресвератрол, 2 мг/сут;Edaravone, 30 mg / day + resveratrol, 2 mg / day;
Эдаравон, 300 мг/сут + ресвератрол, 2000 мг/сут;Edaravone, 300 mg / day + resveratrol, 2000 mg / day;
Эдаравон, 700 мг/сут + ресвератрол, 5000 мг/сут;Edaravone, 700 mg / day + resveratrol, 5000 mg / day;
Эдаравон, 30 мг/сут + мочевая кислота, 250 мг/сут;Edaravone, 30 mg / day + uric acid, 250 mg / day;
Эдаравон, 300 мг/сут + мочевая кислота, 1000 мг/сут;Edaravone, 300 mg / day + uric acid, 1000 mg / day;
Эдаравон, 700 мг/сут + мочевая кислота, 2000 мг/сут;Edaravone, 700 mg / day + uric acid, 2000 mg / day;
Эдаравон, 30 мг/сут + дегидроаскорбиновая кислота, 7000 мг/сут;Edaravone, 30 mg / day + dehydroascorbic acid, 7000 mg / day;
Эдаравон, 300 мг/сут + дегидроаскорбиновая кислота, 15000 мг/сут;Edaravone, 300 mg / day + dehydroascorbic acid, 15000 mg / day;
Эдаравон, 700 мг/сут + дегидроаскорбиновая кислота, 35000 мг/сут;Edaravone, 700 mg / day + dehydroascorbic acid, 35000 mg / day;
Эдаравон, 30 мг/сут + дисуфентон натрия, 500 мг/сут;Edaravone, 30 mg / day + sodium disufenton, 500 mg / day;
Эдаравон, 300 мг/сут + дисуфентон натрия, 3000 мг/сут;Edaravone, 300 mg / day + sodium disufenton, 3000 mg / day;
Эдаравон, 700 мг/сут + дисуфентон натрия, 6000 мг/сут.Edaravone, 700 mg / day + sodium disufenton, 6000 mg / day.
Эффект вводимых веществ оценивали по объему области инсульта (анатомический критерий) и измерению неврологического индекса (функциональный критерий).The effect of the injected substances was assessed by the volume of the stroke area (anatomical criterion) and the measurement of the neurological index (functional criterion).
Измерение объема области инфаркта (область мозга, пораженного ишемией) проводили через 24 часа после MCAO. Мозг быстро удаляли и замораживали при -20°С в течение 5 мин. Корональные срезы были сделаны на расстоянии 1-2 мм от конца лобных долей, и срезы погружали в 2% ТТС при 37°С в течение 20 мин. Объем инфаркта выражался в виде процентной доли от площади коронального среза в затронутом инсультом полушарии. Результаты оценки объема области инфаркта при введении плацебо, активных веществ по-отдельности, а также их комбинаций суммированы в Таблицах 1-5.Measurement of the volume of the infarction region (the area of the brain affected by ischemia) was performed 24 hours after MCAO. The brain was quickly removed and frozen at -20 ° C for 5 minutes. Coronal sections were made at a distance of 1-2 mm from the end of the frontal lobes, and the sections were immersed in 2% TTC at 37 ° C for 20 minutes. The infarct volume was expressed as a percentage of the area of the coronal section in the affected hemisphere. The results of the assessment of the volume of the infarction with the administration of placebo, the active substances separately, as well as their combinations are summarized in Tables 1-5.
Таблица 1. Влияние Эдаравона и эбселена, применяемых по-отдельности или в комбинации, на объем области инфаркта у крыс после MCAO.Table 1. Effect of Edaravone and Ebselen, used alone or in combination, on the volume of infarction in rats after MCAO.
* – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + эбселен (уровень значимости р<0,05).* - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + Ebselen (significance level p <0.05).
Таблица 2. Влияние Эдаравона и ресвератрола, применяемых по-отдельности или в комбинации, на объем инсульта у крыс после MCAO. Table 2. Effect of Edaravone and Resveratrol, used alone or in combination, on stroke volume in rats after MCAO.
# – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + ресвератрол (уровень значимости р<0,05).# - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + resveratrol (significance level p <0.05).
Таблица 3. Влияние Эдаравона и мочевой кислоты, применяемых по-отдельности или в комбинации, на объем инсульта у крыс после MCAO. Table 3. Effect of Edaravone and Uric Acid, used alone or in combination, on stroke volume in rats after MCAO.
$ – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + мочевая кислота (уровень значимости р<0,05).$ - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravone + uric acid (significance level p <0.05).
Таблица 4. Влияние Эдаравона и дегидроаскорбиновой кислоты (ДГК), применяемых по-отдельности или в комбинации, на объем инсульта у крыс после MCAO.Table 4. Effect of Edaravone and Dehydroascorbic Acid (DHA), used alone or in combination, on stroke volume in rats after MCAO.
^ – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + дегидроаскорбиновая кислота (уровень значимости р<0,05).^ - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravone + dehydroascorbic acid (significance level p <0.05).
Таблица 5. Влияние Эдаравона и дисуфентона натрия, применяемых по-отдельности или в комбинации, на объем инсульта у крыс после MCAO. Table 5. Effect of Edaravone and Sodium Disufenton, used alone or in combination, on stroke volume in rats after MCAO.
** – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + дисуфентон натрия (уровень значимости р<0,05).** - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + sodium disufenton (significance level p <0.05).
Неврологический индекс представляет собой совокупность моторных, сенсорных, рефлекторных и балансовых тестов (Chen et al., 2001). Эта оценка включает оценку животных на гемипарез (ответ на поднятие крыс за хвост или размещение крыс на плоской поверхности), аномальные движения (неподвижность, тремор, судороги), сенсорный дефицит (тест на определение реакции конечностей на тактильную и проприоцептивную стимуляцию) и отсутствующие рефлексы (ушная раковина, роговица, испуг). Неврологический индекс оценивался по шкале от 0 до 18 (нормальный показатель 0, легкая травма 1-6, умеренная травма 7-12, тяжелая травма 13-18) на 15-й день после реперфузии и ежедневной терапии комбинациями по настоящему изобретению.The neurological index is a combination of motor, sensory, reflex and balance tests (Chen et al., 2001). This assessment includes an assessment of animals for hemiparesis (response to raising rats by the tail or placing rats on a flat surface), abnormal movements (immobility, tremors, convulsions), sensory deficiency (test for determining the reaction of limbs to tactile and proprioceptive stimulation) and missing reflexes ( auricle, cornea, fright). The neurological index was rated on a scale from 0 to 18 (normal score 0, mild injury 1-6, moderate injury 7-12, severe injury 13-18) on the 15th day after reperfusion and daily therapy with the combinations of the present invention.
Таблица 6. Влияние Эдаравона и эбселена, применяемых по-отдельности или в комбинации, на неврологический индекс у крыс после MCAO.Table 6. Effect of Edaravone and Ebselen, used alone or in combination, on the neurological index in rats after MCAO.
* – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + эбселен (уровень значимости р<0,05)* - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + Ebselen (significance level p <0.05)
Таблица 7. Влияние Эдаравона и ресвератрола, применяемых по-отдельности или в комбинации, на неврологический индекс у крыс после MCAO. Table 7. Effect of Edaravone and Resveratrol, used alone or in combination, on the neurological index in rats after MCAO.
# – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + ресвератрол (уровень значимости р<0,05).# - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + resveratrol (significance level p <0.05).
Таблица 8. Влияние Эдаравона и мочевой кислоты, применяемых по-отдельности или в комбинации, на неврологический индекс у крыс после MCAO. Table 8. Effect of Edaravone and Uric Acid, used alone or in combination, on the neurological index in rats after MCAO.
$ – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + мочевая кислота (уровень значимости р<0,05).$ - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravone + uric acid (significance level p <0.05).
Таблица 9. Влияние Эдаравона и дегидроаскорбиновой кислоты (ДГК), применяемых по-отдельности или в комбинации, на неврологический индекс у крыс после MCAO. Table 9. Effect of Edaravone and Dehydroascorbic Acid (DHA), used alone or in combination, on the neurological index in rats after MCAO.
^ – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + дегидроаскорбиновая кислота (уровень значимости р<0,05).^ - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravone + dehydroascorbic acid (significance level p <0.05).
Таблица 10. Влияние Эдаравона и дисуфентона натрия, применяемых по-отдельности или в комбинации, на неврологический индекс у крыс после MCAO.Table 10. The effect of Edaravone and sodium disufenton applied separately or in combination on the neurological index in rats after MCAO.
** – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + дисуфентон натрия (уровень значимости р<0,05).** - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + sodium disufenton (significance level p <0.05).
Статистическая обработка параметров безопасности и оформления результатов исследования сравнения использования комбинаций по настоящему изобретению в сочетанном применении и монотерапии данными препаратами выполнялось с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0.Statistical processing of the safety parameters and the design of the results of the study comparing the use of the combinations of the present invention in combined use and monotherapy with these drugs was performed using the statistical package SPSS Statistics 19.0.
Для сравнения увеличения эффективности использования комбинаций по настоящему изобретению в сочетанном применении с ожидаемым (расчётным) аддитивным эффектом действия данных препаратов в соответствующих дозировках при монотерапии последствий инсульта данными препаратами при сложении изменений средних показателей применялись известные статистические правила сложения среднего значения и среднеквадратичных ошибок. При этом наблюдается очевидное резкое статистически значимое (уровень значимости р<0,05) увеличение эффективности использования комбинаций по настоящему изобретению в сочетанном применении по сравнению с монотерапией инсульта данными препаратами, что может свидетельствовать о неожиданном синергетическом эффекте совместного применения, так как эффект комбинации при сочетанном применении статистически выше аддитивного эффекта, ожидаемого, исходя из данных монотерапии в соответствующих дозах.To compare the effectiveness of using the combinations of the present invention in a combined use with the expected (calculated) additive effect of these drugs in appropriate dosages for monotherapy of the effects of stroke with these drugs, the addition of changes in averages used the known statistical rules for the addition of mean value and root-mean-square errors. At the same time, there is an obvious sharp statistically significant (significance level p <0.05) increase in the effectiveness of using the combinations of the present invention in combined use as compared with stroke monotherapy with these drugs, which may indicate an unexpected synergistic effect of joint use, since the combination effect with combined use of a statistically higher additive effect, expected, based on the monotherapy data in appropriate doses.
Пример 2. Обучение крыс в водном лабиринте Морриса для оценки их пространственных когнитивных способностей после экспериментального инсультаExample 2. Training of rats in the Morris water maze to assess their spatial cognitive abilities after an experimental stroke.
Для оценки влияния комбинаций по настоящему изобретению на долгосрочные последствия инсульта проводили обучение крыс, перенесших экспериментальный инсульт, в водном лабиринте Морриса. Инсульт моделировали, как описано в Примере 1 выше. Обучение проводили на 36-40 день после инсульта.To assess the effect of the combinations of the present invention on the long-term effects of a stroke, training of experimental stroke rats was carried out in the Morris water maze. The stroke was modeled as described in Example 1 above. Training was conducted at 36-40 days after a stroke.
Крыс подвергали MCAO в течение 120 минут и подвергали лечению Эдаравоном, эбселеном, ресвератролом, мочевой кислотой, дегидроаскорбиновой кислотой, дисуфентоном натрия отдельно или в сочетании в дозах, указанных в Примере 1, внутривенно. Для лечения препараты вводили сразу после реперфузии и затем в течении 14 дней.The rats were subjected to MCAO for 120 minutes and were treated with Edaravone, Ebselenom, Resveratrol, Uric Acid, Dehydroascorbic Acid, Sodium Misophenol alone or in combination at the doses indicated in Example 1, intravenously. For treatment, the drugs were injected immediately after reperfusion and then for 14 days.
Использовали круглый бассейн, который заполняли водой при температуре 20-22°С. В бассейн помещали круглую керамическую платформу высотой 14 см. Поведение животных регистрировали с помощью автоматизированной компьютерной видеосистемы в сочетании с программой анализа передвижений Any-maze (Stoelting Co., США).A round pool was used, which was filled with water at a temperature of 20-22 ° C. A 14 cm high circular ceramic platform was placed in the pool. The behavior of the animals was recorded using an automated computer video system in combination with the Any-maze movement analysis program (Stoelting Co., USA).
До начала экспериментов проводили отбор животных, пригодных для обучения. Для этого платформу располагали на 1 см выше уровня воды. Животное на 20 секунд помещали на платформу. Затем его опускали в воду на противоположной стороне бассейна и позволяли найти платформу и взобраться на нее в течение 60 секунд, где оставляли на 20 секунд. После этого животное повторно опускали в воду на противоположной стороне бассейна и позволяли искать платформу. Если оно не могло самостоятельно найти платформу в течение 60 секунд, экспериментатор помогал ему переместиться к платформе и взобраться на нее. Если животные не могли самостоятельно найти платформу в двух попытках подряд, то они исключались из опыта.Prior to the experiments, we selected animals suitable for training. For this, the platform was placed 1 cm above the water level. The animal was placed on the platform for 20 seconds. Then it was lowered into the water on the opposite side of the pool and allowed to find the platform and climb it for 60 seconds, where it was left for 20 seconds. After that, the animal was re-immersed in the water on the opposite side of the pool and allowed to look for a platform. If it could not independently find the platform within 60 seconds, the experimenter helped him to move to the platform and climb it. If the animals could not independently find the platform in two attempts in a row, then they were excluded from the experience.
В течение 2-х последующих дней платформа располагалась на 0,5 см ниже уровня воды. Ежедневно животным предоставляли по 4 попытки найти платформу в течение 60 секунд. Интервал между попытками составлял 20 секунд, в течение которого они находились на платформе. Каждый день перед первой попыткой животное на 20 секунд помещали на платформу. Регистрировали время, прошедшее от момента пуска животного в воду до влезания на платформу. Животных опускали в воду в 3-х различных точках на половине бассейна, противоположной по отношению к платформе.During the next 2 days, the platform was located 0.5 cm below the water level. Every day, the animals were given 4 attempts to find the platform within 60 seconds. The interval between attempts was 20 seconds, during which they were on the platform. Every day, before the first attempt, the animal was placed on the platform for 20 seconds. Recorded the time elapsed from the moment of launching the animal into the water before climbing on the platform. Animals were immersed in water at 3 different points on the half of the pool opposite to the platform.
На 3-й день платформа отсутствовала, и животных однократно помещали в бассейн на 60 секунд. Регистрировали время, в течение которого животное находилось в квадрате, где в предыдущие дни располагалась платформа, которое служило показателем эффективности обучения, проводившегося в предыдущие 2 дня. Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека. В экспериментах использовали автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Any-maze.On the 3rd day, the platform was absent, and the animals were once placed in the pool for 60 seconds. The time during which the animal was in the square, where the platform had been located on previous days, was recorded, which served as an indicator of the effectiveness of the training that was conducted in the previous 2 days. The experiment was carried out in the daytime in an isolated laboratory room using “white noise” with an intensity of about 70 dB above the human hearing threshold. The experiments used automated motion recognition using a video system and the Any-maze program.
В Таблицах 11-15 представлены результаты тестов с использованием комбинаций по настоящему изобретению соответственно, свидетельствующие об уменьшении нарушения памяти у мышей, вызванной инсультом. Это свидетельствует о лечебном действии комбинаций по настоящему изобретению при нейродегенеративных заболеваниях и когнитивных расстройствах.Tables 11–15 present the test results using the combinations of the present invention, respectively, indicating a reduction in memory impairment in mice caused by stroke. This demonstrates the therapeutic effect of the combinations of the present invention in neurodegenerative diseases and cognitive disorders.
Таблица 11. Влияние Эдаравона и эбселена, применяемых по-отдельности или в комбинации, на долгосрочные последствия инсульта.Table 11. Effect of Edaravon and Ebselen, used alone or in combination, on the long-term effects of a stroke.
* – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + эбселен (уровень значимости р<0,05).* - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + Ebselen (significance level p <0.05).
Таблица 12. Влияние Эдаравона и ресвератрола, применяемых по отдельности или в комбинации, на долгосрочные последствия инсульта.Table 12. Effect of Edaravone and Resveratrol, used individually or in combination, on the long-term effects of a stroke.
# – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + ресвератрол (уровень значимости р<0,05).# - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + resveratrol (significance level p <0.05).
Таблица 13. Влияние Эдаравона и мочевой кислоты, применяемых по-отдельности или в комбинации, на долгосрочные последствия инсульта.Table 13. Effect of Edaravone and Uric Acid, used alone or in combination, on the long-term effects of a stroke.
$ – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + мочевая кислота (уровень значимости р<0,05).$ - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravone + uric acid (significance level p <0.05).
Таблица 14. Влияние Эдаравона и дегидроаскорбиновой кислоты (ДГК), применяемых по-отдельности или в комбинации, на долгосрочные последствия инсульта.Table 14. Effect of Edaravone and Dehydroascorbic Acid (DHA), used alone or in combination, on the long-term effects of a stroke.
^ – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + дегидроаскорбиновая кислота (уровень значимости р<0,05).^ - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravone + dehydroascorbic acid (significance level p <0.05).
Таблица 15. Влияние Эдаравона и дисуфентона натрия, применяемых по-отдельности или в комбинации, на долгосрочные последствия инсульта.Table 15. Effect of Edaravone and Disulfenton sodium, used alone or in combination, on the long-term effects of a stroke.
** – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + дисуфентон натрия (уровень значимости р<0,05).** - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + sodium disufenton (significance level p <0.05).
Пример 3. Оценка влияния комбинаций по изобретению на свободные радикалы.Example 3. Evaluation of the effect of combinations according to the invention on free radicals.
Комбинации по настоящему изобретению в концентрациях (мМ):The combinations of the present invention in concentrations (mm):
Эдаравон от 0,17 до 4,76,Edaravone from 0.17 to 4.76,
эбселен от 0,73 до 13,14,Ebselen from 0.73 to 13.14,
ресвератрол от 0,01 до 21,93,resveratrol from 0.01 to 21.93,
мочевая кислота от 1,49 до 11,90,uric acid from 1.49 to 11.90,
дегидроаскорбиновая кислота от 0,17 до 210,75,dehydroascorbic acid from 0.17 to 210.75,
дисуфентон натрия от 1,31 до 15,75;sodium disufenton from 1.31 to 15.75;
что соответствует массовым соотношениях комбинаций:which corresponds to the mass ratios of combinations:
Эдаравон : эбселен от 1 : 120 до 3,5 : 1,Edaravone: Ebselen from 1: 120 to 3.5: 1,
Эдаравон : ресвератрол от 1 : 166,6 до 350 : 1,Edaravone: resveratrol from 1: 166.6 to 350: 1,
Эдаравон : мочевая кислота от 1: 66,6 до 2,8:1,Edaravone: uric acid from 1: 66.6 to 2.8: 1,
Эдаравон : дегидроаскорбиновая кислота от 1 : 1166,6 до 1 : 10,Edaravone: dehydroascorbic acid from 1: 1166.6 to 1:10,
Эдаравон : дисуфентон натрия от 1 : 200 до 1,4 : 1;Edaravone: sodium disufenton from 1: 200 to 1.4: 1;
растворяли в ацетонитриле и их тушащую активность в системах генерации •OH, O2• и NO• определяли методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). Измерения проводили с использованием спектрометра ESR Bruker, работающего в X-диапазоне.was dissolved in acetonitrile, and their quenching activity in the generation systems • OH, O 2 •, and NO • was determined by electron paramagnetic resonance (EPR). Measurements were performed using a Bruker ESR spectrometer operating in the X-band.
Для обнаружения радикалов •ОН 50 мкл 40 мкМ раствора FeSO4, 50 мкл комбинации по настоящему изобретению или носителя (ацетонитрил), 50 мкл 200 мМ спиновой ловушки 5,5-диметилпирролин-N-оксида (DMPO) смешивают в пробирке. Затем в пробирку добавляют 50 мкл 400 мкМ H2O2. Количество образовавшегося продукта реакции DMPO-OH оценивают ровно через 30 с после добавления H2O2. Интенсивность сигнала оценивают по относительной величине пика второго специфического сигнала квартета спинового аддукта DMPO-OH. Магнитное поле, ширина развертки, частота микроволн, мощность, частота модуляции, амплитуда модуляции, температура, коэффициент усиления и время развертки составляют 348 мТл, 20 мТл, Х-диапазон, 20 мВт, 100 кГц, 0,2 мТ, 25°С, 5×104 и 84 с, соответственно.For detection of radicals • OH 50 μl of 40 μM FeSO 4 solution, 50 μl of a combination according to the present invention or carrier (acetonitrile), 50 μl of a 200 mM 5,5-dimethylpyrrolin-N-oxide spin trap (DMPO) are mixed in a test tube. Then add 50 μl of 400 μM H 2 O 2 to the tube. The amount of the resulting DMPO-OH reaction product is estimated exactly 30 seconds after the addition of H 2 O 2 . The signal intensity is estimated from the relative magnitude of the peak of the second specific signal of the quartet of the spin adduct DMPO-OH. Magnetic field, sweep width, microwave frequency, power, modulation frequency, modulation amplitude, temperature, gain and sweep time are 348 mT, 20 mT, X-band, 20 mW, 100 kHz, 0.2 mT, 25 ° C, 5 × 10 4 and 84 s, respectively.
Для обнаружения анион-радикалов O2•- 50 мкл 0,4 ед./мл ксантиноксидазы, 50 мкл 1,44 мМ ксантина, 50 мкл 40 мМ спиновой ловушки 5-(диэтоксифосфорил)-5-метил-1-пирролин-N-оксида (DEPMPO) и 50 мкл комбинации по настоящему изобретению, супероксиддисмутазы или носителя (ацетонитрила) смешивают при комнатной температуре. Количество образовавшегося спинового аддукта DEPMPO-OOH измеряют через 5 мин после добавления ксантина. Магнитное поле, ширина развертки, частота СВЧ, мощность, частота модуляции, амплитуда модуляции, температура, коэффициент усиления и время развертки составляют 347 мТл, 20 мТл, Х-диапазон, 20 мВт, 100 кГц, 0,1 мТ, 25°С, 5×104 и 84 с, соответственно.For the detection of anionic radicals O 2 • - 50 μl 0.4 units / ml xanthine oxidase, 50 μl 1.44 mm xanthine, 50 μl 40 mm spin trap 5- (diethoxyphosphoryl) -5-methyl-1-pyrrolin-N- oxide (DEPMPO) and 50 μl of the combination according to the present invention; superoxide dismutase or carrier (acetonitrile) is mixed at room temperature. The amount of DEPMPO-OOH spin adduct formed is measured 5 minutes after the addition of xanthine. The magnetic field, sweep width, microwave frequency, power, modulation frequency, modulation amplitude, temperature, gain and sweep time are 347 mTl, 20 mTl, X-band, 20 mW, 100 kHz, 0.1 mT, 25 ° C, 5 × 10 4 and 84 s, respectively.
Таблица 16. Антиоксидантная активность исследуемых комбинаций.Table 16. Antioxidant activity of the studied combinations.
* – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + эбселен (уровень значимости р<0,05);* - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + Ebselen (significance level p <0.05);
# – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + ресвератрол (уровень значимости р<0,05);# - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + resveratrol (significance level p <0.05);
$ – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + мочевая кислота (уровень значимости р<0,05);$ - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravone + uric acid (significance level p <0.05);
^ – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + дегидроаскорбиновая кислота (уровень значимости р<0,05);^ - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravone + dehydroascorbic acid (significance level p <0.05);
** – отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации Эдаравон + дисуфентон натрия (уровень значимости р<0,05).** - difference from the expected (calculated) additive effect of the combination Edaravon + sodium disufenton (significance level p <0.05).
Свободнорадикальное окисление является одним из ведущих механизмов поражения вещества головного мозга при острой и хронической ишемии. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о связи активации процессов образования свободных радикалов и тяжести течения ишемического инсульта (А.В. Чугунов, П.Р. Камчатнов, Н.А. Михайлова "Коррекция свободнорадикального окисления – патогенетический подход к лечению острого ишемического инсульта" // Журнал Неврологии и Психиатрии, 2009, № 10, Вып. 2).Free radical oxidation is one of the leading mechanisms of brain substance damage in acute and chronic ischemia. The results of experimental and clinical studies indicate a link between the activation of free radical formation processes and the severity of ischemic stroke (A.V. Chugunov, P.R. Kamchatnov, N.A. Mikhailova "Correction of free radical oxidation - pathogenetic approach to the treatment of acute ischemic stroke" / / Journal of Neurology and Psychiatry, 2009, No. 10, Issue 2).
При этом предполагается, что свободнорадикальное окисление (оксидативный стресс) способствует прогрессированию также и бокового амиотрофического склероза (БАС) (S.C. Barber, R.J. Mead, P.J. Shaw. “Oxidative stress in ALS: A mechanism of neurodegeneration and a therapeutic target” // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2006, vol. 1762 (11-12), pp. 1051-1067), а основная роль принадлежит изменению свойств супероксиддисмутазы-1, фермента, который предохраняет клетки организма от разрушения под воздействием кислородных радикалов, т.е. осуществляет антиоксидантную функцию (D.Liu “The roles of free radicals in amyotrophic lateral sclerosis” // J. Mol. Neurosci. 1996, vol.7(3), pp.159-67).In this case, it is assumed that free radical oxidation (oxidative stress) contributes to the progression of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) as well (SC Barber, RJ Mead, PJ Shaw. “The mechanism of neurodegeneration and a therapeutic target” // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2006, vol. 1762 (11-12), pp. 1051-1067), and the main role is played by changing the properties of superoxide dismutase-1, an enzyme that prevents the body's cells from being destroyed by oxygen radicals, i.e. performs the antioxidant function (D.Liu “The roles of free radicals in amyotrophic lateral sclerosis” // J. Mol. Neurosci. 1996, vol.7 (3), pp.159-67).
Таким образом, способность композиций по настоящему изобретению эффективно связывать свободные радикалы может рассматриваться как их способность к лечению нейродегенеративных заболеваний, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), бокового амиотрофического склероза (БАС), транзиторной ишемической атаки (ТИА) в остром периоде и после перенесенной атаки, хронической ишемии мозга, когнитивных и поведенческих расстройств при сосудистых заболеваниях головного мозга.Thus, the ability of the compositions of the present invention to effectively bind free radicals can be considered as their ability to treat neurodegenerative diseases, acute cerebral circulatory disorders (ACVA), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), transient ischemic attack (TIA) in the acute period and after suffering an attack , chronic cerebral ischemia, cognitive and behavioral disorders in vascular diseases of the brain.
Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии.The invention can be used in medicine, pharmacology.
ЛитератураLiterature
1. WO 2009109132 А1 (JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL), 11.09.2009.1. WO 2009109132 A1 (JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL), 09/11/2009.
2. Parnham M., Sies H., "Ebselen: prospective therapy for cerebral ischaemia", Expert Opin. Investig. Drugs., 2000, v.9, is.3, p.: 607–619. PMID 11060699. doi:10.1517/13543784.9.3.607.2. Parnham M., Sies H., "Ebselen: prospective therapy for cerebral ischaemia", Expert Opin. Investig. Drugs., 2000, v.9, is.3, p .: 607–619. PMID 11060699. doi: 10.1517 / 13543784.9.3.607.
3. Yamaguchi T., Sano K., et al., "Ebselen in acute ischemic stroke: a placebo-controlled, double-blind clinical trial. Ebselen Study Group", Stroke, 1998, v.29, is.1, p:12-17.3. Yamaguchi T., Sano K., et al., "Ebselen's ischemic stroke: a placebo-controlled, double-blind clinical trial. Ebselen Study Group", Stroke, 1998, v.29, is.1, p : 12-17.
4. Terlinden R., Feige M., Römer A. et al., Determination of the two major metabolites of ebselen in human plasma by high-performance liquid chromatography, J. Chromatogr., 1988, v.430, is2, p:438-442.4. Terlinden R., Feige M., Römer A. et al., High-performance liquid chromatography, J. Chromatogr., 1988, v.430, is2, p: 438-442.
5. Ogawa A. et al., Ebselen in acute middle cerebral artery occlusion: a placebo-controlled, double-blind clinical trial. Cerebrovasc. Dis., 1999, v.9, is.2, p:112-118.5. Ogawa A. et al., Ebselen acute middle cerebral artery occlusion: a placebo-controlled, double-blind clinical trial. Cerebrovasc. Dis., 1999, v.9, is.2, p: 112-118.
6. Parnham M.J. et al., The pharmacology of ebselen, Agents Actions, 1991, v.32, is.1-2, p:4-9.6. Parnham M.J. et al., The pharmacology of ebselen, Agents Actions, 1991, v.32, is.1-2, p: 4-9.
7. Schewe T., Molecular actions of ebselen - an antiinflammatory antioxidant, Gen. Pharmacol., 1995, v.26, is.6, p:1153-1169.7. Schewe T., Molecular actions of ebselen - an antiinflammatory antioxidant, Gen. Pharmacol., 1995, v.26, is.6, p: 1153-1169.
8. Sies H., Ebselen, a selenoorganic compound as glutathione peroxidase mimic, Free Radic. Biol. Med., 1993, v.14, is.3, p:313-323.8. Sies H., Ebselen, a selenoorganic compound as glutathione peroxidase mimic, Free Radic. Biol. Med., 1993, v.14, is.3, p: 313-323.
9. Lopez M.S., Dempsey R.J., Vemuganti R., Resveratrol neuroprotection in stroke and traumatic CNS injury, Neurochem. Int., 2015, v.89, p:75-82.9. Lopez M.S., Dempsey R.J., Vemuganti R., Resveratrol neuroprotection in CNS injury, Neurochem. Int., 2015, v.89, p: 75-82.
US10. 6515020 B1 (SIGMA TAU HEALTHSCIENCE SPA), 04.02.2003 - Комбинация карнитинов и ресвератрола для профилактики или лечения нарушений мозгового и старческого возраста (Combination of carnitines and resveratrol for prevention or treatment of cerebral and ageing disorders).US10. 6515020 B1 (SIGMA TAU HEALTHSCIENCE SPA), 04.02.2003 - Combination of carnitines and resveratrol for the prevention or treatment of cerebral and senile disorders for prevention or treatment of cerebral and senile disorders.
11. Yu Z.F., Bruce-Keller A.J., Goodman Y., Mattson M.P., Uric acid protects neurons against excitotoxic and metabolic insults in cell culture, and againstfocal ischemic brain injury in vivo, J. Neurosci. Res., 1998, v.53, is.5, p:613-625.11. Yu Z.F., Bruce-Keller, A.J., Goodman Y., Mattson, M.P., Uric acid protects neurons against excitotoxic and in vivo culture, and againstfocal ischemic brain injury in vivo, J. Neurosci. Res., 1998, v.53, is.5, p: 613-625.
12. WO 2001089520 А2 (PROGENICS PHARM INC), 29.11.2001.12. WO 2001089520 A2 (PROGENICS PHARM INC), 11/29/2001.
13. Huang J. et al., Dehydroascorbic acid, a blood brain barrier transportable form of vitamin C, mediates potent cerebroprotection in experimental stroke, PNAS, 2001, v.98, is.20, p:11720-11724.13. Huang J. et al., Dehydroascorbic acid, a blood-borne barrier barrier transportable form of vitamin C, mediates potent cerebroprotection in experimental stroke, PNAS, 2001, v.98, is.20, p: 11720-11724.
Claims (84)
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017138466A RU2693627C2 (en) | 2017-11-03 | 2017-11-03 | Edaravon combination for treating ischemic brain injury |
PCT/RU2018/000718 WO2019088881A1 (en) | 2017-11-03 | 2018-10-31 | Edaravone combinations for treating ischemic brain damage |
EA202091035A EA202091035A1 (en) | 2017-11-03 | 2018-10-31 | COMBINATIONS OF EDARAVON FOR THE TREATMENT OF ISCHEMIC BRAIN DAMAGE |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017138466A RU2693627C2 (en) | 2017-11-03 | 2017-11-03 | Edaravon combination for treating ischemic brain injury |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017138466A RU2017138466A (en) | 2019-05-06 |
RU2017138466A3 RU2017138466A3 (en) | 2019-05-06 |
RU2693627C2 true RU2693627C2 (en) | 2019-07-03 |
Family
ID=66332178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017138466A RU2693627C2 (en) | 2017-11-03 | 2017-11-03 | Edaravon combination for treating ischemic brain injury |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA202091035A1 (en) |
RU (1) | RU2693627C2 (en) |
WO (1) | WO2019088881A1 (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3989968A4 (en) * | 2019-07-18 | 2023-07-12 | BDR Pharmaceuticals International Private Limited | Oral formulations of edaravone and method of manufacturing thereof |
WO2022042644A1 (en) * | 2020-08-26 | 2022-03-03 | 上海博志研新药物技术有限公司 | Edaravone sustained-release pharmaceutical composition, preparation method, and application |
WO2024038471A1 (en) * | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Bdr Pharmaceuticals International Private Limited | Oral formulations of edaravone and improved method of manufacturing thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060264357A1 (en) * | 1997-04-22 | 2006-11-23 | Zikria Bashir A | Capillary membrane stabilization and reduction of tissue injury through use of biodegradable macromolecules with antioxidants and/or other chemicals |
WO2009109132A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | 江苏先声药物研究有限公司 | A pharmaceutical composition and the application thereof in the preparation of medicine for the treatment of cerebrovascular diseases |
US20170196834A1 (en) * | 2014-12-31 | 2017-07-13 | Guangdong Pharmaceutical University | Preparation and application of flavonol as brain-targeting synergist |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1282416A2 (en) * | 2000-05-19 | 2003-02-12 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Dehydroascorbic acid formulations and uses thereof |
FR2822238B1 (en) * | 2001-03-16 | 2003-08-29 | Gemac | METHOD AND KIT FOR MONITORING NEURODEGENERATIVE DISEASES |
JP5098051B2 (en) * | 2007-04-05 | 2012-12-12 | Sbiファーマ株式会社 | Mitochondrial disorder brain disease therapeutic agent and diagnostic agent |
-
2017
- 2017-11-03 RU RU2017138466A patent/RU2693627C2/en active
-
2018
- 2018-10-31 EA EA202091035A patent/EA202091035A1/en unknown
- 2018-10-31 WO PCT/RU2018/000718 patent/WO2019088881A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060264357A1 (en) * | 1997-04-22 | 2006-11-23 | Zikria Bashir A | Capillary membrane stabilization and reduction of tissue injury through use of biodegradable macromolecules with antioxidants and/or other chemicals |
WO2009109132A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | 江苏先声药物研究有限公司 | A pharmaceutical composition and the application thereof in the preparation of medicine for the treatment of cerebrovascular diseases |
US20170196834A1 (en) * | 2014-12-31 | 2017-07-13 | Guangdong Pharmaceutical University | Preparation and application of flavonol as brain-targeting synergist |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
CARBONE F. et all. Pathophysiology and treatments of oxidative injury in ischemic stroke: focus on the phagocytic NADPH oxidase 2 //Antioxid redox signal., 2015 Aug 10, 23(5):460-89. LI et all. Resveratrol ameliorates oxidative stress and inhibits aquaporin 4 expression following rat cerebral ischemia-reperfusion injury//Mol Med Rep., 2015 Nov, 12(5):7756-62. WANG CX. et all. Neuroprotective effects of free radical scavengers in stroke //Drugs Aging., 2007, 24(7):537-46. KAMOGAWA E et all. A multiple free-radical scavenging (MULTIS) study on the antioxidant capacity of a neuroprotective drug, edaravone as compared with uric acid, glutathione, and trolox //Bioorg Med Chem Lett., 2014 Mar 1, 24(7): 1376-9. * |
CARBONE F. et all. Pathophysiology and treatments of oxidative injury in ischemic stroke: focus on the phagocytic NADPH oxidase 2 //Antioxid redox signal., 2015 Aug 10, 23(5):460-89.9. * |
KAMOGAWA E et all. A multiple free-radical scavenging (MULTIS) study on the antioxidant capacity of a neuroprotective drug, edaravone as compared with uric acid, glutathione, and trolox //Bioorg Med Chem Lett., 2014 Mar 1, 24(7): 1376- * |
LI et all. Resveratrol ameliorates oxidative stress and inhibits aquaporin 4 expression following rat cerebral ischemia-reperfusion injury//Mol Med Rep., 2015 Nov, 12(5):7756-62. * |
WANG CX. et all. Neuroprotective effects of free radical scavengers in stroke //Drugs Aging., 2007, 24(7):537-46. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA202091035A1 (en) | 2020-07-27 |
RU2017138466A (en) | 2019-05-06 |
RU2017138466A3 (en) | 2019-05-06 |
WO2019088881A1 (en) | 2019-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102014883B1 (en) | New compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis | |
EP2397139B1 (en) | Anti-neurodegenerative disease agent | |
RU2693627C2 (en) | Edaravon combination for treating ischemic brain injury | |
US20090197966A1 (en) | Use of Hypothermia Inducing Drugs | |
JP2008527002A (en) | Novel composition for preventing and treating neurodegenerative disorders and blood coagulation disorders | |
AU2007256564A1 (en) | Use of cannabinoid receptor agonists as hypothermia inducing drugs for the treatment of ischemia | |
US20210162316A1 (en) | Improved enrichment methods for preparing tannic acid compositions | |
US20180318261A1 (en) | Use of composition for preparing a medicament for treatment of amyotrophic lateral sclerosis | |
US20230330016A1 (en) | Colchicine drug-to-drug interactions | |
KR20170012555A (en) | Composition and method for the treatment of neurological diseases and cerebral injury | |
KR20170066432A (en) | Methods and Compositions for Treating Psychotic Disorders | |
JP2022523402A (en) | Compounds for the prevention and treatment of postoperative cognitive dysfunction | |
WO2023078325A1 (en) | Application of composition containing edaravone and dexborneol in improving or treating cognitive impairment | |
US20090318384A1 (en) | Composition intended for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis | |
KR101666969B1 (en) | A composition for treating neurological diseases and protecting nerve cell comprising resveratrol and taurine as effective component | |
US6369058B1 (en) | Brain delivery of folic acid for the prevention of alzheimer's disease and stroke | |
US9545389B2 (en) | Baclofen and acamprosate based therapy of macular degeneration disorders | |
EA043008B1 (en) | EDARAVONE COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF ISCHEMIC BRAIN DAMAGE | |
IL302224A (en) | Administration of antipurinergic compositions for treating nervous system disorders | |
US20160354392A1 (en) | Mitochondria-targeted antioxidants for treatment of age-related brain disorders | |
CN111225666A (en) | Compositions and methods of use of gamma-ketoaldehyde scavengers for treating, preventing or ameliorating hepatic fibrosis | |
US20240066017A1 (en) | Prevention or treatment of brain disease and adverse effects of cholinesterase inhibitors | |
TWI465234B (en) | Novel uses of pipoxolan and its pharmaceutical composition | |
JP7280353B2 (en) | Composition for prevention or treatment of macular degeneration | |
US8980919B2 (en) | Combination of a carbostyril and carnitine |