RU2690491C2 - Solid-phase linezolid-containing preparation - Google Patents
Solid-phase linezolid-containing preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2690491C2 RU2690491C2 RU2017125999A RU2017125999A RU2690491C2 RU 2690491 C2 RU2690491 C2 RU 2690491C2 RU 2017125999 A RU2017125999 A RU 2017125999A RU 2017125999 A RU2017125999 A RU 2017125999A RU 2690491 C2 RU2690491 C2 RU 2690491C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- linezolid
- magnesium stearate
- tablet
- aerosil
- hydroxypropylcellulose
- Prior art date
Links
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 title 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 18
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 abstract description 5
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 abstract 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229940061740 zyvox Drugs 0.000 description 4
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011361 granulated particle Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- -1 linezolid compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- PJJZFXPJNUVBMR-UHFFFAOYSA-L magnesium benzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 PJJZFXPJNUVBMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к противомикробным препаратам на основе линезолида.The invention relates to the field of pharmaceuticals, namely to antimicrobials based on linezolid.
В настоящее время в качестве основного препарата для противоинфекционного лечения используются, в основном, антибиотики. Однако широкое использование антибиотиков достаточно часто вызывает резистентность бактерий, особенно это касается грамположительных бактерий, таких как стрептококки, стафилококки и т.п. Это делает разработку новых лекарственных препаратов, способных воздействовать на такие микроорганизмы практически важным.At present, mainly antibiotics are used as the main drug for anti-infective treatment. However, the widespread use of antibiotics often causes bacterial resistance, especially for gram-positive bacteria, such as streptococci, staphylococci, etc. This makes the development of new drugs that can affect such microorganisms almost important.
Одним из таких препаратов является линезолид- синтетический оксазолидиновый препарат для лечения ряда инфекций, вызванных грамположительными бактериями, которые устойчивы к нескольким антибиотикам.One such drug is linezolid, a synthetic oxazolidine drug for the treatment of a number of infections caused by gram-positive bacteria that are resistant to several antibiotics.
Линезолид, (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, структурной формулыLinezolid, (S) -N - [[3- [3-fluoro-4- (4-morpholinyl) phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide, structural formula
представляет собой пример противомикробного средства, активного почти против всех аэробных грамположительных бактерий. В частности, он активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении таких аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов, как Enterococcus faecium (включая ван- ванкомицинорезистентные штаммы), Enterococcus faecium (ванкомициночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллинорезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus viridans, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes., а также некоторых грамотрицательных, например Pasteurella multocida, и анаэробных бактерий.is an example of an antimicrobial agent that is active against almost all aerobic gram-positive bacteria. In particular, it is active (both in vitro and according to the results of clinical studies in the treatment of a number of infections) with respect to such aerobic and optional gram-positive microorganisms, such as Enterococcus faecium (including vanomicin-resistant strains), Enterococcus faecium (vancomycin-sensitive strains), Staphylococcus epidemus, (including methicillin-resistant strains), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus viridans in a case, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (including multi-resistant strains), Streptococcus pyogenes., as well as some gram-negative, for example, Pasteurella mutocreatus, as well as some Gram-negative, for example Pasteurella mutococcus pyogenes.
Линезолид связывается с бактериальными рибосомами, предотвращая образование функционального инициирующего комплекса 70S - важного компонента процесса трансляции при синтезе белка, что тормозит развитие микроорганизмов. Препарат применяют внутривенно или перорально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и тяжести заболевания, обычная доза для взрослых и детей старше 12 лет - 0,8-1,2 г/сут в 2 введения. Детям от 5 лет рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет - 1,2 г/сут. (https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3005.htm).Linezolid binds to bacterial ribosomes, preventing the formation of a functional 70S initiator complex - an important component of the translation process during protein synthesis, which inhibits the development of microorganisms. The drug is administered intravenously or orally. The dosage regimen is determined individually, depending on the evidence and the severity of the disease, the usual dose for adults and children over 12 years old is 0.8-1.2 g / day in 2 administrations. Children from 5 years old the recommended dose is 10 mg / kg 2 times a day. The maximum daily dose for adults and children over 12 years old is 1.2 g / day. (https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3005.htm).
Линезолид был синтезирован в 1990-х годах и был одобрен для использования в 2000 году. В настоящее время выпускается в США компанией Pfizer, Inc. под названием ZYVOX в виде инъекций, таблеток и пероральной суспензии. Его основными показаниями являются нозокомиальная пневмония, инфекции кожи и кожи, а также ванкомицин-устойчивые инфекции Enterococcus faecium. Структура и свойства линезолида описаны в индексе Merck (13-е издание, номер монографии: 05526, номер регистра CAS: 165800-03-3). Способ его получения раскрыт в патентах US 5,688,792; ЕР 717738, IL 110802, СА 2168560, WO 95/07271 и ряде других публикаций.Linezolid was synthesized in the 1990s and was approved for use in 2000. Currently produced in the USA by Pfizer, Inc. under the name ZYVOX in the form of injections, tablets and oral suspension. Its main indications are nosocomial pneumonia, infections of the skin and skin, and vancomycin-resistant infections of Enterococcus faecium. The structure and properties of linezolid are described in the Merck Index (13th edition, monograph number: 05526, CAS register number: 165800-03-3). The method of its production is disclosed in patents US 5,688,792; EP 717738, IL 110802, CA 2168560, WO 95/07271 and several other publications.
Показано, в частности, что он обладает высокой биологической доступностью при пероральном приеме (Stevens et al., "Randomized Comparison of Linezolid (PNU-100766) Versus Oxocillindicloxacillin for Treatment of Complicated Skin and Soft tissue Infections", Antimicrob. Agents Chemother. 44: 3408-3414 (2000); Stevens et al., "Linezolid Versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Infections", Clin. Infec. Dis. 34: 1481-1490 (2000) и Zurenko et al., "In Vitro Activities of U-100592 and U-100766, Novel Oxazolidinone Antibacterial Agents", Antimicrob. Agents Chemother. 40: 839-845 (1996)).It has been shown, in particular, that it has high bioavailability when taken orally (Stevens et al., "Randomized Comparison of Linezolid (PNU-100766) Versus Oxocillindicloxacillin for Actidate", Antimicrob. Agents Chemother. 44: 3408-3414 (2000); Stevens et al., "Staphylococcus aureus (MRSA) Infections", Clin. Infec. Dis. 34: 1481-1490 (2000) and Zurenko et al. , "In Vitro Activities of U-100592 and U-100766, Novel Oxazolidinone Antibacterial Agents", Antimicrob. Agents Chemother. 40: 839-845 (1996)).
В жидких фармацевтических композициях, полученных с использованием кристаллических форм линезолида твердые ингредиенты растворяют или суспендируют в жидком носителе, таком как вода, растительное масло, спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин. Они могут дополнительно содержать эмульгаторы для равномерного диспергирования по всей композиции активного ингредиента или другого компонента, который нерастворим в жидком носителе, а также вещество, повышающее вязкость, для улучшения ощущения во рту продукта, подслащивающие агенты, консерванты, хелатирующие агенты и иные вспомогательные вещества.In liquid pharmaceutical compositions prepared using crystalline forms of linezolid, the solid ingredients are dissolved or suspended in a liquid carrier such as water, vegetable oil, alcohol, polyethylene glycol, propylene glycol or glycerin. They may additionally contain emulsifiers to evenly disperse the entire composition of the active ingredient or other component that is insoluble in the liquid carrier, as well as a viscosity enhancing agent to improve the mouthfeel of the product, sweetening agents, preservatives, chelating agents and other auxiliary substances.
Наиболее широкое применение нашло использование линезолида в твердой кристаллической форме для перорального или интраперорального введения, то есть для доставки препарата, содержащегося в сердцевине таблетки, пациенту через рот, в результате чего абсорбция препарата происходит в желудочно-кишечном тракте или, по крайней мере, частично через слизистую ротовой полости.The most widely used use of linezolid in solid crystalline form for oral or intraoral administration, that is, for delivering the drug contained in the core of the tablet, to the patient through the mouth, resulting in the absorption of the drug in the gastrointestinal tract or, at least partially through oral mucosa.
Вместе с тем при создании твердых лекарственных средств на основе линезолида необходимо учитывать полиморфизм, присущий его кристаллам. Полиморфизм - это способность вещества кристаллизоваться в разных кристаллических модификациях, каждая из которых имеет одинаковую химическую структуру, но имеет различное расположение или конформацию молекул в кристаллической решетке из-за их различного расположения в решетке (упаковочный полиморфизм), либо из-за другой конформации молекул (кон-формационный полиморфизм).However, when creating solid drugs based on linezolid, it is necessary to take into account the polymorphism inherent in its crystals. Polymorphism is the ability of a substance to crystallize in different crystal modifications, each of which has the same chemical structure, but has a different arrangement or conformation of molecules in the crystal lattice due to their different arrangement in the lattice (packaging polymorphism), or due to a different conformation of molecules ( conformational polymorphism).
Конкретную полиморфную форму во многом определяет конформация и ориентация молекул в элементарной ячейке, что в свою очередь приводит, в частности, к тепловому поведению, отличному от теплового поведения аморфного материала или другой полиморфной формы. (E.G. Karagiannidou. Int. J. of Analitical, Pharmaceutical and Biomedical Sciences. V:2, Issue-2: April-June-2013, p. 27-32). Полиморфизм может существенно влиять на свойства как активного фармацевтического ингредиента, так и конечной лекарственной формы Это связано с тем, что различные модификации (полиморфы) могут проявлять различные физико-химические свойства, такие как растворимость, скорость растворения, биодоступность, а также химическая и физическая стабильность. В частности, структура кристалла влияет на текучесть измельченного твердого вещества, что в свою очередь сказывается на легкость, с которой материал обрабатывается во время переработки в фармацевтический продукт, что может потребовать использования скользящих веществ (US 2006142283, 2007), таких как коллоидный диоксид кремния, тальк, крахмал или трехосновный кальций фосфат. В частности, кристаллические формы с формой тромбоцитов имеют лучшую текучесть, чем кристаллы с формой иглы (М. Rouhi, The Right Stuff, Chemical & Engineering News, 24 <th> Feb. 2003), а кристаллы с формой пластины более выгодны для инъекций, чем кристаллы с формой иглы, так как суспензию пластинчатых кристаллов можно вводить через меньшую иглу с большей легкостью, чем суспензию иглообразных кристаллов. (S.R. Byrn и др. Solid-State Chemistry of Drugs 2 <nd> Edition pg. 4).The specific polymorphic form is largely determined by the conformation and orientation of the molecules in the unit cell, which in turn leads, in particular, to thermal behavior that is different from the thermal behavior of amorphous material or another polymorphic form. (E.G. Karagiannidou. Int. J. of Analitical, Pharmaceutical and Biomedical Sciences. V: 2, Issue-2: April-June-2013, p. 27-32). Polymorphism can significantly affect the properties of both the active pharmaceutical ingredient and the final dosage form. This is due to the fact that various modifications (polymorphs) can exhibit different physicochemical properties, such as solubility, dissolution rate, bioavailability, and chemical and physical stability. . In particular, the crystal structure affects the fluidity of the crushed solid, which in turn affects the ease with which the material is processed during processing into a pharmaceutical product, which may require the use of glidants (US 2006142283, 2007), such as colloidal silicon dioxide, talc, starch or tribasic calcium phosphate. In particular, crystalline forms with a platelet shape have better flowability than needle-shaped crystals (M. Rouhi, The Right Stuff, Chemical & Engineering News, February 24th), and plate-shaped crystals are more beneficial for injections, rather than needle-shaped crystals, since a slurry of lamellar crystals can be inserted through a smaller needle with greater ease than a suspension of needle-like crystals. (S.R. Byrn et al. Solid-State Chemistry of Drugs 2 <nd> Edition pg. 4).
Другим важным свойством препарата, на которое влияет структура кристалла является ее воздействие на скорость растворения препарата в водной жидкости, поскольку это может иметь серьезные терапевтические последствия, налагая верхний предел на скорость, с которой оральный вводимый активный ингредиент может достичь кровотока пациента. Кроме того структура метаморфа может влиять на его поведение при уплотнении и его стабильность при хранении. При этом иногда наиболее стабильный полиморфом трудно получить или его метастабильная форма не обладает благоприятными свойствами. В этой связи точное знание особенностей кристаллических форм для разработки препарата необходимо, чтобы избежать нежелательных сюрпризов на поздних стадиях развития технологии.Another important property of the drug, which is affected by the crystal structure is its effect on the dissolution rate of the drug in the aqueous fluid, since this can have serious therapeutic consequences, imposing an upper limit on the rate at which oral administration of the active ingredient can reach the patient’s bloodstream. In addition, the structure of a metamorph can affect its compaction behavior and its storage stability. However, sometimes the most stable polymorph is difficult to obtain or its metastable form does not possess favorable properties. In this regard, accurate knowledge of the features of crystalline forms for the development of the drug is necessary to avoid unwanted surprises in the later stages of technology development.
В случае линезолида насчитывается около 15 модификаций кристаллов, отличающихся показателями рентгеновской дифракцией, спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрией, а также известен аморфный линезолид (ЕР 1745028, 2007).In the case of linezolid, there are about 15 crystal modifications differing in X-ray diffraction, spectroscopy and differential scanning calorimetry, and amorphous linezolid is also known (EP 1745028, 2007).
В настоящее время найдены различные формы твердого линезолида: кристаллическая форма I (Pfizer "Zyvox (linezolid) Laber Information" (2010-07-16); US 5688792, 1997), форма II (US 6559305,2003: WO 2001/057035, 2001), форма III (WO 2005/035530, 2005; WO 2009/063505, 2009), форма IV [WO 2006/004922, 2006), формы TIII, V, VI, IX, X, XII, XIV, XVII, XVIII (US 20060111350, 2006], аморфной формы [US 20060111350, 2006], гидратированных форм (WO 2007/026369, ЕР 2033960, 2009) и сокристаллов (WO 2009/140466, 2009).Currently, various linezolid solid forms have been found: crystalline form I (Pfizer "Zyvox (linezolid) Laber Information" (2010-07-16); US 5688792, 1997), form II (US 6559305,2003: WO 2001/057035, 2001 ), Form III (WO 2005/035530, 2005; WO 2009/063505, 2009), Form IV [WO 2006/004922, 2006), Forms TIII, V, VI, IX, X, XII, XIV, XVII, XVIII ( US 20060111350, 2006], the amorphous form [US 20060111350, 2006], hydrated forms (WO 2007/026369, EP 2033960, 2009) and co-crystals (WO 2009/140466, 2009).
Кристаллическую структуру, полученную при создании линезолида, принято рассматривать в качестве формы I (WO 2013111048). Позднее было установлена, что форма I состоит из формы IV, смешанной с формой II.The crystal structure obtained by creating linezolid is commonly regarded as Form I (WO 2013111048). It was later established that Form I consists of Form IV, mixed with Form II.
В ходе дальнейших исследований было высказано предположение (ЕР 1745028, 2007), что все другие кристаллические формы основываются на двух структурах - формах II и IV и содержат их смеси или гидраты и сольваты этих форм. Так показано, (WO 2006110155) что формы линезолида Till и V состоят из формы IV и содержат менее 10% формы II. При этом форма V содержит приблизительно 0,1 мас. % воды. Кристаллическая линезолидная форма XVII содержит примерно 1% (по массе) формы II.In the course of further research it was suggested (EP 1745028, 2007) that all other crystalline forms are based on two structures — forms II and IV and contain their mixtures or hydrates and solvates of these forms. So it is shown (WO 2006110155) that the forms of linezolid Till and V consist of form IV and contain less than 10% of form II. In this form V contains about 0.1 wt. % water. Linezolid crystalline form XVII contains approximately 1% (by weight) of form II.
При этом одни формы могут переходить в другие под воздействием внешних и иных факторов. Так, форма II может быть превращена в соединение линезолида формулы-1, полученную в результате форму I можно затем превратить в другие известные полиморфные формы линезолида. (WO 2013111048, 2017). Форму II можно преобразовать путем нагревания до формы IV через эндотермический процесс, форма III легко получается в ходе загрязнения формы IV (Е. Maccaroni et al. INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS ⋅ APRIL 2008351 (2008) 144-151), форма II была получена из формы I ее перекристаллизацией и т.д. Форма IV при хранении может перейти в форму II, которая является наиболее стабильной морфологической формой линезолида при температуре ниже 85°С.(US 6559305, US 6444813).At the same time, some forms can be transferred to others under the influence of external and other factors. Thus, form II can be converted into a linezolid compound of formula 1, the resulting form I can then be converted into other known polymorphic forms of linezolid. (WO 2013111048, 2017). Form II can be converted by heating to form IV through an endothermic process, form III is easily obtained by contaminating form IV (E. Maccaroni et al. INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS APRIL 2008351 (2008) 144-151), form II was obtained from I its recrystallization, etc. Form IV during storage can turn into form II, which is the most stable morphological form of linezolid at temperatures below 85 ° C. (US 6559305, US 6444813).
Наиболее удобной для использования пациентами пероральной лекарственной формой является таблетка. Однако в случае линезолида клиническая доза достаточно велика, что приводит к необходимости увеличения размера таблетки и в свою очередь оказывает влияние на скорость растворения таблетки, а также на такие ключевые качественные атрибуты таблетки, как клиническую эффективность и токсичность. В этой связи разработка оптимальной рецептуры таблетки для сочетания для сочетания предъявляемых к ней требований требует проведения большого количества исследований.The most convenient oral dosage form for patients to use is a tablet. However, in the case of linezolid, the clinical dose is quite large, which leads to the need to increase the size of the tablet and in turn affects the dissolution rate of the tablet, as well as such key quality attributes of the tablet as clinical efficacy and toxicity. In this regard, the development of an optimal formulation for combination pills to combine the requirements for it requires a large amount of research.
Таблетка лизонелида состоит, как правило, из центрального ядра и оболочки. При этом центральное ядро содержит кристалл линезолида, разрыхлитель, наполнитель, связующее и смазывающее вещества.A tablet of lysonelide usually consists of a central core and a shell. At the same time, the central core contains linezolid crystal, a baking powder, a filler, a binder and a lubricant.
Так, в патенте CN 103893138 предлагается кристаллическая таблетка, содержащая линезолид, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, разрыхлитель, связующее, смазывающее вещество и другие ингредиенты. Недостатком таблетки является сложная технология получения и медленное растворение таблетки в кишечно-желудочном тракте.Thus, CN 103893138 proposes a crystalline tablet containing linezolid, lactose, microcrystalline cellulose, a disintegrant, a binder, a lubricant, and other ingredients. The disadvantage of the tablet is a complex technology of production and slow dissolution of the tablet in the gastrointestinal tract.
В патенте CN 1208058 предлагается состав таблетки, который включает линезолид, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, связующее, дезинтегрин, поливинилпирролидон, стеарат магния, соли металлов, растительные масла и смазку для талька. Способ приготовления включает следующие стадии: предварительную обработку, предварительное смешение, смешивание, гранулирование, сушку, гранулирование, смешивание, сжатие, покрытие и другие стадии, т.е. состав и способ получения таблетки является громоздким и сложным, требует использования большего количества оборудования.CN 1208058 proposes a tablet formulation that includes linezolid, starch, microcrystalline cellulose, a binder, disintegrin, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, metal salts, vegetable oils and talcum lubricant. The preparation method includes the following stages: pre-processing, pre-mixing, mixing, granulating, drying, granulating, mixing, compressing, coating, and other stages, i.e. The composition and method of producing the tablet is cumbersome and complex, requires the use of a larger amount of equipment.
CN 104666256 предлагает таблетку, центральное ядро которой содержит 1-90% линезолида, 20-30% лактозы, 5-15% крахмала, 0,3-2,5% бензоата магния. Особенностью таблетки является снижение негативных побочных эффектов препарата и повышение его безопасности. Однако проведенные эксперименты показали, что данный препарат трудно растворить in vitro.CN 104666256 offers a tablet, the central core of which contains 1-90% linezolid, 20-30% lactose, 5-15% starch, 0.3-2.5% magnesium benzoate. A feature of the pill is to reduce the negative side effects of the drug and increase its safety. However, experiments have shown that this drug is difficult to dissolve in vitro.
Вместе с тем, характерной чертой всех рецептур таблетки линезолида является пригодность их состава только для конкретной формы. В частности, специальные рецептуры известны для формы I (CN 103896866), формы II (CN 105055354), формы III (CN 103893138, US 2007104785,) формы IV (CN 1028857, CN 103099792).However, a characteristic feature of all linezolid tablet formulations is the suitability of their composition only for a specific form. In particular, special formulations are known for Form I (CN 103896866), Form II (CN 105055354), Form III (CN 103893138, US 2007104785,) Form IV (CN 1028857, CN 103099792).
В частности, в CN 103893138, 2014, предлагается таблетка, содержащая 67,0-75,0 мас. % линезолида формы III, 2,0-4,8 мас. % лактозы, 9,0-18,0 мас. % микрокристаллической целлюлозы, а также, 2,0-10 мас. % дезинтегрирующего агента, 1,2-4,0 мас. % связующего агента и 0,3-2,0 мас. % смазки. Таблетка, эффективна в чрезвычайно ограниченном диапазоне концентраций добавок, что гарантирует обеспечение хорошей сжимаемости, отличной формуемости и быстрого растворения.In particular, in CN 103893138, 2014, a tablet containing 67.0-75.0 wt. % linezolid form III, 2.0 to 4.8 wt. % lactose, 9.0-18.0 wt. % microcrystalline cellulose, as well as, 2.0-10 wt. % disintegrating agent, 1.2 to 4.0 wt. % binding agent and 0.3-2.0 wt. % lubrication. The tablet is effective in an extremely limited range of concentrations of additives, which ensures good compressibility, excellent formability and rapid dissolution.
Наиболее близким к заявляемому техническому решению является рецептура препарата Зивокс (Zivox®) (https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_l6307.htm), содержащая в ядре линезолид и в качестве вспомогательных веществ: наполнитель - кукурузный крахмал; микрокристаллическую целлюлозу; гидроксипропилцеллюлозу; натриевую соль гликолята крахмала; смачивающее-стеарат магния; а в составе оболочки- краситель Opadry White Y-1-18202-A; карнаубский воск; красные фармацевтические чернила Opacode Red FGE-15040.Closest to the claimed technical solution is the formulation of the drug Zyvox (Zivox ® ) (https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_l6307.htm), containing linezolid in the core and as excipients: filler - corn starch; microcrystalline cellulose; hydroxypropylcellulose; sodium starch glycolate; wetting magnesium stearate; and the composition of the shell is Opadry White Y-1-18202-A; carnauba wax; Opacode Red Pharmaceutical Ink Red FGE-15040.
Недостатком ближайшего аналога является недостаточная скорость растворения активного начала при использовании линезолида в других морфных формах. В частности, при использовании линезолида полиморфной формы IV вместо полиморфной формы II в среде растворения аналита (фосфатный буферный раствор рН 6,8) за 15 минут растворяется только 51-54% вместо 86-90%.The disadvantage of the closest analogue is the insufficient rate of dissolution of the active principle when using linezolid in other morphic forms. In particular, when using linezolid of polymorphic form IV instead of polymorphic form II, only 51-54% instead of 86-90% dissolve in 15 minutes in an analyte's dissolution medium (phosphate buffer solution pH 6.8).
Технической задачей, решаемой авторами, явилось разработка рецептуры линезолидсодержащего препарата в твердой лекарственной форме с хорошей растворимости, в котором в качестве активного начала могут использоваться кристаллы линезолида различных полиморфных форм.The technical problem solved by the authors was the development of a formulation of a linezolid-containing preparation in a solid dosage form with good solubility, in which linezolid crystals of various polymorphic forms can be used as active principle.
Технический результат достигается созданием композиции из ядра и оболочки, в которой ядро наряду с линезолидом и низкозамещенной гидроксипропилцелюлозой и магния стеаратом содержит гидролозу (гидрооксипропилцеллюлозу), кроссповидон и аэросил при следующем соотношении ингредиентов, (% масс.): линезолид 60-80; низкозамещенная гидроксипропилцелюлоза 10-16; гипролоза (гидрооксипропилцеллюлоза) 1-2; кроссповидон 7-15; аэросил 1-3; магния стеарат 0,5-2.The technical result is achieved by creating a composition of the core and shell, in which the core, along with linezolid and low-substituted hydroxypropylcellulose and magnesium stearate, contains hydrolose (hydroxypropylcellulose), crosspovidone and aerosil in the following ratio of ingredients (% by mass): linezolid 60-80; low substituted hydroxypropylcellulose 10-16; hyprolose (hydroxypropylcellulose) 1-2; crosspovidone 7-15; aerosil 1-3; magnesium stearate 0.5-2.
В качестве линезолида композиция содержит кристаллы хотя бы одной полиморфной формы из группы, содержащей линезолиды I, II или IV.As a linezolid, the composition contains crystals of at least one polymorphic form from the group containing linezolidides I, II or IV.
Особенностью заявляемой рецептуры является создание вокруг кристаллического ядра защитной оболочки, состоящей из смеси низкозамещенной гидроксипропилцелюлозы, гипролозы и кроссповидона, обеспечивающей одновременно определенную защиту активного начала от воздействия внешней среды, доступ во внутреннее пространство растворителя, что обеспечивает возможность достаточно быстрого растворения кристалла, и в тоже время определенную «свободу» кристаллической составляющей, позволяющей ей менять метаморфическую форму, в частности, иметь формы II, IV и их различные смеси. Выход за пределы заявленных соотношений ведет, как показали эксперименты, к снижению растворимости той или иной кристаллической составляющей, то есть делает рецептуру менее универсальной.The peculiarity of the inventive formulation is the creation around the crystalline core of a protective shell consisting of a mixture of low-substituted hydroxypropylcellulose, hyprolose and crosspovidone, simultaneously providing some protection of the active principle from the external environment, access to the internal space of the solvent, which allows for a sufficiently fast dissolution of the crystal, and at the same time a certain “freedom” of the crystalline component, which allows it to change the metamorphic form, in particular, have forms II, IV and their various mixtures. Going beyond the stated ratios leads, as experiments have shown, to a decrease in the solubility of one or another crystalline component, that is, it makes the formulation less universal.
Аэросил - двуокись кремния- в данной рецептуре выступает как разрыхлитель для увеличения сыпучести и скольжения частиц таблеточной массы, а также предотвращения слипания гранулированных частиц линезолида. Магния стеарат - смачиватель, для уменьшения адгезии на границе раздела фаз, таблеточная масса/ пресс инструмент при получении таблеточной формы.Aerosil - silicon dioxide - in this formulation acts as a disintegrant to increase the flowability and slip of the particles of the tablet mass, as well as to prevent sticking of granulated particles of linezolid. Magnesium stearate - wetting agent, to reduce adhesion at the interface, tablet weight / press tool upon receipt of a tablet form.
Их концентрация ниже заявленной минимальной не обеспечивает формирование качественной таблетки, а повышение концентрации более максимальной не дает позитивного эффекта и снижает содержащуюся в таблетке эффективную дозу активного начала.Their concentration below the stated minimum does not ensure the formation of a high-quality tablet, and an increase in the concentration of more than the maximum does not give a positive effect and reduces the effective dose contained in the tablet.
Рецептура может использоваться наряду с таблеткой в таких лекарственных формах как гранулы, капсулы, драже и т.п. содержащие, как правило, примерно 600 мг линезолида.The formulation can be used along with the tablet in such dosage forms as granules, capsules, pills, etc. containing, as a rule, about 600 mg of linezolid.
В качестве оболочки используются стандартные составы, разрешенные фармацией, например, Опадрай белый YS-1-18202-A - смесь 31% диоксида титана, 63% гипромеллозы и 6% макрогола, используемая при производстве препарата Зивокс, гидроксипропилцелюлозу, а в случае капсул - желатин и другие вещества разрешенные фармацией.As a shell, standard compositions permitted by pharmacy are used, for example, Opadray white YS-1-18202-A is a mixture of 31% titanium dioxide, 63% of hypromellose and 6% of macrogol used in the production of the drug Syvox, hydroxypropylcellulose, and in the case of capsules, gelatin and other substances permitted by pharmacy.
Препарат получают следующим образом. Линезолид и гидроксипропилцеллюлозу в виде водной суспензии или сухого порошка объединяют, перемешивают в смесителе с высоким усилием сдвига добавляют воду, гранулируют, калибруют, сушат, подвергают сухому просеиванию, отбирая фракцию менее 2000 мм. Далее добавляют расчетное количество кроссповидона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и диоксид кремния и производят перемешивание. В полученную смесь добавляют магния стеарат и перемешивают до нужной степени в смесителе.The drug is prepared as follows. Linezolid and hydroxypropylcellulose in the form of an aqueous suspension or dry powder are combined, mixed in a high shear mixer, water is added, granulated, calibrated, dried, subjected to dry sieving, taking a fraction less than 2000 mm. Next, add the estimated amount of crosspovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose and silicon dioxide and produce mixing. Magnesium stearate is added to the mixture and mixed to the desired extent in a blender.
При необходимости получения таблеток, применяют ротационный или эксцентриковый таблеточный пресс и пуансоны. Готовую порошковую смесь прессуют в таблетки нужного размера и формы. На таблетки наносят покрытие на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, суспензию готовой смеси Opadry или другое покрытие, разрешенное фармакопией.If it is necessary to obtain tablets, a rotary or eccentric tablet press and punches are used. The finished powder mixture is pressed into tablets of the desired size and shape. The tablets are coated on the basis of hydroxypropylmethylcellulose, a suspension of the finished mixture of Opadry or another coating permitted by the pharmacopoeia.
Пример 1. Таблетки в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно получают следующим образом. Связующий раствор получают, добавляя 12 г гидроксипропилцеллюлозы к 228 мл очищенной воды, перемешивая смесь до полного растворения, после чего полученный раствор фильтруют через сито с размером отверстий 0,315 мм.Example 1. Tablets in accordance with the present invention is preferably prepared as follows. The binder solution is obtained by adding 12 g of hydroxypropylcellulose to 228 ml of purified water, stirring the mixture until complete dissolution, after which the resulting solution is filtered through a sieve with a hole size of 0.315 mm.
600 г Линезолид вносят в мешалку с высоким усилием сдвига и при перемешивании добавляют расчетное количество, полученного связующего раствора (240 г). Полученный гранулят подвергают мокрому калиброванию (продавливанию), сушат, с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем или полочной сушилки После сушки гранулята его подвергают сухому просеиванию через вибросито.600 g of Linezolid is added to the high shear mixer and, with stirring, the calculated amount of the binder solution (240 g) is added. The obtained granulate is subjected to wet calibration (punching), dried, using a fluidized bed dryer or a shelf dryer. After drying, the granulate is subjected to dry sieving through a vibrating screen.
Далее смешивают в смесителе, добавляя 84,0 г кроссповидона, 118,8 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 16,8 г диоксида кремния, В полученную смесь добавляют 8,4 г стеарата магния предварительно просеянного через сито с размером отверстий 0,315 мм, и перемешивают.Next, they are mixed in a mixer, adding 84.0 g of crospovidone, 118.8 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 16.8 g of silica, 8.4 g of magnesium stearate previously sieved through a 0.315 mm sieve are added to the mixture, and mixed.
Полученная масса поступает на ротационный или эксцентриковый таблеточный пресс, где смесь прессуют в таблетки нужной массы, твердости, размера и формы. На таблетки наносят покрытие которое включает 21,0 г готовой смеси Opadry, для чего Opadry и очищенную воду смешивают, получая суспензию, и процеживают через сито с размером отверстий 0,315 мм. Таблеточную массу таблеток помещают в барабан машины покрытия и на движущиеся таблетки разбрызгивают раствор для нанесения пленочных покрытий до тех пор, пока на них не будет нанесено равномерное покрытие. В результате было получено 861 г таблеток (1000 шт), содержащих, % масс): линезолид 71,4%; гидроксипропилцелюлоза 15; гипролоза 1,4; кроссповидон 10; аэросил- диоксид кремния 2; магния стеарат 1; оболочка Опадрай белый - 2,4 - образец 1.The resulting mass is fed to a rotary or eccentric tablet press, where the mixture is pressed into tablets of the desired weight, hardness, size and shape. The tablets are coated with 21.0 g of the finished Opadry mix, for which Opadry and purified water are mixed to form a suspension, and filtered through a sieve with a hole size of 0.315 mm. The tablet weight of the tablets is placed in the drum of the coating machine and the film coating solution is sprayed onto the moving tablets until a uniform coating is applied to them. As a result, 861 g of tablets (1000 pieces) containing% by mass were obtained: linezolid 71.4%; hydroxypropyl cellulose 15; hyprolosis 1,4; crosspovidone 10; aero silica 2; magnesium stearate 1; Opadray white shell - 2.4 - sample 1.
Пример 2. По технологии примера 1 были получены таблетки с различным содержанием ингредиентов.Example 2. According to the technology of example 1 were obtained tablets with different content of ingredients.
Образец 1. - линезолид, форма II - 71,4%; гидроксипропилцелюлоза 15; гипролоза 1,4; кроссповидон 10; аэросил 2; магния стеарат 1; оболочка Опадрай белый - 2,4.Sample 1. - linezolid, Form II - 71.4%; hydroxypropyl cellulose 15; hyprolosis 1,4; crosspovidone 10; aerosil 2; magnesium stearate 1; shell Opadray white - 2.4.
Образец 2 - линезолид, форма I - 71,4%; гидроксипропилцелюлоза 15; гипролоза 1,4; кроссповидон 10; аэросил 2; магния стеарат 1; оболочка Опадрай белый -2,4.Sample 2 - linezolid, Form I - 71.4%; hydroxypropyl cellulose 15; hyprolosis 1,4; crosspovidone 10; aerosil 2; magnesium stearate 1; shell Opadray white -2,4.
Образец 3 - линезолид, форма IV - 71,4%; гидроксипропилцелюлоза 15; гипролоза 1,4; кроссповидон 10; аэросил 2; магния стеарат 1; оболочка Опадрай белый -2,4.Sample 3 - linezolid, Form IV - 71.4%; hydroxypropyl cellulose 15; hyprolosis 1,4; crosspovidone 10; aerosil 2; magnesium stearate 1; shell Opadray white -2,4.
Образец 4 - линезолид, форма II и IV в соотношении 1:1 - 71,4%; гидроксипропилцелюлоза 15; гипролоза 1,4; кроссповидон 10; аэросил 2; магния стеарат 1; оболочка Опадрай белый - 2,4.Sample 4 - linezolid, Form II and IV in a 1: 1 ratio - 71.4%; hydroxypropyl cellulose 15; hyprolosis 1,4; crosspovidone 10; aerosil 2; magnesium stearate 1; shell Opadray white - 2.4.
Образец 5 - линезолид, форма 4 - 60%; гидроксипропилцелюлоза 10; гипролоза 1; кроссповидон 7; аэросил 2; магния стеарат 1; оболочка Опадрай белый -2,4.Sample 5 - linezolid, form 4 - 60%; hydroxypropyl cellulose 10; hyprolosis 1; crosspovidone 7; aerosil 2; magnesium stearate 1; shell Opadray white -2,4.
Образец 6 - линезолид, форма IV - 80%; гидроксипропилцелюлоза 16; гипролоза 2; кроссповидон 15; аэросил 1; магния стеарат 0,5; оболочка Опадрай белый -2,4.Sample 6 - linezolid, Form IV - 80%; hydroxypropyl cellulose 16; hyprolosis 2; crosspovidone 15; Aerosil 1; magnesium stearate 0.5; shell Opadray white -2,4.
Образец 7 - линезолид, форма II - 71,4%; гидроксипропилцелюлоза 10; гипролоза 1,4; кроссповидон 10; аэросил 3; магния стеарат 2; оболочка гидроксипропилцелюлоза - 3.Sample 7 — linezolid, Form II - 71.4%; hydroxypropyl cellulose 10; hyprolosis 1,4; crosspovidone 10; aerosil 3; magnesium stearate 2; hydroxypropyl cellulose shell - 3.
Образец 8 - линезолид, форма II и IV в соотношении 1:1 80%; гидроксипропилцелюлоза 12; гипролоза 1,6; кроссповидон 12; аэросил 1; магния стеарат 1,3; оболочка желатин - 2.Sample 8 — linezolid, Form II and IV in a 1: 1 ratio: 80%; hydroxypropyl cellulose 12; hyprolosis 1,6; crosspovidone 12; Aerosil 1; magnesium stearate 1.3; gelatin shell - 2.
Пример 3. Была проведена оценка влияния состава препарата на скорость его растворения на примере образцов 1-8 В качестве препарата сравнения использовали таблетки Зивокс®, покрытые пленочной оболочкой производства «Пфайзер Фармасьютикалз ЭнЭлСи», Пуэрто-Рико - серия N99167, которые содержали форму II линезолида, а также таблетки, полученные по данной технологии с заменой формы II другими метаформами линезолида.Example 3. An assessment was made of the effect of the formulation on the dissolution rate using samples 1–8. As a comparison drug, Zyvox® film-coated tablets manufactured by Pfizer Pharmaceuticals EnLcy, Puerto Rico — N99167 series, containing form II linezolid were used. as well as tablets obtained by this technology with the replacement of form II by other metazones of linezolid.
Изучение сравнительной кинетики растворения проводили в буферных средах с рН=1,2 (0,1 М раствор хлористоводородной кислоты) и с рН=6,8 (фосфатный буферный раствор) в соответствии с требованиями ГФ XIII, т. 2, с. 209 (ОФС.1.4.2.0009.15)The study of the comparative dissolution kinetics was carried out in buffer media with pH = 1.2 (0.1 M hydrochloric acid solution) and with pH = 6.8 (phosphate buffer solution) in accordance with the requirements of GF XIII, v. 2, p. 209 (OFS.1.4.2.0009.15)
Для получения статистически достоверных результатов исследование проводили с использованием 12 таблеток каждого образца препарата.To obtain statistically reliable results, the study was performed using 12 tablets of each sample of the preparation.
Последовательный отбор проб проводили через 5, 15 и 30 мин отбирая по 10 мл раствора, причем такой же объем соответствующего буферного раствора добавлялся в среду растворения для сохранения объема. Полученные пробы охлаждали при комнатной температуре и фильтровали через мембранный фильтр Владипор МФФК-3Г, отбрасывая первые 5 мл фильтрата. 1 мл фильтрата помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводили объем раствора соответствующим буферным раствором до метки и перемешивали. Около 33 мг (точная навеска) образца линезолида помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляли 30 мл среды растворения и перемешивали до полного растворения. Доводили объем раствора средой растворения до метки и перемешивали. 1 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводили объем раствора до метки средой растворения, перемешивали и измеряли оптическую плотность испытуемого раствора и раствора с образцом линезолида на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 251 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали среду растворения.Sequential sampling was carried out after 5, 15 and 30 minutes by taking 10 ml of the solution, and the same volume of the corresponding buffer solution was added to the dissolution medium to preserve the volume. The obtained samples were cooled at room temperature and filtered through a Vladipor MPPK-3G membrane filter, discarding the first 5 ml of filtrate. 1 ml of the filtrate was placed in a 50 ml measuring flask, the volume of the solution was adjusted to the mark with an appropriate buffer solution and stirred. About 33 mg (exact weight) of the linezolid sample was placed in a 50 ml volumetric flask, 30 ml of dissolution medium was added and stirred until complete dissolution. Brought the volume of the solution medium to dissolve to the mark and mix. 1 ml of the resulting solution was placed in a 50 ml volumetric flask and the volume of the solution was adjusted to the mark with dissolution medium, mixed and the optical density of the test solution and the solution with the linezolid sample was measured at the absorption maximum at a wavelength of 251 nm in a cell with a layer thickness of 10 mm. The dissolution medium was used as a reference solution.
Количество линезолида, перешедшее в раствор, в процентах (X) от заявленного количества рассчитывают по формуле:The amount of linezolid, passed into the solution, in percent (X) of the stated amount is calculated by the formula:
А - оптическая плотность испытуемого раствора;And the optical density of the test solution;
А0 - оптическая плотность раствора образца линезолида;And 0 - the optical density of the sample solution linezolid;
а 0 - навеска образца линезолида, мг; and 0 is the sample weight of the linezolid, mg;
Р - чистота раствора образца линезолида, мг/мг.P is the purity of the solution of the sample of linezolid, mg / mg.
Результаты измерения представлены в таблице 1The measurement results are presented in table 1.
Полученные результаты свидетельствуют, что заявляемое изобретение позволяет выпускать препараты в виде таблеток, содержащих различные формы линезолида, и обладающие заданной скоростью растворения активного начала.The results show that the claimed invention allows to produce drugs in the form of tablets containing various forms of linezolid, and having a given dissolution rate of the active principle.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017125999A RU2690491C2 (en) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | Solid-phase linezolid-containing preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017125999A RU2690491C2 (en) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | Solid-phase linezolid-containing preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017125999A RU2017125999A (en) | 2019-01-21 |
| RU2017125999A3 RU2017125999A3 (en) | 2019-02-26 |
| RU2690491C2 true RU2690491C2 (en) | 2019-06-04 |
Family
ID=65037282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017125999A RU2690491C2 (en) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | Solid-phase linezolid-containing preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2690491C2 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010026597A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Hetero Research Foundation | Oral dosage forms of linezolid and processes for their preparation |
| RU2399371C2 (en) * | 2005-02-04 | 2010-09-20 | Грюненталь Гмбх | Extended release durable dosage forms |
| CN103099792A (en) * | 2012-12-10 | 2013-05-15 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | Preparation method of IV crystal linezolid tablets having high drug loading capacity and capable of quickly dissolving |
| CN103893138A (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-02 | 成都国弘医药有限公司 | Tablet containing linezolid crystal form III |
| CN103896866A (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-02 | 上海创诺医药集团有限公司 | Method for preparing linezolid crystal form I |
| CN105055354A (en) * | 2015-09-08 | 2015-11-18 | 深圳万乐药业有限公司 | Linezolid tablet and preparation method thereof |
-
2017
- 2017-07-19 RU RU2017125999A patent/RU2690491C2/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2399371C2 (en) * | 2005-02-04 | 2010-09-20 | Грюненталь Гмбх | Extended release durable dosage forms |
| WO2010026597A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Hetero Research Foundation | Oral dosage forms of linezolid and processes for their preparation |
| CN103099792A (en) * | 2012-12-10 | 2013-05-15 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | Preparation method of IV crystal linezolid tablets having high drug loading capacity and capable of quickly dissolving |
| CN103896866A (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-02 | 上海创诺医药集团有限公司 | Method for preparing linezolid crystal form I |
| CN103893138A (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-02 | 成都国弘医药有限公司 | Tablet containing linezolid crystal form III |
| CN105055354A (en) * | 2015-09-08 | 2015-11-18 | 深圳万乐药业有限公司 | Linezolid tablet and preparation method thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017125999A3 (en) | 2019-02-26 |
| RU2017125999A (en) | 2019-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7258924B2 (en) | Dosage form compositions containing inhibitors of Bruton's tyrosine kinase | |
| KR101849808B1 (en) | Preparation for improving solubility of poorly soluble drug | |
| CA3000306A1 (en) | Compositions including meloxicam-cyclodextrin inclusion complexes and methods of treating acute pain | |
| JP2021167355A (en) | Oral and injectable formulation of tetracycline compound | |
| CN101262853A (en) | Stable pharmaceutical composition comprising linezolid form IV | |
| KR20030042027A (en) | Nateglinide-containing preparations | |
| CA2662265A1 (en) | Imatinib compositions | |
| WO2018199282A1 (en) | Orally administrable enzalutamide-containing pharmaceutical composition | |
| AU2014224238B2 (en) | Formulations of organic compounds | |
| DK3087989T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPREHENSIVE TOFOGLIFLOZINE AND PROCEDURES FOR PRODUCING THEREOF | |
| BR112021012226A2 (en) | COMPOSITIONS OF AMORPHO SPARSENTAN | |
| US20120077772A1 (en) | Solid oral dosage forms of lamivudine | |
| US6514529B2 (en) | Oxazolidinone tablet formulation | |
| KR20050043765A (en) | Controlled release tablets of metformin | |
| EP3354283B1 (en) | Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin | |
| CN103200935A (en) | A composition comprising s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)-cyclohexyl]-carbonyl]amino)phenyl]2-methylpropanethioate and croscarmellose sodium | |
| WO2007102082A1 (en) | High oxazolidinone content solid dosage forms | |
| AU2001243243B2 (en) | Oxazolidinone tablet formulation | |
| RU2690491C2 (en) | Solid-phase linezolid-containing preparation | |
| US8361971B2 (en) | Tablet formulation of ezatiostat | |
| WO2010125572A1 (en) | Compressed tablets and capsules containing efavirenz | |
| CN102256951B (en) | Crystalline hydrates,pharmaceutical compositions thereof and use thereof | |
| US20010046992A1 (en) | Treatment of urinary tract infections with antibacterial oxazolidinones | |
| US11672804B1 (en) | Pharmaceutical composition containing palbociclib and letrozole | |
| KR20240093577A (en) | pharmaceutical composition |