RU2690372C2 - Medicines containing diacerein, and methods for reducing uric acid levels in blood with using thereof - Google Patents
Medicines containing diacerein, and methods for reducing uric acid levels in blood with using thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2690372C2 RU2690372C2 RU2017140079A RU2017140079A RU2690372C2 RU 2690372 C2 RU2690372 C2 RU 2690372C2 RU 2017140079 A RU2017140079 A RU 2017140079A RU 2017140079 A RU2017140079 A RU 2017140079A RU 2690372 C2 RU2690372 C2 RU 2690372C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- drug
- layer
- diacerein
- gum
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 92
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 17
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 11
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 9
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N mannan Chemical class O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 3
- LLLCSBYSPJHDJX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O LLLCSBYSPJHDJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical class CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical class CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims 5
- 241000234314 Zingiber Species 0.000 claims 4
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 claims 4
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 claims 4
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 claims 3
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009408 flooring Methods 0.000 claims 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 6
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 150000007971 urates Chemical class 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 206010046337 Urate nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- SCILMAKTQZNMJH-UHFFFAOYSA-N 1-acetyloxy-4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=CC(C(O)=O)=C2OC(=O)C SCILMAKTQZNMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIDPIMKLCSWBT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracene-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=CC=C2C(=O)O TWIDPIMKLCSWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108091006745 SLC22A12 Proteins 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008337 systemic blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010245 tubular reabsorption Effects 0.000 description 1
- 229940005267 urate oxidase Drugs 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention relates.
Данное изобретение относится к лекарственным средствам с диацереином, в частности, к способу снижения уровня мочевой кислоты в крови с помощью этого лекарственного средства.This invention relates to drugs with diacerein, in particular, to a method of reducing the level of uric acid in the blood with the help of this drug.
Описание предшествующего уровня техникиDescription of the prior art
Химически реин представляет собой 9,10-дигидро-4,5дигидрокси-9,10-диоксо2-антраценкарбоновую кислоту, имеющую структуру формулы (I), и одно из его пролекарств, диацереин, представляет собой 4,5-бис(ацетилокси)-9,10-дигидро-4,5-дигидрокси-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновую кислоту, имеющую структуру формулы (II). Диацереин полностью превращается в реин до того, как достигает системного кровотока, и выполняет в организме физиологическую функцию в форме реина. Chemically, rhein is 9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-anthracenecarboxylic acid having the structure of formula (I), and one of its prodrugs, diacerein, is 4,5-bis (acetyloxy) -9 , 10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid having the structure of formula (II). Diacerein is completely transformed into reine before it reaches the systemic blood flow, and performs a physiological function in the body in the form of reine.
Диацереин является противовоспалительным агентом, широко используемым при лечении остеоартрита, который, как было продемонстрировано, ингибирует сигналинг интерлейкина-1 (IL-1). В настоящее время капсулы с диацереином доступны с дозировкой 50 мг и продаются в разных странах под различными торговыми наименованиями, включая Art 50®, Artrodar® и т.д. Как раскрыто в патенте США №8536152, диацереин также можно использовать в качестве дополнительного лечения сахарного диабета II типа. Хотя диацереин можно вводить пероральным путем, t он не может быть полностью абсорбирован пищеварительным трактом, и оральная биодоступность диацереина оценивается приблизительно как 40-60%. Неполная абсорбция диацереина может приводить к нежелательным побочным эффектам, таким как диарея или неоформленный стул. Исследования in vitro и in vivo показали, что неабсорбированный диацереин метаболизируется до реина в толстой кишке, что затем вызывает слабительный эффект. Таким образом, в данной области все еще существует потребность в лекарственного средстве с диацереином, имеющем уменьшенные неблагоприятные побочные эффекты и/или более высокую биодоступность по сравнению с текущими коммерческими лекарственными средствами.Diacerein is an anti-inflammatory agent widely used in the treatment of osteoarthritis, which, as has been demonstrated, inhibits interleukin-1 (IL-1) signaling. Currently, diacerein capsules are available in dosages of 50 mg and are sold in different countries under various brand names, including Art 50®, Artrodar®, etc. As disclosed in US Pat. No. 8,536,152, diacerein can also be used as an additional treatment for type II diabetes. Although diacerein can be administered orally, t cannot be completely absorbed by the digestive tract, and the oral bioavailability of diacerein is estimated to be approximately 40-60%. Incomplete absorption of diacerein can lead to undesirable side effects, such as diarrhea or unformed stools. In vitro and in vivo studies have shown that unabsorbed diacerein is metabolized to Rein in the colon, which then causes a laxative effect. Thus, in this area there is still a need for a drug with diacerein, with reduced adverse side effects and / or higher bioavailability compared with current commercial drugs.
Как раскрыто в патенте США №8865689, было обнаружено, что диацереин эффективен при снижении уровня мочевой кислоты в крови и может использоваться для лечения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией. Тем не менее, до сих пор не разработаны никакие лекарственные средства с диацереином, специфичные в отношении снижения уровня мочевой кислоты в крови. As disclosed in US Pat. No. 8,865,689, diacerein has been found to be effective in lowering the level of uric acid in the blood and can be used to treat hyperuricemia or a metabolic disorder associated with hyperuricemia. However, no drugs with diacerein specific for reducing uric acid levels in the blood have yet been developed.
Ввиду вышеуказанного требования настоящее изобретение предлагает лекарственное средство с диацереином, обладающий улучшенными свойствами, а также его применение в лечении заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, гиперурикемию, метаболические нарушения, связанные с гиперурикемией, остеоартрит и сахарный диабет II типа.In view of the above requirements, the present invention provides a drug with diacerein with improved properties, as well as its use in the treatment of diseases, including, but not limited to, hyperuricemia, metabolic disorders associated with hyperuricemia, osteoarthritis and type II diabetes mellitus.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF INVENTION
В одном осуществлении настоящее изобретение предлагает лекарственное средство с контролируемым высвобождением с уменьшенными неблагоприятными побочными эффектами и/или более высокой биодоступностью, содержащий слой с немедленным высвобождением и слой с замедленным высвобождением.In one embodiment, the present invention provides a controlled release drug with reduced adverse side effects and / or higher bioavailability, comprising an immediate release layer and a sustained release layer.
В другом осуществлении настоящее изобретение предлагает способ снижения уровня мочевой кислоты в крови, включающий введение указанного выше лекарственного средства с контролируемым высвобождением субъекту, который в этом нуждается.In another embodiment, the present invention provides a method for reducing the level of uric acid in the blood, comprising administering the aforementioned drug with controlled release to a subject in need thereof.
В другом осуществлении настоящее изобретение предлагает способ снижения уровня мочевой кислоты в крови у субъекта, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, лекарственного средства, содержащего терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из диацереина, реина, моноацетилреина, пролекарство и фармацевтически приемлемую соль, где при введении лекарственного средства указанному субъекту он обеспечивает, по меньшей мере, один из следующих фармакокинетических параметров: (i) максимальная концентрация Cmax реина в плазме выше 5,0 мкг/мл; (ii), площадь под кривой «время - концентрация» AUC0-t или AUC0-∞ реина выше 35,0 мкг ч/мл; (iii) Tmax примерно от 3 до 4,5 часов после перорального введения субъекту в условиях не натощак; и (iv) концентрация реина в плазме выше 2,8 мкг/мл в течение, по меньшей мере, 4 часов.In another embodiment, the present invention provides a method for reducing a blood uric acid level in a subject, comprising administering to a subject in need a drug comprising a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of diacerein, reina, mono acetylrein, a prodrug and a pharmaceutically acceptable a salt, wherein when administered to a specified subject, it provides at least one of the following pharmacokinetic parameters: (i) maximum concentration C max of rhein in plasma above 5.0 mcg / ml; (ii) the area under the “time-concentration” curve of AUC 0-t or AUC 0-∞ Rein is higher than 35.0 µg h / ml; (iii) T max from about 3 to 4.5 hours after oral administration to a subject under non-fasted conditions; and (iv) plasma concentration of Rein above 2.8 µg / ml for at least 4 hours.
В другом осуществлении настоящее изобретение предлагает способ снижения уровня мочевой кислоты в крови у субъекта, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, лекарственного средства, содержащего, по меньшей мере, примерно 75 мг соединения, выбранного из группы, состоящей из диацереина, реина, моноацетилреина, его пролекарства и фармацевтически приемлемой соли.In another implementation, the present invention provides a method of reducing the level of uric acid in the blood of a subject, comprising administering to a subject in need, a medicament containing at least about 75 mg of a compound selected from the group consisting of diacerein, reina, mono acetylrein , its prodrugs and pharmaceutically acceptable salts.
Подробные технологии и предпочтительные варианты осуществлениия, реализованные для субъектов данного изобретения, описаны в последующих параграфах, прилагаемых графических материалах для специалистов в данной области для лучшего понимания особенностей заявленного изобретения.Detailed technologies and preferred embodiments implemented for the subjects of the present invention are described in the following paragraphs, the accompanying graphic materials for those skilled in the art to better understand the features of the claimed invention.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS
На Фиг. 1 показаны профили растворимости лекарственных средств А и F с контролируемым высвобождением согласно данному изобретению, измеренные с помощью аппарата United States Pharmacopeia (USP) Apparatus II (Paddle) при 50 об/мин в 900 мл PBS с рН 6,8 при 37°С;FIG. 1 shows the solubility profiles of the controlled-release drugs A and F according to this invention, measured using the United States Pharmacopeia Apparatus II (Paddle) apparatus at 50 rpm in 900 ml of PBS with a pH of 6.8 at 37 ° C;
на Фиг. 2 представлена статистическая гистограмма, показывающая ингибирование поглощения мочевой кислоты при различных дозах реина;in FIG. 2 is a statistical histogram showing inhibition of uric acid absorption at various doses of rhein;
на Фиг. 3 показаны усредненные профили «концентрация в плазме -время» реина после того, как пациентам ввели различные лекарственные средства с диацереином; а такжеin FIG. 3 shows averaged plasma concentration-time profiles of Rein after patients have been given various drugs with diacerein; and
на Фиг. 4 представлена статистическая гистограмма, показывающая концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови до и после введения различных лекарственных средств с диацереином.in FIG. 4 is a statistical histogram showing the serum uric acid concentration before and after the administration of various drugs with diacerein.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Используемый в данном документе термин «немедленное высвобождение», или «IR», означает, что лекарственный препарат (например, диацереин) высвобождается обычным или немодифицированным способом.The term “immediate release”, or “IR”, as used herein, means that a drug (eg, diacerein) is released in the usual or unmodified manner.
Используемый в данном документе термин «контролируемое высвобождение», или «CR», и «замедленное высвобождение», или «ER», относится к постепенному высвобождению лекарственного препарата с заданной скоростью, отличной от характера немедленного высвобождения, в течение определенного периода времени.The term “controlled release”, or “CR”, and “sustained release”, or “ER”, as used herein, refers to the gradual release of a drug at a given rate, other than the nature of immediate release, over a period of time.
Используемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, которое облегчает или уменьшает один или более чем один из симптомов заболевания.As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount that alleviates or reduces one or more of the symptoms of the disease.
Используемый в данном документе термин «Cmax» относится к максимальной наблюдаемой концентрации в плазме крови, рассчитанной как усредненное значение для отдельных максимальных концентраций в плазме крови.As used herein, the term “C max ” refers to the maximum plasma concentration observed, calculated as the average value for individual maximum plasma concentrations.
Используемый в данном документе термин «средняя концентрация в плазме» относится к арифметическому среднему значению концентрации в плазме крови.The term “average plasma concentration” as used herein refers to the arithmetic mean value of plasma concentration.
Используемый в данном документе термин «Tmax» относится ко времени, при котором наблюдается пиковая (максимальная) концентрация лекарственного препарата в плазме крови для каждого индивидуума, участвующего в исследовании биодоступности.As used herein, the term “T max ” refers to the time at which the peak (maximum) concentration of drug in the blood plasma is observed for each individual participating in the bioavailability study.
Используемый в данном документе термин «AUC0-∞» или «AUCinf» относится к среднему значению площади под кривой «концентрация в плазме/сыворотке/крови - время», экстраполированной до бесконечности. Это значение рассчитывают как усредненное арифметическое площади под кривой «концентрация в плазме - время», экстраполированной до бесконечности, рассчитанной для каждого индивидуума, участвующего в исследовании биодоступности.As used herein, the term “AUC 0-∞ ” or “AUC inf ” refers to the average value of the area under the plasma / serum / blood-time concentration curve extrapolated to infinity. This value is calculated as the arithmetic average of the area under the plasma concentration-time curve, extrapolated to infinity calculated for each individual participating in the bioavailability study.
Используемый в данном документе термин «AUC0-t» относится к площади под кривой «концентрация в плазме/сыворотке/крови - время» от нулевого момента времени до момента времени t, где «t» является последней временной точкой забора образца с измеримой концентрацией для отдельного лекарственного средства.As used in this document, the term “AUC 0-t ” refers to the area under the plasma / serum / blood concentration – time curve from zero time point to time point t, where “t” is the last time point of a sample taken at a measurable concentration for individual drug.
Используемый в данном документе термин «диацереин или его аналоги» относится к диацереину, реину, моноацетилреину или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству.The term "diacerein or its analogs" as used herein refers to diacerein, reina, mono acetylrein or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof.
Если не указано иное, то термины в единственном числе, используемые в данном описании (особенно в формуле изобретения ниже), должны пониматься как охватывающие и единственную, и множественную форму.Unless otherwise indicated, the terms in the singular used in this description (especially in the claims below) should be understood to encompass both a singular and a plural form.
Как указано выше, для уменьшения неблагоприятных побочных эффектов и/или улучшения биодоступности диацереина данное изобретение предлагает лекарственное средство с контролируемым высвобождением, содержащий слой с немедленным высвобождением и слой с замедленным высвобождением.As indicated above, to reduce adverse side effects and / or improve the bioavailability of diacerein, this invention provides a controlled release drug comprising an immediate release layer and a sustained release layer.
В одном варианте осуществления слой с немедленным высвобождением содержит терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из диацереина, реина, моноацетилреина, его пролекарства и фармацевтически приемлемой соли (далее именуемого «диацереин или его аналоги»); наполнитель; связывающий агент; дезинтегрирующий агент; и смазывающий агент; а слой с замедленным высвобождением включает терапевтически эффективное количество диацереина или его аналогов, полимер с контролируемым высвобождением, наполнитель и смазывающий агент; где весовое отношение диацереина или его аналогов в слое с немедленным высвобождением к таковому в слое с замедленным высвобождением составляет от примерно 2:1 до примерно 1:9.In one embodiment, the immediate release layer comprises a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of diacerein, reina, mono acetylrhein, its prodrugs, and a pharmaceutically acceptable salt (hereinafter referred to as “diacerein or its analogues”); filler; binding agent; disintegrating agent; and lubricating agent; and the sustained release layer comprises a therapeutically effective amount of diacerein or its analogs, a controlled release polymer, a filler, and a lubricant; where the weight ratio of diacerein or its analogs in the immediate release layer to that in the sustained release layer is from about 2: 1 to about 1: 9.
В одном варианте осуществления указанное лекарственное средство также содержит косметическое покрытие.In one embodiment, said drug also contains a cosmetic coating.
Предпочтительно, в лекарственном средств согласно настоящему изобретению слой с немедленным высвобождением содержит от примерно 5% до примерно 60% по весу, предпочтительно от примерно 5% до примерно 50% по весу диацереина или его аналогов; от примерно 30% до примерно 95% по весу, предпочтительно от примерно 40% до примерно 85% по весу наполнителя; от примерно 0,1% до примерно 20% по весу, предпочтительно от примерно 1% до примерно 10% по весу связывающего агента; от примерно 0,1% до примерно 20% по весу, предпочтительно от примерно 1% до примерно 10% по весу дезинтегрирующего агента; и от примерно 0,01% до примерно 5% по весу, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 2,5% по весу смазывающего у агента в расчете на общий вес слоя с немедленным высвобождением; и слой с замедленным высвобождением содержит от примерно 5% до примерно 60%, предпочтительно от примерно 5% до примерно 50% по весу диацереина или его аналогов; от примерно 1% до примерно 60% по весу, предпочтительно от примерно 10% до примерно 50% по весу полимера с контролируемым высвобождением; от примерно 1% до примерно 70% по весу, предпочтительно от примерно 10% до примерно 55% по весу наполнителя; и от примерно 0,01% до примерно 5% по весу, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 2,5% по весу смазывающего агента в расчете на общий вес слоя с замедленным высвобождением.Preferably, in the medicaments of the present invention, the immediate release layer comprises from about 5% to about 60% by weight, preferably from about 5% to about 50% by weight of diacerein or its analogs; from about 30% to about 95% by weight, preferably from about 40% to about 85% by weight of filler; from about 0.1% to about 20% by weight, preferably from about 1% to about 10% by weight of a binding agent; from about 0.1% to about 20% by weight, preferably from about 1% to about 10% by weight of a disintegrant; and from about 0.01% to about 5% by weight, preferably from about 0.1% to about 2.5% by weight of the lubricant of the agent, based on the total weight of the immediate release layer; and the sustained release layer comprises from about 5% to about 60%, preferably from about 5% to about 50%, by weight of diacerein or its analogs; from about 1% to about 60% by weight, preferably from about 10% to about 50% by weight of a controlled release polymer; from about 1% to about 70% by weight, preferably from about 10% to about 55% by weight of filler; and from about 0.01% to about 5% by weight, preferably from about 0.1% to about 2.5% by weight of the lubricant, based on the total weight of the sustained release layer.
Примеры наполнителей включают, но не ограничиваются ими, моногидрат лактозы, безводную лактозу и крахмалы. Предпочтительно наполнитель представляет собой моногидрат лактозы.Examples of fillers include, but are not limited to, lactose monohydrate, anhydrous lactose, and starches. Preferably, the excipient is lactose monohydrate.
Примеры связывающих агентов включают, но не ограничиваются ими, повидон, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, гипромеллозу и гидроксипропилцеллюлозу. Предпочтительно, связывающий агент представляет собой повидон.Examples of binding agents include, but are not limited to, povidone, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hypromellose, and hydroxypropylcellulose. Preferably, the binding agent is povidone.
Подходящие дезинтегрирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, карбоксиметилцеллюлозу натрия, L-гидроксипропилцеллюлозу, кросповидон, кукурузный крахмал, натрия крахмала гликолят, натрия кроскармеллозу и альгиновую кислоту или ее натриевую соль. Предпочтительно дезинтегрирующий агент представляет собой кроскармеллозу натрия.Suitable disintegrating agents include, but are not limited to, sodium carboxymethylcellulose, L-hydroxypropylcellulose, crospovidone, corn starch, sodium starch glycolate, sodium croscarmellose, and alginic acid or its sodium salt. Preferably, the disintegrant is croscarmellose sodium.
Подходящие смазывающие агенты включают, но не ограничиваются ими, легкую безводную кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту и ее цинковую, магниевую или кальциевую соль и полиэтиленгликоль. Предпочтительно смазывающий агент представляет собой стеарат магния.Suitable lubricants include, but are not limited to, light anhydrous silicic acid, talc, stearic acid and its zinc, magnesium or calcium salt, and polyethylene glycol. Preferably, the lubricant is magnesium stearate.
Полимеры с контролируемым высвобождением, которые могут быть использованы в данном изобретении, могут представлять собой, например, гидроксипропилметилцеллюлозу (hydroxypropyl methylcellulose, НРМС), гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер, натрия карбоксиметил-целлюлозу, ксантановую камедь, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, поливинилацетат, поливиниловый спирт, карбоксивиниловые полимеры, поливиниловые спирты, глюканы, склероглюканы, маннаны, ксантаны, альгиновую кислоту и ее производные, полиангидриды, полиаминокислоты, карбоксиметилцеллюлозу, сшитую натрия карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон, карбоксиметиламид, сополимер метакрилата калия/дивинилбензола, крахмалы и их производные, β-циклодекстрин, производные декстрина с линейными или разветвленными цепями, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сополимеры метакриловой кислоты и производные целлюлозы. Предпочтительно, полимер с контролируемым высвобождением представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).Polymers with controlled release which can be used in the present invention may be, for example, hydroxypropylmethyl cellulose (hydroxypropyl methylcellulose, HPMC), hydroxypropylcellulose, sodium alginate, carbomer, sodium carboxymethyl cellulose, xanthan gum, guar gum, locust bean gum, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymers, polyvinyl alcohols, glucans, scleroglucans, mannans, xanthans, alginic acid and its derivatives, polyanhydrides, polyamino acids, carboxymethylcellulose, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crosslinked polyvinylpyrrolidone, karboksimetilamid, a copolymer of potassium methacrylate / divinylbenzene copolymer, starches and their derivatives, β-cyclodextrin, dextrin derivatives with linear or branched chains, ethylcellulose, methylcellulose, methacrylic acid copolymers and cellulose derivatives. Preferably, the controlled release polymer is hydroxypropyl methylcellulose (HPMC).
Поскольку лекарственные средства согласно данному изобретению уменьшают неблагоприятные побочные эффекты, они могут доставлять более высокую дозу диацереина без усиления побочных эффектов, таких как диарея.Because the drugs of the present invention reduce adverse side effects, they can deliver a higher dose of diacerein without increasing side effects such as diarrhea.
В частности, их можно вводить пациентам в более высокой дозе по сравнению с коммерческими препаратами диацереина (например, Artrodar®, 50 мг QD или BID, 50 или 100 мг в день в целом), и они могут содержать, по меньшей мере, примерно 75 мг, предпочтительно примерно от 75 до 200 мг, более предпочтительно примерно от 75 до 100 мг диацереина или его аналогов, тем самым повышая эффективность лечения в разовой дозе.In particular, they can be administered to patients at a higher dose compared to commercial preparations of diacerein (for example, Artrodar®, 50 mg QD or BID, 50 or 100 mg per day in general), and they may contain at least about 75 mg, preferably from about 75 to 200 mg, more preferably from about 75 to 100 mg of diacerein or its analogues, thereby increasing the effectiveness of treatment in a single dose.
В другом объекте изобретения авторы данной заявки обнаружили, что лекарственное средство, содержащее, по меньшей мере, примерно 75 мг диацереина, более эффективен в снижении уровня мочевой кислоты в крови, чем Artrodar® (лекарственное средство с немедленным высвобождением, содержащий 50 мг диацереина). Таким образом, лекарственное средство согласно настоящему изобретению содержит предпочтительно, по меньшей мере, примерно 75 мг, более предпочтительно примерно от 75 до 200 мг, наиболее предпочтительно примерно от 75 до 100 мг диацереина или его аналогов.In another aspect of the invention, the authors of this application have found that a drug containing at least about 75 mg of diacerein is more effective in reducing blood uric acid levels than Artrodar® (immediate release drug containing 50 mg of diacerein). Thus, the drug of the present invention preferably contains at least about 75 mg, more preferably about 75 to 200 mg, most preferably about 75 to 100 mg of diacerein or its analogs.
В тесте на растворимость лекарственное средство с контролируемым высвобождением предпочтительно имеет скорость растворения in vitro, при измерении соглласно USP, Pharmacopeia (USP) с помощью аппарата (Paddle) при 50 об/мин в 900 мл PBS с рН 6,8 при 37°С, составляющую от примерно 30% до примерно 45%, предпочтительно от примерно 35% до примерно 40% по весу диацереина, высвобождаемого через 1 час; от примерно 50% до примерно 60% по весу диацереина, высвобождаемого через 4 часа; от примерно 60% до примерно 75%, предпочтительно от примерно 65% до примерно 75% по весу диацереина, высвобождаемого через 8 часов; и не менее 80% по весу диацереина, высвобождаемого через 16 часов.In the test for solubility, the controlled-release drug preferably has an in vitro dissolution rate, as measured in accordance with USP, Pharmacopeia (USP) using a paddle at 50 rpm in 900 ml PBS with pH 6.8 at 37 ° C, from about 30% to about 45%, preferably from about 35% to about 40% by weight of diacerein released after 1 hour; from about 50% to about 60% by weight of diacerein released after 4 hours; from about 60% to about 75%, preferably from about 65% to about 75% by weight of diacerein released after 8 hours; and at least 80% by weight of diacerein released after 16 hours.
В одном варианте осуществления лекарственное средство с контролируемым высвобождением согласно данному изобретению при введении субъекту может обеспечивать, по меньшей мере, один из следующих фармакокинетических параметров: (i) максимальная концентрация Cmax реина в плазме выше 5,0 мкг/мл; (ii) площадь под кривой «время - концентрация» AUC0-t или AUC0-∞ реина выше 35,0 мкг ч/мл; (iii) Tmax примерно от 3 до 4,5 часов после перорального введения субъекту в условиях не натощак; и (iv) концентрация реина в плазме выше 2,8 мкг/мл, в течение, по меньшей мере, 4 часов. Лекарственное средство, демонстрирующее указанные выше фармакокинетические параметры, демонстрирует уменьшенные „ неблагоприятные побочные эффекты, сниженный пищевой эффект, более высокую биодоступность и/или улучшенный эффект снижения уровня мочевой кислоты в крови по сравнению с обычным лекарственным средством с немедленным высвобождением.In one embodiment, the controlled release drug of the present invention, when administered to a subject, can provide at least one of the following pharmacokinetic parameters: (i) the maximum plasma concentration of C max Rein in the plasma is greater than 5.0 μg / ml; (ii) the area under the “time – concentration” curve of AUC 0 - t or AUC 0-∞ Rein is higher than 35.0 µg h / ml; (iii) T max from about 3 to 4.5 hours after oral administration to a subject under non-fasted conditions; and (iv) plasma concentration of Rein above 2.8 µg / ml for at least 4 hours. A drug that demonstrates the above pharmacokinetic parameters demonstrates reduced „adverse side effects, reduced nutritional effect, higher bioavailability and / or an improved effect of lowering the level of uric acid in the blood compared to the usual immediate-release drug.
Предпочтительно, лекарственное средство является одноразовым лекарственным средством с контролируемым высвобождением (т.е. принимается один раз в день).Preferably, the drug is a disposable controlled-release drug (i.e., taken once a day).
Поскольку лекарственное средство согласно данному изобретению обладает вышеупомянутыми преимуществами, он может быть использован в лечении всех заболеваний,, при которых диацереин является терапевтически эффективным. Эти заболевания включают, но не ограничиваются ими, гиперурикемию, метаболическое нарушение, связанное с гиперурикемией, остеоартрит и сахарный диабет II типа. Метаболическое нарушение, связанное с гиперурикемией, включает, но не ограничивается ими, острую подагру, хроническую подагру, подагрический артрит, вспышки подагры, мочекислую нефропатию, подагрическую нефропатию, сердечно-сосудистые заболевания (например, гипертонию и атеросклероз), ожирение, хроническое заболевание почек и резистентность к инсулину.Since the drug according to the invention has the above-mentioned advantages, it can be used in the treatment of all diseases for which diacerein is therapeutically effective. These diseases include, but are not limited to, hyperuricemia, a metabolic disorder associated with hyperuricemia, osteoarthritis and type II diabetes. A metabolic disorder associated with hyperuricemia includes, but is not limited to, acute gout, chronic gout, gouty arthritis, outbreaks of gout, uric acid nephropathy, gouty nephropathy, cardiovascular diseases (eg, hypertension and atherosclerosis), obesity, chronic kidney disease, insulin resistance.
Лекарственное средство можно использовать для уменьшения воспалительных влияний подагрического артрита и вспышек подагры, индуцированных гиперурикемией; и/или для растворения камней в почках; и/или для снижения частоты рецидивов острого воспалительного артрита, индуцированного гиперурикемией; и/или для замедления прогрессирования уратной нефропатии у субъекта.The drug can be used to reduce the inflammatory effects of gouty arthritis and gout outbreaks induced by hyperuricemia; and / or to dissolve kidney stones; and / or to reduce the frequency of recurrences of acute inflammatory arthritis induced by hyperuricemia; and / or to slow the progression of uric nephropathy in a subject.
В одном варианте осуществления указанное лекарственное средство может также содержать один или более чем один дополнительный терапевтический агент, такой как противовоспалительный агент или агент, -снижающий уровень уратов, для усиления терапевтического эффекта диацереина. Примеры противовоспалительных агентов включают, но не ограничиваются ими, нестероидные противовоспалительные препараты (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), кортикостероиды и колхицины. Примеры агентов, снижающих уровень уратов, включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы ксантиноксидазы, урикозурические агенты, уратооксидазы, подщелачиватели мочи и фенофибрат.In one embodiment, said drug may also contain one or more additional therapeutic agents, such as an anti-inflammatory agent or an agent reducing the level of urates, to enhance the therapeutic effect of diacerein. Examples of anti-inflammatory agents include, but are not limited to, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), corticosteroids and colchicines. Examples of urate-reducing agents include, but are not limited to, xanthine oxidase inhibitors, uricosuric agents, urate oxidase, urine alkalizers, and fenofibrate.
Настоящее изобретение также относится к способу снижения уровня мочевой кислоты в крови у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, лекарственного средства, содержащего диацереин или его аналоги.The present invention also relates to a method for reducing the level of uric acid in the blood of a subject, comprising administering to a subject in need thereof a medicament containing diacerein or its analogs.
Лекарственные средства, которые могут быть использованы в этом способе, могут иметь структуру, состав и другие свойства, указанные выше для лекарственного средства согласно настоящему изобретению. Альтернативно, лекарственные средства, подходящие для этого способа, могут иметь отличающуюся структуру и лекарственное средство до тех пор, пока при введении субъекту они могут обеспечить, по меньшей мере, один из следующих фармакокинетических параметров: (i) максимальная концентрация Cmax реина в плазме выше 5,0 мкг/мл; (ii) площадь под кривой «время - концентрация» AUC0-t или AUC0-∞, реина выше 35,0 мкг ч/мл; (iii) Tmax примерно от 3 до 4,5 часов после перорального введения субъекту в условиях не натощак; и (iv) концентрация реина в плазме выше 2,8 мкг/мл в течение, по меньшей мере, 4 часов.Drugs that can be used in this method may have the structure, composition, and other properties mentioned above for the drug of the present invention. Alternatively, medicaments suitable for this method may have a different structure and drug as long as they are administered to a subject they can provide at least one of the following pharmacokinetic parameters: (i) the maximum plasma concentration of C max Rein is higher 5.0 µg / ml; (ii) the area under the “time – concentration” curve of AUC 0-t or AUC 0-∞ , reina above 35.0 µg h / ml; (iii) T max from about 3 to 4.5 hours after oral administration to a subject under non-fasted conditions; and (iv) plasma concentration of Rein above 2.8 µg / ml for at least 4 hours.
В другом варианте осуществления лекарственное средство, используемое в данном способе, содержит, по меньшей мере, примерно 75 мг, предпочтительно примерно от 75 до 200 мг, более предпочтительно примерно от 75 до 100 мг диацереина или его аналогов.In another embodiment, the medicament used in this method contains at least about 75 mg, preferably about 75 to 200 mg, more preferably about 75 to 100 mg of diacerein or its analogs.
Далее настоящее изобретение будет более подробно проиллюстрировано со ссылкой на последующие примеры и эксперименты. Тем не менее, эти примеры приведены только с целью иллюстрации и не ограничивают объем данного изобретения.Further, the present invention will be illustrated in more detail with reference to the following examples and experiments. However, these examples are given only for the purpose of illustration and do not limit the scope of this invention.
[Пример получения] Получение лекарственного средства с контролируемым высвобождением, содержащего диацереин[Production Example] Preparation of a controlled release drug containing diacerein
В соответствии с таблицами 1 (а) и 1 (b) были приготовлены десять таблетированных лекарственных средств с контролируемым высвобождением, содержащих 75 или 100 мг диацереина. Полученные таблетки использовали в следующем исследовании in vivo. In accordance with Tables 1 (a) and 1 (b), ten controlled release tablet formulations containing 75 or 100 mg of diacerein were prepared. The resulting tablets were used in the following in vivo study.
[ПРИМЕР 1] Количественные данные по растворению для лекарственного средства с контролируемым высвобождением диацереина[EXAMPLE 1] Quantitative Dissolution Data for Diacerein Controlled-Release Drug
В этом примере растворение проводили с помощью аппарата USP Apparatus II (Paddle). В качестве среды для растворения использовали буферный раствор PBS с рН 6,8. Образцы отбирали с подходящими временными интервалами и анализировали на содержание диацереина с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (high-pressure liquid chromatography, HPLC).In this example, dissolution was performed using a USP Apparatus II apparatus (Paddle). As a medium for dissolution used buffer solution of PBS with a pH of 6.8. Samples were taken at suitable time intervals and analyzed for the content of diacerein using high pressure liquid chromatography (HPLC).
В таблице 2 приведены необработанные данные о растворимости таблеток А и F согласно данному изобретению, а на фиг.1 показаны профили растворимости.Table 2 shows the raw data on the solubility of tablets A and F according to this invention, and figure 1 shows the solubility profiles.
[Пример 2] Анализ поглощения мочевой кислоты на основе URAT1[Example 2] Analysis of the absorption of uric acid based on URAT1
Мочевая кислота в основном выводится путем экскреции с мочой, и до 90% отфильтрованного урата повторно поглощается. Считается, что снижение скорости экскреции урата повышает уровень мочевой кислоты в сыворотке, что приводит к гиперурикемии. URAT1 (транспортер урата 1, ген SLC22A12) является основным транспортером, ответственным за канальцевую реабсорбцию уратов, и считается основным механизмом регулирования уровней уратов в крови. URAT1 генетически ассоциирован с уровнями уратов, а ингибирование URAT1 может снижать содержание мочевой кислоты в сыворотке.Uric acid is mainly excreted through urine excretion, and up to 90% of filtered urate is reabsorbed. It is believed that reducing the rate of urate excretion increases the level of uric acid in serum, which leads to hyperuricemia. URAT1 (urate 1 transporter, gene SLC22A12) is the main transporter responsible for the tubular reabsorption of urates, and is considered the main mechanism for regulating urate levels in the blood. URAT1 is genetically associated with urate levels, and inhibition of URAT1 can reduce serum uric acid.
В этом исследовании был разработан способ исследования in vitro hURAT1-опосредованного поглощения мочевой кислоты [8-14С] временно трансфицированными клетками НЕК293Т, клетками эмбриональной почки человека 293, содержащими транспортер URAT1.In this study, an in vitro hURAT1-mediated absorption of uric acid [ 8-14 C] was developed by transiently transfected HEK293T cells, 293 human embryonic kidney cells, containing the URAT1 transporter.
После инкубации трансфицированных клеток НЕК293Т в течение 24-72 часов их повторно сеяли в микропланшет. По меньшей мере, через 12 часов после посева клеток культуральную среду удаляли и клетки промывали, а затем инкубировали в 100 мкл С1-свободного буфера HBSS в течение 5-10 минут. Буфер удаляли и добавляли 50 мкл на лунку С1-свободного буфера HBSS, содержащего 50 мкмоль мочевой кислоты [8-14С] (0,13 мкКи/лунка) с реином или без (в четырех дозах: 30, 10, 3,3 и 1,1 мкМ), к клеткам, инкубированным в течение 5 минут при 37°С. В конце инкубации поглощение мочевой кислоты [8-14С] прекращалось. Клетки промывали три раза и для лизиса к клеткам добавляли по 50 мкл на лунку 100 мМ NaOH, а затем их встряхивали при 600 об/мин в течение, по меньшей мере, 20 минут. Лизат клеток собирали и добавляли по 200 мкл на лунку UltimaGold ТМ XR scintillation, и смесь встряхивали при 600 об/мин в течение 10 минут. Наконец, микропланшет анализировали. Результаты показаны на фиг. 2. 2.After incubation of transfected HEK293T cells for 24-72 hours, they were re-seeded into a microplate. At least 12 hours after seeding the cells, the culture medium was removed and the cells were washed and then incubated in 100 μl of C1-free HBSS buffer for 5-10 minutes. The buffer was removed and 50 μl per well of C1-free HBSS buffer containing 50 μmol of uric acid [ 8-14 C] (0.13 μCi / well) with or without rhein (in four doses: 30, 10, 3.3 and 1.1 μM), to cells incubated for 5 minutes at 37 ° C. At the end of the incubation, the absorption of uric acid [ 8-14 C] was stopped. The cells were washed three times and 50 μl per well of 100 mM NaOH was added to the cells for lysis, and then they were shaken at 600 rpm for at least 20 minutes. The cell lysate was collected and added 200 μl per well of UltimaGold TM XR scintillation, and the mixture was shaken at 600 rpm for 10 minutes. Finally, the microplate was analyzed. The results are shown in FIG. 2. 2.
На ФИГ. 2 показано, что поглощение мочевой кислоты ингибировалось реином при 3,3 и 10 мкМ со значением 49,4±22,2% и при 30 мкМ со значением 79,3±1,5%. IC50 реина в ингибировании URAT1 составляет 10 мкМ, что составляет примерно 2,8 мкг/мл. Поддержание концентрации реина в плазме, превышающей 2,8 мкг/мл, может оказывать понижающее действие на уровень мочевой кислоты.In FIG. 2 shows that uric acid uptake was inhibited by rhein at 3.3 and 10 μM with a value of 49.4 ± 22.2% and at 30 μM with a value of 79.3 ± 1.5%. Rein IC 50 in the inhibition of URAT1 is 10 μM, which is approximately 2.8 μg / ml. Maintaining plasma concentrations of rhein in excess of 2.8 µg / ml may have a lowering effect on uric acid levels.
Это исследование показывает, что диацереин или его аналоги могут снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке путем ингибирования URAT1 и, таким образом, могут быть использозаны для лечения гиперурикемии и метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией.This study shows that diacerein or its analogs can reduce serum uric acid levels by inhibiting URAT1 and, thus, can be used to treat hyperuricemia and metabolic disorders associated with hyperuricemia.
[ПРИМЕР 3] Фармакокинетическое исследование[EXAMPLE 3] Pharmacokinetic study
Фаза 1 рандомизированного, открытого (без контроля плацебо), однодозового, с 4 вариантами введения, 4 последовательностями введения, 4 периодами продолжительности, перекрестного фармакокинетического исследования лекарственного средства с диацереином с немедленным высвобождением (капсулы Artrodar® 50 мг) и трех разных доз лекарственного средства с контролируемым высвобождением диацереина согласно настоящему изобретению была проведена на здоровых добровольцах мужского и женского пола в условиях не натощак.Phase 1 randomized, open (no placebo control), single-dose, with 4 administration options, 4 administration sequences, 4 duration periods, a cross-pharmacokinetic study of a drug with diacerein with immediate release (
Методология: Было проведено 4-стороннее перекрестное сравнительное фармакокинетическое исследование Artrodar® 50 мг и трех разных доз лекарственного средства с контролируемым высвобождением (75, 100 и 200 мг) при пероральцом введении здоровым добровольцам мужского и женского пола. Имел место 7-дневный период вымывания, разделяющий периоды введения.Methodology:
Субъекты: Здоровые добровольцы отвечали всем критериям включения и ни одному из критериев исключения из исследования.Subjects: Healthy volunteers met all the inclusion criteria and none of the exclusion criteria from the study.
Процедура: Диацереин, вводимый в разных лекарственных средствах и дозах, сравнивали рандомизированным способом с периодом вымывания 7 дней между периодами. Добровольцы были случайным образом назначены на одну из последовательностей лечения, как показано в следующей таблице 3. Исследование начинали со скринингового посещения. В исследовании участвовали только подходящие добровольцы.Procedure: Diacerein, administered in different drugs and doses, was compared in a randomized manner with a washout period of 7 days between periods. Volunteers were randomly assigned to one of the treatment sequences, as shown in the following table 3. The study began with a screening visit. Only eligible volunteers participated in the study.
- Процедура А: 1 капсула Artrodar® 50 мг- Procedure A: 1
- Процедура В: 1 таблетка 75 мг- Procedure B: 1 tablet 75 mg
- Процедура С: 1 таблетка 100 мг- Procedure C: 1
- Процедура D: 2 таблетки 100 мг (200 мг)- Procedure D: 2 tablets of 100 mg (200 mg)
Сравнение различных лекарственных средств и доз основано на сравнении у одного добровольца, а не между добровольцами. По оценкам, период вымывания продолжительностью 7 дней был достаточным для предотвращения переходящих влияний предыдущих процедур.Comparison of different drugs and doses is based on comparison of one volunteer, and not between volunteers. The estimated washout period of 7 days was sufficient to prevent the transient effects of previous procedures.
Статистический способ(ы) оценки эффективности / фармакокинетики: AUC0-t, AUC0-∞, Cmax и Tmax для реина в плазме популяции по протоколу (per-protocol, РР) определяли и вычисляли с помощью некомпартментных подходов. Для AUC0-t, AUC0-∞, Cmax и Tmax использовали дисперсионный анализ (ANOVA). Tmax анализировали с использованием дополнительного непараметрического теста (тест Уилкоксона).The statistical method (s) for evaluating the efficacy / pharmacokinetics: AUC 0-t , AUC 0-∞ , C max and T max for Rein in the plasma of a population using the protocol (per-protocol, PP) were determined and calculated using non-compartmental approaches. For AUC 0-t , AUC 0-∞ , C max and T max , analysis of variance (ANOVA) was used. Tmax was analyzed using an additional non-parametric test (Wilcoxon test).
Оценку безопасности проводили для всех добровольцев, которым была введена хотя бы одна доза исследуемого препарата. Исследователь получал и регистрировал все наблюдаемые неблагоприятные события (adverse event, АЕ) на индивидуальной регистрационной карте (case report form, CRF) или от тех, кто добровольно сообщал о них, включая оценку интенсивности и связи с исследуемыми продуктами. Для всех АЕ исследователь искал и получал информацию, достаточную для определения как исхода АЕ, так и того, соответствует ли он какому-либо критерию серьезности. Все АЕ должны были наблюдаться до разрешения или до стабилизации на уровне, приемлемом для исследователя.A safety assessment was performed for all volunteers who were given at least one dose of the study drug. The researcher received and registered all observed adverse events (AE) on an individual registration card (case report form, CRF) or from those who voluntarily reported them, including an assessment of the intensity and connection with the products under investigation. For all AEs, the researcher sought and obtained information sufficient to determine both the outcome of the AE and whether it meets any severity criteria. All AEs should have been observed until resolution or stabilization at a level acceptable to the researcher.
Результаты фармакокинетики показаны в таблицах 4 и 5 и на фиг.3. Субъекты (n=23) были подвергнуты скринингу, и 16 добровольцев были рандомизированы в исследование. 13 добровольцев завершили полное исследование (4 периода) для оценки фармакокинетики в популяции по протоколу. В последующих таблицах приведены данные только для этих добровольцев. The pharmacokinetic results are shown in Tables 4 and 5 and in FIG. Subjects (n = 23) were screened, and 16 volunteers were randomly assigned to the study. 13 volunteers completed a full study (4 periods) to assess pharmacokinetics in the population according to the protocol. The following tables show data only for these volunteers.
Результаты оценки безопасности представлены в Таблице 6. О значительных неблагоприятных событиях, смерти или серьезных неблагоприятных событиях не сообщалось. Во время исследования наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами были диарея, сопровождаемая тошнотой, рвота, сыпь, повышенный уровень креатина, фосфокиназы в крови, контактный дерматит, гипотония и сонливость. Случаи диареи были почти одинаковыми для капсулы 50 мг и таблеток 75 мг и 100 мг. Сообщалось, что все побочные явления были слабыми по интенсивности и разрешались в конце. В заключение, капсулы Artrodar® 50 мг и таблетки 75, 100 и 200 мг безопасны в применении. The results of the safety assessment are presented in Table 6. No significant adverse events, death or serious adverse events were reported. During the study, the most frequently reported side effects were diarrhea, accompanied by nausea, vomiting, rash, elevated creatine levels, blood phosphokinase, contact dermatitis, hypotension, and drowsiness. Cases of diarrhea were almost the same for a 50 mg capsule and 75 mg and 100 mg tablets. It was reported that all adverse events were weak in intensity and resolved at the end. In conclusion,
Приведенные выше результаты показали, что лекарственные средства с контролируемым высвобождением согласно данному изобретению демонстрируют Cmax реина выше 5,0 мкг/мл, AUC0-t или AUC0-∞ реина выше 35,0 мкг час/мл и Tmax примерно от 3 до 4,5 часов. Кроме того, лекарственные средства согласно данному изобретению обеспечивали концентрацию реина в крови выше 2,8 мкг/мл (эффективную концентрацию введения в примере 2) в течение, по меньшей мере, 4 часов (введение В: 4,2 часа; введение С: 7 часов; введение D: 12,7 часов) и имели большую биодоступность, чем коммерческий t препарат с немедленным высвобождением, с примерно на 10% более высокими нормированными по дозе значениями AUC и Cmax. Было обнаружено, что значения AUC и Cmax в целом пропорциональны увеличению доз диацереина.The results above showed that controlled-release drugs according to this invention exhibit C max of Rein above 5.0 μg / ml, AUC 0-t or AUC 0-∞ of Rein above 35.0 µg h / ml and T max from about 3 up to 4.5 hours. In addition, the drugs according to the invention provided a concentration of Rein in the blood above 2.8 μg / ml (effective concentration of administration in Example 2) for at least 4 hours (administration B: 4.2 hours; administration C: 7 hours; administration D: 12.7 hours) and had greater bioavailability than the commercial t drug with immediate release, with about 10% higher dose-normalized AUC and C max values. It was found that the AUC and C max values are generally proportional to the increase in doses of diacerein.
Лекарственные средства с контролируемым высвобождением в дозе 75 мг и 100 мг имели переносимость, сходную с лекарственным средством с немедленным высвобождением в дозе 50 мг, тогда как доза 200 мг была связана с более высокой частотой желудочно-кишечных случаев АЕ. Таким образом, по сравнению с лекарственным средством Artrodar® лекарственные средства согласно данному изобретению продемонстрировали повышенную безопасность при более высоких дозах в дозе 75 мг и 100 мг и, соответственно, уменьшенные неблагоприятные побочные эффекты. Это позволяет вводить пациентам более высокую дозу 75 или 100 мг один раз в день без усиления побочных эффектов.Drug controlled release at a dose of 75 mg and 100 mg had tolerability similar to the drug with an immediate release at a dose of 50 mg, while the dose of 200 mg was associated with a higher incidence of gastrointestinal AE cases. Thus, compared with the Artrodar® drug, the drugs according to this invention showed increased safety at higher doses at a dose of 75 mg and 100 mg and, accordingly, reduced adverse side effects. This allows patients to administer a higher dose of 75 or 100 mg once a day without increasing side effects.
Средние достигнутые пиковые значения концентрации реина в крови составляли примерно 3,62-4,16 ч после введения в группе согласно данному изобретению, поучавшей таблетки, и 5,00 ч после введения в группе, получавшей капсулы Artrodar® в условиях не натощак. Было продемонстрировано, что натощак Tmax диацереина составляет 2,4 часа после однократного перорального введения 50 мг здоровым добровольцам и увеличивается до 5,2 часов при приеме пищи (Petitjean et al., Clinical Pharmacokinetics, November 1998, Volume 35, Issue 5, pp 347-359). Лекарственные средства согласно данному изобретению быстрее абсорбировались в условиях не натощак и показали меньший пищевой эффект по сравнению с капсулой Artrodar®.The average peak peaks of rein concentrations in the blood were approximately 3.62-4.16 hours after administration in the group according to the invention, taking the tablets, and 5.00 hours after administration in the group receiving Artrodar® capsules under non-fasted conditions. An empty stomach T max of diacerein was shown to be 2.4 hours after a single oral administration of 50 mg to healthy volunteers and increased to 5.2 hours with food intake (Petitjean et al., Clinical Pharmacokinetics, November 1998,
ПРИМЕР 4 Исследование сывороточных уровней мочевой кислотыEXAMPLE 4 Study of serum levels of uric acid
При исследовании лекарственного средства с немедленным высвобождением диацереина (капсула Artrodar® 50 мг) и трех разных доз лекарственного средства с контролируемым высвобождением диацереина согласно данному изобретению была проведена оценка снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке у здоровых добровольцев в условиях не натощак.In the study of the drug with the immediate release of diacerein (
В фармакокинетическом исследовании согласно примеру 3 влияние Artrodar® 50 мг и трех разных доз таблеток согласно данному изобретению (75, 100 и 200 мг) на уровень мочевой кислоты в сыворотке здоровых добровольцев в условиях не натощак также были подвергнуты анализу для популяции по назначенному лечению (intend-to-treat, ITT). Было проанализировано 15 субъектов. Сывороточные концентрации мочевой кислоты сравнивали до и после лечения с помощью парного t-теста.In the pharmacokinetic study according to example 3, the effect of
Результаты показаны на фиг. 4. Сывороточные концентрации мочевой кислоты после процедуры A (Artrodarr 50 мг) существенно не отличались от таковых после введения. Тем не менее, концентрация мочевой кислоты в сыворотке была снижена после введения В по сравнению со значением до введения. Те же результаты были продемонстрированы и при процедуре С и процедуре D. Такая разница в снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке может быть обусловлена продолжительностью, с которой реин сохранялся в крови в эффективной концентрации выше 2,8 мкг/мл. Как показано на фиг. 3, процедура А позволяло достичь концентрации реина в крови выше 2,8 мкг/мл в течение довольно короткого периода времени, что было недостаточным для эффекта снижения уровня уратов.The results are shown in FIG. 4. Serum uric acid concentrations after Procedure A (
Это исследование показало, что сывороточный уровень мочевой кислоты значительно снижался при введении лекарственного средства с контролируемым высвобождением согласно данному изобретению в различых дозах выше 75 мг.This study showed that the serum level of uric acid was significantly reduced with the administration of the controlled-release drug in accordance with this invention in various doses above 75 mg.
Приведенное выше описание изобретения относится к подробному техническому содержанию и его изобретательским признакам. Специалисты в данной области смогут провести множество модификаций и замен на основе описания и предложений описанного изобретения, не отступая от его характеристик.The above description of the invention relates to detailed technical content and its inventive features. Specialists in this field will be able to make many modifications and substitutions based on the description and proposals of the described invention, without departing from its characteristics.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2015/026678 WO2016171656A1 (en) | 2015-04-20 | 2015-04-20 | Formulations containing diacerein and methods of lowering blood levels of uric acid using the same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017140079A3 RU2017140079A3 (en) | 2019-05-20 |
RU2017140079A RU2017140079A (en) | 2019-05-20 |
RU2690372C2 true RU2690372C2 (en) | 2019-06-03 |
Family
ID=57143313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017140079A RU2690372C2 (en) | 2015-04-20 | 2015-04-20 | Medicines containing diacerein, and methods for reducing uric acid levels in blood with using thereof |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3285754A4 (en) |
JP (1) | JP2018513203A (en) |
KR (1) | KR20180013880A (en) |
CN (1) | CN107708681A (en) |
AU (1) | AU2015392441A1 (en) |
BR (1) | BR112017022509A2 (en) |
CA (1) | CA2983394A1 (en) |
CO (1) | CO2017011722A2 (en) |
IL (1) | IL255073A0 (en) |
MX (1) | MX2017013489A (en) |
RU (1) | RU2690372C2 (en) |
WO (1) | WO2016171656A1 (en) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8865689B2 (en) * | 2011-03-11 | 2014-10-21 | Twi Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for treating hyperuricemia and metabolic disorders associated with hyperuricemia |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06316517A (en) * | 1993-02-22 | 1994-11-15 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | Sustained-release preparation |
JP4965261B2 (en) * | 2004-10-01 | 2012-07-04 | 日本臓器製薬株式会社 | Solid pharmaceutical formulation |
EP2167048B1 (en) * | 2007-05-30 | 2016-10-26 | Wockhardt Limited | A novel tablet dosage form |
CA2709236A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein |
US20100285114A1 (en) * | 2007-09-27 | 2010-11-11 | Rahul Dabre | Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein |
WO2009048940A2 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Diacerein pharmaceutical formulations |
TWI473610B (en) * | 2008-10-28 | 2015-02-21 | Twi Biotechnology Inc | Pharmaceutical compositions containing diacerein |
KR101190708B1 (en) * | 2010-03-12 | 2012-10-12 | 주식회사 대웅제약 | Sustained-release pharmaceutical composition comprising mosapride or salt thereof |
KR101872189B1 (en) * | 2010-06-16 | 2018-06-29 | 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 | Novel modified release dosage forms of xanthine oxidoreductase inhibitor or xanthine oxidase inhibitors |
JP2013533241A (en) * | 2010-06-22 | 2013-08-22 | ティダブリューアイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Controlled release composition with reduced food effect |
-
2015
- 2015-04-20 AU AU2015392441A patent/AU2015392441A1/en not_active Abandoned
- 2015-04-20 WO PCT/US2015/026678 patent/WO2016171656A1/en active Application Filing
- 2015-04-20 MX MX2017013489A patent/MX2017013489A/en unknown
- 2015-04-20 KR KR1020177032849A patent/KR20180013880A/en unknown
- 2015-04-20 EP EP15890063.9A patent/EP3285754A4/en not_active Withdrawn
- 2015-04-20 JP JP2017555702A patent/JP2018513203A/en active Pending
- 2015-04-20 CA CA2983394A patent/CA2983394A1/en not_active Abandoned
- 2015-04-20 BR BR112017022509A patent/BR112017022509A2/en not_active Application Discontinuation
- 2015-04-20 RU RU2017140079A patent/RU2690372C2/en active
- 2015-04-20 CN CN201580081063.7A patent/CN107708681A/en active Pending
-
2017
- 2017-10-16 IL IL255073A patent/IL255073A0/en unknown
- 2017-11-17 CO CONC2017/0011722A patent/CO2017011722A2/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8865689B2 (en) * | 2011-03-11 | 2014-10-21 | Twi Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for treating hyperuricemia and metabolic disorders associated with hyperuricemia |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3285754A4 (en) | 2018-12-19 |
WO2016171656A1 (en) | 2016-10-27 |
BR112017022509A2 (en) | 2018-07-17 |
CA2983394A1 (en) | 2016-10-27 |
EP3285754A1 (en) | 2018-02-28 |
AU2015392441A1 (en) | 2017-11-09 |
MX2017013489A (en) | 2018-05-22 |
KR20180013880A (en) | 2018-02-07 |
IL255073A0 (en) | 2017-12-31 |
CO2017011722A2 (en) | 2018-04-19 |
CN107708681A (en) | 2018-02-16 |
RU2017140079A3 (en) | 2019-05-20 |
RU2017140079A (en) | 2019-05-20 |
JP2018513203A (en) | 2018-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9801826B2 (en) | Accordion pill comprising levodopa for an improved treatment of Parkinson's Disease symptoms | |
JP5707489B2 (en) | Treatment of type 1 diabetes | |
JP2017066153A (en) | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using l-ornithine phenylacetate | |
US9918997B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases | |
BRPI0708059A2 (en) | low flush niacin formulation | |
EP3373923A1 (en) | Formulation of l-ornithine phenylacetate | |
WO2008057464A2 (en) | Compositions and methods for improving the bioavailability of liothyronine | |
RU2690372C2 (en) | Medicines containing diacerein, and methods for reducing uric acid levels in blood with using thereof | |
WO2021132302A1 (en) | Drug for preventing dialysis shift or renal death | |
US10918612B2 (en) | Combinations with 2-aminoethanesulfonic acid | |
EP1465607B1 (en) | Pharmaceutical formulations with modified release | |
JP6454436B1 (en) | Medicine containing pemafibrate | |
US20160303050A1 (en) | Formulations containing diacerein and methods of lowering blood levels of uric acid using the same | |
TWI684465B (en) | Formulations containing diacerein and methods of lowering blood levels of uric acid using the same | |
BR102013028912A2 (en) | pharmaceutical composition, oral dosage form, capsule, double-layer tablet, uses, method of treating hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and / or mixed dyslipidemia, and method of preventing atherosclerosis, diabetes or secondary prevention of other cardiovascular diseases. | |
US9198879B2 (en) | Pharmacologically optimized multimodal drug delivery system for nordihydroguiaretic acid (NDGA) | |
KR102236650B1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Aceclofenac and Method of Preparing Thereof | |
US20130078287A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and an h2 receptor antagonist | |
CA3235787A1 (en) | Methods of treating patients having type 1 diabetes with eflornithine | |
BR112014007876B1 (en) | DOSAGE FORM, COMPOSITION, PROCESS FOR PREPARING A COMPOSITION, USE OF A COMPOSITION |