RU2686066C1 - Sustained release cilostasol dosage form - Google Patents
Sustained release cilostasol dosage form Download PDFInfo
- Publication number
- RU2686066C1 RU2686066C1 RU2018117568A RU2018117568A RU2686066C1 RU 2686066 C1 RU2686066 C1 RU 2686066C1 RU 2018117568 A RU2018117568 A RU 2018117568A RU 2018117568 A RU2018117568 A RU 2018117568A RU 2686066 C1 RU2686066 C1 RU 2686066C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cilostazol
- pharmaceutical composition
- composition
- tablets
- sustained release
- Prior art date
Links
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title description 9
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 12
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 7
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- -1 1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000023505 abnormal feces Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008704 pulmonary vasodilation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается новой фармацевтической композиции цилостазола замедленного высвобождения для профилактики перемежающейся хромоты и вторичных инсультов.The invention relates to the field of pharmaceutical industry and medicine and relates to a new pharmaceutical composition Cilostazol sustained release for the prevention of intermittent claudication and secondary strokes.
Перемежающаяся хромота – состояние, которое возникает на фоне окклюзионно-стенотических процессов в артериях нижних конечностей. Пациенты описывают ее как боли, судороги, усталость, чаще всего в икроножных мышцах, при физической нагрузке. Типичная картина: больной может пройти 100 м, после чего у него появляются боли в икроножных мышцах, которые вынуждают его остановиться. Кратковременный отдых уменьшает или купирует боли, и человек может продолжать ходьбу. Перемежающаяся хромота – часть более обширного симптомокомплекса «ишемии нижних конечностей».Intermittent claudication - a condition that occurs against the background of occlusive-stenotic processes in the arteries of the lower extremities. Patients describe it as pain, cramps, fatigue, most often in the calf muscles, during physical exertion. A typical picture: a patient can walk 100 m, after which he develops pain in the calf muscles, which causes him to stop. A short rest reduces or relieves pain, and a person can continue to walk. Intermittent claudication is part of a larger symptom complex of lower limb ischemia.
По принятой в России классификации [Клиническая ангиология. Практическое руководство в 2-х тт. / под ред. акад. А.В. Покровского. М.: Медицина, 2004] ишемия нижних конечностей подразделяется на 4 степени. Ишемия нижних конечностей I степени характеризуется тем, что у пациента имеется поражение артерий нижних конечностей, но при этом пациент не испытывает болей или дискомфорта, или они возникают при прохождении более 1000 м. Ишемия нижних конечностей II степени по своей тяжести делится на ишемию степени IIа и степени IIб. Разница заключается в дистанции ходьбы без болей (так называемой дистанции безболевой ходьбы (ДБХ)): при ишемии степени IIа больные проходят от 200 до 1000 м, а при ишемии степени IIб это расстояние составляет менее 200 м. Следующие степени ишемии, III и IV, без надлежащего лечения приводят к потере конечности и обычно объединяются под термином «критическая ишемия». При ишемии III степени к патологической картине присоединяются постоянные боли в ногах в покое, требующие регулярного обезболивания. Ишемия IV степени является финальной стадией развития заболевания и характеризуется появлением трофических язв на ногах или гангрены. According to the classification adopted in Russia [Clinical Angiology. A practical guide in 2 vols. / ed. Acad. A.V. Pokrovsky. M .: Medicine, 2004] ischemia of the lower extremities is divided into 4 degrees. Ischemia of the lower limbs I degree is characterized by the fact that the patient has a lesion of the arteries of the lower extremities, but at the same time the patient does not experience pain or discomfort, or they occur when passing more than 1000 m. Ischemia of the lower extremities II degree according to its severity is divided into ischemia degrees IIa and degree IIb. The difference lies in the walking distance without pain (the so-called pain-free walking distance (DBH)): patients with ischemia IIa range from 200 to 1000 meters, and with ischemia degree IIb, this distance is less than 200 m. The following degrees of ischemia, III and IV, without proper treatment, they result in loss of limb and are usually combined under the term “critical ischemia.” In case of ischemia of the III degree, constant pain in the legs at rest, requiring regular anesthesia, joins the pathological picture. Ischemia IV degree is the final stage of the disease and is characterized by the appearance of trophic leg ulcers or gangrene.
Пациенты с ишемией I степени обычно не нуждаются в проведении специального лечения, направленного на увеличение ДБХ. Необходима коррекция факторов риска.Patients with grade I ischemia usually do not need special treatment aimed at increasing DBH. Correction of risk factors is necessary.
Больным со II степенью ишемии, т.е. собственно с перемежающейся хромотой требуется назначение препаратов, увеличивающих расстояние безболевой ходьбы. Patients with grade II ischemia, i.e. actually with intermittent claudication, it is necessary to prescribe drugs that increase the distance of painless walking.
В неврологии к распространенным заболеваниям относится инсульт, в результате которого происходит нарушение циркуляции крови в головном мозге человека. При неоказании первой медицинской помощи инсульт может привести к летальному исходу.In neurology, stroke is a common disease, as a result of which blood circulation is disturbed in the human brain. Failure to provide first aid stroke can be fatal.
Вторичный инсульт представляет довольно частое явление. Многие люди, которые перенесли ишемическую атаку один раз, находятся в зоне риска повторного инсульта.Secondary stroke is quite common. Many people who have undergone an ischemic attack once are at risk of having another stroke.
Часто вторичный инсульт возникает вследствие несоблюдения предписаний врача. В результате существенно возрастает риск повторного инсульта. Как свидетельствует статистика, в половине случаев он возникает вследствие того, что человек начинает считать себя полностью здоровым.Often a secondary stroke occurs due to non-compliance with the doctor’s prescriptions. As a result, the risk of recurrent stroke increases significantly. As the statistics testifies, in half of the cases it occurs due to the fact that a person begins to consider himself completely healthy.
Профилактика перемежающейся хромоты и вторичных инсультов после подтверждения наличия заболевания артерий конечностей и ишемического характера болей начинается с коррекции факторов риска: отказа от курения, нормализации артериального давления, приведения в норму уровня глюкозы крови и гликированного гемоглобина. С этой целью пациент должен быть консультирован терапевтом или кардиологом, эндокринологом.Prevention of intermittent claudication and secondary strokes after confirming the presence of limb artery disease and the ischemic nature of pain begins with the correction of risk factors: quitting smoking, normalizing blood pressure, normalizing blood glucose and glycated hemoglobin. To this end, the patient should be consulted by a general practitioner or cardiologist, endocrinologist.
В настоящее время для профилактики перемежающейся хромоты и вторичных инсультов широко применяют различные лекарственные средства.At present, various drugs are widely used to prevent intermittent claudication and secondary strokes.
Пациентам с перемежающейся хромотой назначают гиполипидемические средства. Доказано, что коррекция гиперлипидемии не только положительно влияет на снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, что актуально также для профилактики вторичных инсультов, но и увеличивает ДБХ. В группе пациентов, принимавших симвастатин, в исследовании, опубликованном Mondillo и соавторами, максимальная дистанция ходьбы (МДХ) увеличилась на 121% по сравнению с МДХ в группе плацебо, а 80 мг аторвастатина увеличили расстояние безболевой ходьбы на 22% [Mondillo S., Ballo P., Barbati R., Guerrini F., Ammaturo T., Agricola E., Pastore M., Borrello F., Belcastro M., Picchi A., Nami R. Effects of simvastatin on walking performance and symptoms of intermittent claudication in hypercholesterolemic patients with peripheral vascular disease // Am J Med. 2003 Apr 1. Vol. 114 (5). Р. 359-364]. По результатам метаанализа, проведенного Momsen и соавторами, применение статинов у пациентов с перемежающейся хромотой увеличивает МДХ на 163 м (95% доверительный интервал: 83–242 м) [Momsen A.H., Jensen M.B., Norager C.B., Madsen M.R., Vestersgaard-Andersen T., Lindholt J.S. Drug therapy for improving walking distance in intermittent claudication: a systematic review and meta-analysis of robust randomised controlled studies // Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009 Oct. Vol. 38 (4). Р. 463-474]. Patients with intermittent claudication prescribe hypolipidemic agents. It is proved that the correction of hyperlipidemia not only has a positive effect on reducing the risk of death from cardiovascular diseases, which is also important for the prevention of secondary strokes, but also increases DBH. In the group of patients taking simvastatin in a study published by Mondillo and co-authors, the maximum walking distance (MDC) increased by 121% compared to MDH in the placebo group, and 80 mg of atorvastatin increased the pain-free walking distance by 22% [Mondillo S., Ballo P., Barbati, R., Guerrini, F., Ammaturo, T., Agricola, E., Pastore, M., Borrello, F., Belcastro, M., Picchi, A., Nami, R. hypercholesterolemic patients with peripheral vascular disease // Am J Med. 2003 Apr 1. Vol. 114 (5). R. 359-364]. According to the results of a meta-analysis conducted by Momsen and co-authors, the use of statins in patients with intermittent claudication increases MDC by 163 m (95% confidence interval: 83–242 m) [Momsen AH, Jensen MB, Norager CB, Madsen MR, Vestersgaard-Andersen T. Lindholt js Drug Therapy for a Correctly Survived Random Methodized Study and a Meta-Analysis of a Robust Approach // Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009 Oct. Vol. 38 (4). P. 463-474].
Для профилактики перемежающейся хромоты и вторичных инсультов важно также принимать антиагреганты. Существуют доказательства, что длительное использование тромбоцитарных антиагрегантных препаратов не только снижает риск возникновения сердечно-сосудистых событий, но и увеличивает расстояние безболевой ходьбы. В метаанализе Momsen применение антиагрегантов было связано с увеличением дистанции ходьбы на 59 м (95% доверительный интервал: 37-81 м) [Momsen A.H., Jensen M.B., Norager C.B., Madsen M.R., Vestersgaard-Andersen T., Lindholt J.S. Drug therapy for improving walking distance in intermittent claudication: a systematic review and meta-analysis of robust randomised controlled studies // Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009, Vol. 38 (4). Р. 463-474]. В нашей стране единственный доступный антиагрегант из этой анализировавшейся серии – тиклопидин (препараты ацетилсалициловой кислоты не исследовались с подобными целями). В исследовании Arcan при приеме тиклопидина МДХ увеличилась на 39% [Arcan J.C., Blanchard J., Boissel J.P., Destors J.M., Panak E. Multicenter double-blind study of ticlopidine in the treatment of intermittent claudication and the prevention of its complications // Angiology. 1988, Vol. 39 (9). Р. 802-811].For the prevention of intermittent claudication and secondary strokes, it is also important to take antiplatelet agents. There is evidence that prolonged use of platelet antiplatelet drugs not only reduces the risk of cardiovascular events, but also increases the distance of painless walking. In the Momsen meta-analysis, the use of antiplatelet agents was associated with an increase in walking distance of 59 m (95% confidence interval: 37-81 m) [Momsen A.H., Jensen M..B., Norager C..B., Madsen M.R., Vestersgaard-Andersen T., Lindholt J.S. Drug Therapy for a Correctly Survived Random Methodized Study and a Meta-Analysis of a Robust Approach // Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009 Vol. 38 (4). P. 463-474]. In our country, the only available antiplatelet agent from this analyzed series is ticlopidine (acetylsalicylic acid preparations have not been studied for similar purposes). In the Arcan study of taking ticlopidine MDC, it increased by 39% [Arcan JC, Blanchard J., Boissel JP, Destors JM, Panak E. Multicenter] . 1988 Vol. 39 (9). P. 802-811].
Также следует упомянуть о так называемой тренировочной ходьбе. Как ни удивительно, именно тренировочная ходьба обладает самой большой доказательной базой в плане эффективности лечения перемежающейся хромоты. Во многих работах особо подчеркивается, что наилучшие результаты достигаются при выполнении упражнений под руководством инструкторов. В исследованиях по оценке упражнений, проводимых под руководством инструкторов, доказаны увеличение толерантности к физической нагрузке и уменьшение степени болевого синдрома при ходьбе [Hiatt W., Wolfel E., Meier R., Regensteiner Jj. Superiority of treadmill walking exercise vs. strength training for patients with peripheral arterial disease. Implications for the mechanism of the training response // Circulation. 1994. Vol. 90. Р. 1866–1874]. Таким образом, больной с перемежающейся хромотой должен регулярно ходить и посвящать этому занятию не менее 30 минут в день.We should also mention the so-called training walk. Surprisingly, it is the training walk that has the largest evidence base in terms of the effectiveness of treating intermittent claudication. Many papers emphasize that the best results are achieved when performing exercises under the guidance of instructors. In studies evaluating exercises conducted under the guidance of instructors, an increase in exercise tolerance and a decrease in the degree of pain during walking have been proven [Hiatt W., Wolfel E., Meier R., Regensteiner Jj. Superiority of treadmill walking exercise vs. strength training for patients with peripheral arterial disease. Implications for the mechanism of the training response // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 1866–1874]. Thus, a patient with intermittent claudication should walk regularly and devote at least 30 minutes a day to this activity.
Лекарственные средства, которые традиционно применяются для увеличения ДБХ, преимущественно относятся к классу ингибиторов фосфодиэстеразы типа III (ФДЭ-III), накапливающих циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) в клетках. За рубежом чаще всего применяются цилостазол и пентоксифиллин, в нашей стране зарегистрирован пока только последний препарат.Drugs, which are traditionally used to increase DBH, mainly belong to the class of phosphodiesterase inhibitors of type III (PDE-III), accumulating cyclic adenosine monophosphate (cAMP) in cells. Abroad Cilostazol and pentoxifylline are most often used, in our country so far only the last drug is registered.
Препараты из этой группы ингибируют фосфодиэстеразу типа III, основное количество которой в организме находится именно в сердечной мышце. Ингибирование данного фермента приводит к увеличению концентрации цАМФ, это вызывает вход ионов кальция в клетку через кальциевые каналы, что, в свою очередь, увеличивает инотропный потенциал миокарда. Помимо положительного инотропного действия, ингибиторы ФДЭ-III вызывают системную и легочную вазодилатацию, которая обусловлена повышением концентрации цАМФ. В связи с этим ингибиторы ФДЭ-III нельзя рассматривать как чисто прессорные препараты. Ингибиторы ФДЭ-III оказывают комплексное гемодинамическое действие: положительный инотропный эффект сочетается с расширением сосудов. Необходимо отметить, что подобное специфическое влияние на гемодинамику (которое сопровождается повышением сердечного выброса, снижением давления заклинивания в легочных капиллярах и уменьшением системного сосудистого сопротивления) не приводит к сколько-нибудь заметному росту частоты сердечных сокращений (ЧСС) и почти не увеличивает потребление кислорода в миокарде (MVO2).Preparations from this group inhibit phosphodiesterase type III, the main amount of which in the body is located in the heart muscle. Inhibition of this enzyme leads to an increase in the concentration of cAMP, this causes the entry of calcium ions into the cell through calcium channels, which, in turn, increases the inotropic potential of the myocardium. In addition to the positive inotropic effect, PDE-III inhibitors cause systemic and pulmonary vasodilation, which is caused by an increase in the concentration of cAMP. In this regard, PDE-III inhibitors cannot be considered as purely pressor preparations. PDE-III inhibitors have a complex hemodynamic effect: the positive inotropic effect is combined with the expansion of blood vessels. It should be noted that such a specific effect on hemodynamics (which is accompanied by an increase in cardiac output, a decrease in wedging pressure in the pulmonary capillaries and a decrease in systemic vascular resistance) does not lead to any noticeable increase in heart rate (HR) and almost does not increase oxygen consumption in the myocardium (MVO 2 ).
Пентоксифиллин на сегодняшний день – самое часто назначаемое средство у больных с ишемией нижних конечностей с самой большой доказательной базой [Salhiyyah K., Senanayake E., Abdel-Hadi M., Booth A., Michaels J.A. Pentoxifylline for intermittent claudication // Cochrane Database Syst Rev. 2012, 18. Vol. 1. CD005262].Pentoxifylline is by far the most commonly prescribed drug in patients with lower limb ischemia with the largest evidence base [Salhiyyah K., Senanayake E., Abdel-Hadi M., Booth A., Michaels J.A. Pentoxifylline for intermittent claudication // Cochrane Database Syst Rev. 2012, 18. Vol. 1. CD005262].
Однако применение данного средства ограничено значительным количеством побочных эффектов, таких как отрыжка, вздутие живота, дискомфорт или расстройство желудка, тошнота, рвота, диспепсия, головокружение, которые проявляются относительно часто, а также тяжелых нежелательных явлений, таких как стенокардия, учащенное сердцебиение, реакции гиперчувствительности, зуд, сыпь, крапивница, кровотечения, галлюцинации, аритмия и асептический менингит, которые проявляются редко (см. инструкцию к препарату TRENTAL®). Противопоказания к применению пентоксифиллина включают геморрагический инсульт или риск повторного инсульта. However, the use of this tool is limited to a significant number of side effects, such as belching, bloating, discomfort or indigestion, nausea, vomiting, dyspepsia, dizziness, which occur relatively often, as well as severe adverse events such as angina, palpitations, hypersensitivity reactions , itching, rash, urticaria, bleeding, hallucinations, arrhythmia, and aseptic meningitis, which occur rarely (see TRENTAL® instructions). Contraindications to the use of pentoxifylline include hemorrhagic stroke or the risk of recurrent stroke.
пентоксифиллинpentoxifylline
Цилостазол, или 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)-бутокси]-3,4-дигидро-карбостирил (см. формулу ниже), – селективный ингибитор фосфодиэстеразы III типа, ингибирует агрегацию тромбоцитов, обладает вазодилатирующим эффектом и является важным как для профилактики перемежающейся хромоты, так и вторичных инсультов (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002; Shinohara, 2010; Lee, 2011). В дозировке 100 мг два раза в день препарат увеличивает дистанцию безболевой ходьбы (ДБХ) на 40–60% по сравнению с плацебо после 12–24 недель лечения [Hirsch A. T., Haskal Z. J., Hertzer N. R. et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. №6. P. 1239-1312]. Цилостазол, однако, на территории Российской Федерации не зарегистрирован. Другим препятствием к его широкому применению служит необходимость отсутствия у пациента сопутствующей патологии в виде хронической сердечной недостаточности любого класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (New York Heart Association, NYHA), а также ограничения, введенные европейским медицинским агентством на его использование в 2013 г. в связи с высокой вероятностью побочных эффектов [European Medicines Agency recommends restricting use of cilostazol-containing medicines. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/03/WC50014067.pdf].Cilostazol, or 6- [4- (1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) -butoxy] -3,4-dihydro-carbostyryl (see the formula below), is a selective inhibitor of phosphodiesterase type III, inhibits platelet aggregation, has a vasodilating effect and is important for the prevention of intermittent claudication and secondary strokes (Antithrombotic Trialists' Collaboration, 2002; Shinohara, 2010; Lee, 2011). At a dosage of 100 mg twice a day, the drug increases the distance of painless walking (DBH) by 40–60% compared with placebo after 12–24 weeks of treatment [Hirsch A. T., Haskal Z. J., Hertzer N. R. et al. ACC / AHA guidelines for patients with peripheral arterial disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. №6. P. 1239-1312]. Cilostazol, however, is not registered in the Russian Federation. Another obstacle to its widespread use is the need for the patient to have no concomitant pathology in the form of chronic heart failure of any class according to the classification of the New York Heart Association (NYHA), as well as restrictions imposed by the European medical agency on its use in 2013. . due to the high likelihood of adverse effects [European Medicines Agency recommends restricting use of cilostazol-containing medicines. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/03/WC50014067.pdf].
цилостазолcilostazol
Известен орально распадающийся порошок цилостазола, не требующий запивания водой, применяемый для предотвращения рецидива церебрального инфаркта. Для этого в фармацевтический препарат включают от 10 до 20 вес.% цилостазола и от 70 до 79,5 вес.% маннита [RU2426529, ОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИЙСЯ ПОРОШОК, СОДЕРЖАЩИЙ ЦИЛОСТАЗОЛ И МАННИТ, 20.08.2011].Known oral disintegrating powder Cilostazol that does not require drinking water, used to prevent recurrence of cerebral infarction. To do this, the pharmaceutical preparation includes from 10 to 20 wt.% Of Cilostazol and from 70 to 79.5 wt.% Of mannitol [RU2426529, ORALLY DECOMPOSING POWDER, CONTAINING CYLOSTAZOL AND MANNIT, 08.20.2011].
Известно, что цилостазол в виде лекарственных форм немедленного высвобождения может вызывать серьезные побочные реакции, когда концентрация цилостазола в крови резко возрастает. Известные побочные эффекты, связанные с резким увеличением концентрации цилостазола в крови, включают головную боль, аномальный стул, диарею, головокружение и учащенное сердцебиение.It is known that Cilostazol in the form of dosage forms of immediate release can cause serious side reactions when the concentration of Cilostazol in the blood increases sharply. Known side effects associated with a sharp increase in the concentration of Cilostazol in the blood include headache, abnormal stools, diarrhea, dizziness, and rapid heartbeat.
Для решения этой проблемы были разработаны формы цилостазола с пролонгированным высвобождением, которые после введения обеспечивает более стабильную концентрацию цилостазола в крови, что способствует уменьшению побочных эффектов. Кроме того, формы с пролонгированным высвобождением можно принимать только один раз в день, тем самым облегчая соблюдение режима лечения пациентом.To solve this problem, prolonged release forms of cilostazol have been developed, which after administration provides a more stable concentration of cilostazol in the blood, which helps to reduce side effects. In addition, sustained release forms can be taken only once a day, thereby facilitating patient adherence to the treatment regimen.
Известна твердая фармацевтическая композиция, имеющая высокую физическую прочность, отличные свойства высвобождения лекарственного средства и усвояемость наполнителей при применении, которая включает (а) активный лечебный ингредиент – цилостазол и (b) предварительно клейстеризованный (прежелатинизированный) крахмал в количестве от 10 до 90% по массе. Прежелатинизированный крахмал изготавливается с помощью предварительной клейстеризации кукурузного крахмала, что обеспечивает получение твердой лекарственной композиции с замедленным высвобождением [RU2390332, ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, 27.05.2010]. Недостатком прежелатинизированного крахмала является плохая прессуемость, что значительно затрудняет процесс получения таблеток, обладающих достаточной прочностью, с использованием этого вспомогательного вещества. A solid pharmaceutical composition is known that has high physical strength, excellent drug release properties and absorption properties of the excipients when used, which includes (a) the active therapeutic ingredient Cilostazol and (b) pre-gelatinized (pregelatinized) starch in an amount of from 10 to 90% by weight . Pregelatinized starch is made using pre-gelatinization of corn starch, which provides a solid drug composition with a slow release [RU2390332, SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION, 05/27/2010]. The disadvantage of pregelatinized starch is poor compressibility, which greatly complicates the process of obtaining tablets with sufficient strength, using this excipient.
Известно лекарственное средство с замедленным высвобождением, содержащее гранулы, включающие в себя: (A) кристаллы цилостазола; и (B) сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты; причем средний диаметр частицы гранул изменяется в интервале от 40 до 200 мкм и доля ингредиентов (В) составляет от 50 до 2000 мас.ч. на 100 мас.ч. ингредиента (А) [RU2443406, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО ВОСКОВЫХ МАТРИЧНЫХ ЧАСТИЦ, ЭКСТРУДЕР ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В СПОСОБЕ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩЕЕ ЦИЛОСТАЗОЛ, 27.02.2012]. Недостатком такого технического решения является сложность и высокая стоимость процесса производства готовой лекарственной формы, при котором гранулы, содержащие цилостазол, получают экструзией горячего расплава цилостазола и сложного эфира глицерина и жирной кислоты и/или сложного эфира полиглицерина. A sustained-release drug is known, containing granules including: (A) cilostazol crystals; and (B) glycerol fatty acid ester and / or polyglycerol fatty acid ester; moreover, the average particle diameter of the granules varies in the range from 40 to 200 μm and the proportion of ingredients (B) is from 50 to 2000 wt.h. per 100 wt.h. Ingredient (A) [RU2443406, METHOD FOR OBTAINING THE CONTAINING MEDICINE SUBSTANCE OF WAXY MATRIX PARTICLES, EXTRUDER FOR APPLICATION IN THE METHOD AND MEDICINAL MEDICATION WITH SLOWED SURVIVAL, CONTAIN THERE CHEMICAL SYSTEMS. The disadvantage of this technical solution is the complexity and high cost of the production process of the finished dosage form, in which the granules containing Cilostazol are obtained by extrusion of a hot melt of Cilostazol and glycerol fatty acid ester and / or polyglycerol ester.
Известно использование гидроксипропилметилцеллюлозы низкой вязкости для контроля высвобождения цилостазола в источнике [KR20070024254, SUSTAINED-RELEASE TABLETS COMPRISING CILOSTAZOL, 02.03.2007], где описывается таблетка с замедленным высвобождением, содержащая цилостазол, для возможности введения один раз в день и предотвращения значительного увеличения концентрации цилостазола в крови для уменьшения побочных эффектов цилостазола. Таблетка с замедленным высвобождением матричного типа, содержащая цилостазол, отличается тем, что высвобождение цилостазола контролируется с использованием низковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве 15-50 мас.%. Таблетка содержит 15-45 мас.% цилостазола и 5-70 мас.% фармацевтически приемлемых наполнителей, причем в качестве связующего используется повидон. Недостатком данного технического решения является применение в качестве замедлителя высвобождения цилостазола низковязкого гидрофильного полимера, который необходимо добавлять в лекарственную форму в большом количестве. Такой подход может негативно сказаться на механической прочности таблеток.Is known to use low-viscosity hydroxypropylmethylcellulose for controlling the release of cilostazol in the source [KR20070024254, SUSTAINED-RELEASE TABLETS COMPRISING CILOSTAZOL, 02.03.2007], which describes a sustained release tablet containing cilostazol, to allow administration once daily and preventing a significant increase in cilostazol concentration in blood to reduce the side effects of cilostazol. A matrix-type sustained-release tablet containing Cilostazol is characterized in that the release of Cilostazol is controlled using low viscosity hydroxypropylmethylcellulose in an amount of 15-50% by weight. The tablet contains 15-45 wt.% Cilostazol and 5-70 wt.% Pharmaceutically acceptable excipients, with povidone being used as a binder. The disadvantage of this technical solution is the use as a retarder of the release of Cilostazol low viscosity hydrophilic polymer, which must be added to the dosage form in large quantities. Such an approach may adversely affect the mechanical strength of the tablets.
Наиболее близким к настоящему изобретению является источник [EP3023094, NOVEL FORMULATION OF CILOSTAZOL, 25.05.2016], описывающий фармацевтическую композицию в твердой форме, содержащую цилостазол или его соль, целлюлозу, разбавитель и смазывающее вещество. Фармацевтическая композиция характеризуется профилем содержания в плазме крови in vivo для цилостазола C24h / Cmax> 0,25. Заявлен широкий спектр вспомогательных компонентов, в том числе, когда целлюлоза представляет собой ГПМЦ, этилцеллюлозу или их комбинацию; разбавитель представляет собой лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или их комбинацию; и смазывающим является стеарат магния, стеариновая кислота или их комбинация.The closest to the present invention is the source [EP3023094, NOVEL FORMULATION OF CILOSTAZOL, 05/25/2016], describing the pharmaceutical composition in solid form, containing Cilostazol or its salt, cellulose, diluent and lubricant. The pharmaceutical composition is characterized by an in vivo plasma content profile for Cilostazol C 24h / C max > 0.25. A wide range of auxiliary components is claimed, including when cellulose is HPMC, ethylcellulose, or a combination thereof; the diluent is lactose, microcrystalline cellulose, or a combination thereof; and magnesium stearate, stearic acid, or a combination thereof is lubricating.
При этом описанные и протестированные составы содержат только следующий набор компонентов: цилостазол, лактоза безводная, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и стеариновая кислота. Недостатком данного технического решения является присутствие в готовой лекарственной форме этилцеллюлозы, которая является дорогостоящим вспомогательным веществом.In this case, the described and tested formulations contain only the following set of components: Cilostazol, anhydrous lactose, hydroxypropyl methylcellulose, ethyl cellulose, and stearic acid. The disadvantage of this technical solution is the presence in the finished dosage form of ethyl cellulose, which is an expensive excipient.
Для выбора составов таблеток с модифицированным высвобождения были протестированы пролонгирующие агенты и наполнители, использование которых позволяет добиться замедленного высвобождения цилостазола. При этом был подобран состав наполнителей и пролонгирующего компонента, который позволяет получать твердую лекарственную форму на обычной схеме производства без специального технологического оборудования. For the selection of formulations of modified-release tablets, prolonging agents and excipients were tested, the use of which allows to achieve a slow release of Cilostazol. At the same time, the composition of the fillers and the prolonging component was selected, which allows to obtain a solid dosage form on a conventional production scheme without special process equipment.
Неожиданно, авторы изобретения обнаружили, что новая композиция цилостазола замедленного высвобождения для профилактики перемежающейся хромоты и вторичных инсультов согласно изобретению обладает улучшенными фармакокинетическими параметрами, механическими свойствами и повышенной стабильностью по сравнению с прототипом. Unexpectedly, the inventors found that the new Cilostazol composition of sustained release for the prevention of intermittent claudication and secondary strokes according to the invention has improved pharmacokinetic parameters, mechanical properties and increased stability compared to the prototype.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала лекарственных средств для профилактики перемежающейся хромоты и вторичных инсультов на основе цилостазола, а также создание готовой лекарственной формы, характеризующейся улучшенными фармакокинетическими параметрами, механическими свойствами и повышенной стабильностью по сравнению с прототипом.The present invention is to expand the Arsenal of drugs for the prevention of intermittent claudication and secondary strokes based on Cilostazol, as well as the creation of the finished dosage form, characterized by improved pharmacokinetic parameters, mechanical properties and increased stability compared to the prototype.
Технические результаты:Technical results:
- расширение спектра лекарственных средств для лечения (профилактики) перемежающейся хромоты и вторичных инсультов;- expansion of the spectrum of drugs for the treatment (prevention) of intermittent claudication and secondary strokes;
- повышение механических свойств и повышение стабильности композиции, содержащей цилостазол; - increase of mechanical properties and increase of stability of the composition containing Cilostazol;
- улучшение фармакокинетических параметров композиции, содержащей цилостазол;- improvement of pharmacokinetic parameters of a composition containing Cilostazol;
- облегчение соблюдения режима лечения (профилактики) пациентом.- Facilitation of compliance with the treatment regimen (prevention) by the patient.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается созданием твердой фармацевтической композицией замедленного высвобождения для профилактики перемежающейся хромоты и вторичных инсультов, содержащая цилостазол в качестве активного компонента, а также вспомогательные вещества в следующих соотношениях, масс. %:The problem is solved, and the technical result is achieved by creating a solid pharmaceutical composition of sustained release for the prevention of intermittent claudication and secondary strokes, containing Cilostazol as an active ingredient, as well as excipients in the following ratios, mass. %:
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:According to preferred embodiments, said technical result is also achieved in that:
- фармацевтическая композиция содержит, мас. %:- pharmaceutical composition contains, by weight. %:
- фармацевтическая композиция содержит, мас. %:- pharmaceutical composition contains, by weight. %:
- фармацевтическая композиция содержит, мас. %:- pharmaceutical composition contains, by weight. %:
- время высвобождения 50% цилостазола находится в диапазоне от 3,0 до 13,5 часов.- time of release of 50% of Cilostazol is in the range from 3.0 to 13.5 hours.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается применением упомянутой фармацевтической композиции для профилактики перемежающейся хромоты и вторичных инсультов.The task is also carried out, and the technical result is achieved by applying the above-mentioned pharmaceutical composition for the prevention of intermittent claudication and secondary strokes.
В предпочтительном варианте реализации изобретения твердая фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что, что время высвобождения 50% цилостазола из готовой лекарственной формы в тесте на растворение in vitro, описанном в Примере 2 ниже, находится в диапазоне от 3,0 до 13,5 часов.In a preferred embodiment of the invention, the solid pharmaceutical composition, characterized in that the release time of 50% of Cilostazol from the final dosage form in the in vitro dissolution test described in Example 2 below is in the range from 3.0 to 13.5 hours.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована представленными ниже примерами, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.The possibility of carrying out the invention can be demonstrated by the examples presented below, which illustrate but do not limit the invention.
Пример 1. Получение таблетки замедленного высвобождения.Example 1. Obtaining a sustained release tablet.
В установку для грануляции и сушки технологией псевдоожижения загружают просеянные гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости (Methocel E3 или иной марки) и цилостазол и запускают процесс гранулирования, используя в качестве увлажнителя воду. Процесс сушки продолжают до достижения показателя «потери в массе при высушивании» значения 3,0±0,5 %.A low-viscosity sieved hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E3 or other brand) and Cilostazol are loaded into the granulation and drying unit using fluidization technology and start the granulation process, using water as a humidifier. The drying process is continued until the indicator "weight loss on drying" reaches a value of 3.0 ± 0.5%.
По окончании процесса гранулирования полученный сухой гранулят калибруют через металлическое сито с диаметром отверстий 0,8 мм (фракцию с размером гранул крупнее 0,8 мм протирают через сито принудительно).At the end of the granulation process, the obtained dry granulate is calibrated through a metal sieve with a hole diameter of 0.8 mm (a fraction with a granule size larger than 0.8 mm is forced through the sieve).
В смеситель барабанного типа загружают просеянную микрокристаллическую целлюлозу, откалиброванный гранулят и просеянную лактозу. Перемешивают в течение 2-4 минут. Затем загружают просеянный тальк, кремния диоксид коллоидный, перемешивают в течение 2-3 минут, затем загружают просеянный магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлозу высокой вязкости (Methocel K4M или иной марки), перемешивают в течение 1-2 минут.Sifted microcrystalline cellulose, calibrated granules and sifted lactose are loaded into a drum type mixer. Stir for 2-4 minutes. Then sieved talc, colloidal silicon dioxide are loaded, mixed for 2-3 minutes, then sieved magnesium stearate, high viscosity hydroxypropyl methylcellulose (Methocel K4M or other brand) are loaded, mixed for 1-2 minutes.
Таблеточную массу прессуют на ротационном прессе, используя пуансоны круглой формы (глубокая сфера) диаметром 8,0 ± 0,2 мм.The tablet mass is pressed on a rotary press using round-shaped punches (deep sphere) with a diameter of 8.0 ± 0.2 mm.
Таблица 1. Состав таблеток замедленного высвобожденияTable 1. The composition of the tablets of sustained release
Также были получены таблетки с составом прототипа по источнику EP3023094, Пример 12 (Состав 6), показавшим лучший профиль высвобождения:Also received tablets with the composition of the prototype by the source EP3023094, Example 12 (Part 6), showed the best release profile:
Пример 2. Исследование параметров высвобождения.Example 2. The study of the parameters of the release.
Для исследования высвобождения цилостазола из фармацевтической композиции по настоящему изобретению таблетки по Примеру 1 помещают в шесть сосудов для растворения (USP Apparatus II) при 37°C±0,5°, добавляют 900 мл растворяющей среды (0,1 М HCl) и перемешивают со скоростью мешалки 50 об/мин в течении 24 часов. В заданные временные точки отбирают аликвоты среды для растворения объемом 5 мл для определения концентрации цилостазола. Аликвоты отбирают из зоны, расположенной на середине между поверхностью среды для растворения и вершиной перемешивающих лопастей и не менее чем на 1 см от стенки сосуда. Отобранные аликвоты фильтруют через фильтр 0,45 мкм. Измеряют УФ-поглощение раствора на спектрофотометре (Perkin Elmer Lambda 35) при длине волны 290 нм и рассчитывают концентрацию цилостазола.To study the release of Cilostazol from the pharmaceutical composition of the present invention, the tablets of Example 1 are placed in six dissolution vessels (USP Apparatus II) at 37 ° C ± 0.5 °, 900 ml of dissolution medium (0.1 M HCl) are added and mixed with the speed of the stirrer 50 rpm for 24 hours. At the given time points, aliquots of the medium were taken to dissolve in a volume of 5 ml to determine the concentration of Cilostazol. Aliquots are taken from the zone located in the middle between the surface of the medium for dissolution and the apex of the mixing blades and not less than 1 cm from the vessel wall. Selected aliquots are filtered through a 0.45 μm filter. The UV absorbance of the solution is measured on a spectrophotometer (Perkin Elmer Lambda 35) at a wavelength of 290 nm and the concentration of Cilostazol is calculated.
Профиль высвобождения цилостазола из таблетки характеризуется тем, что за период времени в диапазоне от 3 до 13,5 часов высвобождается 50% от общего количества действующего вещества.The release profile of Cilostazol from the tablet is characterized by the fact that over a period of time ranging from 3 to 13.5 hours 50% of the total amount of the active substance is released.
Таблица 2. Высвобождение цилостазола из таблеток по изобретению и прототипаTable 2. The release of Cilostazol from the tablets according to the invention and the prototype
Пример 3. Исследование фармакокинетики таблеток замедленного высвобождения.Example 3. The study of the pharmacokinetics of sustained release tablets.
Цель исследования: определение фармакокинетики цилостазола в плазме крови кроликов после однократного введения таблетированных форм цилостазола (таблетки замедленного высвобождения по Примеру 1 и таблетка согласно прототипу).Objective: to determine the pharmacokinetics of cilostazol in the blood plasma of rabbits after a single injection of tableted forms of Cilostazol (sustained release tablets according to Example 1 and a tablet according to the prototype).
Исследование проведено на 10 кроликах-самцах массой 2,4±0,52 кг, содержащихся в стандартных условиях вивария. Животным однократно через зонд вводили 1 таблетку замедленного высвобождения согласно изобретению или 1 таблетку согласно прототипу. Образцы крови отбирали из краевой ушной вены через дискретные интервалы времени (0; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 12; 16; 24; 48 часа).The study was conducted on 10 male rabbits weighing 2.4 ± 0.52 kg contained in standard vivarium conditions. Animals once through the probe was administered 1 sustained release tablet according to the invention or 1 tablet according to the prototype. Blood samples were taken from the marginal ear vein at discrete time intervals (0; 0.5; 1; 1.5; 2; 2.5; 3; 4; 6; 8; 12; 16; 24; 48 hours).
Количественное определение в плазме крови кроликов проводили методом ВЭЖХ с пределом детектирования 25 нг/мл.The quantitative determination in the blood plasma of rabbits was carried out by HPLC with a detection limit of 25 ng / ml.
Полученные экспериментальные данные предварительно были подвергнуты статистической обработки с помощью программы Statistica 6.0.The obtained experimental data were previously subjected to statistical processing using Statistica 6.0.
Сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров показал, что время достижения максимальной концентрации цилостазола в плазме для заявленных тa6леток замедленного высвобождения составов 1-5 составило 3,00±0,15 ч, 8,50±1,10 ч, 13,80±0,28 ч, 14,20±0,30 ч, 2,90±0,25 ч по прототипу – 8,18±0,72 ч (см. Таблицу 3). Составы 1 и 5 с уменьшенным количеством замедлителя ожидаемо показывают время достижения максимальной концентрации ниже, чем у прототипа, однако могут быть предпочтительны для ряда применений в силу короткого периода полувыведения действующего вещества. Состав 2 сравним с ним по показателям. Величины Tmax (время достижения максимальной концентрации действующего вещества в плазме) для Составов 3 и 4 заявленных таблеток замедленного высвобождения превосходят таблетки прототипа с установленным достоверным различием (p < 0.05).A comparative analysis of the main pharmacokinetic parameters showed that the time to reach the maximum plasma concentration of Cilostazol for the stated slow release formulations of compositions 1-5 was 3.00 ± 0.15 h, 8.50 ± 1.10 h, 13.80 ± 0.28 h, 14.20 ± 0.30 h, 2.90 ± 0.25 h according to the prototype - 8.18 ± 0.72 h (see Table 3). Compounds 1 and 5 with a reduced amount of moderator are expected to show the time to reach the maximum concentration lower than that of the prototype, however, they may be preferable for a number of applications due to the short half-life of the active substance. Composition 2 is comparable to it in terms of performance. The values of Tmax (time to reach the maximum concentration of the active substance in the plasma) for Compositions 3 and 4 of the claimed sustained release tablets exceed the tablets of the prototype with an established significant difference (p <0.05).
Период полувыведения для пролонгированных лекарственных форм согласно изобретению для составов 1-5 составил 5,75±1,50 ч, 10,12±2,54 ч, 15,84±2,80 ч, 16,44±2,80 ч, 5,87±1,20 ч, для таблеток по прототипу – 10,76±2,78 ч.The half-life for prolonged dosage forms according to the invention for compounds 1-5 was 5.75 ± 1.50 h, 10.12 ± 2.54 h, 15.84 ± 2.80 h, 16.44 ± 2.80 h, 5.87 ± 1.20 h, for tablets of the prototype - 10.76 ± 2.78 h.
Таким образом, исследования показывают, что фармакокинетические параметры новой таблетки замедленного высвобождения (время достижения максимальной концентрации и период полувыведения) не хуже, чем у прототипа, а составы с оптимально подобранным количеством вспомогательных компонентов показывают улучшенные результаты. Препарат по изобретению высвобождает действующее вещество в соответствии с заданными характеристиками в желудочно-кишечном тракте, при этом сохраняя преимущества в виде относительно короткого периода полувыведения.Thus, studies show that the pharmacokinetic parameters of a new sustained release tablet (time to reach maximum concentration and half-life) are not worse than that of the prototype, and compositions with an optimally selected amount of auxiliary components show improved results. The preparation according to the invention releases the active ingredient in accordance with the desired characteristics in the gastrointestinal tract, while retaining the benefits in the form of a relatively short half-life.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры цилостазола в плазме крови кроликов после однократного введения в дозе 200 мг.Table 3. Pharmacokinetic parameters of cilostazol in the plasma of rabbits after a single dose of 200 mg.
среднееTmax, hour
the average
среднееT 1/2 hour
the average
Пример 4. Определение стабильности таблеток замедленного высвобождения методом ускоренного старения.Example 4. Determination of the stability of sustained release tablets by the method of accelerated aging.
Исследование стабильности проводили в сравнении с композицией прототипа (Состав 6). Цель исследования: определение стабильности пролонгированной лекарственной формы по Примеру 1.The stability study was performed in comparison with the composition of the prototype (Part 6). Objective: to determine the stability of the prolonged dosage form of Example 1.
Таблетки, полученные в соответствии с Примером 1, упаковывали в блистеры из алюминиевой фольги (‘Alu-Alu’) и помещали в климатическую камеру в условия ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества цилостазола определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.The tablets obtained in accordance with Example 1 were packed in aluminum foil blisters (‘Alu-Alu’) and placed in a climatic chamber under accelerated testing conditions. The content of the active substance of Cilostazol was determined by HPLC using standards.
Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.The method of "accelerated aging" is to maintain the tested drug at temperatures and humidity exceeding the temperature and humidity of its storage during circulation. At elevated temperatures, physicochemical processes occurring in drugs, as a rule, accelerate, leading to undesirable changes in quality over time. Thus, at elevated temperatures, the period of time during which the controlled indicators of the quality of the medicinal product are kept within acceptable limits (experimental shelf life) is artificially reduced in comparison with the shelf life at storage temperature. This can significantly reduce the time required to establish the shelf life.
По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.According to the results obtained in the process of accelerated aging of the medicinal product, the inverse problem can also be solved, i.e. set the storage temperature to ensure any desired shelf life.
Срок годности (С) при температуре хранения (tхр). связан с экспериментальным сроком годности (СЭ) при повышенной температуре экспериментального хранения (tэ) следующей зависимостью:Shelf life (C) at storage temperature (t xr ) . associated with the experimental shelf life (C e ) at elevated temperature experimental storage (t e ) by the following relationship:
где коэффициент соответствия 
Температурный коэффициент скорости химической реакции (A) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С. The temperature coefficient of the chemical reaction rate (A) is assumed to be 2.5. The given dependence is based on the Vant-Hoff rule about a 2-4-fold increase in the rates of chemical reactions with a temperature increase of 10 ° C.
В соответствии с ОФС.1.1.0009.15 значение коэффициента соответствия (K) в зависимости от выбранного температурного интервала (tэ-tхр), равного 30оС, составляет 15,6. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 71 сутки.In accordance with OFS.1.1.0009.15 value matching factor (K) depending on the selected temperature interval (t e -t hr) of 30 ° C, it is 15.6. The experimental storage period with a selected shelf life of 3 years is 71 days.
Статистическую обработку параметров проводят с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0. Statistical processing of parameters is carried out using the statistical package SPSS Statistics 19.0.
Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения таблетки замедленного высвобождения по настоящему изобретению обладают статистически достоверно увеличенной стабильностью и остаются химически чистыми. Таблетки, полученные в соответствии с прототипом, остаются химически чистыми в течение менее 10 суток, далее содержание действующего вещества Цилостазола уменьшается более чем на 3 %. То есть таблетки по настоящему изобретению являются значительно более стабильными по сравнению с прототипом.After 71 days of storage under the conditions of the accelerated aging method, the sustained release tablets of the present invention have been found to have statistically significantly increased stability and remain chemically pure. Tablets obtained in accordance with the prototype, remain chemically pure for less than 10 days, then the content of the active substance Cilostazol is reduced by more than 3%. That is, the tablets of the present invention are significantly more stable compared to the prototype.
Таблица 4. Оценка стабильности при хранении методом ускоренного старения в сравнении с прототипомTable 4. Assessment of stability during storage by the method of accelerated aging in comparison with the prototype
время хранения при
(tэ-tхр) = 30оС, сутки
storage time at
(t e- t xp ) = 30 o C, day
Пример 5. Определение механической прочности и истираемости таблеток замедленного высвобождения.Example 5. Determination of mechanical strength and abrasion tablets sustained release.
Определение и нормирование механической прочности таблеток необходимо как в условиях промышленного производства (например, процесс покрытия таблеток и фасовка), так и для обеспечения потребительских свойств препарата (сохранение целостности таблетки при извлечении из упаковки) в соответствии с ОФС.1.4.2.0011.15.Determination and rationing of the mechanical strength of tablets is necessary both in industrial production conditions (for example, the process of coating tablets and packaging), and to ensure consumer properties of the drug (preserving the integrity of the tablet when removed from the package) in accordance with CFC.4.4.2.0011.15.
Оборудование для определения механической прочности таблеток представляет собой два расположенных друг против друга зажима, один из которых может перемещаться по направлению к другому. Плоскости поверхностей зажимов перпендикулярны направлению движения. Сдавливающие поверхности зажимов должны быть плоскими и превосходить по размеру зону контакта с таблеткой. Прибор должен обеспечивать прекращение сдавливания при любом нарушении целостности таблеток. Прибор калибруют с использованием системы, обеспечивающей точность 1 Н (ньютон).The equipment for determining the mechanical strength of the tablets consists of two clamps placed opposite each other, one of which can move towards the other. The surface planes of the clips are perpendicular to the direction of movement. The pressure surfaces of the clips must be flat and exceed the area of contact with the tablet. The device should provide a cessation of compression in any violation of the integrity of the tablets. The instrument is calibrated using a system that provides 1 N accuracy (Newton).
Таблетку помещают между зажимами ребром по отношению к движущейся части прибора. Таблетку, поставленную на ребро, сжимают до разрушения. Измерения проводят для 10 таблеток. Перед каждым измерением тщательно удаляют все фрагменты предыдущей таблетки.The tablet is placed between the clamps with an edge relative to the moving part of the device. A pill placed on the edge is compressed to destruction. Measurements are carried out for 10 tablets. Before each measurement, carefully remove all fragments of the previous tablet.
Истираемость выражают потерей в массе, вычисленной в процентах от исходной массы испытуемых таблеток.Abrasion express loss in weight, calculated as a percentage of the initial mass of the tested tablets.
Прибор состоит из барабана со съемной крышкой, диаметром около 200 мм и глубиной около 38 мм, изготовленного из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. По внутреннему периметру стенки барабана расположены 12 лопастей (35×35 мм) под углом 20° к касательной барабана, которые при его вращении приводят в движение таблетки. Барабан крепится к горизонтальной оси устройства, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин. Прибор должен автоматически выключаться по истечении заданного времени испытания.The device consists of a drum with a removable cover, with a diameter of about 200 mm and a depth of about 38 mm, made of transparent synthetic polymer; the inner surfaces of the drum must be polished and should not be electrified. Along the inner perimeter of the drum wall, there are 12 blades (35 × 35 mm) at an angle of 20 ° to the tangent drum, which, when rotated, cause the tablets to move. The drum is attached to the horizontal axis of the device, ensuring the rotation of the drum at a speed of 20 rpm. The device should automatically turn off after the specified test time.
10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки извлекают из барабана, обеспыливают и снова взвешивают с точностью до 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 3 %.10 tablets, dust-free and weighed to the accuracy of 0.001 g, are placed in the drum, screw the lid on and turn on the device for 5 minutes, which corresponds to 100 rpm of the drum. After the set time has elapsed, the tablets are removed from the drum, dedusted, and weighed again to the nearest 0.001 g. The loss in weight should not exceed 3%.
Если после испытания обнаруживают треснутые, расколотые или разбитые таблетки, результат испытания на истираемость признают неудовлетворительным.If, after the test, cracked, chipped or broken tablets are detected, the result of the abrasion test is considered unsatisfactory.
Потеря в массе в каждом из дополнительных испытаний или средняя потеря в массе, вычисленная по результатам 3 испытаний, не должна превышать нормированное значение.The mass loss in each of the additional tests or the average mass loss calculated from the results of the three tests should not exceed the normalized value.
Таблица 5. Прочность и истираемость таблеток, содержащих цилостазол.Table 5. Strength and abrasion of tablets containing Cilostazol.
По результатам эксперимента полученные согласно заявленному изобретению таблетки замедленного высвобождения обладают высокой прочностью (более 100 Н), и прочностью на истираемость не менее 99,8%.According to the results of the experiment, sustained release tablets obtained according to the claimed invention have high strength (more than 100 N), and abrasion resistance of at least 99.8%.
Claims (36)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018117568A RU2686066C1 (en) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | Sustained release cilostasol dosage form |
| UAA201902984A UA122460C2 (en) | 2018-05-11 | 2019-03-27 | DELAYED RELEASE CILOSTAZOLE PHARMACEUTICAL FORM |
| EA201990757A EA201990757A3 (en) | 2018-05-11 | 2019-04-18 | MEDICINAL FORM OF CYLOSTASOL Slow-Release |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018117568A RU2686066C1 (en) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | Sustained release cilostasol dosage form |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2686066C1 true RU2686066C1 (en) | 2019-04-24 |
Family
ID=66314445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018117568A RU2686066C1 (en) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | Sustained release cilostasol dosage form |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA201990757A3 (en) |
| RU (1) | RU2686066C1 (en) |
| UA (1) | UA122460C2 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006030301A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Cilostazol- containing pharmaceutical composition based on particles of less than 50 micrometers |
| WO2008100107A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Amorepacific Corporation | Controlled-release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof |
| RU2390332C2 (en) * | 2004-05-20 | 2010-05-27 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Solid pharmaceutical composition |
| KR20180024408A (en) * | 2016-08-30 | 2018-03-08 | 안국약품 주식회사 | Sustained-release tablet containing cilostazol |
-
2018
- 2018-05-11 RU RU2018117568A patent/RU2686066C1/en active
-
2019
- 2019-03-27 UA UAA201902984A patent/UA122460C2/en unknown
- 2019-04-18 EA EA201990757A patent/EA201990757A3/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2390332C2 (en) * | 2004-05-20 | 2010-05-27 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Solid pharmaceutical composition |
| WO2006030301A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Cilostazol- containing pharmaceutical composition based on particles of less than 50 micrometers |
| WO2008100107A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Amorepacific Corporation | Controlled-release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof |
| KR20180024408A (en) * | 2016-08-30 | 2018-03-08 | 안국약품 주식회사 | Sustained-release tablet containing cilostazol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201990757A3 (en) | 2019-12-30 |
| EA201990757A2 (en) | 2019-11-29 |
| UA122460C2 (en) | 2020-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2633069C2 (en) | Cenicriviroc compositions and methods for their production and application | |
| US20060222703A1 (en) | Pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| Paul et al. | Formulation and evaluation of oral dispersible tablets of zidovudine with different superdisintegrants | |
| CA3016852C (en) | A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) | |
| Khemariya et al. | Preparation and in-vitro evaluation of sustained-release matrix tablets of Diltiazem | |
| MX2013000662A (en) | Prolonged-release diphenidol composition. | |
| RU2686066C1 (en) | Sustained release cilostasol dosage form | |
| CA3029382C (en) | Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin | |
| PAWAR et al. | Formulation and evaluation of sustained release matrix tablet of captopril | |
| CN110946834A (en) | Tofacitinib citrate tablet and preparation process thereof | |
| CN113365611B (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions comprising nefopam and acetaminophen and pharmaceutical compositions obtained by the process | |
| Patil et al. | Technologies in Bilayer Tablet Manufacturing: A Review | |
| Maram et al. | Formulation and In-Vitro Evaluation of Metformin Hydrochloride Sustained Release Tablets | |
| KR102409102B1 (en) | pharmaceutical composition | |
| WO2011088152A1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage forms of elinogrel and methods of use thereof | |
| JP2016514125A (en) | Compound preparation containing valsartan and rosuvastatin calcium and method for producing the same | |
| SK53798A3 (en) | Captopril tablets | |
| RU2780252C1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of viral diseases | |
| Vishwakarma et al. | Formulation and evaluation of metoprolol tartrate fast dissolving tablet | |
| Ahmad et al. | Formulation and evaluation of bi-layered tablet of divalproex sodium | |
| Chauhan et al. | Bilayer tablet: Immediate release and sustain release: A review | |
| Kolli et al. | Formulation and evaluation of matrix tablet of ramipril | |
| Yunarto et al. | Formulation of Dihydroartemisinin-Piperaquine (DHP) Generic Tablet as Antimalarials Drug | |
| Kumar et al. | Design development and evaluation of bi-layered tablet of Divalproex sodium. | |
| Ososo | Formulation development of generic rufinamide uncoated tablets |