RU2684278C1 - Pyridilamine fumarate and its crystals - Google Patents

Pyridilamine fumarate and its crystals Download PDF

Info

Publication number
RU2684278C1
RU2684278C1 RU2017138440A RU2017138440A RU2684278C1 RU 2684278 C1 RU2684278 C1 RU 2684278C1 RU 2017138440 A RU2017138440 A RU 2017138440A RU 2017138440 A RU2017138440 A RU 2017138440A RU 2684278 C1 RU2684278 C1 RU 2684278C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
iii
compound
crystalline form
tumors
Prior art date
Application number
RU2017138440A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Жуй Чжао
Цинйи МЭН
Синьлу ЛИ
Сицюань ЧЖАН
Original Assignee
Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд filed Critical Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд
Application granted granted Critical
Publication of RU2684278C1 publication Critical patent/RU2684278C1/en

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceuticals.SUBSTANCE: invention relates to pyridylamine fumarate, having structural formula (III), its A-form crystal and its B-form crystal, methods for production thereof, pharmaceutical compositions based thereon, use thereof to produce medicinal agents for preventing or treating tumors.Formula (III).EFFECT: pyridilamine fumarate and its crystals are proposed.27 cl, 6 dwg, 4 tbl, 8 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

Настоящее изобретение относится к фумарату пиридиламина и его кристаллу и относится к области медицинской химии.The present invention relates to pyridylamine fumarate and its crystal and relates to the field of medical chemistry.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND

Протеин-тирозин киназы (PTKs) играют чрезвычайно важную роль во внутриклеточных путях передачи сигнала. Они включены в регуляцию, передачу сигналов и развитие нормальных клеток, а также тесно связаны с пролиферацией, дифференцировкой, миграцией и апоптозом опухолевых клеток. Поэтому, ингибирующее воздействие на протеин-тирозин киназы оказывает положительное влияние на подавление и лечение опухолей. Семейство протеин-тирозин киназ имеет множество подтипов, включая подтип рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), подтип рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), подтип рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), киназу анапластической лимфомы, КАЛ (ALK) и т.д. Исследование показало, что аномальная активация и экспрессия КАЛ (ALK) киназ анапластической лимфомы существуют в различных опухолевых клетках, таких как немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, глиобластомы и т.п.Protein-tyrosine kinases (PTKs) play an extremely important role in intracellular signal transduction pathways. They are included in the regulation, signaling, and development of normal cells, and are also closely associated with the proliferation, differentiation, migration, and apoptosis of tumor cells. Therefore, the inhibitory effect on protein tyrosine kinase has a positive effect on the suppression and treatment of tumors. The protein tyrosine kinase family has many subtypes, including the epidermal growth factor receptor (EGFR) subtype, the vascular endothelial growth factor receptor subtype (VEGFR), the platelet growth factor receptor subtype (PDGFR), the anaplastic lymphoma kinase, KAL (ALK), etc. . The study showed that abnormal activation and expression of KAL (ALK) kinases of anaplastic lymphoma exist in various tumor cells, such as non-small cell lung cancer, breast cancer, glioblastoma, etc.

Кризотиниб (XALKORI) является пероральным ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK), разработанным U.S. Pfizer Inc., который впервые был выпущен на рынок в США в августе 2011 года (Nat. Rev. Drug Disc, 10, 895-896, 2011). Клинически препарат в основном используют для лечения пациентов с киназа анапластической лимфомы (ALK)-позитивным местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Химическая структура Кризотиниба соответствует Формуле (I):Crisotinib (XALKORI ) is an oral anaplastic lymphoma kinase inhibitor (ALK) developed by US Pfizer Inc., which was first launched in the United States in August 2011 (Nat. Rev. Drug Disc, 10, 895-896, 2011). Clinically, the drug is mainly used to treat patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK) -positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). The chemical structure of Crizotinib corresponds to Formula (I):

Figure 00000001
Figure 00000001

Заявка на патент CN 102850328 A раскрывает пиридиламин, имеющий химическую структуру, соответствующую Формуле (II), который является аналогом Кризотиниба и обладает хорошим ингибирующим действием на ALK. Однако существуют некоторые проблемы, связанные с соединением Формулы (II), такие как легкость поглощения влаги и появление деградации, жесткие условия хранения и т.д.Patent application CN 102850328 A discloses pyridylamine having a chemical structure corresponding to Formula (II), which is an analogue of Crisotinib and has a good inhibitory effect on ALK. However, there are some problems associated with the compound of Formula (II), such as ease of absorption of moisture and the appearance of degradation, severe storage conditions, etc.

Figure 00000002
Figure 00000002

В дополнение к терапевтической эффективности стабильность, гигроскопичность, биодоступность и т.п. лекарственного средства в качестве лекарственного препарата при обработке, производстве и хранении имеют решающее значение для исследования и разработки лекарственных средств. Кроме того, химическая стабильность, стабильность в твердом состоянии и срок годности действующего вещества являются очень важными факторами с точки зрения получения коммерчески жизнеспособного способа производства или с точки зрения получения фармацевтической композиции, содержащей активное соединение. Поэтому для производства и хранения лекарственного средства очень важно обеспечить подходящую форму лекарственного средства, имеющую требуемые свойства.In addition to therapeutic efficacy, stability, hygroscopicity, bioavailability and the like. medicines as a medicine in the processing, production and storage are crucial for the research and development of medicines. In addition, chemical stability, solid stability and shelf life of the active substance are very important factors from the point of view of obtaining a commercially viable production method or from the point of view of obtaining a pharmaceutical composition containing the active compound. Therefore, for the production and storage of a drug, it is very important to provide a suitable form of the drug having the desired properties.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Согласно настоящему изобретению предложено соединение Формулы (III), имеющее следующую структуру, которое представляет собой фумарат соединения Формулы (II):The present invention provides a compound of Formula (III) having the following structure, which is a fumarate of a compound of Formula (II):

Figure 00000003
Figure 00000003

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложен способ получения соединения Формулы (III), включающий следующие стадии: растворение соединения Формулы (II) в органическом растворителе и добавление раствора фумаровой кислоты в этаноле при температуре от 0°С до 80°С для проведения реакции получения соединения Формулы (III).The present invention further provides a method for preparing a compound of Formula (III), comprising the following steps: dissolving a compound of Formula (II) in an organic solvent and adding a solution of fumaric acid in ethanol at a temperature of from 0 ° C to 80 ° C to conduct a reaction to obtain a compound of Formula ( III).

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения раствор фумаровой кислоты в этаноле добавляют при перемешивании, и реакцию проводят в течение от 0,5 часа до 2 часов.In some embodiments of the present invention, a solution of fumaric acid in ethanol is added with stirring, and the reaction is carried out for from 0.5 hour to 2 hours.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения после осаждения твердой фазы из реакционного раствора, твердую фазу фильтруют и сушат, предпочтительно сушат в вакууме.In some embodiments of the present invention, after precipitation of the solid phase from the reaction solution, the solid phase is filtered and dried, preferably dried in vacuum.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения органический растворитель представляет собой один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, дихлорметана и ацетона.In some embodiments of the present invention, the organic solvent is one or more solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, dichloromethane and acetone.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения молярное соотношение добавленной фумаровой кислоты к соединению Формулы (II) составляет 1,2-1,5:1.In some embodiments of the present invention, the molar ratio of added fumaric acid to the compound of Formula (II) is 1.2-1.5: 1.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения концентрация добавленного раствора фумаровой кислоты в этаноле составляет от 1,0 моль/л до 2,0 моль/л, предпочтительно от 1,0 моль/л до 1,5 моль/л.In some embodiments of the present invention, the concentration of the added solution of fumaric acid in ethanol is from 1.0 mol / L to 2.0 mol / L, preferably from 1.0 mol / L to 1.5 mol / L.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения реакцию предпочтительно проводят при температуре от 0°С до 50°С; в некоторых других вариантах реализации изобретения реакцию более предпочтительно проводят при температуре от 20°С до 50°С.In some embodiments of the present invention, the reaction is preferably carried out at a temperature of from 0 ° C to 50 ° C; in some other embodiments, the reaction is more preferably carried out at a temperature of from 20 ° C to 50 ° C.

В некоторых частных вариантах реализации изобретения соединение Формулы (III) может быть получено в соответствии со следующими стадиями: растворение соединения Формулы (II) в этаноле, добавление раствора фумаровой кислоты в этаноле при температуре от 20°С до 50°С при перемешивании, проведение реакции в течение от 0,5 часа до 2 часов, осаждение твердой фазы из реакционного раствора, фильтрование твердой фазы и сушка твердой фазы в вакууме с получением соединения Формулы (III).In some particular embodiments of the invention, the compound of Formula (III) can be obtained in accordance with the following steps: dissolving the compound of Formula (II) in ethanol, adding a solution of fumaric acid in ethanol at a temperature of from 20 ° C to 50 ° C with stirring, carrying out the reaction within 0.5 hours to 2 hours, precipitating the solid phase from the reaction solution, filtering the solid phase and drying the solid phase in vacuum to obtain the compound of Formula (III).

Фумаровая кислота может быть заменена разными неорганическими или органическими кислотами, и различные аддукты соединения Формулы (II) с кислотами могут быть получены за счет применения аналогичных способов, описанных выше.Fumaric acid can be replaced by various inorganic or organic acids, and various adducts of the compound of Formula (II) with acids can be obtained by using similar methods described above.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения Формулы (III) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может быть твердым или жидким. Твердый носитель может содержать один или более веществ, выбранных из группы, состоящей из вкусовых добавок, скользящих веществ, солюбилизаторов, суспендирующих веществ, наполнителей, связывающих веществ, веществ для улучшения распадаемости таблеток или материалов для инкапсулирования. Подходящие твердые носители включают, например, стеарат магния, тальк, сахарозу, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Жидкие носители применяют для получения таких композиций, как растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и т.п. Подходящие жидкие носители для перорального и парентерального введения включают воду, спирты, масло и т.п.The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula (III) and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutically acceptable carrier may be solid or liquid. A solid carrier may contain one or more substances selected from the group consisting of flavorings, glidants, solubilizers, suspending agents, fillers, binders, substances to improve the disintegration of tablets or materials for encapsulation. Suitable solid carriers include, for example, magnesium stearate, talc, sucrose, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and polyvinylpyrrolidone. Liquid carriers are used to prepare compositions such as solutions, suspensions, emulsions, syrups, and the like. Suitable liquid carriers for oral and parenteral administration include water, alcohols, oil, and the like.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено применение соединения Формулы (III) для получения лекарственного средства для профилактики или лечения опухолей. Соединение Формулы (III) по настоящему изобретению можно применять отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами для получения противоопухолевых лекарственных средств. Опухоли могут представлять собой раковые заболевания легкого, предпочтительно ALK-позитивные первичные или метастатические немелкоклеточные раковые заболевания легкого.The present invention further provides the use of a compound of Formula (III) for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of tumors. The compound of Formula (III) of the present invention can be used alone or in combination with other drugs to obtain antitumor drugs. Tumors can be lung cancers, preferably ALK-positive primary or metastatic non-small cell lung cancers.

Согласно настоящему изобретению также предложена кристаллическая Форма А соединения Формулы (III),The present invention also provides crystalline Form A of the compound of Formula (III),

Figure 00000004
Figure 00000004

характеризующаяся тем, что ее рентгеновская порошковая дифрактрограмма имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 6,3°, 11,7°, 12,5°, 14,1°, 22,6° и 23,3°; часто имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 6,3°, 11,7°, 12,5°, 14,1°, 19,7°, 21,2°, 22,6°, 23,3°, 23,8° и 25,5°; наиболее часто имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 6,3°, 11,7°, 12,5°, 14,1°, 15,0°, 15,9°, 17,0°, 19,7°, 20,6°, 21,2°, 21,6°, 22,6°, 23,3°, 23,8° и 25,5°; и наиболее часто имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 6,3°, 9,9°, 11,7°, 12,5°, 14,1°, 15,0°, 15,9°, 17,0°, 19,7°, 20,6°, 21,2°, 21,6°, 22,6°, 23,3°, 23,8°, 24,6°, 25,1°, 25,5°, 27,1° и 28,7°.characterized in that its X-ray powder diffractogram has diffraction peaks at 2θ values of about 6.3 °, 11.7 °, 12.5 °, 14.1 °, 22.6 ° and 23.3 °; often has diffraction peaks at 2θ values of about 6.3 °, 11.7 °, 12.5 °, 14.1 °, 19.7 °, 21.2 °, 22.6 °, 23.3 °, 23, 8 ° and 25.5 °; most often has diffraction peaks at 2θ values of about 6.3 °, 11.7 °, 12.5 °, 14.1 °, 15.0 °, 15.9 °, 17.0 °, 19.7 °, 20 6 °, 21.2 °, 21.6 °, 22.6 °, 23.3 °, 23.8 ° and 25.5 °; and most often has diffraction peaks at 2θ values of about 6.3 °, 9.9 °, 11.7 °, 12.5 °, 14.1 °, 15.0 °, 15.9 °, 17.0 °, 19.7 °, 20.6 °, 21.2 °, 21.6 °, 22.6 °, 23.3 °, 23.8 °, 24.6 °, 25.1 °, 25.5 °, 27.1 ° and 28.7 °.

Типичный, но неограничивающий пример кристаллической Формы А соединения Формулы (III) согласно настоящему изобретению имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с пиком поглощения около 227,5°С.A typical, but non-limiting example of crystalline Form A of the compound of Formula (III) according to the present invention has a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram with an absorption peak of about 227.5 ° C.

Типичный, но неограничивающий пример кристаллической Формы А соединения Формулы (III) согласно настоящему изобретению имеет инфракрасный спектр (ИК), как показано на фиг. 5.A typical but non-limiting example of crystalline Form A of the compound of Formula (III) according to the present invention has an infrared spectrum (IR) as shown in FIG. 5.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен кристаллический состав, в котором указанная выше кристаллическая Форма А соединения Формулы (III) составляет 50% масс. или более, предпочтительно 80% масс. или более, более предпочтительно 90% масс. или более и наиболее предпочтительно 95% масс. или более кристаллического состава.According to another aspect of the present invention, there is provided a crystalline composition in which the above crystalline Form A of the compound of Formula (III) is 50% by weight. or more, preferably 80% of the mass. or more, more preferably 90% of the mass. or more and most preferably 95% of the mass. or more crystalline composition.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество указанной выше кристаллической Формы А соединения Формулы (III) или указанного выше кристаллического состава.According to another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the aforementioned crystalline Form A of a compound of Formula (III) or the aforementioned crystalline composition.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение указанной выше кристаллической Формы А соединения Формулы (III), указанного выше кристаллической состава или указанной выше фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для профилактики или лечения опухолей, предпочтительно для получении лекарственного средства для профилактики или лечения раковых заболеваний легкого и более предпочтительно для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ALK-позитивных первичных или метастатических немелкоклеточных раковых заболеваний легкого.According to another aspect of the present invention, there is provided the use of the aforementioned crystalline Form A of the compound of Formula (III), the aforementioned crystalline composition or the aforementioned pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of tumors, preferably for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of lung cancer more preferably for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of ALK-positive primary or metas Tat non-small cell lung cancer.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения указанной выше кристаллической Формы А соединения Формулы (III) или указанного выше кристаллической состава, включающий:According to another aspect of the present invention, a method for obtaining the above crystalline Form A of the compounds of Formula (III) or the above crystalline composition, comprising:

(а) растворение соединения Формулы (III) в органическом растворителе и нагревание полученного раствора при перемешивании;(a) dissolving the compound of Formula (III) in an organic solvent and heating the resulting solution with stirring;

(b) добавление второго растворителя; и(b) adding a second solvent; and

(c) охлаждение полученной смеси для осаждения кристаллов.(c) cooling the resulting mixture to precipitate crystals.

На указанной выше стадии (а) органический растворитель представляет собой низший спирт, предпочтительно С14-алкиловый спирт и более предпочтительно метанол; на стадии (а) полученный раствор может быть нагрет до температуры от 40°С до 65°С, предпочтительно от 50°С до 60°С; на стадии (а) отношение соединения Формулы (III) к органическому растворителю предпочтительно составляет от 1 г/50 мл до 1 г/10 мл, более предпочтительно от 1 г/15 мл до 1 г/10 мл; на стадии (а) скорость перемешивания предпочтительно составляет от 300 об/мин до 500 об/мин; на стадии (b), предпочтительно, вторым растворителем является ацетон, тетрагидрофуран, диоксан или вода; на стадии (b) объемное соотношение второго растворителя к органическому растворителю со стадии (а) может составлять 1-3:1, предпочтительно 2:1; на стадии (с) полученная смесь может быть охлаждена до температуры от -15°С или до 0°С, предпочтительно она может быть охлаждена до 0°С.In the above step (a), the organic solvent is a lower alcohol, preferably a C 1 -C 4 alkyl alcohol and more preferably methanol; in step (a), the resulting solution can be heated to a temperature of from 40 ° C to 65 ° C, preferably from 50 ° C to 60 ° C; in step (a), the ratio of the compound of Formula (III) to the organic solvent is preferably from 1 g / 50 ml to 1 g / 10 ml, more preferably from 1 g / 15 ml to 1 g / 10 ml; in step (a), the stirring speed is preferably from 300 rpm to 500 rpm; in step (b), preferably the second solvent is acetone, tetrahydrofuran, dioxane or water; in step (b), the volume ratio of the second solvent to the organic solvent from step (a) may be 1-3: 1, preferably 2: 1; in step (c), the resulting mixture can be cooled to a temperature of −15 ° C. or 0 ° C., preferably it can be cooled to 0 ° C.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный выше способ получения кристаллической Формы А соединения Формулы (III) может дополнительно включать:In some embodiments of the present invention, the above process for preparing crystalline Form A of a compound of Formula (III) may further include:

(d) фильтрование и сушку.(d) filtering and drying.

На стадии (d) сушка может быть проведена при 45°С в вакууме или продувкой воздухом при 45°С при атмосферном давлении.In step (d), drying can be carried out at 45 ° C in vacuo or by blowing air at 45 ° C at atmospheric pressure.

Согласно настоящему изобретению также предложена кристаллическая Форма В соединения Формулы (III),The present invention also provides crystalline Form B of the compound of Formula (III),

Figure 00000005
Figure 00000005

характеризующуюся тем, что рентгеновская порошковая дифрактрограмма кристаллической Формы В имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 23,0°, 24,9°, 25,9°, 27,0°, 28,9°, 29,5°, 38,1° и 38,8°; часто имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 18,7°, 23,0°, 24,9°, 25,9°, 27,0°, 28,0°, 28,9°, 29,5°, 36,0°, 38,1° и 38,7°.characterized in that the X-ray powder diffractogram of crystalline Form B has diffraction peaks at 2θ values of about 23.0 °, 24.9 °, 25.9 °, 27.0 °, 28.9 °, 29.5 °, 38.1 ° and 38.8 °; often has diffraction peaks at 2θ values of about 18.7 °, 23.0 °, 24.9 °, 25.9 °, 27.0 °, 28.0 °, 28.9 °, 29.5 °, 36, 0 °, 38.1 ° and 38.7 °.

Типичный, но неограничивающий пример кристаллической Формы В соединения Формулы (III) согласно настоящему изобретению имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) со значением пика около 230,6°С.A typical but non-limiting example of crystalline Form B of the compound of Formula (III) according to the present invention has a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram with a peak value of about 230.6 ° C.

Типичный, но неограничивающий пример кристаллической Формы В соединения Формулы (III), обеспеченный в настоящем изобретении, имеет инфракрасный спектр (ИК), как показано на фиг. 6.A typical, but non-limiting example of crystalline Form B of the compound of Formula (III) provided in the present invention has an infrared (IR) spectrum as shown in FIG. 6.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен кристаллический состав, в которой указанная выше кристаллическая Форма В соединения Формулы (III) составляет 50% масс. или более, предпочтительно 80% масс. или более, более предпочтительно 90% масс, или более и наиболее предпочтительно 95% масс. или более кристаллического состава.According to another aspect of the present invention, there is provided a crystalline composition in which the above crystalline Form B of the compound of Formula (III) is 50% by weight. or more, preferably 80% of the mass. or more, more preferably 90% of the mass, or more and most preferably 95% of the mass. or more crystalline composition.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество указанной выше кристаллической Формы В соединения Формулы (III) или указанного выше кристаллического состава.According to another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above crystalline Form B of a compound of Formula (III) or the aforementioned crystalline composition.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение указанной выше кристаллической Формы В соединения Формулы (III), указанного выше кристаллического состава или указанной выше фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для профилактики или лечения опухолей, предпочтительно для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раковых заболеваний легкого и более предпочтительно для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ALK-позитивных первичных или метастатических немелкоклеточных раковых заболеваний легкого.According to another aspect of the present invention, there is provided the use of the above crystalline Form B of a compound of Formula (III), the aforementioned crystalline composition or the aforementioned pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of tumors, preferably for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of lung cancer more preferably for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of ALK-positive primary or meta static non-small cell lung cancer.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения указанной выше кристаллической Формы В соединения Формулы (III) или указанного выше кристаллической состава, включающий:According to another aspect of the present invention, a method for obtaining the above crystalline Form B of the compounds of Formula (III) or the above crystalline composition, comprising:

(а) растворение соединения Формулы (III) в безводном метаноле при нагревании и перемешивании; и(a) dissolving the compound of Formula (III) in anhydrous methanol with heating and stirring; and

(b) ступенчатое охлаждение полученного раствора для осаждения кристаллов. На указанной выше стадии (а) нагревание может быть проведено при температуре от 40°С до 70°С, и предпочтительно нагревание проводят с обратным холодильником; скорость перемешивания предпочтительно составляет от 300 об/мин до 500 об/мин; отношение соединения Формулы (III) к безводному метанолу предпочтительно составляет от 1 г/50 мл до 1 г/10 мл, более предпочтительно от 1 г/15 мл до 1 г/10 мл. На указанной выше стадии (b) ступенчатое охлаждение может быть таким, что полученный раствор охлаждают до температуры от 15°С до 25°С и далее охлаждают до температуры от -5°С до -20°С; предпочтительно охлаждают до комнатной температуры и далее охлаждают до -18°С.(b) stepwise cooling the resulting solution to precipitate crystals. In the above step (a), heating can be carried out at a temperature of from 40 ° C to 70 ° C, and preferably heating is carried out under reflux; the stirring speed is preferably from 300 rpm to 500 rpm; the ratio of the compound of Formula (III) to anhydrous methanol is preferably from 1 g / 50 ml to 1 g / 10 ml, more preferably from 1 g / 15 ml to 1 g / 10 ml. In the above step (b), stepwise cooling may be such that the resulting solution is cooled to a temperature of from 15 ° C to 25 ° C and then cooled to a temperature of from -5 ° C to -20 ° C; preferably cooled to room temperature and then cooled to -18 ° C.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный выше способ получения кристаллической Формы В соединения Формулы (III) может дополнительно включать:In some embodiments of the present invention, the above process for preparing crystalline Form B of a compound of Formula (III) may further include:

(с) фильтрование и сушку.(c) filtering and drying.

На стадии (с) сушка может быть проведена при 45°С в вакууме или продувкой воздухом при 45°С при атмосферном давлении.In step (c), drying can be carried out at 45 ° C in vacuum or by blowing air at 45 ° C at atmospheric pressure.

В настоящем изобретении рентгеновскую порошковую дифрактрограмму образца снимают при следующих условиях:In the present invention, an X-ray powder diffractogram of a sample is removed under the following conditions:

Прибор: рентгеновский дифрактометр Bruker D2; Условия анализа: 30 кВ 10 мА; Щель: 0,6 мм/3 мм/0,8 мм; Тип анода: Cu; Угловой диапазон: от 5°С до 40°С; Размер шага: 0,1 с/0,02°.Device: X-ray diffractometer Bruker D2; Analysis conditions: 30 kV 10 mA; Slit: 0.6 mm / 3 mm / 0.8 mm; Anode Type: Cu; Angular range: from 5 ° С to 40 ° С; Step size: 0.1 s / 0.02 °.

В настоящем изобретении ЯМР 1Н измеряют при следующих условиях:In the present invention, 1 H NMR is measured under the following conditions:

Организация анализа: Аналитический и испытательный центр Китайского фармацевтического университета; Прибор: спектрометр ядерного магнитного резонанса типа BRUKER AV-500; Растворитель: ДМСО-d6; Внутреннее стандартное вещество: TMS; Температура: 303 K.Organization of analysis: Analytical and Testing Center of China University of Pharmacy; Device: nuclear magnetic resonance spectrometer type BRUKER AV-500; Solvent: DMSO-d6; Internal Standard Substance: TMS; Temperature: 303 K.

В настоящем изобретении термограмму ДСК измеряют при следующих условиях:In the present invention, a DSC thermogram is measured under the following conditions:

Прибор: дифференциальный термический анализатор Mettler типа 1; Диапазон температур: от 30°С до 270°С; Скорость нагрева: 10°С/мин.Device: Mettler type 1 differential thermal analyzer; Temperature range: from 30 ° C to 270 ° C; Heating rate: 10 ° C / min.

В настоящем изобретении ИК-спектр регистрируют при следующих условиях:In the present invention, the IR spectrum is recorded under the following conditions:

Прибор: инфракрасный спектрометр Perkin Elmer spetrum типа 100; Калибровка прибора: волновое число прибора калибруют с помощью полосы поглощения инфракрасного спектра пленки полистирола; Метод: метод прессования таблеток с KBr.Device: Perkin Elmer spetrum type 100 infrared spectrometer; Calibration of the device: the wave number of the device is calibrated using the absorption band of the infrared spectrum of the polystyrene film; Method: compression method of tablets with KBr.

В настоящем изобретении, если конкретно не указано иное, этанол, применяемый в настоящей заявке, представляет собой безводный этанол.In the present invention, unless specifically stated otherwise, the ethanol used in this application is anhydrous ethanol.

Следует отметить, что в рентгеновской порошковой дифрактрограмме (XRD) дифракционная картина кристаллического соединения обычно характерна для конкретной кристаллической формы. Относительные интенсивности полос (особенно при малых значениях углов) могут изменяться в зависимости от эффектов преимущественной ориентации, обусловленных различиями в состояниях кристаллов, размерах частиц и других условий измерения. Поэтому относительные интенсивности дифракционных пиков не характерны для конкретной кристаллической формы. При оценке того, является ли кристаллическая форма такой же, как известная кристаллическая форма, следует уделять больше внимания относительным положениям пиков, а не их относительным интенсивностям. В дополнение, как и для любой конкретной кристаллической формы, возможна небольшая ошибка в положении пика, которая также хорошо известна в области кристаллографии. Например, при анализе образца положение пика может быть изменено из-за изменения температуры, перемещения образца или калибровки прибора и т.д., и ошибка измерения значения 2θ иногда составляет около ± 0,2°. Соответственно, указанную ошибку следует учитывать при идентификации кристаллической структуры. Обычно положение пика выражают через угол 2θ или через межплоскостное расстояние d на XRD картине, при этом существует простая зависимость преобразования между ними: d=λ/2sinθ, где d представляет собой межплоскостное расстояние, λ представляет длину волны падающего рентгеновского луча, и θ представляет собой угол дифракции. Для той же кристаллической формы того же соединения положение пиков на его XRD дифрактрограмме имеет сходство в целом, а ошибка относительных интенсивностей может быть больше. Кроме того, необходимо отметить, что из-за некоторых факторов, таких как пониженное содержание, части дифракционных линий могут отсутствовать при идентификации смеси. В это время даже одна полоса может быть характерной для данной кристаллической формы, не завися от всех полос образца высокой чистоты.It should be noted that in an X-ray powder diffractogram (XRD), the diffraction pattern of a crystalline compound is usually characteristic of a particular crystalline form. The relative intensities of the bands (especially at small angles) can vary depending on the effects of preferential orientation due to differences in crystal states, particle sizes, and other measurement conditions. Therefore, the relative intensities of diffraction peaks are not characteristic of a particular crystalline form. In assessing whether the crystalline form is the same as the known crystalline form, more attention should be paid to the relative positions of the peaks, rather than their relative intensities. In addition, as with any particular crystalline form, a slight error in the peak position is possible, which is also well known in the field of crystallography. For example, when analyzing a sample, the peak position can be changed due to temperature changes, sample movement or instrument calibration, etc., and the error in measuring a 2θ value is sometimes about ± 0.2 °. Accordingly, this error should be taken into account when identifying the crystal structure. Typically, the peak position is expressed through an angle of 2θ or through the interplanar distance d in the XRD picture, and there is a simple transformation dependence between them: d = λ / 2sinθ, where d is the interplanar distance, λ represents the wavelength of the incident X-ray, and θ represents diffraction angle. For the same crystalline form of the same compound, the position of the peaks in its XRD diffractogram has similarities in general, and the error in relative intensities may be larger. In addition, it should be noted that due to some factors, such as a reduced content, parts of the diffraction lines may be absent in the identification of the mixture. At this time, even one band may be characteristic of a given crystalline form, independent of all bands of a high purity sample.

ДСК применяют для измерения температуры теплового перехода при поглощении или высвобождении тепла вследствие изменения кристаллической структуры или плавления кристалла. При непрерывном анализе одной и той же кристаллической формы одного и того же соединения ошибка температуры теплового перехода и температуры плавления часто находится в диапазоне около ± 5°С, как правило в диапазоне около ± 3°С. Соединение с заданным положением ДСК пика или температурой плавления означает, что положение ДСК пика или температура плавления могут изменяться в диапазоне ± 5°С. ДСК обеспечивает дополнительный метод для распознавания разных кристаллических форм. Разные кристаллические формы могут быть идентифицированы по их отличающимся характерным температурам перехода. Необходимо отметить, что положение ДСК пика или температура плавления смеси могут изменяться в более широком диапазоне. Кроме того, из-за разложения вещества в процессе плавления температура плавления связана со скоростью нагрева.DSC is used to measure the temperature of thermal transition during the absorption or release of heat due to changes in the crystal structure or melting of the crystal. In the continuous analysis of the same crystalline form of the same compound, the error of the thermal transition temperature and the melting temperature is often in the range of about ± 5 ° C, usually in the range of about ± 3 ° C. Connection with a given DSC peak position or melting point means that the DSC peak position or melting point can vary in the range of ± 5 ° C. DSC provides an additional method for recognizing different crystalline forms. Different crystalline forms can be identified by their differing characteristic transition temperatures. It should be noted that the position of the DSC peak or the melting temperature of the mixture can vary over a wider range. In addition, due to decomposition of the substance during the melting process, the melting temperature is related to the heating rate.

В настоящем изобретении соединение Формулы (II) может быть получено со способом, раскрытым в CN 201210128875.0.In the present invention, the compound of Formula (II) can be obtained with the method disclosed in CN 201210128875.0.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Фиг. 1 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической Формы А соединения Формулы (III), полученной в Примере 3.FIG. 1 is an X-ray powder diffraction pattern of crystalline Form A of the compound of Formula (III) obtained in Example 3.

Фиг. 2 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической Формы В соединения Формулы (III), полученной в Примере 5.FIG. 2 is an X-ray powder diffraction pattern of crystalline Form B of the compound of Formula (III) obtained in Example 5.

Фиг. 3 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической Формы А соединения Формулы (III), полученной в Примере 3.FIG. 3 is a thermogram of differential scanning calorimetry (DSC) of crystalline Form A of the compound of Formula (III) obtained in Example 3.

Фиг. 4 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической Формы В соединения Формулы (III), полученной в Примере 5.FIG. 4 is a thermogram of differential scanning calorimetry (DSC) of crystalline Form B of the compound of Formula (III) obtained in Example 5.

Фиг. 5 представляет собой инфракрасный (ИК) спектр кристаллической Формы А соединения Формулы (III), полученной в Примере 3.FIG. 5 is an infrared (IR) spectrum of crystalline Form A of the compound of Formula (III) obtained in Example 3.

Фиг. 6 представляет собой инфракрасный (ИК) спектр кристаллической Формы В соединения Формулы (III), полученной в Примере 5.FIG. 6 is an infrared (IR) spectrum of crystalline Form B of the compound of Formula (III) obtained in Example 5.

ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯEMBODIMENTS FOR CARRYING OUT THE INVENTION

Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры, но следующие примеры не ограничивают настоящее изобретение.The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the following examples do not limit the present invention.

Пример 1. Получение соединения Формулы (II)Example 1. Obtaining the compounds of Formula (II)

А. Получение N-ацетил-5-бром-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-2-пиридиламинаA. Preparation of N-acetyl-5-bromo-3 - [(1R) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -2-pyridylamine

Figure 00000006
Figure 00000006

500 мл 5-бром-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-2-пиридиламина растворяли в 15 мл дихлорметана. Полученную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 1 мл триэтиламина, и полученную смесь непрерывно перемешивали в течение 5 минут. И затем по каплям добавляли 1,1 эквивалента ацетилхлорида. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, и смесь вступала в реакцию в течение 5 часов. Реакцию останавливали добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (этилацетат: петролейный эфир = 1: 4) с получением 400 мг желто-белого твердого вещества (выход 72%).500 ml of 5-bromo-3 - [(1R) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -2-pyridylamine was dissolved in 15 ml of dichloromethane. The resulting mixture was cooled to 0 ° C. 1 ml of triethylamine was added, and the resulting mixture was continuously stirred for 5 minutes. And then 1.1 equivalents of acetyl chloride was added dropwise. The resulting mixture was warmed to room temperature, and the mixture was reacted for 5 hours. The reaction was stopped by adding water. The resulting mixture was extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether = 1: 4) to obtain 400 mg of a yellow-white solid (yield 72%).

5-Бром-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-2-пиридиламин может быть получен в соответствии со способами, описанными в литературе, например, в Organic Process Research & Development, 2011, 15 (5): 1018-1026 или в WO 2007066187 и др.5-Bromo-3 - [(1R) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -2-pyridylamine can be prepared according to methods described in the literature, for example, Organic Process Research & Development 2011, 15 (5): 1018-1026 or WO 2007066187 et al.

В. Получение N-ацетил-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(4-N-Вос-пиперидил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридиламинаB. Preparation of N-acetyl-3 - [(1R) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5- [1- (4-N-Boc-piperidyl) -1H-pyrazole-4 -yl] -2-pyridylamine

Figure 00000007
Figure 00000007

300 мг N-ацетил-5-бром-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-2-пиридиламина и 230 мг 1-(4-N-Вос-пиперидил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола растворяли в 5 мл ДМФА, и полученную смесь добавляли в 1 мл водного раствора, содержащего 300 мг карбоната цезия. Воздух заменяли азотом в течение трех раз и добавляли 20 мг Pd(PPh3)2Cl2, затем воздух снова заменяли азотом в течение трех раз. Полученную реакционную смесь нагревали до 75°С и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли добавлением 20 мл этилацетата, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Объединенные фракции этилацетата сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали. Полученный сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (этилацетат: петролейный эфир = 1: 1) с получением 330 мг твердой белой пены (выход 78%).300 mg of N-acetyl-5-bromo-3 - [(1R) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -2-pyridylamine and 230 mg of 1- (4-N-Boc-piperidyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole was dissolved in 5 ml of DMF, and the resulting mixture was added in 1 ml of an aqueous solution containing 300 mg cesium carbonate. The air was replaced with nitrogen for three times and 20 mg of Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 was added, then the air was again replaced with nitrogen for three times. The resulting reaction mixture was heated to 75 ° C and stirred for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and then diluted with 20 ml ethyl acetate, filtered through celite and washed with ethyl acetate. The combined ethyl acetate fractions were dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated. The resulting crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether = 1: 1) to obtain 330 mg of a solid white foam (78% yield).

С. Получение N-ацетил-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(4-пиперидил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридиламинаC. Preparation of N-acetyl-3 - [(1R) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5- [1- (4-piperidyl) -1H-pyrazol-4-yl] - 2-pyridylamine

Figure 00000008
Figure 00000008

100 мг полученного N-ацетил-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(4-N-Вос-пиперидил)-1Н-пиразола-4-ил]-2-пиридиламина растворяли в небольшом количестве дихлорметана. 2 мл раствора 4 н. HCl в диоксане добавляли при перемешивании при 0°С, полученную смесь перемешивали в течение 20 минут, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли 10 мл воды, и полученную смесь доводили с помощью бикарбоната натрия до рН=10, экстрагировали с применением дихлорметана и затем сушили, упаривали и очищали при помощи колоночной хроматографии с получением 71 мг белого твердого вещества (выход 85%). МС: m/е 492 (М+1).100 mg of the obtained N-acetyl-3 - [(1R) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethoxy] -5- [1- (4-N-Boc-piperidyl) -1H-pyrazole-4 -yl] -2-pyridylamine was dissolved in a small amount of dichloromethane. 2 ml of a solution of 4 N. HCl in dioxane was added with stirring at 0 ° C, the resulting mixture was stirred for 20 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. 10 ml of water was added, and the resulting mixture was adjusted with sodium bicarbonate to pH = 10, extracted with dichloromethane and then dried, evaporated and purified by column chromatography to obtain 71 mg of a white solid (yield 85%). MS: m / e 492 (M + 1).

Пример 2. Получение соединения Формулы (III)Example 2. Obtaining the compounds of Formula (III)

0,01 моль соединения Формулы (II) растворяли в этаноле и добавляли 8,6 мл предварительно приготовленного 1,4 моль/л раствора фумаровой кислоты в этаноле при перемешивании при 20°С. После проведения реакции в течение 1 часа твердую фазу осаждали из реакционного раствора, фильтровали и сушили при 45°С в вакууме с получением почти белого твердого вещества (выход 85,5%).0.01 mol of the compound of Formula (II) was dissolved in ethanol and 8.6 ml of a previously prepared 1.4 mol / L solution of fumaric acid in ethanol was added with stirring at 20 ° C. After the reaction was carried out for 1 hour, the solid phase was precipitated from the reaction solution, filtered and dried at 45 ° C in vacuo to give an almost white solid (yield 85.5%).

ЯМР 1Н (ДМСО-D6) δ (м.д.): 1,79(3Н, -СН3), 2,10(3Н, -СН3), 2,19(4Н, -СН2-), 3,04(2Н, -СН2-), 3,38(2Н, -СН2-), 4,50(1Н, -СН-), 6,16(1Н, -СН-), 6,52(2Н, -СН), 7,38(1H, ArH), 7,44(1Н, ArH), 7,56(1Н, ArH), 7,83(1Н, =CH-N), 8,23(1Н, -CH=N), 8,24(1Н, -NHCO-), 9,39(1Н, ArH), 9-12(3Н, 2*-СООН, -NH-).NMR 1 H (DMSO-D6) δ (ppm): 1.79 (3H, -CH 3 ), 2.10 (3H, -CH 3 ), 2.19 (4H, -CH 2 -), 3.04 (2H, -CH 2 -), 3.38 (2H, -CH 2 -), 4.50 (1H, -CH-), 6.16 (1H, -CH-), 6.52 ( 2H, -CH), 7.38 (1H, ArH), 7.44 (1H, ArH), 7.56 (1H, ArH), 7.83 (1H, = CH-N), 8.23 (1H , -CH = N), 8.24 (1H, -NHCO-), 9.39 (1H, ArH), 9-12 (3H, 2 * -COOH, -NH-).

Пример 3. Получение кристаллической Формы А соединения Формулы (III)Example 3. Obtaining crystalline Form A of the compounds of Formula (III)

2,0 г соединения Формулы (III) растворяли в 20 мл метанола. Полученный раствор нагревали до 50°С при перемешивании, и затем добавляли 40 мл ацетона. Полученную смесь охлаждали до 0°С и выдерживали в течение 48 ч, и кристаллы осаждали, фильтровали и сушили при 45°С в вакууме с получением кристаллической Формы А (выход 87,7%). Рентгеновская порошковая дифрактограмма полученного кристалла показана на фиг. 1. Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного кристалла показана на фиг. 3. Инфракрасный (ИК) спектр полученного кристалла показан на фиг. 5.2.0 g of the compound of Formula (III) was dissolved in 20 ml of methanol. The resulting solution was heated to 50 ° C. with stirring, and then 40 ml of acetone was added. The resulting mixture was cooled to 0 ° C and held for 48 h, and the crystals were precipitated, filtered and dried at 45 ° C in vacuo to give crystalline Form A (yield 87.7%). An X-ray powder diffraction pattern of the obtained crystal is shown in FIG. 1. A thermogram of differential scanning calorimetry (DSC) of the obtained crystal is shown in FIG. 3. The infrared (IR) spectrum of the obtained crystal is shown in FIG. 5.

Пример 4. Получение кристаллической Формы А соединения Формулы (III)Example 4. Obtaining crystalline Form A of the compounds of Formula (III)

2,0 г соединения Формулы (III) растворяли в 20 мл метанола. Полученный раствор нагревали до 50°С при перемешивании и затем добавляли 40 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь охлаждали до 0°С и выдерживали в течение 48 ч, и кристаллы осаждали, фильтровали и сушили продувкой воздухом при 45°С при атмосферном давлении. Анализ с использованием рентгеновской порошковой дифрактометрии показал, что полученный кристалл представляет собой кристаллическую Форму А (выход 86,0%).2.0 g of the compound of Formula (III) was dissolved in 20 ml of methanol. The resulting solution was heated to 50 ° C. with stirring, and then 40 ml of tetrahydrofuran was added. The resulting mixture was cooled to 0 ° C and held for 48 h, and the crystals were precipitated, filtered and dried by blowing air at 45 ° C at atmospheric pressure. Analysis using x-ray powder diffractometry showed that the resulting crystal is a crystalline Form A (yield 86.0%).

Пример 5. Получение кристаллической Формы В соединения Формулы (III)Example 5. Obtaining crystalline Form B of the compounds of Formula (III)

5,0 г соединения Формулы (III) добавляли в 50 мл безводного метанола. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании, так что соединение Формулы (III) растворялось, и полученный раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры и затем далее охлаждали до -18°С. Смесь выдерживали при низкой температуре в течение 48 часов, и кристаллы осаждали, фильтровали, сушили продувкой воздухом при 45°С при атмосферном давлении в течение 4 часов с получением кристаллической Формы В (выход 86,4%). Рентгеновская порошковая дифрактограмма полученного кристалла показана на фиг. 2. Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного кристалла показана на фиг. 4. Инфракрасный (ИК) спектр полученного кристалла показан на фиг. 6.5.0 g of the compound of Formula (III) was added in 50 ml of anhydrous methanol. The resulting mixture was heated under reflux with stirring, so that the compound of Formula (III) was dissolved, and the resulting solution was gradually cooled to room temperature and then further cooled to -18 ° C. The mixture was kept at low temperature for 48 hours, and the crystals were precipitated, filtered, dried by blowing air at 45 ° C at atmospheric pressure for 4 hours to obtain crystalline Form B (yield 86.4%). An X-ray powder diffraction pattern of the obtained crystal is shown in FIG. 2. A differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of the obtained crystal is shown in FIG. 4. The infrared (IR) spectrum of the obtained crystal is shown in FIG. 6.

Эталонный Пример 1 Получение других аддуктов соединения Формулы (II) с кислотамиReference Example 1 Preparation of Other Adducts of the Compound of Formula (II) with Acids

Ряд аддуктов соединения Формулы (II) с кислотами получили с применением способа согласно Примеру 2 с заменой фумаровой кислоты разными органическими или неорганическими кислотами.A number of adducts of the compound of Formula (II) with acids were prepared using the method of Example 2, with fumaric acid being replaced by various organic or inorganic acids.

Figure 00000009
Figure 00000009

Пример 6. Испытание на гигроскопичностьExample 6. Hygroscopicity Test

Соединение Формулы (II) и различные соли соединения Формулы (II), полученные в Примере 2 и в эталонном Примере 1, анализировали в соответствии с «Основополагающими принципами испытания на гигроскопичность лекарственных средств», описанными в китайской фармакопее, издание 2010 года, Часть II, Приложение XIX J. Повышенные массы образцов вследствие их гигроскопичности были рассчитаны 5 соответственно, и результаты испытания показаны в Таблице 2.The compound of Formula (II) and various salts of the compounds of Formula (II) obtained in Example 2 and in Reference Example 1 were analyzed in accordance with the "Fundamental Principles of Hygroscopicity Testing of Medicines" described in the Chinese Pharmacopoeia, 2010 Edition, Part II, Appendix XIX J. The increased masses of the samples due to their hygroscopicity were calculated 5, respectively, and the test results are shown in Table 2.

Figure 00000010
Figure 00000010

Пример 7. Фармакокинетическое исследование аддуктов соединения Формулы (II) с кислотамиExample 7. Pharmacokinetic study of adducts of the compounds of Formula (II) with acids

Двадцать семь здоровых самцов крыс линии Спрег-Доули, весом 200 г-220 г, кормили стандартным рецептурным гранулированным кормом для крыс ежедневно в определенное время. Крыс не кормили в течение 12 ч перед экспериментом и снова кормили через 4 часа после введения лекарственного средства. Крысы могли свободно пить воду до и после эксперимента, а также в ходе эксперимента. Крыс произвольным образом разделили на 9 групп. Однократная доза Кризотиниба была интрагастрально введена первой группе; однократная доза соединения Формулы (II) была интрагастрально введена второй группе; и однократные дозы соединения Формулы (III), и гидрохлорида, п-толуолсульфоната, мезилата, малеата, малата и сукцината соединения Формулы (II) были интрагастрально введены с третьей группы по девятую группу, соответственно. Все дозы, введенные 9 группам крыс, составляли 0,11 ммоль/кг, и от 0,2 до 0,3 мл крови отбирали из венозного сплетения глазного дна перед введением лекарственного средства (0 ч) и через 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 10 ч и 24 ч после введения лекарственного средства. Гепарин применяли для антикоагуляции крови, и кровь центрифугировали для отделения плазмы крови. 0,1 мл плазмы крови точно измеряли и добавляли в пробирку с замком Eppendorf, и затем добавляли 1,2 мл этилацетата. Полученную смесь равномерно перемешивали с высокой скоростью в течение 5 мин при помощи Вортекс-миксера и центрифугировали в течение 5 мин (8000 обмин-1). Надосадочную жидкость собирали, и растворитель выпаривали при 30°С азотом на приборе продувки азотом. Осадок растворяли в 100 мкл подвижной фазы, равномерно перемешивали с высокой скоростью в течение 1 мин при помощи Вортекс-миксера и центрифугировали в течение 5 мин (14000 об мин-1). 80 мкл надосадочной жидкости переносили в виалу для образца, и 10 мкл надосадочной жидкости вводили для определения при помощи ВЭЖХ, и регистрировали хроматограмму ВЭЖХ. Результаты показаны в Таблице 3:Twenty-seven healthy male Sprague-Dawley rats weighing 200 g-220 g were fed standard standard granulated rat food daily at a specific time. Rats were not fed for 12 hours before the experiment and were again fed 4 hours after drug administration. Rats were free to drink water before and after the experiment, as well as during the experiment. Rats were randomly divided into 9 groups. A single dose of Crizotinib was administered intragastrically to the first group; a single dose of the compound of Formula (II) was intragastrally administered to the second group; and single doses of the compound of Formula (III) and hydrochloride, p-toluenesulfonate, mesylate, maleate, malate and succinate of the compound of Formula (II) were intragastrically administered from the third group to the ninth group, respectively. All doses administered to 9 groups of rats were 0.11 mmol / kg, and 0.2 to 0.3 ml of blood was taken from the venous plexus of the fundus before administration of the drug (0 h) and after 0.5 h, 1 h , 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 10 hours and 24 hours after drug administration. Heparin was used for anticoagulation of blood, and the blood was centrifuged to separate blood plasma. 0.1 ml of blood plasma was accurately measured and added to an Eppendorf lock tube, and then 1.2 ml of ethyl acetate was added. The resulting mixture was uniformly mixed at high speed for 5 min using a Vortex mixer and centrifuged for 5 min (8000 rpm -1 ). The supernatant was collected and the solvent was evaporated at 30 ° C. with nitrogen on a nitrogen purge apparatus. The precipitate was dissolved in 100 μl of the mobile phase, uniformly mixed at high speed for 1 min using a Vortex mixer and centrifuged for 5 min (14000 rpm -1 ). 80 μl of the supernatant was transferred to a sample vial, and 10 μl of the supernatant was injected for determination by HPLC, and an HPLC chromatogram was recorded. The results are shown in Table 3:

Figure 00000011
Figure 00000011

Условия ВЭЖХ определения были следующими:The conditions of the HPLC determination were as follows:

Жидкостный хроматограф: Shimadzu сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография на Prominence UFLC XRLiquid Chromatograph: Shimadzu Ultrafast High Performance Liquid Chromatography on Prominence UFLC XR

Колонка анализа: Shim-pack XR-ODS II (2,0 *75 мм 2,2 мкм)Analysis column: Shim-pack XR-ODS II (2.0 * 75 mm 2.2 μm)

Подвижная фаза: 0,1% раствор муравьиной кислоты, содержащий 5 мМ формиата аммония/ацетонитрила = 80/20 (об./об.),Mobile phase: 0.1% formic acid solution containing 5 mM ammonium formate / acetonitrile = 80/20 (v / v),

Скорость потока: 0,25 мл/мин, Температура колонки: 40°СFlow rate: 0.25 ml / min; Column temperature: 40 ° C

Объем пробы: 10 мкл, Время анализа: 10,5 минSample volume: 10 μl; Analysis time: 10.5 min

Спектральный диапазон PDA: от 260 нм до 275 нм, Температура детекторной ячейки: 40°СPDA spectral range: from 260 nm to 275 nm, Detector cell temperature: 40 ° C

Пример 8 Испытание стабильностиExample 8 Stability Test

В соответствии со способом испытания факторов воздействия на действующие фармацевтические вещества, описанного в китайской фармакопее, издание 2010 года, часть II, приложение XIX С, кристаллическую Форму А соединения Формулы (III), полученную в Примере 3, и кристаллическую Формы В соединения Формулы (III), полученную в Примере 5, подвергали высокотемпературному испытанию (40°С ± 2°С, относительная влажность составляла 75% ± 5%) и испытанию ярким световым излучением (4500 лк ± 500 лк) соответственно. Испытания проводили в течение 10 дней. Образцы были взяты на 0 и 10 дни для измерения общего количества примесей, чтобы определить их стабильность. Результаты испытания показаны в Таблице 4.In accordance with the method for testing the exposure factors for active pharmaceutical substances described in the Chinese Pharmacopoeia, 2010 edition, part II, appendix XIX C, crystalline Form A of the compound of Formula (III) obtained in Example 3 and crystalline Form B of the compound of Formula (III ) obtained in Example 5 was subjected to a high-temperature test (40 ° C ± 2 ° C, relative humidity was 75% ± 5%) and a bright light test (4500 lux ± 500 lux), respectively. The tests were carried out for 10 days. Samples were taken on days 0 and 10 to measure the total amount of impurities in order to determine their stability. The test results are shown in Table 4.

Figure 00000012
Figure 00000012

Claims (39)

1. Соединение Формулы (III), имеющее следующую структуру:1. The compound of Formula (III) having the following structure:
Figure 00000013
Figure 00000013
2. Способ получения соединения Формулы (III), характеризующийся тем, что способ включает следующие стадии:2. A method of obtaining a compound of Formula (III), characterized in that the method comprises the following steps: растворение соединения Формулы (II) в органическом растворителе и добавление раствора фумаровой кислоты в этаноле для проведения реакции при температуре от 0°С до 80°С, предпочтительно от 0°С до 50°С и более предпочтительно от 20°С до 50°С для получения соединения Формулы (III), причем реакцию предпочтительно проводят в течение от 0,5 ч до 2 ч.dissolving the compound of Formula (II) in an organic solvent and adding a solution of fumaric acid in ethanol to conduct the reaction at a temperature of from 0 ° C to 80 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C, and more preferably from 20 ° C to 50 ° C to obtain the compounds of Formula (III), and the reaction is preferably carried out for from 0.5 h to 2 hours
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000014
Figure 00000015
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, дихлорметана и ацетона.3. The method according to p. 2, characterized in that the organic solvent is one or more solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, dichloromethane and acetone. 4. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что молярное соотношение добавленной фумаровой кислоты к соединению Формулы (II) составляет 1,2-1,5:1.4. The method according to p. 2 or 3, characterized in that the molar ratio of the added fumaric acid to the compound of Formula (II) is 1.2-1.5: 1. 5. Способ по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что концентрация раствора фумаровой кислоты в этаноле составляет от 1,0 моль/л до 2,0 моль/л, предпочтительно от 1,0 моль/л до 1,5 моль/л.5. The method according to any one of paragraphs. 2-4, characterized in that the concentration of the solution of fumaric acid in ethanol is from 1.0 mol / L to 2.0 mol / L, preferably from 1.0 mol / L to 1.5 mol / L. 6. Способ по любому из пп. 2-5, отличающийся тем, что способ дополнительно включает фильтрование и сушку твердой фазы после ее осаждения из реакционного раствора.6. The method according to any one of paragraphs. 2-5, characterized in that the method further includes filtering and drying the solid phase after its precipitation from the reaction solution. 7. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения опухолей, содержащая терапевтически эффективное количество соединения Формулы (III) и фармацевтически приемлемый носитель.7. A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tumors comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula (III) and a pharmaceutically acceptable carrier. 8. Применение соединения Формулы (III) по п. 1 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения опухолей.8. The use of the compounds of Formula (III) according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of tumors. 9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что опухоли представляют собой раковые заболевания легкого.9. The use according to claim 8, characterized in that the tumors are lung cancers. 10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что раковые заболевания легкого представляют собой ALK-позитивные первичные или метастатические немелкоклеточные раковые заболевания легкого.10. The use according to claim 9, characterized in that the lung cancers are ALK-positive primary or metastatic non-small cell lung cancers. 11. Кристаллическая Форма А соединения Формулы (III)11. Crystalline Form A of the compounds of Formula (III)
Figure 00000016
Figure 00000016
характеризующаяся тем, что ее рентгеновская порошковая дифрактрограмма имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 6,3°, 11,7°, 12,5°, 14,1°, 22,6° и 23,3°.characterized in that its X-ray powder diffractogram has diffraction peaks at 2θ values of about 6.3 °, 11.7 °, 12.5 °, 14.1 °, 22.6 ° and 23.3 °. 12. Кристаллическая Форма А соединения Формулы (III) по п. 11, отличающаяся тем, что ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 6,3°, 11,7°, 12,5°, 14,1°, 19,7°, 21,2°, 22,6°, 23,3°, 23,8° и 25,5°.12. The crystalline Form A of the compound of Formula (III) according to claim 11, characterized in that its X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2θ values of about 6.3 °, 11.7 °, 12.5 °, 14.1 °, 19.7 °, 21.2 °, 22.6 °, 23.3 °, 23.8 ° and 25.5 °. 13. Кристаллическая Форма А соединения Формулы (III) по п. 11, отличающаяся тем, что ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 6,3°, 11,7°, 12,5°, 14,1°, 15,0°, 15,9°, 17,0°, 19,7°, 20,6°, 21,2°, 21,6°, 22,6°, 23,3°, 23,8° и 25,5°.13. The crystalline Form A of the compound of Formula (III) according to claim 11, characterized in that its X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2θ values of about 6.3 °, 11.7 °, 12.5 °, 14.1 °, 15.0 °, 15.9 °, 17.0 °, 19.7 °, 20.6 °, 21.2 °, 21.6 °, 22.6 °, 23.3 °, 23.8 ° and 25.5 °. 14. Кристаллическая Форма А соединения Формулы (III) по п. 11, отличающаяся тем, что ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 6,3°, 9,9°, 11,7°, 12,5°, 14,1°, 15,0°, 15,9°, 17,0°, 19,7°, 20,6°, 21,2°, 21,6°, 22,6°, 23,3°, 23,8°, 24,6°, 25,1°, 25,5°, 27,1° и 28,7°.14. The crystalline Form A of the compound of Formula (III) according to claim 11, characterized in that its X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2θ values of about 6.3 °, 9.9 °, 11.7 °, 12.5 °, 14.1 °, 15.0 °, 15.9 °, 17.0 °, 19.7 °, 20.6 °, 21.2 °, 21.6 °, 22.6 °, 23.3 °, 23.8 °, 24.6 °, 25.1 °, 25.5 °, 27.1 ° and 28.7 °. 15. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения опухолей, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической Формы А соединения Формулы (III) по любому из пп. 11-14.15. A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tumors comprising a therapeutically effective amount of a crystalline Form A of the compound of Formula (III) according to any one of claims. 11-14. 16. Применение кристаллической Формы А соединения Формулы (III) по любому из пп. 11-14 или фармацевтической композиции по п. 15 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения опухолей; предпочтительно опухоли представляют собой раковые заболевания легкого; более предпочтительно опухоли представляют собой ALK-позитивные первичные или метастатические немелкоклеточные раковые заболевания легкого.16. The use of crystalline Form A of the compounds of Formula (III) according to any one of paragraphs. 11-14 or a pharmaceutical composition according to claim 15 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of tumors; preferably the tumors are lung cancers; more preferably, the tumors are ALK-positive primary or metastatic non-small cell lung cancers. 17. Способ получения кристаллической Формы А соединения Формулы (III) по любому из пп. 11-14, включающий:17. The method of obtaining crystalline Form A of the compounds of Formula (III) according to any one of paragraphs. 11-14, including: (a) растворение соединения Формулы (III) в органическом растворителе и нагревание полученного раствора при перемешивании, при этом органический растворитель представляет собой низший спирт, предпочтительно С14-алкиловый спирт и более предпочтительно метанол; и полученный раствор нагревают до температуры от 40°С до 65°С, предпочтительно от 50°С до 60°С;(a) dissolving the compound of Formula (III) in an organic solvent and heating the resulting solution with stirring, wherein the organic solvent is a lower alcohol, preferably a C 1 -C 4 alkyl alcohol and more preferably methanol; and the resulting solution is heated to a temperature of from 40 ° C to 65 ° C, preferably from 50 ° C to 60 ° C; (b) добавление второго растворителя, при этом второй растворитель представляет собой растворитель, выбранный из группы, включающей ацетон, тетрагидрофуран, диоксан или воду; и(b) adding a second solvent, wherein the second solvent is a solvent selected from the group consisting of acetone, tetrahydrofuran, dioxane or water; and (c) охлаждение полученной смеси для осаждения кристаллов, при этом полученную смесь охлаждают до температуры от -15°С до 0°С, предпочтительно до 0°С.(c) cooling the resulting mixture to precipitate crystals, while the resulting mixture is cooled to a temperature of from -15 ° C to 0 ° C, preferably to 0 ° C. 18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что на стадии (а) отношение соединения Формулы (III) к органическому растворителю составляет от 1 г/50 мл до 1 г/10 мл, предпочтительно от 1 г/15 мл до 1 г/10 мл; и/или скорость перемешивания составляет от 300 об/мин до 500 об/мин.18. The method according to p. 17, characterized in that in stage (a) the ratio of the compounds of Formula (III) to the organic solvent is from 1 g / 50 ml to 1 g / 10 ml, preferably from 1 g / 15 ml to 1 g / 10 ml; and / or a stirring speed of 300 rpm to 500 rpm. 19. Способ по п. 17 или 18, отличающийся тем, что на стадии (b) объемное соотношение второго растворителя на стадии (b) к органическому растворителю со стадии (а) составляет 1-3:1, предпочтительно 2:1.19. The method according to p. 17 or 18, characterized in that in stage (b) the volume ratio of the second solvent in stage (b) to the organic solvent from stage (a) is 1-3: 1, preferably 2: 1. 20. Способ по любому из пп. 17-19, отличающийся тем, что способ дополнительно включает (d) фильтрование и сушку; причем сушку предпочтительно проводят при 45°С в вакууме или продувкой воздухом при 45°С при атмосферном давлении.20. The method according to any one of paragraphs. 17-19, characterized in that the method further comprises (d) filtering and drying; moreover, the drying is preferably carried out at 45 ° C in vacuum or by blowing air at 45 ° C at atmospheric pressure. 21. Кристаллическая форма В соединения Формулы (III)21. The crystalline form B of the compounds of Formula (III)
Figure 00000017
Figure 00000017
характеризующаяся тем, что рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической Формы В имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 23,0°, 24,9°, 25,9°, 27,0°, 28,9°, 29,5°, 38,1° и 38,8°.characterized in that the X-ray powder diffraction pattern of crystalline Form B has diffraction peaks at 2θ values of about 23.0 °, 24.9 °, 25.9 °, 27.0 °, 28.9 °, 29.5 °, 38.1 ° and 38.8 °. 22. Кристаллическая Форма В соединения Формулы (III) по п. 21, отличающаяся тем, что рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической Формы В имеет дифракционные пики при значениях 2θ около 18,7°, 23,0°, 24,9°, 25,9°, 27,0°, 28,0°, 28,9°, 29,5°, 36,0°, 38,1° и 38,7°.22. The crystalline Form B of the compound of Formula (III) according to claim 21, wherein the X-ray powder diffraction pattern of crystalline Form B has diffraction peaks at 2θ values of about 18.7 °, 23.0 °, 24.9 °, 25.9 °, 27.0 °, 28.0 °, 28.9 °, 29.5 °, 36.0 °, 38.1 ° and 38.7 °. 23. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения опухолей, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической Формы В соединения Формулы (III) по п. 21 или 22.23. A pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of tumors comprising a therapeutically effective amount of a crystalline Form B of a compound of Formula (III) according to claim 21 or 22. 24. Применение кристаллической Формы В соединения Формулы (III) по п. 21 или 22 или фармацевтической композиции по п. 23 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения опухолей; предпочтительно опухоли представляют собой раковые заболевания легкого; более предпочтительно опухоли представляют собой ALK-позитивные первичные или метастатические немелкоклеточные раковые заболевания легкого.24. The use of crystalline Form B of the compounds of Formula (III) according to claim 21 or 22 or the pharmaceutical composition according to claim 23 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of tumors; preferably the tumors are lung cancers; more preferably, the tumors are ALK-positive primary or metastatic non-small cell lung cancers. 25. Способ получения кристаллической Формы В соединения Формулы (III) по п. 21 или 22, включающий:25. A method for producing crystalline Form B of a compound of Formula (III) according to claim 21 or 22, comprising: (a) растворение соединения Формулы (III) в безводном метаноле при нагревании и перемешивании, при этом нагревание проводят при температуре от 40°С до 70°С и предпочтительно нагревание проводят с обратным холодильником; и(a) dissolving the compound of Formula (III) in anhydrous methanol by heating and stirring, while heating is carried out at a temperature of from 40 ° C to 70 ° C and preferably heating is carried out under reflux; and (b) ступенчатое охлаждение полученного раствора для осаждения кристаллов, при этом ступенчатое охлаждение осуществляют таким образом, что полученный раствор охлаждают до температуры от 15°С до 25°С и далее охлаждают до температуры от -5°С до -20°С; предпочтительно охлаждают до комнатной температуры и далее охлаждают до -18°С.(b) stepwise cooling the resulting solution to precipitate crystals, wherein stepwise cooling is carried out so that the resulting solution is cooled to a temperature of from 15 ° C to 25 ° C and then cooled to a temperature of from -5 ° C to -20 ° C; preferably cooled to room temperature and then cooled to -18 ° C. 26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что на стадии (а) скорость перемешивания составляет от 300 об/мин до 500 об/мин; и/или отношение соединения Формулы (III) к безводному метанолу составляет от 1 г/50 мл до 1 г/10 мл, предпочтительно от 1 г/15 мл до 1 г/10 мл.26. The method according to p. 25, characterized in that in stage (a) the mixing speed is from 300 rpm to 500 rpm; and / or the ratio of the compound of Formula (III) to anhydrous methanol is from 1 g / 50 ml to 1 g / 10 ml, preferably from 1 g / 15 ml to 1 g / 10 ml. 27. Способ по п. 25 или 26, отличающийся тем, что способ дополнительно включает (с) фильтрование и сушку; причем сушку предпочтительно проводят при 45°С в вакууме или продувкой воздухом при 45°С при атмосферном давлении.27. The method according to p. 25 or 26, characterized in that the method further comprises (c) filtering and drying; moreover, the drying is preferably carried out at 45 ° C in vacuum or by blowing air at 45 ° C at atmospheric pressure.
RU2017138440A 2015-04-23 2015-04-23 Pyridilamine fumarate and its crystals RU2684278C1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2015/077308 WO2016169030A1 (en) 2015-04-23 2015-04-23 Fumarate and crystals of pyridylamine compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2684278C1 true RU2684278C1 (en) 2019-04-05

Family

ID=57143740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017138440A RU2684278C1 (en) 2015-04-23 2015-04-23 Pyridilamine fumarate and its crystals

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU2015392050B2 (en)
CA (1) CA2983475C (en)
RU (1) RU2684278C1 (en)
WO (1) WO2016169030A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2827402C2 (en) * 2019-05-22 2024-09-25 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Pharmaceutical composition containing pyridine compound and use thereof in ros1-positive non-small cell lung cancer

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020233710A1 (en) * 2019-05-22 2020-11-26 正大天晴药业集团股份有限公司 Pyridine amine compound pharmaceutical composition and application thereof in ros1-positive non-small cell lung cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2387650C2 (en) * 2005-12-05 2010-04-27 Пфайзер Продактс Инк. C-met/hgfr inhibitor polymorphs
CN102850328A (en) * 2011-07-01 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 Pyridine chemical, its preparation method, and pharmaceutical composition containing the chemical and application thereof
WO2013041038A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 Teligene Ltd. Pyridine compounds as inhibitors of kinase
CN103263416A (en) * 2013-04-28 2013-08-28 杭州鸿运华宁生物医药工程有限公司 Application of pyridylamine compound in preparation of drugs used for treating lung cancer and suitable for oral administration

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104557869B (en) * 2013-10-25 2017-09-26 正大天晴药业集团股份有限公司 A kind of crystal formation of pyridinylamine compound fumarate
CN104557870B (en) * 2013-10-25 2017-12-08 正大天晴药业集团股份有限公司 A kind of fumarate of pyridinylamine compound

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2387650C2 (en) * 2005-12-05 2010-04-27 Пфайзер Продактс Инк. C-met/hgfr inhibitor polymorphs
CN102850328A (en) * 2011-07-01 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 Pyridine chemical, its preparation method, and pharmaceutical composition containing the chemical and application thereof
WO2013041038A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 Teligene Ltd. Pyridine compounds as inhibitors of kinase
CN103263416A (en) * 2013-04-28 2013-08-28 杭州鸿运华宁生物医药工程有限公司 Application of pyridylamine compound in preparation of drugs used for treating lung cancer and suitable for oral administration

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2827402C2 (en) * 2019-05-22 2024-09-25 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Pharmaceutical composition containing pyridine compound and use thereof in ros1-positive non-small cell lung cancer

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016169030A1 (en) 2016-10-27
CA2983475A1 (en) 2016-10-27
AU2015392050A1 (en) 2017-11-23
CA2983475C (en) 2023-03-28
AU2015392050B2 (en) 2020-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11168072B2 (en) Crystal form of morpholino quinazoline compound, preparation method therefor and use thereof
JP6717947B2 (en) Crystals of quinazoline derivative and preparation method thereof
US11999719B2 (en) Solid form of compound
EP4438613A1 (en) Mono-p-toluenesulfonate of axl kinase inhibitor and crystal form thereof
EA023103B1 (en) Substituted sodium-1h-pyrazole-5-olate
US11053214B2 (en) Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-HT1F agonists
EA025561B1 (en) Solid state forms of a quinazoline derivative and its use as a braf inhibitor
KR101833578B1 (en) Aprepitant l-proline composition and cocrystal
CN111902405A (en) Crystalline forms of a targeted CDK4/6 kinase inhibitor
WO2023078424A1 (en) Crystal form of kras mutant inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
RU2684278C1 (en) Pyridilamine fumarate and its crystals
JP2022517396A (en) EGFR inhibitor salt, crystalline form and method for producing it
WO2022171117A1 (en) Salt of nitrogen-containing fused heterocyclic compound or crystal form thereof, and preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
CN108430990B (en) Crystal of quinazoline derivative and method for producing same
CN117769560A (en) Salts, crystalline forms, compositions and uses of EGFR inhibitors
CN104557869B (en) A kind of crystal formation of pyridinylamine compound fumarate
CN118561815A (en) Crystal of trifluoroethyl substituted indole aniline pyrimidine compound and salt thereof
US10577364B2 (en) Crystalline form of fused pyridine derivative's maleate and uses thereof
US20210053944A1 (en) Salt of a quinazoline derivative-like tyrosine kinase inhibitor and crystal form thereof
WO2023230968A1 (en) Shp2 inhibitor, and crystal form thereof, preparation method therefor, and use thereof
TW201829398A (en) Protein tyrosine kinase modulators salt, crystallographic forms, and uses thereof
WO2024120441A1 (en) Crystalline form or amorphous form of oxoisoindole-5-formamide compound or salt and solvate thereof
US20240239796A1 (en) Crystalline polymorphs of epidermal growth factor receptor inhibitor, and compositions and methods thereof
CN112830930A (en) Crystal form of EOC317 and preparation method and application thereof
EA042023B1 (en) CRYSTAL FORM OF MORPHOLINOQUINAZOLINE COMPOUND, METHOD OF ITS OBTAINING AND ITS APPLICATION