RU2678202C1 - Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы на основе определения различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови до лечения - Google Patents
Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы на основе определения различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови до лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678202C1 RU2678202C1 RU2018111333A RU2018111333A RU2678202C1 RU 2678202 C1 RU2678202 C1 RU 2678202C1 RU 2018111333 A RU2018111333 A RU 2018111333A RU 2018111333 A RU2018111333 A RU 2018111333A RU 2678202 C1 RU2678202 C1 RU 2678202C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- epcam
- ncadherin
- level
- phenotype
- Prior art date
Links
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 208000024312 invasive carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 title claims abstract description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 16
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims abstract description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims abstract description 6
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 108050000637 N-cadherin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 98
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 11
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005266 circulating tumour cell Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 42
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 15
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 101150030235 CTC1 gene Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001523858 Felipes Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 206010045168 Tumour embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940108608 cyclophosphamide 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007778 menstrual function Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается прогнозирования гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы. Для этого проводят определение различных популяций циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) до лечения пациента. Методом многоцветной проточной цитометрии определяют уровень популяций ЦОК с помощью молекулярной панели маркеров, включающей EpCam, CD45, CD44, CD24 и N-Cadherin, и меченных разными флюорохромами моноклональных антител против данных маркеров. Оценивают в баллах следующие показатели: наличие порогового уровня ЦОК с признаком стволовости и ЕМТ до биопсии; наличие порогового уровня EpCam-отрицательных ЦОК с признаками стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии; наличие порогового уровня ЦОК без признаков стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии, а также определяют размер первичной опухоли. Полученные данные обрабатывают методом математического анализа с использованием уравнения регрессии, разработанного заявителем. И при значении вероятности развития метастазов Р≥50% определяют высокий риск развития гематогенных метастазов у указанной категории пациентов, а при P <50% - низкий риск. Изобретение позволяет повысить точность и информативность прогноза до лечения заболевания. 5 ил., 2 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования возникновения гематогенных метастазов при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы.
Рак молочной железы является самым распространенным злокачественным заболеванием среди женщин [1]. В настоящее время одним из общепризнанных параметров, ассоциированных с частотой гематогенного и лимфогенного метастазирования при раке молочной железы, является размер опухоли. Известно, что по мере увеличения размера новообразования риск метастатического поражения возрастает. Так, при размере новообразования более 5 мм частота регионарного метастазирования увеличивается до 46%, опухоли менее 5 мм метастазируют в 18% [2, 3]. Основными факторами, связанными с лимфогенным и гематогенным метастазированием, являются распространенность опухоли, ее гистологическая структура, степень дифференцировки и биологическая агрессивность [4]. По данным ESMO (2009) отмечено, что при низкодифференцированных опухолях частота отдаленного метастазирования выше, чем при умеренно - или высокодифференцированных (р<0,01) [5]. Другим гистологическим параметром, связанным с риском гематогенного метастазирования является опухолевая эмболия в сосудах новообразования [6, 7].
Известно, что одним из значимых прогностических признаков, ассоциированных с высоким риском гематогенного метастазирования при раке молочной железы, является метастатическое поражение лимфатических узлов. Отмечено, что гематогенная диссеминация возникает не у всех женщин, имеющих метастазы в регионарных лимфатических узлах, и наоборот, заболевание может прогрессировать при отсутствии метастатического поражения лимфоузлов [8]. Ряд авторов на основе результатов собственных исследований указывают на такой факт, что при раке молочной железы существует определенная взаимосвязь между выраженностью лимфогенного метастазирования, а именно количеством лимфатических узлов с метастатическим поражением, и риском возникновения гематогенной диссеминации [8-10].
Известен способ прогнозирования гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочных желез, предложенный Завьяловой М.В. с соавторами. Способ включает проведении гистологического исследование на светооптическом уровне препаратов ткани всех регионарных лимфатических узлов, полученных после оперативного вмешательства, и определение количества лимфоузлов с наличием метастазов. [11]. Недостатком этого способа является ограниченная область применения, обусловленная тем, что он предназначен для больных с двухсторонней метахронной инвазивной карциномой неспецифического типа молочных желез.
Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования гематогенного метастазирования при трипл негативной инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы основанный на определении молекулярно-генетического типа рака молочной железы с помощью иммуногистохимического исследования препаратов ткани первичной опухоли, оценки наличия лимфогенных метастазов и подсчета количества разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли с оценкой выраженности гиалиноза стромы опухоли [12].
Наличие ЦОК (циркулирующих опухолевых клеток) не всегда сопровождается формированием метастазов, по-видимому, потому, что не все опухолевые клетки, попавшие в циркуляцию, обладают необходимыми для этого свойствами. ЦОК - гетерогенная популяция: часть клеток являются стволовыми опухолевыми клетками, часть опухолевых клеток находятся в состоянии ЕМТ (epithelial-mesenchymaltransition), и большая часть ЦОК не имеют признаков стволовости и ЕМТ [13, 14]. Мета-анализ 24 исследований (3701 пациентов), среди которых 13 проспективных и 11 ретроспективных, посвященных определению прогностической значимости выявления ЦОК у больных РМЖ, показал, что большое количество ЦОК сопряжено с плохим ответом на лечение, укорочением сроков общей и безрецидивной выживаемости у больных [15].Однако, существующие исследования не дают достаточной информации о том, с какими субпопуляциями ЦОК связано гематогенное метастазирование и плохой прогноз.
Недостатком существующих способов является то, что все они основаны на исследовании операционного материала опухолевой ткани и не дают возможности оценить риск гематогенного метастазирования до начала лечения.
Таким образом, известные на сегодняшний день способы прогнозирования течения рака молочной железы, его метастатического потенциала не многочисленны и связаны с поиском молекулярных маркеров опухолевой прогрессии.
Новый технический результат - получение точного и информативного прогноза до проведения лечения.
Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы на основе определения различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови до лечения, включающий исследование пациента и последующий расчет диагностического показателя, до лечения методом многоцветной проточной цитометрии определяют уровень различных популяций циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) с помощью молекулярной панели маркеров, включающей EpCam, CD45, CD44, CD24 и N-Cadherin, и меченных разными флюорохромами моноклональных антител против данных маркеров, и оценивают в баллах: наличие порогового уровня ЦОК с признаком стволовости и ЕМТ до биопсии, при этом, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥0,63 клеток/мкл оценивают в 1 балл, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ <0,63 клеток/мкл оценивают в 0 баллов, также определяют наличие порогового уровня EpCam-отрицательных ЦОК с признаками стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥0,26 клеток/мкл оценивают в 1 балл, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+<0,26 клеток/мкл оценивают в 0 баллов, определяют наличие порогового уровня ЦОК без признаков стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии, при этом, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ ≥0,17 клеток/мкл оценивают в 1 балл, если количестве клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ <0,17 клеток/мкл оценивают в 0 баллов, также определяют размер первичной опухоли: до 2 см оценивают в 1 балл, при 2-5 см оценивают в 2 балла, более 5 см оценивают в 3 балла, далее рассчитывают признак Y в уравнении регрессии по формуле:
Y=-107,3-7,09*Х1+68,63*Х2+71,04*Х3+5,74*Х4
-107,3 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - наличие порогового уровня ЦОК с признаком стволовости и ЕМТ до биопсии, Х1=1, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥0,63 клеток/мкл; Х1=0, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ <0,63 клеток/мкл;
-7,09 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х2 - наличие порогового уровня EpCam-отрицательных ЦОК с признаками стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии Х2=1, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥0,26 клеток/мкл; X2=0, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ <0,26 клеток/мкл);
68,63 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - наличие порогового уровня ЦОК без признаков стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии, Х3=1, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ ≥0,17 клеток/мкл; Х3=0, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ <0,17 клеток/мкл;
71,04 - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х4 - размер первичной опухоли, Х4=1 при размере опухоли до 2 см; Х4=2 при размере опухоли от 2 до 5 см; Х4=3 при размере опухоли более 5 см,
5,74 - значение коэффициента регрессии этого признака,
далее определяют значение вероятности развития гематогенных метастазов Р по формуле: Р=eY/(1+eY), где е - математическая константа, равная 2,72
и при Р≥50% определяют высокий, а при Р<50% - низкий риск развития гематогенных метастазов.
Способ осуществляют следующим образом.
Материалом для исследования служит венозная стабилизированная гепарином кровь, взятая до начала лечения (до биопсии). С помощью молекулярной панели маркеров, включающей EpCam, CD45, CD44, CD24 и N-Cadherin и меченные разными флюорохромами моноклональные антитела против данных маркеров, определяют различные популяции и уровень циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) методом многоцветной проточной цитометрии и оценивают в баллах: наличие порогового уровня ЦОК с признаком стволовости и ЕМТ до биопсии, при этом, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥0,63 клеток/мкл оценивают в 1 балл, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ <0,63 клеток/мкл оценивают в 0 баллов, также, определяют наличие порогового уровня EpCam-отрицательных ЦОК с признаками стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥0,26 клеток/мкл оценивают в 1 балл, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ <0,26 клеток/мкл оценивают в 0 баллов, определяют наличие порогового уровня ЦОК без признаков стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии, при этом, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ ≥0,17 клеток/мкл оценивают в 1 балл, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ <0,17 клеток/мкл оценивают в 0 баллов, также определяют размер первичной опухоли: до 2 см оценивают в 1 балл, при 2-5 см оценивают в 2 балла, более 5 см оценивают в 3 балла, далее рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
Y=-107,3-7,09*Х1+68,63*Х2+71,04*Х3+5,74*Х4
(-107,3) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - наличие порогового уровня ЦОК с признаком стволовости и ЕМТ до биопсии (X1=1, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥0,63 клеток/мкл; Х1=0, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ <0,63 клеток/мкл;
(-7,09) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х2 - наличие порогового уровня EpCam-отрицательных ЦОК с признаками стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии (Х2=1, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥0,26 клеток/мкл; Х2=0, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ <0,26 клеток/мкл);
(68,63) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - наличие порогового уровня ЦОК без признаков стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии (Х3=1, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ ≥0,17 клеток/мкл; Х3=0, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ <0,17 клеток/мкл;
(71,04) - значение коэффициента регрессии этого признака);
Х4 - размер первичной опухоли (1 - до 2 см; 2 - 2-5 см; 3 - более 5 см),
(5,74) - значение коэффициента регрессии этого признака,
далее определяют значение вероятности развития гематогенных метастазов Р по формуле:
Р=eY/(l+eY), где
е - математическая константа, равная 2,72
и при Р≥50% определяют высокий, а при Р<50% - низкий риск развития гематогенных метастазов.
Модель имеет высокую степень достоверности (х2=20,016; р=0,00050). Чувствительность 100%, специфичность 100%.
Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Больная М., 40 лет с инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы, с размером опухоли 1,5 см (1). При определении уровня различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови до лечения (до биопсии) были выявлены следующие параметры:
уровень ЦОК с признаком стволовости и ЕМТ до биопсии (EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+) составил 0,73 клеток/мкл (1);
уровень EpCam-отрицательных ЦОК с признаками стволовостии ЕМТ (EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+) составил 3,307 клеток/мкл (1);
уровень ЦОК без признаков стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии (EpCam+CD45-CD44-CD24-N-cadherin+) составил 0,232 клеток/мкл (1).
Риск развития гематогенных метастазов оценивался по формуле: Y=-107,3-7,09*Х1+68,63*Х2+71,04*Х3+5,74*Х4=31,02. Значение вероятности развития гематогенных метастазов определялось по формуле: Р=eY/(1+eY)=2,7231,02/(1+2,7231,02)=0,9999. Вероятность развития гематогенных метастазов составила 99,9%.
Через 6 месяцев после постановки диагноза и начала лечения было обнаружено метастатическое поражение скелете.
Пример 2. Больная K., 44 лет, с инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы, с размером опухоли 2,8 см (2). При определении уровня различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови до лечения (до биопсии) были выявлены следующие параметры:
уровень ЦОК с признаком стволовости и ЕМТ до биопсии (EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+) составил 0,036 клеток/мкл (0);
уровень EpCam-отрицательных ЦОК с признаками стволовостии ЕМТ (EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+) составил 0,04 клеток/мл (0);
уровень ЦОК без признаков стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии (EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+) составил 0,084 клеток/мкл (0)
Риск развития гематогенных метастазов оценивался по формуле: Y=-107,3-7,09*Х1+68,63*Х2+71,04*Х3+5,74*Х4=-95,82. Значение вероятности развития гематогенных метастазов определялось по формуле: Р=eY/(1+eY)=2,72-95,82/(1+2,72-95,82)=0,000. Вероятность развития гематогенных метастазов составила 0%. В удаленных во время операции аксиллярных лимфоузлах метастатического поражения не было, после лечения была отмечена полная морфологическая регрессия опухоли, при трехлетнем сроке наблюдения отмечается отсутствие гематогенных метастазов.
Предлагаемый способ основан на анализе результатов клинических наблюдений, данных исследования крови методом проточной цитометрии.
В проспективном исследовании изучалась кровь 27 пациенток с инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы, взятая до начала лечения. Все пациентки проходили лечение в НИИ онкологии Томского НИМЦ. Средний возраст больных составил 50,0±9,8 лет, стадии T1-4N0-3M0.13 пациенток на предоперационном этапе получили 2-6 курсов полихимиотерапии по схеме FAC (5-фторурацил 500 мг/м2 в 1-й день, адриамицин 50 мг/м2 в 1-й день, циклофосфамид 500 мг/м2в 1-й день, внутривенно; проведение курсов через 21 день), по схеме САХ (циклофосфан 100 мг/м2 внутримышечно в течение 14 дней, адриамицин 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, кселода 1000 мг/м2 2 раза в день, peros, в течение 14 дней; проведение курсов через 21 день), 15 пациенток не получали неоадъювантную терапию. Операция выполнялась в объеме радикальной мастэктомии или радикальной резекции молочной железы.
С помощью меченных различными флюорохромами моноклональных антител к EpCam, CD45, CD44, CD24 и Ncadherin методом многоцветной проточной цитометрии на аппарате BD FACSCanto II (США) и программного обеспечения BD FACSDiva в крови больных измеряли уровень различных популяций циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) до начала лечения (до биопсии). На основе определения мембранной экспрессии EpCam, CD44, CD24, CD45 и Ncadherin определяли 6 популяций ЦОК:ЦОК-1 - клетки без признаков стволовости и ЕМТ (EpCam+CD45-CD44-CD24-NCadherin-); ЦОК-2 - клетки без признаков стволовости, с признаками ЕМТ (EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+); ЦОК-3 - стволовые опухолевые клетки без признаков ЕМТ (EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin-); ЦОК-4 - стволовые опухолевые клетки с признаками ЕМТ (EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+); ЦОК-5 - стволовые опухолевые клетки с потерей мембранной экспрессии EpCam без ЕМТ (EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin-); ЦОК-6 - стволовые опухолевые клетки с потерей мембранной экспрессии EpCam с признаками ЕМТ (EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+).
Уровень разных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови выражали в количестве клеток/мкл.
Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью пакета программ «Statistica 8.0 for Windows» и «IBM SPSS Statistics 22». Обсуждаются результаты с достоверностью различий при р<0,05, и с тенденцией при р<0,1.
Для предсказания риска развития гематогенных метастазов использовался метод логистической регрессии и ROC анализ. Была определена формула:
Y=-107,3-7,09*Х1+68,63*Х2+71,04*Х3+5,74*Х4
Y - значение уравнения регрессии; (-107,3) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - наличие порогового уровня ЦОК с признаком стволовости и ЕМТ до биопсии (Х1=1, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥0,63 клеток/мкл; Х1=0, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ <0,63 клеток/мкл; (-7,09) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х2 - наличие порогового уровня EpCam - отрицательных стволовых ЦОК с признаками ЕМТ до биопсии (Х2=1, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥0,26 клеток/мкл; Х2=0, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ <0,26 клеток/мкл); (68,63) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - наличие порогового уровня ЦОК без признаков стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии (Х3=1, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ ≥0,17 клеток/мкл; Х3=0, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ <0,17 клеток/мкл; (71,04) - значение коэффициента регрессии этого признака);
Х4 - размер первичной опухоли (1 - до 2 см; 2 - 2-5 см; 3 - более 5 см), (5,74) - значение коэффициента регрессии этого признака.
Значение вероятности развития гематогенных метастазов определяется по формуле: Р=eY/(1+eY), где Р (значение вероятности развития признака), Y - значение уравнения регрессии; е - математическая константа, равная 2,72. При вероятности Р≥50% определяется высокий риск развития гематогенных метастазов, при вероятности Р<50% - низкий риск развития гематогенных метастазов.
При сравнении уровней различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови до начала лечения было выявлено, что у пациенток, у которых наблюдались ранние гематогенные метастазы (в первые 3 года от постановки диагноза) уровень циркулирующих опухолевых клеток с признаком ЕМТ и стволовых ЦОК с различным проявление ЕМТ был значимо выше, по сравнению с группой пациенток, у которых не были выявлены гематогенные метастазыв первые 3 года от постановки диагноза инвазивной карциномы молочной железы (Табл. 1).
Изолированно, вне прогностической модели, связи гематогенного метастазирования с размером опухоли обнаружено не было (Табл. 2).
ROC-анализ полученных результатов выявил, что ЦОК с признаком ЕМТ и стволовые ЦОК с разной степенью проявления ЕМТ являются хорошими предикторами для предсказания развития гематогенных метастазов инвазивной карциномы молочной железы (Фиг. 1-5). Значение уровня ЦОК с признаком стволовости и ЕМТ (EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+) в точке cut-off составило 0,63 клеток/мкл (100% - чувствительность, 87,5% - специфичность), площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,896, что говорит об очень хорошем качестве данного предиктора.
Значение уровня ЦОК без признаков стволовости, но в состоянии ЕМТ (EpCam+CD45-CD44-CD24-N-cadherin+) в точке cut-off составило 0,17 клеток/мкл (100% - чувствительность, 68,7% - специфичность). Значение уровня стволовых ЦОК с потерей мембранной экспрессии EpCam и с признаком ЕМТ (EpCam-CD45-CD44+CD24-N-cadherin+) в точке cut-off составило 0,26 клеток/мкл (100% - чувствительность, 87,5% - специфичность). Площадь под ROC-кривой данного признака имеет высокое значение (AUC=0,913; р=0,006) (фиг. 5).
При построении ROC-кривой прогностической модели, значение AUC составило 1,000 (р=0,007), что говорит об отличном качестве полученной модели.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с большей точностью и информативностью прогнозировать риск развития гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочных желез, что является крайне необходимым для определения тактики ведения и создания персонализированного подхода при лечении таких пациенток. Получены достоверные числовые показатели, характеризующие степень риска возникновения гематогенной диссеминации у конкретной больной, отражающие прогноз течения онкологического заболевания.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:
1. Аблицова Н.В., Ермаков А.В., Рассказова Е.А. и др. Билатеральный синхронный рак молочной железы // Онкология. - 2014. - №1. - С. 14-18.
2. Завьялова, М.В. Зависимость лимфогенного метастазирования от морфологического строения первичного опухолевого узла при уницентическом инфильтрирующем протоковом раке молочной железы у больных с разным состоянием менструальной функции / М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, С.В. Вторушин / Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №3 (27). - С. 5-9.
3. Page, D.L. Prognosis and breast cancer. Recognition of lethal and favourable prognostic types / D.L. Page // The American journal of surgical pathology. - 1991. - Vol. 15. - P. 334-346.
4 Demicheli R., Fornili M., Ambrogi F., et. al. Recurrence dynamics for non-small-cell lung cancer: effect of surgery on the development of metastases // Ann. Oncol. - 2010. Vol. 21. - P. 116-119.
5. 
G., FelipE. Non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. - 2009. Vol. 20. - P. 68-70. http://www.findpatent.ru/patent/248/2489718.html© FindPatent.ru - патентный поиск, 2012-2017
6. Занкин В.В., Лазаревский М.М., Кометова В.В. Клинико-морфологические факторы прогноза (на примере рака молочной железы) // Тезисы научно-практической конференции «Модниковские чтения». Ульяновский государственный университет. 2009. Режим доступ: http://ulniti.ru/lib/tezis/9
7. Mascarel, I. D2-40 in breast cancer: should we detect more vascular emboli? / I. Mascarel, G. MacGrogan, M. Debled, G. Sierankowskil, V. Brouste, 
L. Mauriac // Modern Pathology. - 2009. - №22. - P. 216-222.
8. Weigelt B. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: a retrospective analysis / B. Weigelt, A. Mackay, 
R. Natrajan, D.S.P. Tan, M. Dowsett, A. Ashworth, J.S. Reis-Fillo // The Lancet Oncology. - 2010. - Vol. 11. - N4. - P. 339-349.
9. Телегина H.C. Связь гематогенной диссеминации с лимфогенным метастазированием при различных молекулярно-генетических вариантах рака молочной железы / Н.С. Телегина, О.Д. Братина, К.Ю. Христенко, М.В. Завьялова, С.В. Вторушин, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, Е.В. Денисов, Н.В. Чердынцева // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - №6. - С. 62-69.
10. Гидранович А.В. Прогнозирование исхода рака молочной железы на основании биохимических показателей сыворотки крови / А.В. Гидранович // Новости хирургии. - 2012. - Том 20. - №4. - С. 64-69.
11. Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при двусторонней метахромной инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы / Завьялова М.В., Фесик Е.А., Крахмаль Н.В., Вторушин С.В., Слонимская Е.М., Христенко К.Ю., Телегина Н.С. // Патент РФ на изобретение №0002580639 от 07.06.2017.
12. Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при трипл негативной инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы / Завьялова М.В., Слонимская Е.М., Перельмутер В.М., Вторушин С.В., Телегина Н.С., Братина О.Д., Крахмаль Н.В. // Патент РФ на изобретение №2558863 от 28.11.2016.
13. Кайгородова Е.В. Циркулирующие опухолевые клетки: клиническое значение при раке молочной железы (обзор литературы). Вестник РАМН. 2017; 72 (6): 450-457. doi: 10.15690/vramn833)
14. Kaigorodova, E.V.; Tarabanovskaya, N.A.; Staheeva, M.N.; Savelieva, О.E.; Tashireva, L.A.; Denisov, E.V.; Perelmuter V.M. Effect of minor and major surgical injury on the level of different populations of circulating tumor cells in the blood of breast cancer patients. Neoplasma. 2017; 64(3): 437-443. doi: 10.4149/neo_2017_315.
15. Lv, Q.B.; Fu, X.; Jin, H.M.; Xu, H.C.; Huang, Z.Y.; Xu, H.Z.; Chi, Y.L.; Wu, A.M. The relationship between weight change and risk of hip fracture: meta-analysis of prospective studies. Sci Rep. 2015 Nov 2; 5:16030. doi: 10.1038/srep 16030.
Приложение
Таблица 1 Уровень различных популяций ЦОК до биопсии в зависимости от появления гематогенных метастазов (Me (Q1-Q3)), клеток/мкл
Таблица 2 Частота гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа в зависимости от размера опухоли Фиг. 1 ROC-кривая для уровня циркулирующих опухолевых клеток без признаков стволовости и ЕМТ (EpCam+CD45-CD44-CD24-N-cadherin-) в крови до биопсии в качестве предиктора развития гематогенных метастазов (AUC=0,635; р=0,304)
Фиг. 2 ROC-кривая для уровня циркулирующих опухолевых клеток с признаком ЕМТ без признаков стволовости (EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+) в крови до биопсии в качестве предиктора развития гематогенных метастазов (AUC=0,844; р=0,038)
Фиг. 3 ROC-кривая для уровня стволовых циркулирующих опухолевых клеток с признаком ЕМТ (EpCam+CD45-CD44+CD24-N-cadherin+) в крови до биопсии в качестве предиктора развития гематогенных метастазов (AUC=0,896; р=0,034)
Фиг. 4 ROC-кривая для уровня стволовых циркулирующих опухолевых клеток с потерей мембранной экспрессии EpCam без признаков ЕМТ (EpCam-CD45-CD44+CD24-N-cadherin-) в крови до биопсии в качестве предиктора развития гематогенных метастазов (AUC=0,659; р=0,226)
Фиг. 5 ROC-кривая для уровня стволовых циркулирующих опухолевых клеток с потерей мембранной экспрессии EpCam с признаком ЕМТ (EpCam-CD45- CD44+CD24-N-cadherin+) в крови до биопсии в качестве предиктора развития гематогенных метастазов (AUC=0,913; p=0,006)
Claims (13)
- Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы на основе определения различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови до лечения, включающий исследование пациента и последующий расчет диагностического показателя, отличающийся тем, что до лечения методом многоцветной проточной цитометрии определяют уровень различных популяций циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) с помощью молекулярной панели маркеров, включающей EpCam, CD45, CD44, CD24 и N-Cadherin, и меченных разными флюорохромами моноклональных антител против данных маркеров и оценивают в баллах: наличие порогового уровня ЦОК с признаком стволовости и ЕМТ до биопсии, при этом, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+ CD24-Ncadherin+ ≥0,63 клеток/мкл, оценивают в 1 балл, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ < 0,63 клеток/мкл, оценивают в 0 баллов, также определяют наличие порогового уровня EpCam-отрицательных ЦОК с признаками стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥ 0,26 клеток/мкл, оценивают в 1 балл, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ <0,26 клеток/мкл, оценивают в 0 баллов, определяют наличие порогового уровня ЦОК без признаков стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии, при этом, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+≥ 0,17 клеток/мкл, оценивают в 1 балл, если количестве клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ < 0,17 клеток/мкл, оценивают в 0 баллов, также определяют размер первичной опухоли: до 2 см оценивают в 1 балл, при 2-5 см оценивают в 2 балла, более 5 см оценивают в 3 балла, далее рассчитывают признак Y в уравнении регрессии по формуле
- Y=-107,3-7,09*Х1+68,63*Х2+71,04*Х3+5,74*Х4,
- -107,3 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
- X1- наличие порогового уровня ЦОК с признаком стволовости и ЕМТ до биопсии, Х1=1, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥0,63 клеток/мкл; Х1=0, если уровень клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ < 0,63 клеток/мкл;
- -7,09 - значение коэффициента регрессии этого признака;
- Х2 - наличие порогового уровня EpCam-отрицательных ЦОК с признаками стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии Х2=1, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ ≥ 0,26 клеток/мкл; X2=0, если уровень клеток с фенотипом EpCam-CD45-CD44+CD24-Ncadherin+ <0,26 клеток/мкл);
- 68,63 - значение коэффициента регрессии этого признака;
- Х3 - наличие порогового уровня ЦОК без признаков стволовости в состоянии ЕМТ до биопсии, Х3=1, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ ≥ 0,17 клеток/мкл; Х3=0, если количество клеток с фенотипом EpCam+CD45-CD44-CD24-Ncadherin+ < 0,17 клеток/мкл;
- 71,04 - значение коэффициента регрессии этого признака;
- Х4 - размер первичной опухоли, Х4=1 при размере опухоли до 2 см; Х4=2 при размере опухоли от 2 до 5 см; Х4=3 при размере опухоли более 5 см,
- 5,74 - значение коэффициента регрессии этого признака,
- далее определяют значение вероятности развития гематогенных метастазов Р по формуле Р=eY/(1+eY), где е - математическая константа, равная 2,72,
- и при Р ≥ 50% определяют высокий, а при Р < 50% - низкий риск развития гематогенных метастазов.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018111333A RU2678202C1 (ru) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы на основе определения различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови до лечения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018111333A RU2678202C1 (ru) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы на основе определения различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови до лечения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2678202C1 true RU2678202C1 (ru) | 2019-01-24 |
Family
ID=65085060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018111333A RU2678202C1 (ru) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы на основе определения различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови до лечения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2678202C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2755242C1 (ru) * | 2020-03-25 | 2021-09-14 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Способ прогнозирования степени риска развития гематогенных метастазов при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы на основе оценки экспрессии белка LIMCH1 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2558863C1 (ru) * | 2014-03-28 | 2015-08-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ онкологии"" СО РАМН) | Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при трипл негативной инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы |
| RU2589287C1 (ru) * | 2015-02-03 | 2016-07-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский научно-исследовательский институт онкологии" (Томский НИИ онкологии) | Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при двухсторонней синхронной инвазивной карциноме неспецифического типа молочных желез |
-
2018
- 2018-03-29 RU RU2018111333A patent/RU2678202C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2558863C1 (ru) * | 2014-03-28 | 2015-08-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ онкологии"" СО РАМН) | Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при трипл негативной инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы |
| RU2589287C1 (ru) * | 2015-02-03 | 2016-07-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский научно-исследовательский институт онкологии" (Томский НИИ онкологии) | Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при двухсторонней синхронной инвазивной карциноме неспецифического типа молочных желез |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KRAWCZYK N et al. EXPRESSION OF STEM CELL AND EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION MARKERS IN CIRCULATING TUMOR CELL OF BREAST CANCER PATIENTS// BIOMED RES INT. 2014;2014:415721. * |
| С.Н. ТАМОВИЧ и др. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // БИОМЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ, 2014, том 60, вып.2, с.141-160. * |
| С.Н. ТАМОВИЧ и др. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // БИОМЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ, 2014, том 60, вып.2, с.141-160. KRAWCZYK N et al. EXPRESSION OF STEM CELL AND EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION MARKERS IN CIRCULATING TUMOR CELL OF BREAST CANCER PATIENTS// BIOMED RES INT. 2014;2014:415721. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2755242C1 (ru) * | 2020-03-25 | 2021-09-14 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Способ прогнозирования степени риска развития гематогенных метастазов при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы на основе оценки экспрессии белка LIMCH1 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Klingen et al. | Tumor-associated macrophages are strongly related to vascular invasion, non-luminal subtypes, and interval breast cancer | |
| Colas et al. | Molecular markers of endometrial carcinoma detected in uterine aspirates | |
| Kluger et al. | Using a xenograft model of human breast cancer metastasis to find genes associated with clinically aggressive disease | |
| Sandri et al. | Prognostic role of CA15. 3 in 7942 patients with operable breast cancer | |
| Lyall et al. | Profiling markers of prognosis in colorectal cancer. | |
| Kashani-Sabet et al. | A multi-marker assay to distinguish malignant melanomas from benign nevi | |
| Li et al. | GOLPH3 overexpression correlates with tumor progression and poor prognosis in patients with clinically N0 oral tongue cancer | |
| Venna et al. | Analysis of sentinel lymph node positivity in patients with thin primary melanoma | |
| Chen et al. | Cytoplasmic CXCR4 high-expression exhibits distinct poor clinicopathological characteristics and predicts poor prognosis in triple-negative breast cancer | |
| Yang et al. | Caspase-3 over-expression is associated with poor overall survival and clinicopathological parameters in breast cancer: a meta-analysis of 3091 cases | |
| Chok et al. | Validation of the MSKCC gastrointestinal stromal tumor nomogram and comparison with other prognostication systems: single-institution experience with 289 patients | |
| Oto et al. | Urinary microRNAs: looking for a new tool in diagnosis, prognosis, and monitoring of renal cancer | |
| Xue et al. | Epithelial membrane protein 3 is frequently shown as promoter methylation and functions as a tumor suppressor gene in non-small cell lung cancer | |
| Mouawad et al. | Old and new serological biomarkers in melanoma: where we are in 2009 | |
| Lugowska et al. | Serum markers in early-stage and locally advanced melanoma | |
| Yin et al. | The levels of Ki-67 positive are positively associated with lymph node metastasis in invasive ductal breast cancer | |
| Wang et al. | A mathematical prediction model incorporating molecular subtype for risk of non-sentinel lymph node metastasis in sentinel lymph node-positive breast cancer patients: a retrospective analysis and nomogram development | |
| Tokuishi et al. | Splice variant HE4-V3 expression is associated with favorable prognosis in pulmonary adenocarcinoma | |
| van Veenendaal et al. | The clinical utility of Neuron-Specific Enolase (NSE) serum levels as a biomarker for Merkel cell carcinoma (MCC) | |
| Xie et al. | Overexpression of adenylate cyclase-associated protein 1 may predict brain metastasis in non-small cell lung cancer | |
| Feng et al. | Low Ki67/high ATM protein expression in malignant tumors predicts favorable prognosis in a retrospective study of early stage hormone receptor positive breast cancer | |
| Santos-Juanes et al. | Lectin-like transcript 1 (LLT1) expression is associated with nodal metastasis in patients with head and neck cutaneous squamous cell carcinoma | |
| Ma et al. | Suppression of MMP-9 activity by NDRG2 expression inhibits clear cell renal cell carcinoma invasion | |
| Nardi et al. | The role of E-cadherin and β-catenin in laryngeal cancer | |
| RU2678202C1 (ru) | Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы на основе определения различных популяций циркулирующих опухолевых клеток в крови до лечения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200330 |