RU2676437C1 - Method for modeling pro-carcinogenic effect of synoestrol on the ovaries of the female offspring of laboratory mice - Google Patents
Method for modeling pro-carcinogenic effect of synoestrol on the ovaries of the female offspring of laboratory mice Download PDFInfo
- Publication number
- RU2676437C1 RU2676437C1 RU2018100495A RU2018100495A RU2676437C1 RU 2676437 C1 RU2676437 C1 RU 2676437C1 RU 2018100495 A RU2018100495 A RU 2018100495A RU 2018100495 A RU2018100495 A RU 2018100495A RU 2676437 C1 RU2676437 C1 RU 2676437C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- synoestrol
- offspring
- ovary
- dose
- ovaries
- Prior art date
Links
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000003640 procarcinogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 title description 36
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims abstract description 17
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims abstract description 6
- PBBGSZCBWVPOOL-ROUUACIJSA-N 4-[(3r,4r)-4-(4-hydroxyphenyl)hexan-3-yl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 11
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229960003839 dienestrol Drugs 0.000 description 5
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- VQOAQMIKPYNCMV-FMQUCBEESA-N Diethylstilbestrol dimethyl ether Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OC)C=C1 VQOAQMIKPYNCMV-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- 208000034179 Neoplasms, Glandular and Epithelial Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000012735 histological processing Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 208000000793 papillary cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- -1 phenanthrene hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007542 postnatal development Effects 0.000 description 1
- 230000009237 prenatal development Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
- G09B23/00—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes
- G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Computational Mathematics (AREA)
- Mathematical Analysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Algebra (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Mathematical Optimization (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- Pure & Applied Mathematics (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Educational Administration (AREA)
- Educational Technology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к экспериментальной медицине и онкологии и онкогинекологии, может быть использовано для контролируемого моделирования пренатального проканцерогенного воздействия на яичники потомства лабораторных животных.The invention relates to experimental medicine and oncology and gynecological oncology, can be used for controlled modeling of prenatal pro-carcinogenic effects on the ovaries of offspring of laboratory animals.
Известно, что эстрогены в пренатальном периоде оказывают влияние на развитие яичников у потомства лабораторных мышей, проявляющееся в разной степени морфологических изменениях в зрелом возрасте [Sulaymanova R.T, Khaziev A.R., Magadeev T.R., Yusupova L.R., Khayrullin R.M. The sinestrol treatments of pregnant mice affect body growth of their offspring in early postnatal development. Revista Argentina De Anatomia Clinica.2014.].It is known that estrogens in the prenatal period affect the development of ovaries in the progeny of laboratory mice, which manifests itself to varying degrees of morphological changes in adulthood [Sulaymanova R.T., Khaziev A.R., Magadeev T.R., Yusupova L.R., Khayrullin R.M. The sinestrol treatments of pregnant mice affect body growth of their offspring in early postnatal development. Revista Argentina De Anatomia Clinica. 2014.].
Однако механизмы этого провоцирующего воздействия не представляется возможным изучить вследствие отсутствия однотипных по используемым дозам препаратов, воспроизводимых лабораторных моделей.However, the mechanisms of this provoking effect are not possible to study due to the lack of drugs of the same type used in the doses, reproducible laboratory models.
Первыми работами в этом направлении с использованием больших дозировок эстрогенов были исследования Лакасанджа в 1932 году [Lacassagne A. Apparition de cancer de la mamelle chez la souris male, soumise a des injections de folliculine. C.R. Acad. Sci., 1932. 195, 630.]. Объектом его изучения являлись преканцерогенные (предраковые) структурные изменения в молочной железе мышей, спровоцированные канцерогенным действием очень больших доз препарата эстрадиол-бензоата. Преканцерогенный эффект женских стероидных гормонов объяснялся молекулярным сходством синтетических и естественных эстрогенов со структурой канцерогенных углеводородов фенантрена, способных при длительном введении вызывать неопластические изменения в тканях организма.The first work in this direction using large doses of estrogen was the research of Lacassange in 1932 [Lacassagne A. Apparition de cancer de la mamelle chez la souris male, soumise a des injections de folliculine. C.R. Acad. Sci., 1932. 195, 630.]. The object of his study was the pre-carcinogenic (precancerous) structural changes in the mammary gland of mice, provoked by the carcinogenic effect of very large doses of the estradiol-benzoate preparation. The pre-carcinogenic effect of female steroid hormones was explained by the molecular similarity of synthetic and natural estrogens with the structure of carcinogenic phenanthrene hydrocarbons, which can cause neoplastic changes in body tissues with prolonged administration.
Цитотоксические эффекты больших доз синестрола подтвердились в исследованиях Е.Л. Пригожина в 1961 году на экспериментально вызываемых ими опухолевых процессах в молочной железе крыс и мышей [Подильчак М.Д. Роль эстрогенов в процессе бластомогенеза. В кН.: Материалы 3-го съезда онкологов СССР УССР. Киев, 1963, с. 134]. Синестрол в высокой дозировке вызывал гиперпластические процессы с последующей канцерогенной пролиферацией эндометрия [Подiльчак М.Д. Реакцiя матки та яечникив на довготриале застосувания синестролу. Педiатрiя, акуш., гинекол., 1961, 3, 42].The cytotoxic effects of large doses of sinestrol were confirmed in studies of E.L. Prigogine in 1961 on the experimentally caused tumor processes in the mammary gland of rats and mice [Podilchak MD The role of estrogens in the process of blastomogenesis. In the book: Materials of the 3rd Congress of Oncologists of the USSR of the Ukrainian SSR. Kiev, 1963, p. 134]. Sinestrol in a high dosage caused hyperplastic processes with subsequent carcinogenic proliferation of the endometrium [Podilchak MD The reaction of the uterus and the ovaries on the pre-preparation of the sinus trol. Pediatrics, obstetrician, gynecol., 1961, 3, 42].
В исследованиях Е.Л. Пригожина использовались восковые пилюли с 30% раствором синестрола, вживляемые животным под кожу. По данным Б.В. Ключарева с целью получения опухолей предстательной железы у крыс использовалось внутримышечное введение 1% раствора синестрола в объеме 0,5 мл один раз в неделю в течение 3-х месяцев (5 мг в неделю). По мнению вышеуказанного автора, данная дозировка для лабораторных животных является токсической, опытные крысы испытывали токсическое влияние препарата в виде снижения двигательной активности и потери волосяного покрова [Ключаров Б.В., Экспериментальные новообразования предстательной железы и их гормонотерапия. Л., 1954].In the studies of E.L. Prigogine used wax pills with a 30% sinestrol solution, implanted in animals under the skin. According to B.V. Klyucharyov, in order to obtain prostate tumors in rats, used intramuscular injection of 1% sinestrol in a volume of 0.5 ml once a week for 3 months (5 mg per week). According to the aforementioned author, this dosage for laboratory animals is toxic, experimental rats experienced the toxic effect of the drug in the form of decreased motor activity and loss of hair [Klyucharov B.V., Experimental prostate neoplasms and their hormone therapy. L., 1954].
В поддержку токсического эффекта препаратов с эстрогенной активностью были проведенные исследования Гачечиладзе Л.Ф. [Структурные и гистохимические изменения молочных желез и яичников при введении синэстрола / Л.Ф. Гачечиладзе // Экспериментальное исследование. - Тбилиси, 1967. - С. 7-41]. Три раза в неделю вводилось 0,05 мг (50 мкг\мышь) синестрола. Кратковременное воздействие эстрогенов приводило к дистрофическим изменениям яичника, структурным и гистохимическим изменениям в молочной железе, являющимися пусковым механизмом в развитии неопластических изменений.In support of the toxic effect of drugs with estrogenic activity, studies were carried out by Gachechiladze L.F. [Structural and histochemical changes in the mammary glands and ovaries with the introduction of synestrol / L.F. Gachechiladze // Experimental research. - Tbilisi, 1967. - S. 7-41]. Three times a week, 0.05 mg (50 μg / mouse) of Sinestrol was administered. Short-term exposure to estrogens led to degenerative changes in the ovary, structural and histochemical changes in the mammary gland, which are the trigger in the development of neoplastic changes.
Известно, что введение низких доз эстрадиола (0,25 и 0,35 мг на один грамм массы) и средних терапевтических (0,5 и 0,7 мг на один грамм массы) у морских свинок вызывает неопластические изменения в яичниках лабораторных животных - от двухсторонних серозных кист яичников до папиллярных цистаденом [Induction of epithelial neoplasms in the ovaries of guinea pigs by estrogenic stimulation Silva E.G. 1998].It is known that the introduction of low doses of estradiol (0.25 and 0.35 mg per gram of weight) and medium therapeutic (0.5 and 0.7 mg per gram of mass) in guinea pigs causes neoplastic changes in the ovaries of laboratory animals - from bilateral serous ovarian cysts to papillary cystadenomas [Induction of epithelial neoplasms in the ovaries of guinea pigs by estrogenic stimulation Silva EG 1998].
Известен способ моделирования гинекомастии в эксперименте, характеризующийся тем, что крысам вводят внутримышечно 0,5 мл 0,6% масляного раствора димэстрола 1 раз в неделю в течение 45 дней [патент RU 2330327, 2008].A known method of modeling gynecomastia in an experiment, characterized in that the rats are injected intramuscularly with 0.5 ml of a 0.6% oil solution of
Также известен способ моделирования фиброзно-кистозной болезни молочной железы в эксперименте, включающий внутримышечное введение девственным самкам крыс синэстрола в дозе 0,5 мл 2% масляного раствора в комбинации с 0,5 мл 2,5% масляного раствора прогестерона. Введение осуществляют в 1, 7, 14, 21, 28 и 35 дни эксперимента [патент RU 2605655, 2016].Also known is a method for simulating fibrocystic breast disease in an experiment, including intramuscular injection of virgin female rat rats with Sinestrol at a dose of 0.5 ml of a 2% oil solution in combination with 0.5 ml of a 2.5% oil solution of progesterone. The introduction is carried out in 1, 7, 14, 21, 28 and 35 days of the experiment [patent RU 2605655, 2016].
Известен способ моделирования субтоксического действия эстрогенов путем введения диэтилстилбистрола (ДЕС) в дозе 100-200 мкг/кг/день (2,5-5 мкг/мышь/день) лабораторным мышам на 11-17 день беременности, которое оказывает тормозящее воздействие на развитие репродуктивного тракта, как у самцов, так и у самок потомства [Prostate enlargement in mice due to fetal exposure to low doses of estradiol or diethylstilbestrol and opposite effects at high doses Frederick S. vom Saal, Barry G. Timms, 1997 Mar 4].A known method of modeling the subtoxic effect of estrogens by introducing diethylstilbistrol (DES) at a dose of 100-200 μg / kg / day (2.5-5 μg / mouse / day) to laboratory mice on 11-17 days of pregnancy, which has an inhibitory effect on the development of reproductive of the tract, both in males and in female offspring [Prostate enlargement in mice due to fetal exposure to low doses of estradiol or diethylstilbestrol and opposite effects at high doses Frederick S. vom Saal, Barry G. Timms, 1997 Mar 4].
В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности способа моделирования проканцерогенного действия синестрола на ткани яичника у потомства не обнаружено.In the available scientific, medical and patent literature, information about the fame of the method for modeling the carcinogenic effect of synestrol on ovarian tissue in the offspring was not found.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа моделирования проканцерогенного (провоцирующего развитие злокачественных новообразований) действия повышенного уровня гормонов на яичники потомства женского пола у лабораторных животных путем введения в материнский организм эффективной субтоксической дозы синэстрола в критический день закладки этих органов.The objective of the invention is to develop a method for simulating the carcinogenic (provoking the development of malignant neoplasms) effect of an increased level of hormones on the ovaries of female offspring in laboratory animals by introducing an effective subtoxic dose of synestrol into the mother's body on the critical day of laying these organs.
Технический результат при использовании изобретения - получение предельно допустимой дозы синестрола, оказывающей морфологически и иммуногистохимически контролируемый проканцерогенный эффект на ткани яичника у потомства женского пола лабораторных мышей.The technical result when using the invention is to obtain the maximum permissible dose of Sinestrol, which has a morphologically and immunohistochemically controlled carcinogenic effect on ovarian tissue in female offspring of laboratory mice.
Предлагаемый способ моделирования проканцерогенного действия пренатального уровня синестрола на ткани яичника потомства у лабораторных мышей в постнатальном периоде выполняется следующим образом. Беременным самкам лабораторных мышей внутримышечно вводят синестрол в дозе 40 мкг/кг массы животного в виде 2% масляного раствора на 11 сутки пренатального периода. В качестве растворителя используют оливковое масло.The proposed method for modeling the pro-carcinogenic effect of the prenatal level of synestrol on the ovary tissue of offspring in laboratory mice in the postnatal period is as follows. Sinestrol is administered intramuscularly to pregnant female laboratory mice at a dose of 40 μg / kg animal weight as a 2% oil solution on the 11th day of the prenatal period. The solvent used is olive oil.
Изобретение иллюстрируется следующими фигурами: на фиг.1,5 представлено микрофото гистологического препарата яичника потомства беременных мышей контрольной группы, не получавших препарат синэстрола; на фиг. 2, 6 - микрофото гистологического препарата яичника потомства после введения синестрола в дозе 25 мкг/кг массы беременной мыши на 11 сутки пренатального периода; на фиг. 3, 7 - микрофото гистологического препарата яичника потомства после введения синестрола в дозе 40 мкг/кг массы беременной мыши на 11 сутки пренатального периода; на фиг. 4, 8 - микрофото гистологического препарата яичника потомства после введения синестрола в дозе 50 мкг/кг массы беременной мыши на 11 сутки пренатального периодаThe invention is illustrated by the following figures: Fig. 1,5 shows the microphotological histological preparation of the ovary of the offspring of pregnant mice of the control group not receiving the synestrol preparation; in FIG. 2, 6 - microphotological histological preparation of the ovary of the offspring after the administration of sinestrol at a dose of 25 μg / kg of the weight of the pregnant mouse on the 11th day of the prenatal period; in FIG. 3, 7 - microphotological histological preparation of the ovary of the offspring after the administration of sinestrol at a dose of 40 μg / kg of the weight of the pregnant mouse on the 11th day of the prenatal period; in FIG. 4, 8 - microphotological histological preparation of the ovary of the offspring after the administration of sinestrol at a dose of 50 μg / kg of the weight of a pregnant mouse on the 11th day of the prenatal period
Модель может быть рекомендована:The model can be recommended:
1) в фармакологии: для разработки и испытания новых и существующих лекарственных препаратов, предупреждающих развитие злокачественных новообразований яичников у потомства с неблагоприятным воздействием стероидных гормонов в период их внутриутробного развития;1) in pharmacology: for the development and testing of new and existing drugs that prevent the development of malignant ovarian neoplasms in offspring with adverse effects of steroid hormones during their intrauterine development;
2) в акушерстве: для разработки профилактических мер при вынужденном использовании эстрогенов для поддержки беременности при привычном невынашивании с целью нивелирования их проканцерогенного воздействия на яичники потомства;2) in obstetrics: to develop preventive measures for the forced use of estrogens to support pregnancy with habitual miscarriage with the aim of leveling their carcinogenic effects on the ovaries of offspring;
3) в гинекологии и онкогинекологии: для исследования молекулярно-клеточных механизмов пренатального программирования развития рака и других заболеваний репродуктивных органов и его гормональных факторов;3) in gynecology and oncogynecology: to study the molecular-cellular mechanisms of prenatal programming of the development of cancer and other diseases of the reproductive organs and its hormonal factors;
4) в персонализированной медицине: в исследованиях клеточной и молекулярно-генетической предрасположенности к раку и предраковым заболеваниям репродуктивных органов, измененных уровней гормонов отягчающих это состояние.4) in personalized medicine: in studies of cellular and molecular genetic predisposition to cancer and precancerous diseases of the reproductive organs, altered levels of hormones aggravating this condition.
Расчеты эффективности доз препарата производили в соответствии с коэффициентами для перерасчета доз веществ в мкг/кг для мышей [Арзамасцев Е.В. Методологические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. // Москва. - 1997.; Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ. // - 2005. - с. 49-51.; Гуськова Т.А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клинических исследований. // -2010]. В качестве экспериментальных животных использовали белых лабораторных мышей, которые были получены и содержались в питомнике ГУЛ ДП ПСХ «Питомник лабораторных животных», расположенном по адресу Республика Башкортостан, Чишминский район, с. Горный. Условия вивария и содержания животных соответствует РД-АПК 3.10.07.02-09 «Методические рекомендации по содержанию лабораторных животных в вивариях научно-исследовательских институтов и учебных заведений», другим необходимым санитарным нормам и требованиям ветеринарного контроля и надзора работ с лабораторными и экспериментальными животными, лицензия №99-04-000097 от 25.01.2005 г. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Справка представлена от филиала ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России в г. Уфа «Иммунопрепарат» от 11.03.2014 г.). Исследуемые мыши были разделены на 4 группы, в каждой по 5 животных:Calculations of the effectiveness of the doses of the drug were made in accordance with the coefficients for recalculating the doses of substances in μg / kg for mice [Arzamastsev E. Methodological guidelines for the study of the general toxic effects of pharmacological substances. // Moscow. - 1997 .; Khabriev R.U. Guidelines for the experimental study of new pharmacological substances. // - 2005. - p. 49-51 .; Guskova T.A. Preclinical toxicological study of drugs as a guarantee of the safety of their clinical trials. // -2010]. As experimental animals used white laboratory mice, which were obtained and kept in the nursery GUL DP PSH "Nursery of laboratory animals", located at the Republic of Bashkortostan, Chishminsky district, with. Mountain. Vivarium conditions and animal welfare complies with RD-APK 3.10.07.02-09 “Guidelines for the maintenance of laboratory animals in vivariums of research institutes and educational institutions”, other necessary sanitary standards and the requirements of veterinary control and supervision of work with laboratory and experimental animals, license No. 99-04-000097 of January 25, 2005, the Federal Service for Supervision of Health and Social Development (Certificate submitted by the branch of FSUE NPO Microgen of the Ministry of Health of Russia in Ufa Immunoprep al "from 11.03.2014, the). The studied mice were divided into 4 groups, each of 5 animals:
Контрольная группа №1 - экспозиция оливкового масла в дозировке 0.2 мкг на беременную мышь внутримышечно.Control group No. 1 - exposure of olive oil at a dosage of 0.2 μg per pregnant mouse intramuscularly.
Опытная группе №2 - экспозиция синтетического эстрогена синестрола в виде 2% масляного раствора в дозировке 25 мкг/кг массы беременной мыши внутримышечно.Experimental group No. 2 - exposure of synthetic estrogen Sinestrol in the form of a 2% oil solution at a dose of 25 μg / kg of the weight of the pregnant mouse intramuscularly.
Опытная группа №3 - экспозиция синтетического эстрогена синестрола в виде 2% масляного раствора в дозировке 40 мкг/кг массы беременной мыши внутримышечно.Experimental group No. 3 - exposure of synthetic estrogen Sinestrol in the form of a 2% oil solution at a dosage of 40 μg / kg of the weight of the pregnant mouse intramuscularly.
Опытная группа №4 - экспозиция синтетического эстрогена синестрола в виде 2% масляного раствора в дозировке 50 мкг/кг массы беременной мыши внутримышечно.Experimental group No. 4 - exposure of synthetic estrogen Sinestrol in the form of a 2% oil solution at a dosage of 50 μg / kg of the weight of the pregnant mouse intramuscularly.
Животных выводили из опыта по окончании сроков на 90-е сутки и усыпляли в соответствии с Директивой 2010/63 / ЕС Европейского парламента и Совета 22 / о9 / 2010 о защите животных в научных целях и рекомендациями других международных российских и институциональных правил в области биоэтики. Для исследования извлекали яичник потомства лабораторной мыши. Органы фиксировали в 10%-ном нейтральном забуференном формалине в течение 24 часов, подвергали стандартной гистологической обработке. Готовили срезы 5-6 мкм, после соответствующей гистологической проводки следующим этапом проводилось окрашивание срезов гематоксилин-эозином и иммуногистохимическим (ИГХ) методом. Парафиновые срезы толщиной 4 мкм окрашивали с помощью иммуногистостейнера Leica Microsystems Bond™ (Германия). В работе были использованы в качестве первых антител поликлональные антитела для мыши (Santa Cruz Biotechnology, США): к рецепторам bcl 2 (клон N-19), PCNA (клон PC 10), р 53 (клон fl-393-G). Все антитела были в разведении 1:300. Для демаскировки использовали непрямую стрептавидин-биотиновую систему детекции Leica BOND (Novocastra™, Германия). Докраску проводили раствором гематоксилина. Оценку специфичности реакции проводили при окрашивании срезов без первых антител. Исследование и визуализацию препаратов проводили с использованием светового микроскопа Leica DMD 108 (Германия) со специализированным программным обеспечением управления настройками и захвата изображения.Animals were taken from experience at the end of the 90th day and were euthanized in accordance with Directive 2010/63 / EU of the European Parliament and Council 22 / o9 / 2010 on the protection of animals for scientific purposes and the recommendations of other international Russian and institutional rules in the field of bioethics. For the study, the ovary of the offspring of the laboratory mouse was recovered. The organs were fixed in 10% neutral buffered formalin for 24 hours, subjected to standard histological processing. Sections of 5–6 μm were prepared; after the corresponding histological posting, the next step was staining of the sections with hematoxylin-eosin and the immunohistochemical (IHC) method. Paraffin sections with a thickness of 4 μm were stained with a Leica Microsystems Bond ™ immunohistostainer (Germany). Polyclonal antibodies for mice (Santa Cruz Biotechnology, USA) were used as the first antibodies: to
Всего приготовлено 96 микропрепаратов.A total of 96 micropreparations were prepared.
На гистологической картине яичника потомства мыши контрольной группы видны следующие структуры: яичник покрыт терминальным эпителием 1, хорошо различимы корковый и мозговой слои яичника. В корковом веществе яичника фолликулы находятся на разных стадиях развития: примордиальный фолликул 2, первичный (униламинарный) фолликул 3, вторичный (мультиламинарный) фолликул 4, третичный фолликул 5. Мозговое вещество яичника невелико по сравнению с корковым. Оно хорошо васкуляризировано, сосуды в нем расширены и умеренно кровенаполнены. В строме - умеренный отек и полнокровные сосуды (фиг. 1). Во вторичных фолликулах наблюдается примерно 1% ядерной экспресии, в третичных фолликулах - 5-6% умеренной ядерной экспрессии. В строме наблюдается 1% ядерной экспрессии (Фиг. 5).The histological picture of the ovary of the offspring of the mouse of the control group shows the following structures: the ovary is covered with
В результате внутримышечного введения синестрола в дозе 25 мкг/кг массы беременной мыши установлено, что гистологическая картина яичника потомства представлена следующими структурами: яичник покрыт терминальным эпителием 1, хорошо различимы корковый и мозговой слои яичника. В корковом веществе яичника фолликулы находятся на разных стадиях развития: примордиальный 2, первичный (униламинарный) фолликул 3, вторичный (мультиламинарный) фолликул 4, третичный фолликул 5. Мозговое вещество яичника невелико по сравнению с корковым, оно хорошо васкуляризовано, сосуды в нем расширены и умеренно кровенаполнены (фиг. 2). В фолликулах определяются единичные очаги яркой экспрессии белка-онкосупрессора Р53 до 9-10%. В строме - яркая экспрессия Р53 до 5% (Фиг. 6).As a result of intramuscular injection of sinestrol at a dose of 25 μg / kg of pregnant mouse weight, it was found that the histological picture of the ovary of offspring is represented by the following structures: the ovary is covered with
В результате внутримышечного введения синестрола в дозе 40 мкг/кг массы беременной мыши установлено, что гистологическая картина яичника потомства представлена следующими структурами: яичник покрыт терминальным эпителием 1, хорошо различимы корковый и мозговой слои яичника. В корковом веществе яичника фолликулы находятся на разных стадиях развития: примордиальный фолликул 2, первичный (униламинарный) фолликул 3, вторичный (мультиламинарный) фолликул 4, третичный фолликул 5, наблюдается уменьшение размеров третичных фолликулов. Также в корковом веществе имеются атретические тела 6 и желтое тело 7. Мозговое вещество яичника невелико по сравнению с корковым. Оно хорошо васкуляризировано, сосуды в нем расширены и умеренно кровенаполнены (фиг. 3). В созревающих фолликулах определяется яркая экспрессия Р53 до 14-15%, в строме - умеренная очаговая экспрессия до 7%, в желтом теле - яркий позитив в единичных клетках (фиг. 7).As a result of intramuscular injection of sinestrol at a dose of 40 μg / kg of pregnant mouse weight, it was found that the histological picture of the ovary of offspring is represented by the following structures: the ovary is covered with
В результате внутримышечного введения синестрола в дозе 50 мкг/кг массы беременной мыши установлено, что гистологическая картина яичника потомства представлена следующими изменениями: наличием очагов кровоизлияния 8, площадь яичника представлена большим количеством желтых тел 7, фолликулы с яйцеклетками переместились на периферию, корковое вещество осталось в небольших количествах, вместе с ним сократилось количество первичных (униламинарный) фолликул 3, вторичных (мультиламинарных) фолликулов 4, третичных фолликулов 5, яичник покрыт терминальным эпителием 1 (фиг. 4). В желтых телах - позитив в единичных клетках, в строме - яркая экспрессия Р53 до 8%, в отдельных фолликулах - яркая экспрессия Р53 составляет до 15-20%, причем отмечается увеличение количества окрашенных элементов соответственно созреванию фолликулов (фиг. 8).As a result of intramuscular injection of Sinestrol at a dose of 50 μg / kg of the weight of a pregnant mouse, it was found that the histological picture of the ovary of the offspring is represented by the following changes: the presence of foci of
Полученные данные выявляют наличие положительной корреляции между повышенным уровнем половых гормонов в период пренатального развития и структурно-функциональной цепочкой изменений в яичниках потомства женского пола в позднем постнатальном онтогенезе.The obtained data reveal the presence of a positive correlation between the increased level of sex hormones during prenatal development and the structural and functional chain of changes in the ovaries of female offspring in late postnatal ontogenesis.
Таким образом, введение синестрола в дозе 40 мкг/кг массы мыши на 11 сутки пренатального периода оказывает проканцерогенный с точки зрения морфологических и иммуногистохимических изменений эффект на репродуктивную систему потомства лабораторных мышей, с одной стороны не вызывая необратимые изменения в тканях яичников, такие как большое количество желтых тел, расположенных по всему периметру яичника, уменьшение или отсутствие первичных, вторичных и третичных фолликул, отсутствие которых приводит к бесплодию на основе патоморфологических критериев, определяемых на светооптическом уровне, как при дозировке 50 мкг/кг, но в то же время резко повышая иммуногистохимические показатели, свидетельствующие о преканцерогенных изменениях на молекулярно-генетическом уровне, наиболее отчетливо проявляющихся в выраженном повышении активности белка-онкосупрессора Р53.Thus, the administration of Sinestrol at a dose of 40 μg / kg of mouse weight on the 11th day of the prenatal period has a carcinogenic effect in terms of morphological and immunohistochemical changes on the reproductive system of the offspring of laboratory mice, on the one hand, without causing irreversible changes in the ovarian tissues, such as a large number corpus luteum located around the perimeter of the ovary, a decrease or absence of primary, secondary and tertiary follicles, the absence of which leads to infertility based on pathological x criteria determined at the light level as when a dose of 50 mg / kg, but at the same time dramatically increasing the immunohistochemical indicators showing prekantserogennyh changes at the molecular genetic level, most evident in the marked increase in the activity of putative suppressor protein P53.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018100495A RU2676437C1 (en) | 2018-01-09 | 2018-01-09 | Method for modeling pro-carcinogenic effect of synoestrol on the ovaries of the female offspring of laboratory mice |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018100495A RU2676437C1 (en) | 2018-01-09 | 2018-01-09 | Method for modeling pro-carcinogenic effect of synoestrol on the ovaries of the female offspring of laboratory mice |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2676437C1 true RU2676437C1 (en) | 2018-12-28 |
Family
ID=64958581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018100495A RU2676437C1 (en) | 2018-01-09 | 2018-01-09 | Method for modeling pro-carcinogenic effect of synoestrol on the ovaries of the female offspring of laboratory mice |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2676437C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2722988C1 (en) * | 2019-11-19 | 2020-06-05 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for simulating the procarcinogenic action of fulvestrant on female descendants ovary in laboratory mice |
| RU2725278C1 (en) * | 2019-05-16 | 2020-06-30 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России) | Method for evisceration of reproductive system organ complex in female rats |
| RU2740423C1 (en) * | 2020-07-22 | 2021-01-14 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of selecting optimal access for orthotopic transplantation of human ovarian cancer tumor into ovary of immune-deficient mouse |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5709844A (en) * | 1994-06-09 | 1998-01-20 | The Regents Of The University Of California | Transgenic mice expressing HPV early region oncogene develop progressive cervico-vaginal neoplasia |
| RU2324372C2 (en) * | 2003-03-25 | 2008-05-20 | Моринда, Инк. | Selective inhibition of estrogen production and activity in human |
| RU2330327C1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-07-27 | ГОУ ВПО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.И. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Method of experimental gynecomastia modelling |
| RU2346700C2 (en) * | 2003-08-12 | 2009-02-20 | Тахитиан Нони Интернешнл, Инк | Breast cancer preventing action of morinda citrifolia |
-
2018
- 2018-01-09 RU RU2018100495A patent/RU2676437C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5709844A (en) * | 1994-06-09 | 1998-01-20 | The Regents Of The University Of California | Transgenic mice expressing HPV early region oncogene develop progressive cervico-vaginal neoplasia |
| RU2324372C2 (en) * | 2003-03-25 | 2008-05-20 | Моринда, Инк. | Selective inhibition of estrogen production and activity in human |
| RU2346700C2 (en) * | 2003-08-12 | 2009-02-20 | Тахитиан Нони Интернешнл, Инк | Breast cancer preventing action of morinda citrifolia |
| RU2330327C1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-07-27 | ГОУ ВПО "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.И. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Method of experimental gynecomastia modelling |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| HECHT J et al. Relationship between epidemiologic risk factors and hormone receptor expression in ovarian cancer: results from the Nurses' Health Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1624-30. * |
| XIA REN et al. Local estrogen metabolism in epithelial ovarian cancer suggests novel targets for therapy. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, June 2015, V. 150, P 54-63. * |
| ГАЧЕЧИЛАДЗЕ Л.Ф. Структурные и гистохимические изменения молочных желез и яичников при введении синэстрола. Экспериментальное исследование, Тбилиси, 1967, с. 7-41. * |
| ГАЧЕЧИЛАДЗЕ Л.Ф. Структурные и гистохимические изменения молочных желез и яичников при введении синэстрола. Экспериментальное исследование, Тбилиси, 1967, с. 7-41. КИСЕЛЕВ В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов. Акушерство и гинекология, 2006, N 3, С. 55-59. XIA REN et al. Local estrogen metabolism in epithelial ovarian cancer suggests novel targets for therapy. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, June 2015, V. 150, P 54-63. HECHT J et al. Relationship between epidemiologic risk factors and hormone receptor expression in ovarian cancer: results from the Nurses' Health Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1624-30. * |
| КИСЕЛЕВ В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов. Акушерство и гинекология, 2006, N 3, С. 55-59. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2725278C1 (en) * | 2019-05-16 | 2020-06-30 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России) | Method for evisceration of reproductive system organ complex in female rats |
| RU2722988C1 (en) * | 2019-11-19 | 2020-06-05 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for simulating the procarcinogenic action of fulvestrant on female descendants ovary in laboratory mice |
| RU2740423C1 (en) * | 2020-07-22 | 2021-01-14 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of selecting optimal access for orthotopic transplantation of human ovarian cancer tumor into ovary of immune-deficient mouse |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2676437C1 (en) | Method for modeling pro-carcinogenic effect of synoestrol on the ovaries of the female offspring of laboratory mice | |
| Matthijs et al. | Neutrophil recruitment and phagocytosis of boar spermatozoa after artificial insemination of sows, and the effects of inseminate volume, sperm dose and specific additives in the extender | |
| Cunha et al. | Mammary phenotypic expression induced in epidermal cells by embryonic mammary mesenchyme | |
| Bali et al. | Differential responses of progesterone receptor membrane component-1 (Pgrmc1) and the classical progesterone receptor (Pgr) to 17β-estradiol and progesterone in hippocampal subregions that support synaptic remodeling and neurogenesis | |
| Dickie et al. | Spontaneous basophilic tumors of the pituitary glands in gonadectomized mice | |
| Wang et al. | Protective effects of melatonin against nicotine-induced disorder of mouse early folliculogenesis | |
| Hutson et al. | Steroid modulation of Mullerian duct regression in the chick embryo | |
| Mehasseb et al. | The effects of tamoxifen and estradiol on myometrial differentiation and organization during early uterine development in the CD1 mouse | |
| Wang et al. | Seasonal expressions of androgen receptor, estrogen receptors and cytochrome P450 aromatase in the uteri of the wild Daurian ground squirrels (Spermophilus dauricus) | |
| Bhartiya et al. | Endogenous, tissue-resident stem/progenitor cells in gonads and bone marrow express FSHR and respond to FSH via FSHR-3 | |
| Bandera et al. | Fertility therapy in the setting of a history of invasive epithelial ovarian cancer | |
| US9827292B2 (en) | Use of KGF in the treatment of menopausal disorders | |
| Qi et al. | Pueratin improves diminished ovarian reserve by inhibiting apoptosis | |
| Ruiz et al. | Molecular mechanisms of mammary gland remodeling: A review of the homeostatic versus bisphenol a disrupted microenvironment | |
| Eigėlienė et al. | Effects of estradiol and medroxyprogesterone acetate on morphology, proliferation and apoptosis of human breast tissue in organ cultures | |
| Martins et al. | Effects of gonadal steroids and of estrogen receptor agonists on the expression of estrogen receptor alpha in the medial preoptic nucleus of female rats | |
| Sá et al. | Uterine histopathological changes induced by acute administration of tamoxifen and its modulation by sex steroid hormones | |
| Gunin et al. | Role of mast cells in oestradiol effects on the uterus of ovariectomized rats | |
| Wordinger et al. | Histology and ultrastructure of the adult mouse ovary following a single prenatal exposure to diethylstilbestrol | |
| Russo et al. | The windows of susceptibility to breast cancer | |
| Muralidharan | Applied physiology of breast cancer | |
| RU2722988C1 (en) | Method for simulating the procarcinogenic action of fulvestrant on female descendants ovary in laboratory mice | |
| Popnikolov et al. | Reconstituted normal human breast in nude mice: effect of host pregnancy environment and human chorionic gonadotropin on proliferation | |
| Jang | Regulation of cyclic AMP-response element binding protein zhangfei (CREBZF) expression by estrogen in mouse uterus | |
| Corbier et al. | Experimental research on the morphofunctional differentiation of the rat ventral prostate: roles of the gonads at birth |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200110 |