RU2674765C2 - Antifungal composition of eutectic type (options) - Google Patents
Antifungal composition of eutectic type (options) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2674765C2 RU2674765C2 RU2016138895A RU2016138895A RU2674765C2 RU 2674765 C2 RU2674765 C2 RU 2674765C2 RU 2016138895 A RU2016138895 A RU 2016138895A RU 2016138895 A RU2016138895 A RU 2016138895A RU 2674765 C2 RU2674765 C2 RU 2674765C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mol
- clotrimazole
- itraconazole
- fluconazole
- eutectic
- Prior art date
Links
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 title abstract description 29
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims abstract description 37
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims abstract description 18
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims abstract description 17
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- SRQKTCXJCCHINN-NYYWCZLTSA-N nifuratel Chemical compound O=C1OC(CSC)CN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 SRQKTCXJCCHINN-NYYWCZLTSA-N 0.000 claims abstract description 8
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims abstract description 7
- RJIWZDNTCBHXAL-UHFFFAOYSA-N nitroxoline Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1 RJIWZDNTCBHXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960005131 nitroxoline Drugs 0.000 claims abstract description 4
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 claims abstract 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229960002136 nifuratel Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 7
- 241000905012 Neonectria candida Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 229940123185 Squalene epoxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 description 1
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретение.The technical field to which the invention relates.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, а именно к новым комбинированным антигрибковым средствам эвтектического типа, пригодным для получения фармацевтических препаратов.The invention relates to pharmaceutical preparations, in particular to new combined eutectic type antifungal agents suitable for the manufacture of pharmaceutical preparations.
Уровень техникиState of the art
Известны комбинированные составы противогрибковых лекарственных средств, включающих комбинации собственно противогрибковых веществ с веществами из различных фармакологических групп, как например стероидными и нестероидными противовоспалительными веществами, противомикробными лекарственными веществами и веществами из других групп.Known combination compositions of antifungal drugs, including combinations of the actual antifungal substances with substances from various pharmacological groups, such as steroidal and non-steroidal anti-inflammatory substances, antimicrobial drugs and substances from other groups.
Так известно комбинированное средство, содержащее бетаметазона дипропионат в сочетании с гентамицина сульфатом и клотримазолом в качестве активных составляющих (варианты) для местного применения (RU 2325912).So known combination drug containing betamethasone dipropionate in combination with gentamicin sulfate and clotrimazole as active ingredients (options) for local use (RU 2325912).
Недостатком указанных комбинаций является то, что они имеет ограниченный ареал применения (для местного и наружного) и только в одном из заявленных вариантов содержится клотримазол. Только этот вариант воплощения предназначен для местного лечения сочетанного поражения кожи, вызванного патогенной микрофлорой и патогенными или условно патогенными грибами. Недостатком этого средства, как, впрочем, и многих других, содержащих клотримазол или другие азолы, является быстрое формирование резистентности у патогенных и условно патогенных грибов, вследствие чего такие препараты в лучшем случае вызывают временное облегчение, и болезнь приобретает хронический или рецидивирующий характер, вследствие чего полного излечения при их использовании так и не достигается.The disadvantage of these combinations is that they have a limited range of application (for local and external) and only in one of the claimed options contains clotrimazole. Only this embodiment is intended for topical treatment of concomitant skin lesions caused by pathogenic microflora and pathogenic or conditionally pathogenic fungi. The disadvantage of this tool, as well as many others containing clotrimazole or other azoles, is the rapid formation of resistance in pathogenic and conditionally pathogenic fungi, as a result of which such drugs at best cause temporary relief, and the disease becomes chronic or recurrent, as a result of which complete cure when used is never achieved.
Известное средство «Вагинальная фармацевтическая композиция для лечения неспецифических кольпитов в форме пессария, содержащая в качестве активного компонента клотримазол и цефазолин или фурацилин (RU 23475689), а также средство для лечения заболеваний кожи с первичным и вторичным инфицированием, выполненное в лекарственной форме для наружного применения, содержащее аскорбиновую кислоту и антимикотик (RU 2323729, RU 2321409).The well-known tool "Vaginal pharmaceutical composition for the treatment of nonspecific colpitis in the form of a pessary, containing clotrimazole and cefazolin or furatsilin (RU 23475689) as an active component, as well as a drug for the treatment of skin diseases with primary and secondary infection, for external use, containing ascorbic acid and antimycotic (RU 2323729, RU 2321409).
К недостаткам указанных средств можно отнести ограничение использования для лечения практически только неспецифических кольпитов. Так же, как и в предыдущих случаях вследствие сформировавшейся резистентности у циркулирующей микрофлоры и ослабленного иммунитета народонаселения вследствие множества причин [И.Б. Шилова и соавт. Современные лекарственные средства для лечения дерматомикозов. Хим.-фарм. журнал, т. 38, №4, 2004 г] эффективность указанных средств в течение последних десятилетий стала заметно снижаться.The disadvantages of these funds include the restriction of the use for the treatment of almost only non-specific colpitis. As in previous cases, due to the formed resistance of the circulating microflora and weakened population immunity due to many reasons [I. Shilova et al. Modern drugs for the treatment of dermatomycosis. Chem.-farm. Journal, vol. 38, No. 4, 2004] the effectiveness of these funds over the past decades has begun to decline markedly.
Одно из наиболее близких аналогов (по составу и назначению) с предлагаемыми нами композиций является противогрибковое средство в сочетании с ингибитором адгезии эпителиальных или эндотелиальных клеток, пригодного для местного лечения кандидамикозов (вульвовагинального кандидоза, молочницы ротовой полости, пеленочной молочницы, интертригинозной экземы). Противогрибковое средство, представляющее собой азол (клотримазол, бифоназол, миконазол, эконазол, изоконазол, итраконазол, фентиконазол, тиоконазол, сертиконазол, омоконазол, оксиконазол, флуконазол, ингибитор сквален-эпоксидазы, предпочтительно нафтитин или тербинафин), ингибитор адгезии эпителиальных клеток или эндотелиальных клеток (нестероидные противовоспалительные средства: мефенамовая кислота, кетопрофен, ибупрофен, лорноксикам, флуфенамовая кислота, диклофенак, пироксикам) (RU 2008148977) (прототип).One of the closest analogues (in composition and purpose) with the compositions we offer is an antifungal agent in combination with an adhesion inhibitor of epithelial or endothelial cells suitable for topical treatment of candidiasis (vulvovaginal candidiasis, oral thrush, diaper thrush, intertriginous eczema). An antifungal agent consisting of azole (clotrimazole, bifonazole, miconazole, econazole, isoconazole, itraconazole, fenticonazole, thioconazole, sertikonazole, omoconazole, oxyconazole, fluconazole, squalene epoxidase inhibitor, or epithelium cellulitis infinitelin or naphthenitin non-steroidal anti-inflammatory drugs: mefenamic acid, ketoprofen, ibuprofen, lornoxicam, flufenamic acid, diclofenac, piroxicam) (RU 2008148977) (prototype).
Недостатком указанной комбинации является то, что включение в комбинацию препаратов, значительно повышающих стоимость готовой лекарственной формы, а также то, что к настоящему времени к препаратам с указанными соотношениями компонентов, сформировалась резистентность у большинства грибковых патогенов. Поэтому применение их, особенно в течение последних десятилетий, стало малоэффективным.The disadvantage of this combination is that the inclusion in the combination of drugs that significantly increase the cost of the finished dosage form, as well as the fact that, by now, drugs with the indicated ratios of components, have formed resistance in most fungal pathogens. Therefore, their use, especially over the past decades, has become ineffective.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей настоящего изобретения является получение антифунгальных композиций эвтектического типа, обладающих повышенным антифунгальным эффектом в отношении типовых культур и клинических штаммов микроорганизмов родов Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Pityrosporum, а также возбудителей кандидоза, вызываемого условно патогенными дрожжеподобными грибами рода Candida и активными к штаммам с уже сформировавшейся резистентностью.The present invention is to obtain antifungal compositions of the eutectic type, with increased antifungal effect against typical cultures and clinical strains of microorganisms of the genus Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Pityrosporum, as well as candidiasis pathogens caused by conditionally pathogenic yeast-like fungi of the genus Candida and already active in Candida species and resistance.
Эта цель достигается тем, что в отличие от известных комбинированных антимикробных препаратов, в лекарственное средство той или иной формы в качестве активного начала вводится заранее приготовленная бинарная (или другой мерности) эвтектическая композиция антимикотических веществ. Получение эвтектик обычно осуществляются для высокоплавких исходных составляющих (соли, металлы, оксиды металлов) методом, так называемого твердофазного синтеза, включающего многократное попеременное сочетание эффективного измельчения и проплавки исследуемого материала. Органические вещества, к которым относится большинство лекарственных веществ, вследствие рыхлости кристаллической структуры в этом не нуждаются. Достаточно для этого использовать обычные приемы измельчения и смешения, например, в обычной аптечной ступке рассчитанных количеств компонентов эвтектики. Состав эвтектики для исследуемой системы предварительно находят по построенным диаграммам состояния (плавкости), используя результаты термоаналитических экспериментов серий сканирования образцов полного диапазона соотношений смешиваемых компонентов по широко известным алгоритмам, например [В.Я. Аносов, М.И. Озерова, Ю.Я Фиалков, Основы физико-химического анализа, Наука, Москва (1976), с. 503].This goal is achieved by the fact that, in contrast to the well-known combined antimicrobial agents, a pre-prepared binary (or other dimension) eutectic composition of antimycotic substances is introduced into a drug of one form or another as an active principle. Obtaining eutectics is usually carried out for high-melting initial components (salts, metals, metal oxides) by the method of so-called solid-phase synthesis, which includes a multiple alternating combination of effective grinding and melting of the test material. Organic substances, which include the majority of medicinal substances, do not need this because of the friability of the crystal structure. It is enough to use the usual methods of grinding and mixing, for example, in a regular pharmacy mortar calculated amounts of eutectic components. The composition of the eutectic for the studied system is previously found from the constructed state (fusibility) diagrams, using the results of thermoanalytical experiments of scanning series of samples of the full range of ratios of mixed components according to well-known algorithms, for example [V.Ya. Anosov, M.I. Ozerova, Yu.Ya Fialkov, Fundamentals of physico-chemical analysis, Nauka, Moscow (1976), p. 503].
Для повышения эффективности измельчения и смешивания компонентов смеси мы использовали широко известный прием растирания в присутствии легко испаряющегося растворителя, например, спирта этилового, взятого примерно в количестве 5-10% от массы смешиваемых веществ до полного его испарения. Далее в зависимости от приготавливаемой лекарственной формы эвтектическую дисперсию подвергают стандартной технологии влажного или сухого (последнее - предпочтительнее) гранулирования и затем таблетируют или заполняют капсулы полученным гранулятом.To increase the efficiency of grinding and mixing the components of the mixture, we used the well-known method of grinding in the presence of an easily evaporating solvent, for example, ethyl alcohol, taken in an amount of about 5-10% by weight of the mixed substances until it evaporates completely. Further, depending on the preparation of the dosage form, the eutectic dispersion is subjected to standard wet or dry (the latter is preferable) granulation technology and then the tablets are filled or pelletized with the resulting granulate.
В отношении случаев приготовления лекарственного средства для местного или наружного применения, например, крема или мази для лечения инфицированных ран и других повреждений кожи или слизистых поверхностей с включением эвтектики тербинафина с клотримазолом, например, крема 5%-ного в количестве 100 граммов, задача решается следующим образом.In cases of preparation of a medicinal product for local or external use, for example, a cream or ointment for the treatment of infected wounds and other injuries of the skin or mucous surfaces with the inclusion of terbinafine eutectic with clotrimazole, for example, 5% cream in an amount of 100 grams, the problem is solved as follows way.
Берут 3,650 г (5×0,730=3,650 г, где 0,730- относительный массовый коэффициент из табл. 1, пример 1) сухой субстанции Клотримазол и 1,350 г (5×0,270=1,350) сухой субстанции Тербинафин и растирают в фарфоровой ступе при нормальных температурных условиях в присутствии спирта этилового, взятом в количестве примерно 5-10% от массы твердой смеси до полного его испарения. Для удаления остатков растворителя полученный продукт выдерживают в сушильном шкафу при 105°С до постоянной массы. Полученная указанным способом композиция представляет собой тонкодисперсный порошок белого цвета плохо растворимый в воде и спирте.Take 3.650 g (5 × 0.730 = 3.650 g, where 0.730 is the relative mass coefficient from Table 1, Example 1) of the dry substance Clotrimazole and 1.350 g (5 × 0.270 = 1.350) of the dry substance Terbinafine and ground in a porcelain mortar under normal temperature conditions in the presence of ethyl alcohol, taken in an amount of about 5-10% by weight of the solid mixture until it evaporates completely. To remove residual solvent, the resulting product is kept in an oven at 105 ° C to constant weight. Obtained by this method, the composition is a fine powder of white color, poorly soluble in water and alcohol.
Полученный комбинированный состав, соответствующий эвтектическому составу лекарственной антифунгальной системы «Клотримазол-Тербинафин» смешивают в ступке с 95 граммами стандартного коммерческого 5% крема «Декспантенол» или «Бипонтен», добавляя его небольшими порциями при постоянном перемешивании пестиком до получения однородной массы лечебного средства массой 100 г.The resulting combined composition corresponding to the eutectic composition of the Clotrimazole-Terbinafine antifungal drug system is mixed in a mortar with 95 grams of the standard commercial 5% Dexpanthenol or Biponten cream, adding it in small portions with constant stirring with a pestle until a homogeneous medicinal product mass of 100 is obtained g.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Антигрибковое действие заявленных лекарственных композиций было изучено в соответствии с требованиями «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, проф. Р.У. Хабриева (Медицина, М. 2005 г., с. 832).The antifungal effect of the claimed medicinal compositions was studied in accordance with the requirements of the "Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances", edited by the corresponding member of RAMS, prof. RU. Khabrieva (Medicine, M. 2005, p. 832).
Точную навеску (0,1000 г) индивидуального вещества или твердой дисперсии растворяли в 1 мл диметилформамида (ДМФА) или диметилсульфоксида (ДМСО), отбирали микропипеткой аликвоту 0,1 мл и доводили водой очищенной до 50 мл (основной раствор).An exact weighed portion (0.1000 g) of an individual substance or solid dispersion was dissolved in 1 ml of dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO), an aliquot of 0.1 ml was taken with a micropipette and brought to 50 ml with purified water (basic solution).
Затем для реализации микрометода серийных разведений из основного раствора с использованием жидкой питательной среды (бульона) на стерильных 96-луночных планшетах были получены двукратные разведения 0,5; 0,25; 0,125; 0,0625; 0,03125; 0,015625. После чего их инокулировали приготовленной суспензией исследуемого микроорганизма. Затем планшет герметично закрывали крышкой для предотвращения высыхания содержимого лунок и инкубировали в обычной атмосфере при температуре 35°С в течение 24 часов. Для определения наличия роста микроорганизма планшет с посевами просматривали в проходящем свете. Наличие роста оценивали визуально и спектрофотометрически.Then, to implement the micromethod of serial dilutions from the main solution using liquid nutrient medium (broth) on sterile 96-well plates, double dilutions of 0.5 were obtained; 0.25; 0.125; 0.0625; 0.03125; 0.015625. Then they were inoculated with the prepared suspension of the studied microorganism. The plate was then sealed with a lid to prevent drying of the contents of the wells and incubated in a normal atmosphere at a temperature of 35 ° C for 24 hours. To determine the presence of growth of the microorganism, the tablet with the crops was viewed in transmitted light. The presence of growth was evaluated visually and spectrophotometrically.
Сравнивая полученные величины МПК для эвтектических смесей дисперсных систем двух противогрибковых веществ с аналогичными данными, найденными в отношении исходных индивидуальных составляющих (табл. 2), можно видеть достоверное весьма существенное уменьшение их абсолютных значений практически во всех случаях, что однозначно свидетельствует о более высокой эффективности эвтектических смесей в пересчете на каждое из составляющих эту композицию индивидуальных веществ. Так эвтектическая смесь «Клотримазол:Флуконазол» оказалась в 512 раз (125/0,244) эффективнее индивидуального Клотримазола и во столько же раз эффективнее индивидуального Флуконазола по показателю МПК по отношению к штамму Norm. Candida albicans. По отношению к резистентному штамму (Rez. Candida albicans) такая смесь оказалась эффективнее индивидуального Флуконазола более чем в 2 тысячи раз (500/0,244), а в пересчете на чистый Клотримазол она превосходит активность последнего как минимум более чем в 4 тысячи раз (1000/0,244).Comparing the obtained MPC values for eutectic mixtures of dispersed systems of two antifungal substances with similar data found for the initial individual components (Table 2), one can see a significant, significant decrease in their absolute values in almost all cases, which clearly indicates a higher eutectic efficiency mixtures in terms of each of the components of this composition of individual substances. So the eutectic mixture “Clotrimazole: Fluconazole” was 512 times (125 / 0.244) more effective than individual Clotrimazole and as many times more effective than individual Fluconazole in terms of BMD in relation to Norm strain. Candida albicans. In relation to the resistant strain (Rez. Candida albicans), such a mixture was more than 2 thousand times more effective than individual fluconazole (500 / 0.244), and in terms of pure clotrimazole, it exceeds the activity of the latter by at least more than 4 thousand times (1000 / 0.244).
- Система «Кетоконазол: Клотримазол» в эвтектическом соотношении оказалась в 16 (31,25/1,95) раз более эффективной, чем кетоконазол в чистом виде и в 64 (125/1,95) раза эффективнее исходного индивидуального клотримазола по показателю МПК для штамма Norm. Candida albicans. По отношению к резистентному штамму (Rez. Candida albicans) смесь этих компонентов в эвтектическом соотношении оказалась в 128 раз (1000/7, 81) эффективнее чистого клотримазола по отношению к этому же штамму гриба.- The system “Ketoconazole: Clotrimazole” in the eutectic ratio was 16 (31.25 / 1.95) times more effective than ketoconazole in its pure form and 64 (125 / 1.95) times more effective than the original individual clotrimazole in terms of MPC for strain Norm. Candida albicans. In relation to the resistant strain (Rez. Candida albicans), the mixture of these components in the eutectic ratio was 128 times (1000/7, 81) more effective than pure clotrimazole in relation to the same strain of the fungus.
- Система «Итраконазол: Кетоконазол» в эвтектическом соотношении оказалась в 32 раза (125/3,91) более эффективной по отношению к N. Candida albicans, чем итраконазол в чистом виде и в 8 раз (31,25/3,91) эффективнее исходного кетоконазола по показателю МПК для данного микроорганизма. Что же касается резистентного штамма (R. Cand а. 610), то судя по величинам МПК активность эвтектической смеси превосходит в 4 тысячи раз (1000/0,244) чистый итраконазол и в 32,5 раза (7,81/0,244) превосходит индивидуальный Кетоконазол.- The Itraconazole: Ketoconazole system in the eutectic ratio was 32 times (125 / 3.91) more effective in relation to N. Candida albicans than pure Itraconazole and 8 times (31.25 / 3.91) more effective initial ketoconazole in terms of IPC for this microorganism. As for the resistant strain (R. Cand a. 610), judging by the IPC values, the activity of the eutectic mixture exceeds 4,000 times (1000 / 0.244) pure itraconazole and 32.5 times (7.81 / 0.244) exceeds individual ketoconazole .
- Система «Итраконазол: Клотримазол» в эвтектическом соотношении оказалась в 16 раз (125/7,81) более эффективной, чем индивидуальные противогрибковые вещества Итраконазол и Кетоконазол в расчете на каждый из них по отдельности, судя по показателю МПК по отношению к N. Candida albicans. Аналогичные показатели эффективности эвтектической смеси по отношению к резистентному штамму определить не удалось из-за недостаточной растворимости компонентов смеси в использованных растворителях, что не позволило достоверно вычислить концентрацию активных составляющих в последующих разведениях.- The Itraconazole: Clotrimazole eutectic system turned out to be 16 times (125 / 7.81) more effective than the individual antifungal agents Itraconazole and Ketoconazole for each of them individually, judging by the MPC value in relation to N. Candida albicans. Similar indicators of the effectiveness of the eutectic mixture with respect to the resistant strain could not be determined due to the insufficient solubility of the components of the mixture in the solvents used, which did not allow reliable calculation of the concentration of active components in subsequent dilutions.
- Система «Итраконазол: Тербинафин» в эвтектическом соотношении оказалась в 64 раза (125/1,95) более эффективной, чем индивидуальное противогрибковое вещество итраконазол и в 512 раз (1000/1,95) более эффективной по отношению к N. Candida albicans в пересчете на индивидуальный тербинафин по показателю МПК.- The Itraconazole: Terbinafine system in the eutectic ratio was 64 times (125 / 1.95) more effective than the individual antifungal substance Itraconazole and 512 times (1000 / 1.95) more effective against N. Candida albicans in terms of individual terbinafine according to the IPC indicator.
- Система «Итраконазол: Флуконазол» в эвтектическом соотношении оказалась в 16 раз (125/7,81) более эффективной в пересчете на чистый итраконазол и во столько же раз активнее, чем индивидуальное вещество Флуконазол по показателю МПК для данного микроорганизма. Аналогичные показатели эффективности эвтектической смеси по отношению к резистентному штамму определить не удалось из-за недостаточной растворимости компонентов смеси в использованном растворителе.- The Itraconazole: Fluconazole eutectic system turned out to be 16 times (125 / 7.81) more effective in terms of pure itraconazole and as many times more active than the individual Fluconazole in terms of BMD for this microorganism. Similar performance indicators of the eutectic mixture with respect to the resistant strain could not be determined due to the insufficient solubility of the components of the mixture in the used solvent.
- Система «Итраконазол: Нифуратель» в эвтектическом соотношении оказалась в 125 раз более эффективной, чем итраконазол в чистом виде и в 31 раз более эффективной, чем нифуратель по показателю МПК для данного микроорганизма.- The Itraconazole: Nifuratel system in the eutectic ratio turned out to be 125 times more effective than pure Itraconazole and 31 times more effective than the nifuratel in terms of BMD for this microorganism.
- Система «Кетоконазол: Тербинафин» в эвтектическом соотношении оказалась в 4 раза (31,25/7,81) более эффективной, чем чистый кетоконазол и в 128 раз (1000/7,81) более эффективной при пересчете на чистый тербинафин по показателю МПК для данного микроорганизма. По отношению к резистентной форме Candida albicans 610 по показателю МПК этот состав оказался эффективнее в 32 раза и в 4 тыс.раз активнее исходных в чистом виде соответственно кетоконазола и тербинафина.- The Ketoconazole: Terbinafine system in the eutectic ratio was 4 times (31.25 / 7.81) more effective than pure ketoconazole and 128 times (1000 / 7.81) more effective when converted to pure terbinafine according to the IPC for a given microorganism. In relation to the resistant form of Candida albicans 610 in terms of IPC, this composition was 32 times more effective and 4 thousand times more active than the original in pure form, respectively, of ketoconazole and terbinafine.
- Система «Клотримазол: Тербинафин» в эвтектическом соотношении оказалась в 8 раз (125/15,63) более эффективной, чем клотримазол и в 64 раза (1000/15,63) более эффективной, чем тербинафин по показателю МПК по отношению к нормальной форме (N. Candida albicans) и в 256 раз (1000/3,91) эффективнее по отношению к резистентной форме R. Candida albicans 613.- The system “Clotrimazole: Terbinafine” in the eutectic ratio was 8 times (125 / 15.63) more effective than clotrimazole and 64 times (1000 / 15.63) more effective than terbinafine in terms of MPC in relation to the normal form (N. Candida albicans) and 256 times (1000 / 3.91) more effective in relation to the resistant form of R. Candida albicans 613.
- Система «Клотримазол: Нифуратель» в эвтектическом соотношении оказалась в 127,5 раз (125/0,98) более эффективной, чем клотримазол и в 31,9 раз (31,25/0,98) более эффективной, чем нифуратель в чистом виде по отношению к нормальной форме N. Candida albicans. В то же время такая смесь оказалась эффективнее в 128 раз (1000/7,81), чем клотримазол и в 4 раза активнее, чем нифуратель в чистом виде по отношению к R. Candida albicans.- The eutectic Clotrimazole: Nifuratel system was 127.5 times (125 / 0.98) more effective than clotrimazole and 31.9 times (31.25 / 0.98) more effective than pure nifuratel form in relation to the normal form of N. Candida albicans. At the same time, such a mixture turned out to be 128 times more effective (1000 / 7.81) than clotrimazole and 4 times more active than pure nifuratel in relation to R. Candida albicans.
- Система «Клотримазол: Нитроксолин» в эвтектическом соотношении оказалась в 32 раза (125/3,91) более эффективной, чем клотримазол и в 255 раз (1000/3,91) более эффективной, чем нитроксолин по показателю МПК для данного микроорганизма.- The Clotrimazole: Nitroxoline system in the eutectic ratio was 32 times (125 / 3.91) more effective than clotrimazole and 255 times (1000 / 3.91) more effective than nitroxoline in terms of MPC for this microorganism.
Во всех приведенных случаях скачок активности композиций связан с эвтектической формой состояния веществ, включенных в дисперсию. Таким образом, можно говорить об обнаружении нами новой системы доставки противогрибкового лекарственного вещества, каким является эвтектическая дисперсия, приводящая к значительно более высокой эффективности такой формы, что может служить, по крайней мере, основанием для уменьшения дозировок лекарства. Последнее может иметь не только положительные экономические последствия от применения лекарств на основе эвтектических композиций, но и приведет к снижению рисков, связанных с побочными нежелательными последствиями от применения высоких доз лекарств, применение которых часто вынужденно диктуются клиническими обстоятельствами.In all these cases, a jump in the activity of the compositions is associated with the eutectic form of the state of substances included in the dispersion. Thus, we can talk about our discovery of a new system for the delivery of an antifungal drug substance, which is a eutectic dispersion, which leads to a significantly higher efficiency of this form, which can serve, at least, as a basis for reducing the dosage of the drug. The latter can have not only positive economic consequences from the use of drugs based on eutectic compositions, but also lead to a reduction in the risks associated with adverse side effects from the use of high doses of drugs, the use of which is often dictated by clinical circumstances.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016138895A RU2674765C2 (en) | 2016-10-03 | 2016-10-03 | Antifungal composition of eutectic type (options) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016138895A RU2674765C2 (en) | 2016-10-03 | 2016-10-03 | Antifungal composition of eutectic type (options) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016138895A RU2016138895A (en) | 2018-04-04 |
| RU2016138895A3 RU2016138895A3 (en) | 2018-06-04 |
| RU2674765C2 true RU2674765C2 (en) | 2018-12-13 |
Family
ID=61866808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016138895A RU2674765C2 (en) | 2016-10-03 | 2016-10-03 | Antifungal composition of eutectic type (options) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2674765C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112022015112A2 (en) * | 2020-01-31 | 2022-09-27 | Exeltis Ilac Sanayii Ve Ticaret Anonim Sirketi | SUITABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR VAGINAL RELEASE AND USE THEREOF |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100321617B1 (en) * | 1997-06-16 | 2002-07-27 | 동아제약 주식회사 | Eutectic mixture of antifungal agent and organic acid and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient |
| RU2242968C2 (en) * | 1999-01-27 | 2004-12-27 | Ар.Пи.Шерер Корпорейшн | Gelatin-free rapidly dispersing medicinal formulation |
| RU2245715C2 (en) * | 2000-07-24 | 2005-02-10 | Полишем С.А. | Composition of nail vanish |
| RU2013153078A (en) * | 2013-11-28 | 2015-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | DOSAGE FORM OF NATAMICINE AND NIFUUREL FOR THE TREATMENT OF UROGENITAL FUNGAL DISEASES IN PREGNANCY |
| CN104739857A (en) * | 2015-04-21 | 2015-07-01 | 青岛康大食品有限公司 | Pharmaceutical composition for treating dermatomycosis of young rabbits |
-
2016
- 2016-10-03 RU RU2016138895A patent/RU2674765C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100321617B1 (en) * | 1997-06-16 | 2002-07-27 | 동아제약 주식회사 | Eutectic mixture of antifungal agent and organic acid and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient |
| RU2242968C2 (en) * | 1999-01-27 | 2004-12-27 | Ар.Пи.Шерер Корпорейшн | Gelatin-free rapidly dispersing medicinal formulation |
| RU2245715C2 (en) * | 2000-07-24 | 2005-02-10 | Полишем С.А. | Composition of nail vanish |
| RU2013153078A (en) * | 2013-11-28 | 2015-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | DOSAGE FORM OF NATAMICINE AND NIFUUREL FOR THE TREATMENT OF UROGENITAL FUNGAL DISEASES IN PREGNANCY |
| CN104739857A (en) * | 2015-04-21 | 2015-07-01 | 青岛康大食品有限公司 | Pharmaceutical composition for treating dermatomycosis of young rabbits |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016138895A (en) | 2018-04-04 |
| RU2016138895A3 (en) | 2018-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fetherston et al. | A silicone elastomer vaginal ring for HIV prevention containing two microbicides with different mechanisms of action | |
| KR20010108469A (en) | Antifungal compositions | |
| Fernández-Romero et al. | Zinc acetate/carrageenan gels exhibit potent activity in vivo against high-dose herpes simplex virus 2 vaginal and rectal challenge | |
| JP5931314B2 (en) | Use of octenidine dihydrochloride in semisolid formulations | |
| Kenechukwu et al. | Novel intravaginal drug delivery system based on molecularly PEGylated lipid matrices for improved antifungal activity of miconazole nitrate | |
| Tasdighi et al. | Development and in-vitro evaluation of a contraceptive vagino-adhesive propranolol hydrochloride gel | |
| JPS62252725A (en) | Antibacterial composition | |
| EP1385511A1 (en) | Composition comprising antifungal agents for treating vulvovaginitis and vaginosis | |
| EA011952B1 (en) | Anti-vaginitis compositions comprising a triazole | |
| Gong et al. | Preformulation and vaginal film formulation development of microbicide drug candidate CSIC for HIV prevention | |
| WO2014026707A1 (en) | Anti-vaginitis compositions with improved release and adherence | |
| Costa et al. | Farnesol: An approach on biofilms and nanotechnology | |
| EP0308564B1 (en) | Composition for inhibition or destruction of at least one unicellulary living being containing a quaternary ammonium fluoride, and process for the preparation of this salt | |
| RU2674765C2 (en) | Antifungal composition of eutectic type (options) | |
| IL215641A (en) | Medicinal acid cream made using sodium fusidate and incorporating a biopolymer and a process to make it | |
| JPH10503194A (en) | Pharmaceutical compositions containing many different active ingredients, mainly vaginal suppositories | |
| Thummala et al. | Orodispersible films of Ledipasvir and Sofosbuvir Combination: Formulation optimization and development using Design of Experiments | |
| JPS6322023A (en) | Controlling or killing agent for unicellular organism or virus | |
| JP3793596B2 (en) | Antifungal composition for external use | |
| US8198321B2 (en) | Anti-microorganism terpenic composition | |
| KR100375479B1 (en) | Low-Dose Steroid Tablets Containing Gallic Acid Esters as Antioxidant Agent, Process for the Manufacture of Said Tablets, and Uses of Said Tablets | |
| EP2398465A1 (en) | A dermaceutical gel made using sodium fusidate&a process to make it | |
| JPH02289514A (en) | Method for using purpuromycin | |
| Samrudhi et al. | Honey based clotrimazole microemulsion for topical delivery | |
| RU2716158C1 (en) | Agent for treating skin damages and method for production thereof (embodiments) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190109 |