RU2674765C2 - Antifungal composition of eutectic type (options) - Google Patents

Antifungal composition of eutectic type (options) Download PDF

Info

Publication number
RU2674765C2
RU2674765C2 RU2016138895A RU2016138895A RU2674765C2 RU 2674765 C2 RU2674765 C2 RU 2674765C2 RU 2016138895 A RU2016138895 A RU 2016138895A RU 2016138895 A RU2016138895 A RU 2016138895A RU 2674765 C2 RU2674765 C2 RU 2674765C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mol
clotrimazole
itraconazole
fluconazole
eutectic
Prior art date
Application number
RU2016138895A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2016138895A3 (en
RU2016138895A (en
Inventor
Михаил Лукич Ткаченко
Лидия Евгеньевна Жнякина
Артем Викторович Лямин
Original Assignee
Михаил Лукич Ткаченко
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Михаил Лукич Ткаченко filed Critical Михаил Лукич Ткаченко
Priority to RU2016138895A priority Critical patent/RU2674765C2/en
Publication of RU2016138895A publication Critical patent/RU2016138895A/en
Publication of RU2016138895A3 publication Critical patent/RU2016138895A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2674765C2 publication Critical patent/RU2674765C2/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine, namely to clinical pharmacology, and is intended for the preparation of combined antifungal agents. Antifungal composition of the eutectic type contains a binary eutectic combination, corresponding to the composition of double eutectic ±2 mol %, selected from: Clotrimazole:Terbinafine 71:29 % mol %, Clotrimazole:Nifuratelum 78:22 % mol %, Clotrimazole:Fluconazole 44:56 mol %, Ketoconazole:Fluconazole 34:66 mol %, Ketoconazole:Terbinafinum 70:30 mol %, Itraconazole:Ketoconazole 36:64 mol %, Itraconazole:Clotrimazole 35:65 mol %, Itraconazole:Fluconazole 20:80 % mol %, Itraconazole:Terbinafinum 72:28 mol %, Itraconazole:Niferatelum 64:36 mol %, Fluconazole:Terbinafinum 60:40 mol %, Itraconazole:Diclofenac 40:60 mol %, Clotrimazole:Diclofenac 50:50 mol %, Fluconazole:Diclofenac 54:46 mol %, Clotrimazole:Nitroxoline 62:38 mol %, Clotrimazole:Anaesthesinum 31:69 mol %, Clotrimazole:Tinidazole 46:54 mol %, Fluconazole:Tinidazole 42:58 mol %.
EFFECT: use of the invention provides for obtaining antifungal compositions of the eutectic type, with increased antifungal effect, reduced rate of formation of resistance to them and increased activity to strains with already formed resistance.
1 cl, 2 tbl

Description

Область техники, к которой относится изобретение. Technical Field to which the invention pertains.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, а именно к новым комбинированным антигрибковым средствам эвтектического типа, пригодным для получения фармацевтических препаратов. The invention relates to pharmaceutical preparations, namely to novel antifungal agents combined eutectic type suitable for the production of pharmaceutical preparations.

Уровень техники BACKGROUND

Известны комбинированные составы противогрибковых лекарственных средств, включающих комбинации собственно противогрибковых веществ с веществами из различных фармакологических групп, как например стероидными и нестероидными противовоспалительными веществами, противомикробными лекарственными веществами и веществами из других групп. Known combination preparations antifungal medicaments comprising proper combination of antifungal substances with substances from different pharmacological groups such as steroidal and non-steroidal anti-inflammatory agents, antimicrobial agents and drug substances of other groups.

Так известно комбинированное средство, содержащее бетаметазона дипропионат в сочетании с гентамицина сульфатом и клотримазолом в качестве активных составляющих (варианты) для местного применения (RU 2325912). Thus known combined agent containing betamethasone dipropionate in combination with gentamycin sulphate and clotrimazole as active components (variants) for topical use (RU 2325912).

Недостатком указанных комбинаций является то, что они имеет ограниченный ареал применения (для местного и наружного) и только в одном из заявленных вариантов содержится клотримазол. A disadvantage of these combinations is that they have a limited application area (for local and external) and in only one of the stated embodiment contains clotrimazole. Только этот вариант воплощения предназначен для местного лечения сочетанного поражения кожи, вызванного патогенной микрофлорой и патогенными или условно патогенными грибами. Only this embodiment is intended for the local treatment of combined skin lesions caused by pathogenic microorganisms and pathogenic or opportunistic fungi. Недостатком этого средства, как, впрочем, и многих других, содержащих клотримазол или другие азолы, является быстрое формирование резистентности у патогенных и условно патогенных грибов, вследствие чего такие препараты в лучшем случае вызывают временное облегчение, и болезнь приобретает хронический или рецидивирующий характер, вследствие чего полного излечения при их использовании так и не достигается. A disadvantage of this means is, however, and many others which contain clotrimazole and other azoles is the rapid formation of resistance in pathogenic and opportunistic fungi, whereby these drugs, at best, cause temporary relief, and the disease becomes chronic or recurrent character, whereby full cure in their use and have not achieved.

Известное средство «Вагинальная фармацевтическая композиция для лечения неспецифических кольпитов в форме пессария, содержащая в качестве активного компонента клотримазол и цефазолин или фурацилин (RU 23475689), а также средство для лечения заболеваний кожи с первичным и вторичным инфицированием, выполненное в лекарственной форме для наружного применения, содержащее аскорбиновую кислоту и антимикотик (RU 2323729, RU 2321409). Known means "Vaginal pharmaceutical composition for the treatment of nonspecific colpitis in the form of a pessary, comprising as active ingredient clotrimazole and cefazolin or furatsilin (RU 23475689), as well as means for the treatment of skin diseases with a primary and a secondary infection, performed in a dosage form for external application, containing ascorbic acid and antimycotics (RU 2323729, RU 2321409).

К недостаткам указанных средств можно отнести ограничение использования для лечения практически только неспецифических кольпитов. The disadvantages of such funds may include limiting the use for the treatment of virtually only nonspecific kolpitov. Так же, как и в предыдущих случаях вследствие сформировавшейся резистентности у циркулирующей микрофлоры и ослабленного иммунитета народонаселения вследствие множества причин [И.Б. Just as in the previous cases, due to resistance in the circulating formed microflora population and reduced immunity due to a variety of reasons [IB Шилова и соавт. Shilov et al. Современные лекарственные средства для лечения дерматомикозов. Current drugs for treating dermatomycosis. Хим.-фарм. Chem-Pharm. журнал, т. 38, №4, 2004 г] эффективность указанных средств в течение последних десятилетий стала заметно снижаться. Journal, Vol. 38, №4, 2004] the effectiveness of these funds began to decline significantly over the past decades.

Одно из наиболее близких аналогов (по составу и назначению) с предлагаемыми нами композиций является противогрибковое средство в сочетании с ингибитором адгезии эпителиальных или эндотелиальных клеток, пригодного для местного лечения кандидамикозов (вульвовагинального кандидоза, молочницы ротовой полости, пеленочной молочницы, интертригинозной экземы). One of the closest analogues (in composition and function) with the contact tracks is proposed an antifungal agent in combination with an inhibitor of the adhesion of epithelial or endothelial cells, suitable for local treatment of candidiasis (vulvovaginal candidiasis, oral thrush, diaper thrush, intertriginoznoy eczema). Противогрибковое средство, представляющее собой азол (клотримазол, бифоназол, миконазол, эконазол, изоконазол, итраконазол, фентиконазол, тиоконазол, сертиконазол, омоконазол, оксиконазол, флуконазол, ингибитор сквален-эпоксидазы, предпочтительно нафтитин или тербинафин), ингибитор адгезии эпителиальных клеток или эндотелиальных клеток (нестероидные противовоспалительные средства: мефенамовая кислота, кетопрофен, ибупрофен, лорноксикам, флуфенамовая кислота, диклофенак, пироксикам) (RU 2008148977) (прототип). Antifungal representing the azole (clotrimazole, bifonazole, miconazole, econazole, isoconazole, itraconazole, fenticonazole, tioconazole, sertikonazol, omokonazol, oxiconazole, fluconazole, an inhibitor of squalene epoxidase, preferably naftitin or terbinafine), an inhibitor of the adhesion of epithelial cells or endothelial cells ( nonsteroidal antiinflammatory drugs: mefenamic acid, ketoprofen, ibuprofen, lornoxicam, flufenamic acid, diclofenac, piroxicam) (RU 2008148977) (prototype).

Недостатком указанной комбинации является то, что включение в комбинацию препаратов, значительно повышающих стоимость готовой лекарственной формы, а также то, что к настоящему времени к препаратам с указанными соотношениями компонентов, сформировалась резистентность у большинства грибковых патогенов. The drawback of this combination is that the inclusion of a combination of drugs, significantly increase the cost of the formulation, and also that to the present time to the drugs with the above component ratio, the resistance formed in the majority of fungal pathogens. Поэтому применение их, особенно в течение последних десятилетий, стало малоэффективным. Therefore, the use of them, especially in recent decades, it has become ineffective.

Раскрытие изобретения SUMMARY OF THE iNVENTION

Задачей настоящего изобретения является получение антифунгальных композиций эвтектического типа, обладающих повышенным антифунгальным эффектом в отношении типовых культур и клинических штаммов микроорганизмов родов Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Pityrosporum, а также возбудителей кандидоза, вызываемого условно патогенными дрожжеподобными грибами рода Candida и активными к штаммам с уже сформировавшейся резистентностью. The object of the present invention is to provide antifungal compositions eutectic type having high antifungal effect against Type Culture and clinical strains of microorganisms of the genus Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Pityrosporum, and candidiasis agents, called opportunistic yeast fungi of the genus Candida and active strains with already formed resistance.

Эта цель достигается тем, что в отличие от известных комбинированных антимикробных препаратов, в лекарственное средство той или иной формы в качестве активного начала вводится заранее приготовленная бинарная (или другой мерности) эвтектическая композиция антимикотических веществ. This object is achieved by the fact that in contrast to known combined antimicrobial drugs in the medicament of a form as the active principle administered premix binary (or other dimension) a eutectic composition of antifungal agents. Получение эвтектик обычно осуществляются для высокоплавких исходных составляющих (соли, металлы, оксиды металлов) методом, так называемого твердофазного синтеза, включающего многократное попеременное сочетание эффективного измельчения и проплавки исследуемого материала. Preparation eutectics usually carried out for initial high melting components (salts, metals, metal oxides) by the so-called solid phase synthesis comprising multiple alternating combination proplavki effective grinding and the test material. Органические вещества, к которым относится большинство лекарственных веществ, вследствие рыхлости кристаллической структуры в этом не нуждаются. Organic substances, which include the majority of drugs, owing to the looseness in the crystal structure does not need. Достаточно для этого использовать обычные приемы измельчения и смешения, например, в обычной аптечной ступке рассчитанных количеств компонентов эвтектики. It suffices for this purpose to use conventional grinding and mixing techniques, e.g., in a conventional pharmacy mortar calculated amounts of the eutectic components. Состав эвтектики для исследуемой системы предварительно находят по построенным диаграммам состояния (плавкости), используя результаты термоаналитических экспериментов серий сканирования образцов полного диапазона соотношений смешиваемых компонентов по широко известным алгоритмам, например [В.Я. Eutectic composition for the system studied previously are constructed on the phase diagrams (fusibility) using a series of experiments thermoanalytical scan the full range of sample ratios of components to be mixed are widely known algorithms, such as [VJ Аносов, М.И. Anosov, MI Озерова, Ю.Я Фиалков, Основы физико-химического анализа, Наука, Москва (1976), с. Ozerov YU.YA violets, Fundamentals of physical and chemical analysis, Nauka, Moscow (1976), p. 503]. 503].

Для повышения эффективности измельчения и смешивания компонентов смеси мы использовали широко известный прием растирания в присутствии легко испаряющегося растворителя, например, спирта этилового, взятого примерно в количестве 5-10% от массы смешиваемых веществ до полного его испарения. To improve the efficiency of crushing and mixing the mixture, we used the widely known method in the presence of grinding readily evaporating solvent, e.g., ethyl alcohol, taken in an amount of about 5-10% by weight of the mixed substances to its complete evaporation. Далее в зависимости от приготавливаемой лекарственной формы эвтектическую дисперсию подвергают стандартной технологии влажного или сухого (последнее - предпочтительнее) гранулирования и затем таблетируют или заполняют капсулы полученным гранулятом. Further, depending on a prepared dosage form eutectic dispersion subjected to a standard dry or wet techniques (the latter - is preferred) granulating and then tableted or filled into capsules obtained granulate.

В отношении случаев приготовления лекарственного средства для местного или наружного применения, например, крема или мази для лечения инфицированных ран и других повреждений кожи или слизистых поверхностей с включением эвтектики тербинафина с клотримазолом, например, крема 5%-ного в количестве 100 граммов, задача решается следующим образом. In cases concerning preparation of a medicament for local or topical application, such as cream or ointment for the treatment of infected wounds and other lesions of the skin or mucosal surfaces with the inclusion of the eutectic with terbinafine clotrimazole, e.g., lotions 5% in an amount of 100 grams, the problem is solved as follows way.

Берут 3,650 г (5×0,730=3,650 г, где 0,730- относительный массовый коэффициент из табл. 1, пример 1) сухой субстанции Клотримазол и 1,350 г (5×0,270=1,350) сухой субстанции Тербинафин и растирают в фарфоровой ступе при нормальных температурных условиях в присутствии спирта этилового, взятом в количестве примерно 5-10% от массы твердой смеси до полного его испарения. Take 3.650 grams (5 × 0,730 = 3,650 g, where the mass ratio relative 0,730- Table. 1, Example 1) Clotrimazole dry substance and 1.350 g (5 × 0,270 = 1,350) Terbinafine dry substance and ground in a porcelain mortar at normal temperature conditions in the presence of ethyl alcohol, which is taken in an amount of about 5-10% by weight of the solid mixture until its complete evaporation. Для удаления остатков растворителя полученный продукт выдерживают в сушильном шкафу при 105°С до постоянной массы. To remove solvent residues resulting product was kept in an oven at 105 ° C to constant weight. Полученная указанным способом композиция представляет собой тонкодисперсный порошок белого цвета плохо растворимый в воде и спирте. Method for preparing said composition is a finely divided white powder poorly soluble in water and alcohol.

Полученный комбинированный состав, соответствующий эвтектическому составу лекарственной антифунгальной системы «Клотримазол-Тербинафин» смешивают в ступке с 95 граммами стандартного коммерческого 5% крема «Декспантенол» или «Бипонтен», добавляя его небольшими порциями при постоянном перемешивании пестиком до получения однородной массы лечебного средства массой 100 г. The resulting composite composition corresponding to the eutectic composition dosage antifungal system "Clotrimazole-Terbinafine" is mixed in a mortar with 95 grams of a standard commercial 5% cream "Panthenol" or "Biponten" by adding it in small portions with constant stirring and pestle until a homogeneous mass of beneficial agent weight 100 city

Осуществление изобретения EMBODIMENTS

Антигрибковое действие заявленных лекарственных композиций было изучено в соответствии с требованиями «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, проф. Antifungal effect claimed medicinal compositions was studied in accordance with "Manual on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances" Edited corresponding member RAMS, prof. Р.У. RU. Хабриева (Медицина, М. 2005 г., с. 832). Habrieva (Medicine, M., 2005, p. 832).

Точную навеску (0,1000 г) индивидуального вещества или твердой дисперсии растворяли в 1 мл диметилформамида (ДМФА) или диметилсульфоксида (ДМСО), отбирали микропипеткой аликвоту 0,1 мл и доводили водой очищенной до 50 мл (основной раствор). Accurately weighed (0.1000 g) of the individual substances or solid dispersion dissolved in 1 ml of dimethylformamide (DMF) or dimethylsulfoxide (DMSO), taken with a micropipette aliquot of 0.1 ml of purified water, and adjusted to 50 ml (stock solution).

Затем для реализации микрометода серийных разведений из основного раствора с использованием жидкой питательной среды (бульона) на стерильных 96-луночных планшетах были получены двукратные разведения 0,5; Then micromethod for the implementation of serial dilutions of the stock solution with the liquid medium (broth) in sterile 96-well plates were prepared by two-fold dilutions of 0.5; 0,25; 0.25; 0,125; 0.125; 0,0625; 0.0625; 0,03125; 0.03125; 0,015625. 0.015625. После чего их инокулировали приготовленной суспензией исследуемого микроорганизма. Then they were inoculated with the prepared suspension of the test microorganism. Затем планшет герметично закрывали крышкой для предотвращения высыхания содержимого лунок и инкубировали в обычной атмосфере при температуре 35°С в течение 24 часов. The plate was then sealed with a lid for preventing drying of the contents of the wells and incubated in a normal atmosphere at 35 ° C for 24 hours. Для определения наличия роста микроорганизма планшет с посевами просматривали в проходящем свете. To determine whether growth of the microorganism tablet with crops viewed in transmitted light. Наличие роста оценивали визуально и спектрофотометрически. The presence of growth was assessed visually and by spectrophotometry.

Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Сравнивая полученные величины МПК для эвтектических смесей дисперсных систем двух противогрибковых веществ с аналогичными данными, найденными в отношении исходных индивидуальных составляющих (табл. 2), можно видеть достоверное весьма существенное уменьшение их абсолютных значений практически во всех случаях, что однозначно свидетельствует о более высокой эффективности эвтектических смесей в пересчете на каждое из составляющих эту композицию индивидуальных веществ. Comparing the obtained value of the IPC for eutectic mixtures of disperse systems of the two antifungal agents, with the same data found in relation to the initial individual components (Table. 2), we can see significant very significant decrease of their absolute values ​​in almost all cases, it clearly indicates the higher effectiveness eutectic mixtures based on each of the components of the composition of the individual substances. Так эвтектическая смесь «Клотримазол:Флуконазол» оказалась в 512 раз (125/0,244) эффективнее индивидуального Клотримазола и во столько же раз эффективнее индивидуального Флуконазола по показателю МПК по отношению к штамму Norm. Since the eutectic mixture "Clotrimazole: Fluconazole" was 512 times (125 / 0.244) more effective than the individual clotrimazole and as many times more efficient in terms of individual Fluconazole BMD relative to strain Norm. Candida albicans. Candida albicans. По отношению к резистентному штамму (Rez. Candida albicans) такая смесь оказалась эффективнее индивидуального Флуконазола более чем в 2 тысячи раз (500/0,244), а в пересчете на чистый Клотримазол она превосходит активность последнего как минимум более чем в 4 тысячи раз (1000/0,244). With respect to the resistant strains (Rez. Candida albicans), such a mixture proved to be more effective than individual Fluconazole is more than 2000 times (500 / 0,244), and in terms of pure clotrimazole, it is superior activity of the latter at least in more than 4000 times (1000 / 0.244).

- Система «Кетоконазол: Клотримазол» в эвтектическом соотношении оказалась в 16 (31,25/1,95) раз более эффективной, чем кетоконазол в чистом виде и в 64 (125/1,95) раза эффективнее исходного индивидуального клотримазола по показателю МПК для штамма Norm. - System "Ketoconazole: Clotrimazole" in the eutectic ratio was 16 (31.25 / 1.95) times more effective than ketoconazole in pure form and in a 64 (125 / 1.95) times as effective individual source clotrimazole IPC indicator for Norm strain. Candida albicans. Candida albicans. По отношению к резистентному штамму (Rez. Candida albicans) смесь этих компонентов в эвтектическом соотношении оказалась в 128 раз (1000/7, 81) эффективнее чистого клотримазола по отношению к этому же штамму гриба. With respect to resistant strains (Rez. Candida albicans) a mixture of these components in a eutectic ratio was 128 times (1000/7, 81) of pure clotrimazole effectively with respect to the same strain of the fungus.

- Система «Итраконазол: Кетоконазол» в эвтектическом соотношении оказалась в 32 раза (125/3,91) более эффективной по отношению к N. Candida albicans, чем итраконазол в чистом виде и в 8 раз (31,25/3,91) эффективнее исходного кетоконазола по показателю МПК для данного микроорганизма. - System "Itraconazole: Ketoconazole" eutectic ratio was 32 times (125 / 3.91) more efficient with respect to N. Candida albicans, than pure itraconazole and 8 times (31.25 / 3.91) more effective starting ketoconazole IPC indicator for this microorganism. Что же касается резистентного штамма (R. Cand а. 610), то судя по величинам МПК активность эвтектической смеси превосходит в 4 тысячи раз (1000/0,244) чистый итраконазол и в 32,5 раза (7,81/0,244) превосходит индивидуальный Кетоконазол. As for the resistant strain (R. Cand a. 610), then according to the IPC values ​​of the eutectic mixture exceeds the activity at 4 thousand times (1000 / 0.244) pure itraconazole and 32.5 times (7.81 / 0.244) exceeds individual ketoconazole .

- Система «Итраконазол: Клотримазол» в эвтектическом соотношении оказалась в 16 раз (125/7,81) более эффективной, чем индивидуальные противогрибковые вещества Итраконазол и Кетоконазол в расчете на каждый из них по отдельности, судя по показателю МПК по отношению к N. Candida albicans. - System "Itraconazole: Clotrimazole" in the eutectic ratio was 16 times (125 / 7.81) more effective than the individual antifungal agents itraconazole and ketoconazole based on each of them individually, judging IPC indicator relative to N. Candida albicans. Аналогичные показатели эффективности эвтектической смеси по отношению к резистентному штамму определить не удалось из-за недостаточной растворимости компонентов смеси в использованных растворителях, что не позволило достоверно вычислить концентрацию активных составляющих в последующих разведениях. Similar performance indicators of the eutectic mixture with respect to resistant strains could not be determined due to insufficient solubility of the components in the mixture of solvents used, it did not reliably calculate the concentration of active components in subsequent dilutions.

- Система «Итраконазол: Тербинафин» в эвтектическом соотношении оказалась в 64 раза (125/1,95) более эффективной, чем индивидуальное противогрибковое вещество итраконазол и в 512 раз (1000/1,95) более эффективной по отношению к N. Candida albicans в пересчете на индивидуальный тербинафин по показателю МПК. - System "Itraconazole: Terbinafine" eutectic ratio was 64 times (125 / 1.95) more effective than the individual antifungal agent itraconazole and 512 times (1000 / 1.95) more efficient with respect to N. Candida albicans in based on individual terbinafine IPC index.

- Система «Итраконазол: Флуконазол» в эвтектическом соотношении оказалась в 16 раз (125/7,81) более эффективной в пересчете на чистый итраконазол и во столько же раз активнее, чем индивидуальное вещество Флуконазол по показателю МПК для данного микроорганизма. - System "Itraconazole: Fluconazole" eutectic ratio was 16 times (125 / 7.81) more efficient in terms of pure itraconazole and as many times more active than the individual substance Fluconazole IPC indicator for this microorganism. Аналогичные показатели эффективности эвтектической смеси по отношению к резистентному штамму определить не удалось из-за недостаточной растворимости компонентов смеси в использованном растворителе. Similar performance indicators of the eutectic mixture with respect to resistant strains could not be determined due to insufficient solubility of the mixture components in the used solvent.

- Система «Итраконазол: Нифуратель» в эвтектическом соотношении оказалась в 125 раз более эффективной, чем итраконазол в чистом виде и в 31 раз более эффективной, чем нифуратель по показателю МПК для данного микроорганизма. - System "Itraconazole: nifuratel" eutectic ratio was 125 times more effective than pure itraconazole and 31 times more effective than nifuratel IPC indicator for this microorganism.

- Система «Кетоконазол: Тербинафин» в эвтектическом соотношении оказалась в 4 раза (31,25/7,81) более эффективной, чем чистый кетоконазол и в 128 раз (1000/7,81) более эффективной при пересчете на чистый тербинафин по показателю МПК для данного микроорганизма. - System "Ketoconazole: Terbinafine" eutectic ratio was 4 times (31.25 / 7.81) more efficient than pure ketoconazole and 128 times (1000 / 7.81) more effective in terms of pure terbinafine IPC indicator for this microorganism. По отношению к резистентной форме Candida albicans 610 по показателю МПК этот состав оказался эффективнее в 32 раза и в 4 тыс.раз активнее исходных в чистом виде соответственно кетоконазола и тербинафина. With respect to the form resistant Candida albicans 610 IPC indicator this composition was more effective than 32-fold and 4 tys.raz active starting pure terbinafine and ketoconazole, respectively.

- Система «Клотримазол: Тербинафин» в эвтектическом соотношении оказалась в 8 раз (125/15,63) более эффективной, чем клотримазол и в 64 раза (1000/15,63) более эффективной, чем тербинафин по показателю МПК по отношению к нормальной форме (N. Candida albicans) и в 256 раз (1000/3,91) эффективнее по отношению к резистентной форме R. Candida albicans 613. - System "Clotrimazole: Terbinafine" eutectic ratio was 8 times (125 / 15.63) is more effective than clotrimazole and 64 times (1000 / 15.63) is more effective than terbinafine in terms of MIC with respect to the normal form (N. Candida albicans) and 256 times (1000 / 3.91) more effective relative to resistant form R. Candida albicans 613.

- Система «Клотримазол: Нифуратель» в эвтектическом соотношении оказалась в 127,5 раз (125/0,98) более эффективной, чем клотримазол и в 31,9 раз (31,25/0,98) более эффективной, чем нифуратель в чистом виде по отношению к нормальной форме N. Candida albicans. - System "Clotrimazole: nifuratel" eutectic ratio was at 127.5 times (125 / 0.98) more effective than clotrimazole and 31.9 times (31.25 / 0.98) more effective than pure nifuratel form with respect to the normal form N. Candida albicans. В то же время такая смесь оказалась эффективнее в 128 раз (1000/7,81), чем клотримазол и в 4 раза активнее, чем нифуратель в чистом виде по отношению к R. Candida albicans. At the same time such a mixture was effectively 128 times (1000 / 7.81), and clotrimazole than 4 times more active than nifuratel pure with respect to R. Candida albicans.

- Система «Клотримазол: Нитроксолин» в эвтектическом соотношении оказалась в 32 раза (125/3,91) более эффективной, чем клотримазол и в 255 раз (1000/3,91) более эффективной, чем нитроксолин по показателю МПК для данного микроорганизма. - System "Clotrimazole: Nitroxoline" eutectic ratio was 32 times (125 / 3.91) more effective than clotrimazole and 255 times (1000 / 3.91) more efficient than the indicator nitroksolin IPC for a given microorganism.

Во всех приведенных случаях скачок активности композиций связан с эвтектической формой состояния веществ, включенных в дисперсию. In all the cases, a jump associated with the activity of the compositions form a eutectic state substances in the dispersion. Таким образом, можно говорить об обнаружении нами новой системы доставки противогрибкового лекарственного вещества, каким является эвтектическая дисперсия, приводящая к значительно более высокой эффективности такой формы, что может служить, по крайней мере, основанием для уменьшения дозировок лекарства. Thus, we can talk about the discovery of a new drug delivery system of the antifungal substance, what is eutectic dispersion leads to much higher efficiency of such a form that it can serve, at least the base to reduce drug dosage. Последнее может иметь не только положительные экономические последствия от применения лекарств на основе эвтектических композиций, но и приведет к снижению рисков, связанных с побочными нежелательными последствиями от применения высоких доз лекарств, применение которых часто вынужденно диктуются клиническими обстоятельствами. The latter may have not only positive economic effects from the use of drugs based on eutectic compositions, but also will reduce the risks associated with undesirable side effects from the use of high doses of drugs whose use is often forced dictated by clinical circumstances.

Claims (1)

  1. Антигрибковая композиция эвтектического типа, характеризующаяся тем, что содержит бинарную эвтектическую комбинацию, отвечающую составу двойной эвтектики ±2% мол., выбранную из: Клотримазол:Тербинафин 71:29% мол., Клотримазол:Нифуратель 78:22% мол., Клотримазол:Флуконазол 44:56% мол., Кетоконазол:Флуконазол 34:66% мол., Кетоконазол:Тербинафин 70:30% мол., Итраконазол:Кетоконазол 36:64% мол., Итраконазол:Клотримазол 35:65% мол., Итраконазол:Флуконазол 20:80% мол., Итраконазол:Тербинафин 72:28% мол., Итраконазол:Нифуратель 64:36% мол., Флуконазол:Тербинафин 60:40% мол., Итра Antifungal composition of the eutectic type, characterized in that it contains the binary eutectic combination corresponding to the composition of the binary eutectic ± 2 mol%, selected from:. Clotrimazole: Terbinafine 71:. 29% mol, clotrimazole: nifuratel 78:. 22% mol, clotrimazole: Fluconazole 44:. 56% mol, ketoconazole: Fluconazole 34:. 66% mol, ketoconazole: Terbinafine 70:. 30% mol, Itraconazole: ketoconazole 36:. 64% mol, Itraconazole: Clotrimazole. 35: 65 mol%, Itraconazole: Fluconazole 20:. 80% mol, Itraconazole: Terbinafine 72:. 28% mol, Itraconazole: nifuratel 64:. 36% mol, Fluconazole: Terbinafine 60:. 40% mol, MFI оназол:Диклофенак 40:60% мол., Клотримазол:Диклофенак 50:50% мол., Флуконазол:Диклофенак 54:46% мол., Клотримазол:Нитроксолин 62:38% мол., Клотримазол:Анестезин 31:69% мол., Клотримазол:Тинидазол 46:54% мол., Флуконазол:Тинидазол 42:58% мол. onazol: Diclofenac 40: 60 mol%, clotrimazole:. Diclofenac 50:. 50% mol, Fluconazole: Diclofenac 54:. 46% mol, clotrimazole: Nitroxoline 62:. 38% mol, clotrimazole: Anestezin 31: 69 mol%. Clotrimazole: Tinidazole 46:. 54% mol, Fluconazole: Tinidazole 42: 58 mol%.
RU2016138895A 2016-10-03 2016-10-03 Antifungal composition of eutectic type (options) RU2674765C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016138895A RU2674765C2 (en) 2016-10-03 2016-10-03 Antifungal composition of eutectic type (options)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016138895A RU2674765C2 (en) 2016-10-03 2016-10-03 Antifungal composition of eutectic type (options)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016138895A RU2016138895A (en) 2018-04-04
RU2016138895A3 RU2016138895A3 (en) 2018-06-04
RU2674765C2 true RU2674765C2 (en) 2018-12-13

Family

ID=61866808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016138895A RU2674765C2 (en) 2016-10-03 2016-10-03 Antifungal composition of eutectic type (options)

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2674765C2 (en)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100321617B1 (en) * 1997-06-16 2002-01-09 동아제약 주식회사 Eutectic mixture of antifungal agent and organic acid and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient
RU2242968C2 (en) * 1999-01-27 2004-12-27 Ар.Пи.Шерер Корпорейшн Gelatin-free rapidly dispersing medicinal formulation
RU2245715C2 (en) * 2000-07-24 2005-02-10 Полишем С.А. Composition of nail vanish
RU2013153078A (en) * 2013-11-28 2015-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" The dosage form of natamycin and nifuratel Urinary fungal diseases in pregnancy
CN104739857A (en) * 2015-04-21 2015-07-01 青岛康大食品有限公司 Pharmaceutical composition for treating dermatomycosis of young rabbits

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100321617B1 (en) * 1997-06-16 2002-01-09 동아제약 주식회사 Eutectic mixture of antifungal agent and organic acid and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient
RU2242968C2 (en) * 1999-01-27 2004-12-27 Ар.Пи.Шерер Корпорейшн Gelatin-free rapidly dispersing medicinal formulation
RU2245715C2 (en) * 2000-07-24 2005-02-10 Полишем С.А. Composition of nail vanish
RU2013153078A (en) * 2013-11-28 2015-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" The dosage form of natamycin and nifuratel Urinary fungal diseases in pregnancy
CN104739857A (en) * 2015-04-21 2015-07-01 青岛康大食品有限公司 Pharmaceutical composition for treating dermatomycosis of young rabbits

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016138895A3 (en) 2018-06-04
RU2016138895A (en) 2018-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7105572B2 (en) Stable emulsion compositions
KR100869450B1 (en) PPAR ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
NL193135C (en) Plaster with a content of a micro-encapsulated drug.
DE69729932T2 (en) Compositions for enhancing the skin permeation of drugs using permeation enhancers
Sasaki et al. In vitro antifungal activity of naphthoquinone derivatives
US9381381B2 (en) Treatment of nail infections with no
El-Mahmoudy et al. Thymoquinone suppresses expression of inducible nitric oxide synthase in rat macrophages
US5578631A (en) Methods of combating Pneumocystis carinii pneumonia and compounds useful therefor
US20030017207A1 (en) Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis
CN102470103B (en) As hepatitis C viral protease inhibitor pharmaceutical compositions
CN102065851A (en) Nanoemulsions for treating fungal, yeast and mold infections
Krebs et al. Polybiguanides, particularly polyethylene hexamethylene biguanide, have activity against human immunodeficiency virus type 1
WO1988006457A1 (en) Medicinal composition containing albumin as carrier and process for its preparation
CZ20032599A3 (en) Topic composition containing a fungicidal agent
US9364433B2 (en) Parenteral formulations of lipophilic pharmaceutical agents and methods for preparing and using the same
EP0095897A2 (en) Pharmaceutical formulations
CN1359262A (en) Therapeutic anti-fungal nail preparation
KR20010108469A (en) Antifungal compositions
US20060025389A1 (en) Methods of treating fungal infections using lupeol
EA024152B1 (en) Topical composition for treating or preventing skin cancer
JPH05170648A (en) Antifungal agent
JP6030067B2 (en) Pharmaceutical cream composition and using
CO5060477A1 (en) Nefazodone dosage form
JPH08509464A (en) (2r, 4s) methods and compositions using itraconazole
HUE034932T2 (en) Tetracycline topical formulations, preparation and uses thereof