RU2674025C1 - Drug based on porphyrinic photosensitizer of coproporphyrin for treatment of skin cancer by photodynamic therapy method - Google Patents

Drug based on porphyrinic photosensitizer of coproporphyrin for treatment of skin cancer by photodynamic therapy method Download PDF

Info

Publication number
RU2674025C1
RU2674025C1 RU2017137473A RU2017137473A RU2674025C1 RU 2674025 C1 RU2674025 C1 RU 2674025C1 RU 2017137473 A RU2017137473 A RU 2017137473A RU 2017137473 A RU2017137473 A RU 2017137473A RU 2674025 C1 RU2674025 C1 RU 2674025C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
photosensitizer
treatment
coproporphyrin
skin cancer
skin
Prior art date
Application number
RU2017137473A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Марк Абович Малков
Татьяна Васильевна Данькова
Никита Владимирович Малков
Юрий Вольдемарович Лепп
Эдвард Камилевич Давлетшин-Мещеров
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма "ЭЛЕСТ" (ООО "НПФ "ЭЛЕСТ")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма "ЭЛЕСТ" (ООО "НПФ "ЭЛЕСТ") filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма "ЭЛЕСТ" (ООО "НПФ "ЭЛЕСТ")
Priority to RU2017137473A priority Critical patent/RU2674025C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2674025C1 publication Critical patent/RU2674025C1/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.SUBSTANCE: invention relates to the chemical and pharmaceutical industry and is a drug for the treatment of skin cancer by photodynamic therapy, characterized in that it is a composition in the form of an ointment containing coproporphyrin tetramethyl ether as a photosensitizer, and as auxiliary components dimethyl sulfoxide, monoglycerides, castor oil, polyethylene oxide, lanolin and emulsifier.EFFECT: invention allows to obtain a drug with high efficacy in the treatment of skin cancer, with the possibility of applying ointment several times because of its good absorption and the absence of a film on the skin surface during drying.1 cl, 1 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно, к созданию нового лекарственного средства для лечения рака кожи методом фотодинамической терапии. Согласно описанию предлагается композиция лекарственного средства на основе порфиринового фотосенсибилизатора, представляющая собой мазь, в которой в качестве фотосенсибилизатора используется субстанция тетраметилового эфира копропорфирина. В состав мази входят также, трансдермальный проводник - диметилсульфоксид (ДМСО) и мазевая основа: -моноглицерид, касторовое масло, полиэтиленоксид, ланолин и эмульгатор.The invention relates to medicine, namely to the creation of a new drug for the treatment of skin cancer using photodynamic therapy. According to the description, a drug composition based on a porphyrin photosensitizer is proposed, which is an ointment in which the substance of coproporphyrin tetramethyl ether is used as a photosensitizer. The ointment also includes a transdermal conductor - dimethyl sulfoxide (DMSO) and an ointment base: monoglyceride, castor oil, polyethylene oxide, lanolin and emulsifier.

Заявляемое лекарственное средство при его накожном нанесении приводит к селективному накоплению копропорфирина в злокачественных клетках и их разрушению после облучения лазером с заданной длиной волны.The inventive drug during its skin application leads to the selective accumulation of coproporphyrin in malignant cells and their destruction after irradiation with a laser with a given wavelength.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является одним из наиболее многообещающих новых способов для использования в медицинских целях и известна как общепризнанное лечение, направленное на деструкцию опухолей [1]. Принцип действия ФДТ заключается в необратимом повреждении раковых клеток синглетным кислородом выделяющимся после активации аккумулированных в опухоли фотосенсибилизирующих молекул. Фотосенсибилизаторы доставляют в опухоль различными путями, посредством системного введения, трансдермально и т.п.. Использование ФДТ для лечения различных типов заболевания ограничивается из-за собственных характеристик фотосенсибилизаторов. Указанные характеристики включают высокую стоимость, длительное удерживание в организме хозяина, существенную кожную фототоксичность, фоновую токсичность, низкую растворимость в физиологических растворах (которые снижают их пригодность для внутрисосудистого введения, поскольку они могут вызывать тромбоэмболии) и низкий таргетирующий эффект. Указанные неблагоприятные свойства вынуждают вводить очень высокие дозы фотосенсибилизатора, которые значительно повышают вероятность накопления фотосенсибилизатора в неповрежденных тканях и связанный с этим риск воздействия на неповрежденные участки. Ввиду того, что применение ФДТ быстро увеличивается, существует большая потребность в новых композициях фотосенсибилизаторов. Такой новой препаративной формой является заявляемое лекарственное средство на основе копропорфирина. Копропорфирин обладает практически всеми свойствами оптимального фотосенсибилизатора - отсутствие токсичности, высокая селективность накопления в раковых клетках, возможность стандартизации вещества, т.к. предлагаемый фотосенсибилизатор является индивидуальным химическим соединением с высокой степенью чистоты, быстрое выведение препарата из плазмы крови, высокий выход синглетного кислорода.Photodynamic therapy (PDT) is one of the most promising new methods for medical use and is known as a recognized treatment aimed at the destruction of tumors [1]. The principle of PDT is irreversible damage to cancer cells by singlet oxygen released after activation of photosensitizing molecules accumulated in the tumor. Photosensitizers are delivered to the tumor in various ways, through systemic administration, transdermally, etc. The use of PDT for the treatment of various types of diseases is limited due to the intrinsic characteristics of photosensitizers. These characteristics include high cost, prolonged retention in the host body, significant skin phototoxicity, background toxicity, low solubility in physiological solutions (which reduce their suitability for intravascular administration, since they can cause thromboembolism) and a low targeting effect. These adverse properties force the administration of very high doses of the photosensitizer, which significantly increase the likelihood of photosensitizer accumulation in intact tissues and the associated risk of exposure to intact areas. Due to the fact that the use of PDT is rapidly increasing, there is a great need for new photosensitizer compositions. Such a new formulation is the claimed drug based on coproporphyrin. Coproporphyrin possesses almost all the properties of an optimal photosensitizer - lack of toxicity, high selectivity of accumulation in cancer cells, the ability to standardize the substance, because the proposed photosensitizer is an individual chemical compound with a high degree of purity, rapid removal of the drug from blood plasma, a high yield of singlet oxygen.

Прямых аналогов заявленного средства - мазей на основе фотосенсибилизатора копропорфирина не существует. В качестве наиболее близкого косвенного аналога может быть указана мазевая форма фотосенсибилизатора на основе метилового эфира δ~- аминолевулиновой кислоты (торговое наименование «Metvix», и ряд других ее модифицированных производных, например, «Hexvix»). Данные препараты используются для лечения базальноклеточного рака кожи, кератозов и акне при активации красным светом (используются лампы на светоизлучающих диодах - LED). Недостатком данных препаратов является непрямое действия δ~- аминолевулиновой кислоты, которая, сама не являясь фотосенсибилизатором, должна быть преобразована собственными ферментами организма пациента в фотосенсибилизатор протопорфирин IX, что накладывает ограничения на эффективность такого преобразования в виде индивидуальных особенностей метаболизма каждого отдельного пациента [2]. Препараты обладают высокой стоимостью и низкой степенью накопления в коже, так согласно инструкции, через 24 часа после нанесения в коже формируется депо метиламинолевулината, содержащее всего 4.9% дозы.There are no direct analogues of the claimed means - ointments based on the photosensitizer coproporphyrin. As the closest indirect analogue, the ointment form of the photosensitizer based on the methyl ester δ ~ - aminolevulinic acid (trade name "Metvix", and a number of its modified derivatives, for example, "Hexvix") can be indicated. These drugs are used to treat basal cell carcinoma of the skin, keratoses and acne when activated with red light (LED lamps are used). The disadvantage of these drugs is the indirect action of δ ~ - aminolevulinic acid, which, without being a photosensitizer, must be converted by the patient's own enzymes into the protoporphyrin IX photosensitizer, which imposes restrictions on the effectiveness of such a conversion in the form of individual metabolic characteristics of each individual patient [2]. The drugs have a high cost and low degree of accumulation in the skin, so according to the instructions, 24 hours after application, a depot of methylaminolevulinate is formed in the skin, containing only 4.9% of the dose.

Заявленное лекарственное средство обладает высокой эффективностью при лечении рака кожи в силу оптимальных физико-химических свойств копропорфирина позволяющих использовать лазер обладающий максимальной глубиной проникновения (635 нм), возможностью достигать высоких концентраций копропорфирина в опухоли за счет его низкой токсичности (IV класс мало токсичных соединений), а также за счет высокой трансдермальной активности ДМСО и возможности наносить мазь несколько раз в силу ее хорошей впитываемости и отсутствия пленки на поверхности кожи при высыхании. Поскольку заявитель владеет штаммом продуцентом копропорфирина и является правообладателем экономически доступной технологии выделения и очистки копропорфирина предлагаемое к патентованию лекарственное средство будет обладать гораздо меньшей стоимостью, чем аналоги [3, 4].The claimed drug is highly effective in the treatment of skin cancer due to the optimal physicochemical properties of coproporphyrin allowing the use of a laser with a maximum penetration depth (635 nm), the ability to achieve high concentrations of coproporphyrin in the tumor due to its low toxicity (class IV low toxic compounds), and also due to the high transdermal activity of DMSO and the ability to apply the ointment several times due to its good absorbency and the absence of a film on the surface skin when dry. Since the applicant owns the strain producing coproporphyrin and is the copyright holder of the affordable technology for the isolation and purification of coproporphyrin, the drug proposed for patenting will have a much lower cost than analogues [3, 4].

Пример:Example:

Препарат: мазь для наружного применения Копропорфирин 5%. Животные: мыши-самки SHR весом 25-30 г (ФГУП ПЛЖ «Рапполово»), в количестве 60 голов.Preparation: Ointment for external use, Coproporphyrin 5%. Animals: SHR female mice weighing 25-30 g (FSUE PLZH "Rappolovo"), in the amount of 60 animals.

Моделирование опухолей кожи: индукцию плоскоклеточного рака кожи проводили путем аппликации 0,1% раствора бензо(а)пирена в ацетоне (100 мкл) на депилированный участок кожи спины 2 раза в неделю. Данное воздействие приводило к образованию опухолей кожи, которые представляли собой папилломы с последующей прогрессией в плоскоклеточный рак кожи.Simulation of skin tumors: squamous skin cancer was induced by applying a 0.1% solution of benzo (a) pyrene in acetone (100 μl) to the depilated area of the back skin 2 times a week. This effect led to the formation of skin tumors, which were papillomas with subsequent progression to squamous cell carcinoma of the skin.

Обработка: Животным в течение одного часа двукратно с интервалом 30 минут наносили 5% мазь копропорфирина на область кожи с опухолью (в случае множественных опухолей обрабатывали все опухоли) с захватом здоровой кожи, после чего проводили облучение участка кожи светом с длиной волны 635 нм, набираемая доза облучения 300 Дж/см2. Оптимальная дозировка мази подбиралась предварительно, на основе изучения интенсивности флуоресценции опухолевой ткани после нанесения нескольких различных доз ГЛФ и составила 0,4 мл/см2 (что соответствует 13 мл/кг или 650 мг/кг по действующему веществу). В качестве контрольных групп использовали группы с нанесением мазевой основы композиции и мазевой композиции с фотосенсибилизатором без облучения, а также группы животных без обработки опухолей, подвергающихся и не подвергающихся облучению лазером.Treatment: Animals were injected with 5% coproporphyrin ointment twice a day at intervals of 30 minutes on the skin area with the tumor (in the case of multiple tumors, all tumors were treated) with the capture of healthy skin, after which the skin area was irradiated with light with a wavelength of 635 nm, acquired radiation dose of 300 J / cm 2 . The optimal dosage of the ointment was selected previously, based on a study of the fluorescence intensity of the tumor tissue after applying several different doses of GLF and amounted to 0.4 ml / cm 2 (which corresponds to 13 ml / kg or 650 mg / kg for the active substance). As control groups, we used the groups with the ointment base of the composition and the ointment composition with the photosensitizer without irradiation, as well as the groups of animals without treatment of tumors exposed and not exposed to laser radiation.

Результаты: Фотодинамическое воздействие с мазевым препаратом на основе копропорфирина обладало выраженной противоопухолевой активностью (специфической активностью). Торможение роста опухоли составляло 58-71% по сравнению с животными без воздействий. Средний еженедельный прирост опухоли в группе с фотодинамическим воздействием был меньше на 61-91% по сравнению с контрольной группой. Было выявлено увеличение продолжительности жизни у подопытных животных на 35% по сравнению с контролем. Воздействие лазерным облучением без обработки кожи препаратами не приводило к изменению параметров роста опухоли.Results: Photodynamic effects with an ointment preparation based on coproporphyrin had a pronounced antitumor activity (specific activity). Inhibition of tumor growth was 58-71% compared with animals without effects. The average weekly tumor growth in the group with photodynamic exposure was 61-91% less compared to the control group. A 35% increase in life expectancy in experimental animals was revealed compared with the control. Exposure to laser irradiation without skin treatment with drugs did not lead to a change in tumor growth parameters.

Источники информацииInformation sources

1. Mody T.D. Pharmaceutical and medical applications of porphyrin-type macrocycles / T.D. Mody // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2000. - №4. - p. 362-367.1. Mody T.D. Pharmaceutical and medical applications of porphyrin-type macrocycles / T.D. Mody // J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2000. - No. 4. - p. 362-367.

2. Pharmacokinetics of 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX in skin and blood / Rick K [и др.] // J Photochem Photobiol B. - 1997. № Oct; 40(3) - p. 313-319.2. Pharmacokinetics of 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX in skin and blood / Rick K [et al.] // J Photochem Photobiol B. - 1997. No. Oct; 40 (3) - p. 313-319.

3. Пат. 2078138 Российская Федерация, C12P 1/04, C12P 17/16, C12P 1/04, C12R 1:06. Штамм бактерий Arthrobacter globiformis - продуцент копропорфирина III и способ получения копропорфирина III / Полатовская О.Г., Барабанщикова Г.В., Малков М.А., Быховский В.Я., Лукина О.А.; заявитель и патентообладатель Товарищество с ограниченной ответственностью "Элест". - №93053635/13; заявл. 22.11.1993; опубл. 27.04.1997.3. Pat. 2078138 Russian Federation, C12P 1/04, C12P 17/16, C12P 1/04, C12R 1:06. The bacterial strain Arthrobacter globiformis - producer of coproporphyrin III and a method for producing coproporphyrin III / Polatovskaya O.G., Barabanshchikova G.V., Malkov M.A., Bykhovsky V.Ya., Lukina O.A .; Applicant and Patent Holder Elest Limited Liability Partnership. - No. 93053635/13; declared 11/22/1993; publ. 04/27/1997.

4. Пат. 2334511 Российская Федерация, A61K 31/409 C07D 487/22. Способ выделения и очистки копропорфирина III / Момот Н.Н., Малков М.А., Мишуткин С.Н.; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью "ЭЛЕСТ". - №2006140761/15; заявл. 17.11.2006; опубл. 27.09.2008 Бюл. №27.4. Pat. 2334511 Russian Federation, A61K 31/409 C07D 487/22. The method of isolation and purification of coproporphyrin III / Momot N.N., Malkov M.A., Mishutkin S.N .; applicant and patent holder Limited Liability Company "ELEST". - No. 2006140761/15; declared 11/17/2006; publ. 09/27/2008 Bull. Number 27.

Claims (1)

Лекарственное средство для лечения рака кожи методом фотодинамической терапии, характеризующееся тем, что оно представляет собой композицию в форме мази, содержащую в качестве фотосенсибилизатора тетраметиловый эфир копропорфирина, а в качестве вспомогательных компонентов диметилсульфоксид, моноглицериды, касторовое масло, полиэтиленоксид, ланолин и эмульгатор.A drug for the treatment of skin cancer by photodynamic therapy, characterized in that it is a composition in the form of an ointment containing coproporphyrin tetramethyl ether as a photosensitizer, and dimethyl sulfoxide, monoglycerides, castor oil, polyethylene oxide, lanolin and an emulsifier as auxiliary components.
RU2017137473A 2017-10-25 2017-10-25 Drug based on porphyrinic photosensitizer of coproporphyrin for treatment of skin cancer by photodynamic therapy method RU2674025C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017137473A RU2674025C1 (en) 2017-10-25 2017-10-25 Drug based on porphyrinic photosensitizer of coproporphyrin for treatment of skin cancer by photodynamic therapy method

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017137473A RU2674025C1 (en) 2017-10-25 2017-10-25 Drug based on porphyrinic photosensitizer of coproporphyrin for treatment of skin cancer by photodynamic therapy method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2674025C1 true RU2674025C1 (en) 2018-12-04

Family

ID=64603788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017137473A RU2674025C1 (en) 2017-10-25 2017-10-25 Drug based on porphyrinic photosensitizer of coproporphyrin for treatment of skin cancer by photodynamic therapy method

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2674025C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2697250C1 (en) * 2018-05-07 2019-08-13 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма "ЭЛЕСТ" (ООО "НПФ "ЭЛЕСТ") Method for photodynamic therapy of skin cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020156062A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Boch Ronald Erwin Drug delivery system for hydrophobic drugs
RU2194532C2 (en) * 1997-01-10 2002-12-20 Фотокьюр Аса Photochemotherapeutic compositions
US20080167630A1 (en) * 2004-09-17 2008-07-10 Durect Corporation Controlled delivery system

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2194532C2 (en) * 1997-01-10 2002-12-20 Фотокьюр Аса Photochemotherapeutic compositions
US20020156062A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Boch Ronald Erwin Drug delivery system for hydrophobic drugs
US20080167630A1 (en) * 2004-09-17 2008-07-10 Durect Corporation Controlled delivery system

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Волгин В. Н. и др., Сравнительная характеристика различных видов лечения базально-клеточного рака кожи // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2013. N5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sravnitelnaya-harakteristika-razlichnyh-vidov-lecheniya-bazalno-kletochnogo-raka-kozhi (дата обращения: 24.05.2018). *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2697250C1 (en) * 2018-05-07 2019-08-13 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма "ЭЛЕСТ" (ООО "НПФ "ЭЛЕСТ") Method for photodynamic therapy of skin cancer

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Oniszczuk et al. The potential of photodynamic therapy (PDT)—Experimental investigations and clinical use
Koren et al. Hypericin in phototherapy
US20130226069A1 (en) Acne therapeutic agent and sebum secernent inhibitor which comprise indole-3-alkylcarbo xylicacid, and kits for photodynamic therapy containing the same
JP2019194213A (en) Pulse photodynamic treatment of photodamaged skin
US9561276B2 (en) Method of treating onychomycosis
AU2009243407B2 (en) Improved photosensitizer formulations and their use
RU2674025C1 (en) Drug based on porphyrinic photosensitizer of coproporphyrin for treatment of skin cancer by photodynamic therapy method
AU2008324033A1 (en) Sulfonated precursors of thymidine for the treatment of epithelial hyperplasias
Zelickson Mechanism of action of topical aminolevulinic acid
Lv et al. From the clinical perspective of photodynamic therapy and photothermal Therapy: Structure-Activity-Practice
US20140349957A1 (en) Compositions for Photodynamic Therapy Chemically Modified to Increase Epithelia Penetration and Cellular Bioavailability
Jain et al. Applications of photosensitizer in therapy
US20030083324A1 (en) Photosensitizing ointment
Mikolajewska Asta Juzeniene
Neelam Jain et al. Applications of photosensitizer in therapy.
Rego et al. Comparative in vivo study of precursors of PpIX (ALA and MAL) used topically in photodynamic therapy
Hönigsmann Light in the Treatment of Skin Disease
Muñoz et al. Photodynamic Therapy in Dermatology
Mathews et al. Comparing the effects of repetitive and chronic ALA mediated PDT on human glioma spheroids