RU2673337C2 - Device for investigation of combined magnetic field exposure on kinetics of biochemical processes in biological systems containing magnetic nanoparticles - Google Patents
Device for investigation of combined magnetic field exposure on kinetics of biochemical processes in biological systems containing magnetic nanoparticles Download PDFInfo
- Publication number
- RU2673337C2 RU2673337C2 RU2016137843A RU2016137843A RU2673337C2 RU 2673337 C2 RU2673337 C2 RU 2673337C2 RU 2016137843 A RU2016137843 A RU 2016137843A RU 2016137843 A RU2016137843 A RU 2016137843A RU 2673337 C2 RU2673337 C2 RU 2673337C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- magnetic field
- frequency
- inductor
- low
- frequency magnetic
- Prior art date
Links
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 title description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 title description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 15
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 8
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- CJERUMAUMMIPRF-FQEVSTJZSA-N n-[(2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 CJERUMAUMMIPRF-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004146 energy storage Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011553 magnetic fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Induction Heating (AREA)
- Magnetic Treatment Devices (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к медицинской технике и может быть использовано для исследования или анализа материалов особыми способами. Предназначено для воздействия магнитным полем комбинированной структуры на биологические системы, содержащие заранее включенные в их состав однодоменные магнитные наночастицы, при проведении экспериментальных исследований по изучению этого воздействия. Комбинированная структура магнитного поля заключается в последовательном либо одновременном применении постоянного магнитного поля, переменного низкочастотного (до 1000 Гц), не вызывающего существенного нагрева магнитных наночастиц, и переменного высокочастотного (100 кГц - 1 МГц), вызывающего нагрев магнитных наночастиц. В качестве биологических систем могут выступать как отдельные биоактивные макромолекулы, везикулы с лекарством, клетки, комплексы «фермент-субстрат», «белок-ингибитор», «антиген-антитело», клеточные мембраны, липосомы, мицеллы и др., так и живые биообъекты (мыши).The invention relates to medical equipment and can be used for research or analysis of materials in special ways. Designed for exposure to a combined structure of a magnetic field on biological systems containing single-domain magnetic nanoparticles previously included in their composition during experimental studies to study this effect. The combined structure of the magnetic field consists in the sequential or simultaneous application of a constant magnetic field, an alternating low-frequency (up to 1000 Hz), which does not cause significant heating of magnetic nanoparticles, and an alternating high-frequency (100 kHz - 1 MHz), which causes heating of magnetic nanoparticles. Biological systems can be individual bioactive macromolecules, drug vesicles, cells, enzyme-substrate complexes, protein-inhibitor, antigen-antibody complexes, cell membranes, liposomes, micelles, etc., as well as living bioobjects (mice).
Заявляемое устройство позволяет проводить исследования в области биомедицинских приложений магнитных наночастиц, в частности:The inventive device allows for research in the field of biomedical applications of magnetic nanoparticles, in particular:
1. Исследование возможности дистанционного регулирования активности лекарственных препаратов. Механическая деформация макромолекул, вызванная вращательными осцилляциями магнитных наночастиц в низкочастотном переменном магнитном поле, может привести к существенному изменению их биохимической активности. Предварительная выдержка в постоянном магнитном поле позволяет выполнить агрегацию магнитных наночастиц в структуры с однонаправленными магнитными моментами, которые способны оказывать значительно большее воздействие на макромолекулы лекарственных препаратов, чем одиночная сферическая магнитная наночастица. Совместное воздействие тепла и механических деформаций способно увеличить эффект последних при управлении кинетикой биохимических реакций. Контролируемым воздействием внешнего магнитного поля комбинированной структуры на магнитные наночастицы можно вызвать изменение активности молекул лекарств, ферментов, ингибиторов, химически к ним прикрепленных, в процессе доставки к пораженным органам, снизив тем самым дозы и общее токсическое действие на организм и увеличив на пораженные ткани.1. The study of the possibility of remote regulation of the activity of drugs. The mechanical deformation of macromolecules caused by rotational oscillations of magnetic nanoparticles in a low-frequency alternating magnetic field can lead to a significant change in their biochemical activity. Preliminary exposure in a constant magnetic field allows the aggregation of magnetic nanoparticles into structures with unidirectional magnetic moments, which can have a significantly greater effect on drug macromolecules than a single spherical magnetic nanoparticle. The combined effect of heat and mechanical deformations can increase the effect of the latter when controlling the kinetics of biochemical reactions. The controlled action of an external magnetic field of a combined structure on magnetic nanoparticles can cause a change in the activity of drug molecules, enzymes, inhibitors chemically attached to them, during delivery to the affected organs, thereby reducing the dose and overall toxic effect on the body and increasing on the affected tissue.
2. Исследование возможности контролируемого выпуска лекарств из наноконтейнеров - липосом, везикул и т.п.Магнитные наночастицы, прикрепленные на поверхность таких «контейнеров», при вращательно-колебательном движении во внешнем переменном низкочастотном магнитном поле могут увеличить проницаемость их мембран после доставки к больным органам и тканям. Эффект возрастет при предварительной экспозиции в постоянном магнитном поле, в ходе которой одиночные магнитные наночастицы формируют стержнеобразные агрегаты, воздействие которых на мембраны в низкочастотном магнитном поле существенно выше, чем в случае одиночных магнитных наночастиц. Локальный разогрев в высокочастотном магнитном поле может помочь снизить «прочность» липидной мембраны и облегчить ее разрыхление с помощью низкочастотного магнитного поля. В результате произойдет дистанционно контролируемый выпуск лекарства в заданном месте организма. Возможен также контролируемый выпуск лекарств из полимерных оболочек, сформированных вокруг магнитных наночастиц.2. Investigation of the possibility of controlled release of drugs from nanocontainers — liposomes, vesicles, etc. Magnetic nanoparticles attached to the surface of such “containers” during rotational-vibrational motion in an external alternating low-frequency magnetic field can increase the permeability of their membranes after delivery to diseased organs and tissues. The effect will increase upon preliminary exposure in a constant magnetic field, during which single magnetic nanoparticles form rod-like aggregates, the effect of which on membranes in a low-frequency magnetic field is significantly higher than in the case of single magnetic nanoparticles. Local heating in a high-frequency magnetic field can help reduce the “strength” of the lipid membrane and facilitate its loosening using a low-frequency magnetic field. As a result, a remotely controlled release of the drug at a given location in the body will occur. A controlled release of drugs from polymer shells formed around magnetic nanoparticles is also possible.
3. Исследование возможности селективного безоперационного прямого уничтожения больных клеток. Сформированные в постоянном магнитном поле стержнеобразные агрегаты магнитных наночастиц, закрепленные на пораженных клетках, осциллируя во внешнем магнитном поле, способны нарушить биохимические функции клеточных мембран и селективно воздействовать на ионные каналы, трансмембранные белки, рецепторы, запустив апоптоз - естественный механизм самоуничтожения раковой клетки.3. The study of the possibility of selective non-surgical direct destruction of diseased cells. The rod-shaped aggregates of magnetic nanoparticles formed in a constant magnetic field, fixed on the affected cells, oscillating in an external magnetic field, can disrupt the biochemical functions of cell membranes and selectively act on ion channels, transmembrane proteins, receptors, triggering apoptosis, a natural mechanism for self-destruction of cancer cells.
Исследования, проводимые с помощью заявляемого устройства, заключаются в выявлении закономерностей воздействия комбинированного магнитного поля, оказываемого на биохимические системы. При этом исследования проводят по следующей схеме. Биохимическую систему, содержащую заранее включенные в ее состав однодоменные магнитные наночастицы, помещают в рабочую область заявляемого устройства и воздействуют на нее постоянным магнитным полем определенной напряженности в течение времени, достаточного для агрегации магнитных наночастиц в стержнеобразные кластеры. Сразу после выключения постоянного поля включается переменное низкочастотное магнитное поле определенной частоты и напряженности. В зависимости от назначения эксперимента, магнитное поле можно генерировать как в непрерывном режиме, так и в течение заданных отрезков времени с регулируемыми паузами между ними. Длительность интервалов генерации может варьироваться модулятором от 0.02 секунды до 300 секунд и, независимо от этого, паузы между ними можно варьировать в диапазоне от 0 до 300 секунд. Частота синусоидального низкочастотного переменного магнитного поля может меняться дискретно от 0.1 Гц до 400 Гц. Одновременно с началом генерации низкочастотного магнитного поля включается генерация высокочастотного магнитного поля заданной напряженности. Частота высокочастотного поля устанавливается автоматически, исходя из условий резонанса генерирующего LC-контура, и находится в интервале 200-250 кГц. Принципиально, что соотношение теплового воздействия на исследуемый объект за счет влияния высокочастотного поля и механического воздействия, обеспечиваемого низкочастотным полем, может регулироваться пользователем за счет независимой установки напряженностей высокочастотного и низкочастотного полей. Возможен, в частности, вариант, когда амплитуда одного из полей равна нулю, т.е проведение исследований без предварительной экспозиции исследуемой биологической системы в постоянном магнитном поле, а также проведение экспериментов с использованием низкочастотного и/или высокочастотного переменного магнитного поля. Объект исследования устанавливается в держатель (холдер), который затем помещается в термостатируемую рабочую область прибора, температура в которой поддерживается неизменной с помощью термостата и может устанавливаться в диапазоне от 20 до 60°С. По окончании эксперимента исследуемый образец изымается из холдера для определения изменений его свойств за время экспозиции в комбинированном магнитном поле и последующей фиксации результатов.Research conducted using the inventive device is to identify patterns of exposure to the combined magnetic field exerted on biochemical systems. In this case, studies are carried out according to the following scheme. A biochemical system containing single-domain magnetic nanoparticles previously included in its composition is placed in the working area of the claimed device and is exposed to it by a constant magnetic field of a certain intensity for a time sufficient for aggregation of magnetic nanoparticles into rod-shaped clusters. Immediately after turning off the constant field, an alternating low-frequency magnetic field of a certain frequency and intensity is turned on. Depending on the purpose of the experiment, a magnetic field can be generated both in a continuous mode and for predetermined periods of time with adjustable pauses between them. The duration of the generation intervals can vary by a modulator from 0.02 seconds to 300 seconds and, regardless of this, the pauses between them can be varied in the range from 0 to 300 seconds. The frequency of a sinusoidal low-frequency alternating magnetic field can vary discretely from 0.1 Hz to 400 Hz. Simultaneously with the beginning of the generation of a low-frequency magnetic field, the generation of a high-frequency magnetic field of a given intensity is switched on. The frequency of the high-frequency field is set automatically, based on the resonance conditions of the generating LC circuit, and is in the range of 200-250 kHz. It is important that the ratio of the thermal effect on the object under study due to the influence of the high-frequency field and the mechanical effect provided by the low-frequency field can be controlled by the user by independently setting the strengths of the high-frequency and low-frequency fields. In particular, a variant is possible when the amplitude of one of the fields is zero, i.e., conducting studies without preliminary exposure of the biological system under study in a constant magnetic field, as well as conducting experiments using a low-frequency and / or high-frequency alternating magnetic field. The object of study is installed in a holder (holder), which is then placed in a thermostatically controlled working area of the device, the temperature in which is maintained constant with a thermostat and can be set in the range from 20 to 60 ° C. At the end of the experiment, the test sample is removed from the holder to determine changes in its properties during exposure in a combined magnetic field and subsequent fixation of the results.
Уровень техникиState of the art
Из уровня техники известен ряд устройств для воздействия низкочастотным магнитным полем на биообъекты с предварительно внедренными магнитными наночастицами. Однако ни одно из них, в отличие от заявляемой модели, не обеспечивает последовательную или одновременную генерацию в пределах одного рабочего объема магнитных полей разных типов, а именно: постоянного, переменного синусоидального низкочастотного негреющего (до 1000 Гц), переменного синусоидального высокочастотного греющего (100-1000 кГц).A number of devices are known from the prior art for applying low-frequency magnetic fields to biological objects with previously embedded magnetic nanoparticles. However, none of them, unlike the claimed model, does not provide sequential or simultaneous generation of different types of magnetic fields within the same working volume, namely: constant, variable sinusoidal low-frequency non-heating (up to 1000 Hz), variable sinusoidal high-frequency heating (100- 1000 kHz).
Известно устройство для исследования воздействия низкочастотного магнитного поля на кинетику биохимических процессов в биологических системах, содержащих магнитные наночастицы, включающее генератор и электромагнит, состоящий из магнитопровода рамочного типа с двумя полюсами и пары подключенных к генератору электромагнитных катушек, размещенных каждая на своем полюсе магнитопровода. [A. Jordan, R. Scholz, K. Maier-Hau, M. Johannsen, P. Wust, J. Nadobny, H. Schirra, H. Schmidt, S. Deger, S. Loening, W. Lanksch, R. Felix. Presentation of a new magnetic field therapy system for the treatment of human solid tumors with magnetic fluid hyperthermia // Journal of Magnetism and Magnetic Materials 225 (2001), 121]. Такое устройство позволяет обрабатывать большие биообъекты, размещаемые между полюсами, включая, при соответствующем размере магнитопровода, человеческое тело (определенные его части, где находятся патологические очаги, и куда предварительно были доставлены магнитные наночастицы). В отличие от заявляемого устройства, данное устройство создает неоднородные аксиальные поля, что является его недостатком, т.к. неоднородное магнитное поле действует неодинаково на разные области биообъекта, а, следовательно, оно оказывает различный терапевтический эффект. Кроме того, неоднородное магнитное поле вызывает втягивание магнитных частиц в область возрастания его напряженности.A device is known for studying the effect of a low-frequency magnetic field on the kinetics of biochemical processes in biological systems containing magnetic nanoparticles, including a generator and an electromagnet consisting of a frame type magnetic circuit with two poles and pairs of electromagnetic coils connected to the generator, each located at its own pole of the magnetic circuit. [A. Jordan, R. Scholz, K. Maier-Hau, M. Johannsen, P. Wust, J. Nadobny, H. Schirra, H. Schmidt, S. Deger, S. Loening, W. Lanksch, R. Felix. Presentation of a new magnetic field therapy system for the treatment of human solid tumors with magnetic fluid hyperthermia // Journal of Magnetism and Magnetic Materials 225 (2001), 121]. Such a device allows you to process large bioobjects placed between the poles, including, with the appropriate size of the magnetic circuit, the human body (certain parts of it, where the pathological foci are, and where the magnetic nanoparticles were previously delivered). Unlike the claimed device, this device creates inhomogeneous axial fields, which is its disadvantage, because an inhomogeneous magnetic field acts differently on different areas of the biological object, and, therefore, it has a different therapeutic effect. In addition, an inhomogeneous magnetic field causes magnetic particles to be drawn into the region of increase in its intensity.
Этот недостаток частично устранен в устройстве для воздействия магнитным полем на биообъекты с внедренными магнитными наночастицами (патент РФ на полезную модель №114863, МПК A61N 2/02, В82В 3/00, 2012). Для генерации магнитного поля используются две пары электромагнитных катушек, размещенных соответственно на полюсах двух магнитопроводов, расположенных ортогонально. В каждой из пар катушек создается электрический ток одинаковой частоты и амплитуды, но со сдвигом по фазе друг относительно друга 90°. Суперпозиция двух получаемых сдвинутых по фазе магнитных полей в зазоре между полюсами описывается как вращающееся поле.This drawback is partially eliminated in the device for exposure to biological objects with embedded magnetic nanoparticles by a magnetic field (RF patent for utility model No. 114863,
В сравнении с заявляемым устройством недостатком известного устройства, помимо ранее заявленного отсутствия возможности генерации постоянного и высокочастотного магнитных полей, является то, что вращающееся магнитное поле, в отличие от осциллирующего, не создает динамических (знакопеременных) сил, действующих на наночастицы, поскольку закручивает их в одну сторону в течение всего времени экспозиции. Поскольку возникающие силы обусловлены гидродинамическим сопротивлением вязкой среды, их величина существенно меньше, чем в осциллирующем поле, и недостаточна для преодоления активационных барьеров большинства биохимических процессов. В результате наномеханическое воздействие магнитных наночастиц на окружающие их биомолекулы ослабляется и эффект действия магнитного поля уменьшается.In comparison with the claimed device, the disadvantage of the known device, in addition to the previously stated lack of the possibility of generating constant and high-frequency magnetic fields, is that a rotating magnetic field, unlike an oscillating field, does not create dynamic (alternating) forces acting on the nanoparticles, since it twists them into one side during the entire exposure time. Since the forces arising are due to the hydrodynamic resistance of a viscous medium, their value is significantly less than in an oscillating field, and insufficient to overcome the activation barriers of most biochemical processes. As a result, the nanomechanical effect of magnetic nanoparticles on the surrounding biomolecules is weakened and the effect of the magnetic field is reduced.
Известно устройство (Silvia Nappini, Francesca Baldelli Bombelli, Massimo Bonini, Bengt Norden and Piero Baglioni. Magnetoliposomes for controlled drug release in the presence of lowfrequency magnetic field // Soft Matter, 2010, 6, 154-162), создающее переменное магнитное поле величиной до 0,1 Тл в зазоре тороидального электромагнита с ферритовым сердечником, подключенного к источнику переменного тока регулируемой частоты в диапазоне 0,2-6 кГц. Для электромагнита использовалось воздушное охлаждение. Авторами наблюдался ускоренный выход тестового флюоресцентного образца из липосом с магнитными наночастицами после экспозиции липосом в магнитном поле, генерируемом указанным устройством.A device is known (Silvia Nappini, Francesca Baldelli Bombelli, Massimo Bonini, Bengt Norden and Piero Baglioni. Magnetoliposomes for controlled drug release in the presence of lowfrequency magnetic field // Soft Matter, 2010, 6, 154-162) creating an alternating magnetic field of magnitude up to 0.1 T in the gap of a toroidal electromagnet with a ferrite core connected to an alternating current source of adjustable frequency in the range of 0.2-6 kHz. For the electromagnet, air cooling was used. The authors observed an accelerated exit of the test fluorescent sample from liposomes with magnetic nanoparticles after exposure of the liposomes to the magnetic field generated by the indicated device.
В сравнении с заявляемым устройством основным недостатком известного устройства является то, что в рабочем зазоре шириной порядка 1 см создается сильно неоднородное магнитное поле из-за малых габаритов магнитопровода по сравнению с помещаемой в него кюветой с исследуемым раствором. Кроме того, в этом устройстве не предусмотрена термостабилизация образца. Это не позволяет предохранить его от нагрева со стороны нагревающегося в процессе работы электромагнита и проводить эксперименты при заданной фиксированной температуре. Учитывая большую чувствительность скорости любых биохимических реакций к температуре, это приводит к большим ошибкам в результатах. Еще одним недостатком рассматриваемого устройства по сравнению с заявляемым является слишком малый рабочий зазор для помещения в нем даже мелких животных (например, лабораторных мышей), что уменьшает круг объектов исследования.Compared with the claimed device, the main disadvantage of the known device is that a very inhomogeneous magnetic field is created in the working gap with a width of the order of 1 cm due to the small dimensions of the magnetic circuit in comparison with the cuvette with the test solution placed in it. In addition, this device does not provide for thermal stabilization of the sample. This does not allow it to be protected from heating by the electromagnet being heated during operation and to conduct experiments at a given fixed temperature. Given the great sensitivity of the speed of any biochemical reactions to temperature, this leads to large errors in the results. Another disadvantage of the device in comparison with the claimed one is the too small working gap for even small animals (for example, laboratory mice) to be placed in it, which reduces the scope of research objects.
Наиболее близким к заявляемому решению является устройство для исследования воздействия низкочастотного магнитного поля на кинетику биохимических процессов в биологических системах, содержащих магнитные наночастицы (патент на изобретение RU 2593238). Это устройство содержит источник питания, соединенный с генератором, питающим обмотки электромагнита, модулятор, подключенный между генератором и электромагнитом, датчик поля для измерения величины магнитного поля между полюсами электромагнита, датчики температуры электромагнита, сенсорный дисплей для ввода и вывода параметров магнитной обработки, микроконтроллер, два световода, расположенные на одной оптической оси с возможностью пропускания света через исследуемую биохимическую систему или регистрации флуоресценции в ней и выполненные с возможностью подключения к спектрофотометру. Электромагнит выполнен с возможностью создания в зазоре между его полюсами равномерно распределенного магнитного поля и возможностью размещения в упомянутом зазоре держателя, выполненного с термостатируемой полостью для размещения биохимических систем и снабженного средствами поддержания заданной температуры в упомянутой полости. Равномерность поля достигается благодаря наличию в сердечнике со стороны его полюсов углублений сферической формы с увеличивающейся глубиной от периферии к центру полюса, при этом максимальное значение глубины составляет от 10 до 20% от величины зазора между полюсами.Closest to the claimed solution is a device for studying the effect of a low-frequency magnetic field on the kinetics of biochemical processes in biological systems containing magnetic nanoparticles (patent RU 2593238). This device contains a power source connected to a generator supplying the electromagnet windings, a modulator connected between the generator and the electromagnet, a field sensor for measuring the magnitude of the magnetic field between the poles of the electromagnet, electromagnet temperature sensors, a touch display for entering and outputting magnetic processing parameters, a microcontroller, two optical fibers located on the same optical axis with the possibility of transmitting light through the studied biochemical system or recording fluorescence in it and nennye to be connected to the spectrophotometer. The electromagnet is made with the possibility of creating in the gap between its poles a uniformly distributed magnetic field and the possibility of placing in the said gap a holder made with a thermostatic cavity to accommodate biochemical systems and equipped with means to maintain a given temperature in the said cavity. The uniformity of the field is achieved due to the presence in the core from the side of its poles of depressions of a spherical shape with increasing depth from the periphery to the center of the pole, while the maximum depth is from 10 to 20% of the gap between the poles.
Данное устройство, в отличие от заявляемой модели, выполняет генерацию только низкочастотного магнитного поля. Также в данном устройстве для генерации низкочастотного магнитного поля используется сердечник с зазором специальной формы; в заявляемой модели низкочастотное магнитное поле образуется в центре соленоида, что позволяет увеличить объем рабочей области с сохранением требуемой однородности.This device, in contrast to the claimed model, generates only a low-frequency magnetic field. Also in this device, a core with a specially shaped gap is used to generate a low-frequency magnetic field; in the claimed model, a low-frequency magnetic field is formed in the center of the solenoid, which allows to increase the volume of the working area while maintaining the required uniformity.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей изобретения является разработка нового устройства для исследования отклика биологических систем, содержащих магнитные частицы, в ответ на воздействие магнитным полем комбинированной структуры, включая исследование кинетики биохимических реакций, физиологических и соматических откликов живых организмов в них, исследование действия и последействия низкочастотного магнитного поля на биологические системы. Данные исследования являются основой для разработки принципиально нового способа адресной доставки лекарств и дистанционного контроля их активности, селективного воздействия на пораженные клетки в однородном магнитном поле комбинированного типа.The objective of the invention is to develop a new device for studying the response of biological systems containing magnetic particles in response to a magnetic field exposed to a combined structure, including studying the kinetics of biochemical reactions, physiological and somatic responses of living organisms in them, studying the effects and aftereffects of a low-frequency magnetic field on biological systems . These studies are the basis for the development of a fundamentally new method for targeted drug delivery and remote monitoring of their activity, selective exposure of affected cells in a uniform magnetic field of a combined type.
Техническим результатом заявляемого изобретения является обеспечение проведения исследований in vitro и in vivo, т.е. технологии выполнения экспериментов, когда опыты проводятся «в пробирке» и «внутри живого организма» с целью разработки принципиально новых принципов и методов адресной доставки лекарственных препаратов, их контролируемом высвобождения из транспортных наночастиц, а также регулирования их активности одновременным или последовательным воздействием низкочастотного негреющего и высокочастотного греющего магнитных полей с регулируемой частотой, длительностью и паузами с возможностью предварительной экспозиции в постоянном магнитном поле.The technical result of the claimed invention is the provision of in vitro and in vivo studies, i.e. technologies for performing experiments, when experiments are conducted “in vitro” and “inside a living organism” with the aim of developing fundamentally new principles and methods for targeted delivery of drugs, their controlled release from transport nanoparticles, as well as the regulation of their activity by simultaneous or sequential exposure to low-frequency heating and high-frequency heating magnetic fields with adjustable frequency, duration and pauses with the possibility of preliminary exposure in constant magnetically m field.
Заявляемое изобретение расширяет функциональные возможности заявляемого устройства, и как следствие - расширяет спектр проводимых исследований.The claimed invention extends the functionality of the claimed device, and as a result - expands the range of ongoing research.
Поставленная задача решается тем, что устройство для исследования биохимических систем, содержащих магнитные наночастицы, при воздействии магнитного поля комбинированной структуры, включает два независимых источника питания, один из которых, предназначенный для генерации низкочастотного и постоянного магнитного поля, соединен с генератором, обеспечивающим как режим постоянного, так и переменного синусоидального тока низкой частоты, который в свою очередь соединен через модулятор и коммутационный блок с индуктором постоянного либо низкочастотного (негреющего) магнитного поля (или низкочастотным индуктором или низкочастотной катушкой индуктивности), а второй источник питания, предназначенный для генерации высокочастотного магнитного поля, соединен с генератором высокочастотного тока, подключенным к индуктору высокочастотного (греющего) магнитного поля (высокочастотному индуктору или высокочастотной катушке индуктивности), при этом индукторы расположены с образованием рабочей области (объема) устройства с возможностью размещения в ней держателя с полостью для биохимических систем; средства термостабилизации рабочей области; датчик поля, выполненный с возможностью измерения величины магнитного поля в рабочей области устройства, сенсорный дисплей, выполненный с возможностью ввода и вывода параметров магнитного поля, микроконтроллер, соединенный с перечисленными устройствами.The problem is solved in that the device for the study of biochemical systems containing magnetic nanoparticles, when exposed to a magnetic field of a combined structure, includes two independent power sources, one of which is designed to generate a low-frequency and constant magnetic field, connected to a generator that provides as a constant mode , and an alternating sinusoidal current of low frequency, which in turn is connected through a modulator and a switching unit with a constant inductor or of a high-frequency (non-heating) magnetic field (either by a low-frequency inductor or a low-frequency inductor), and the second power source, designed to generate a high-frequency magnetic field, is connected to a high-frequency current generator connected to an inductor of a high-frequency (heating) magnetic field (high-frequency inductor or high-frequency inductor ), while the inductors are located with the formation of the working area (volume) of the device with the possibility of placing in it a holder with a cavity for biochemical systems; means of thermal stabilization of the work area; a field sensor configured to measure the magnitude of the magnetic field in the working area of the device, a touch display configured to input and output magnetic field parameters, a microcontroller connected to the above devices.
Заявляемое устройство выполнено с возможностью генерирования в рабочем объеме последовательно либо одновременно магнитного поля трех разных типов: постоянного, синусоидального низкочастотного негреющего, синусоидального высокочастотного греющего, с возможностью независимого регулирования амплитуды каждого из этих полей.The inventive device is made with the possibility of generating in the working volume sequentially or simultaneously a magnetic field of three different types: constant, sinusoidal low-frequency heating, sinusoidal high-frequency heating, with the possibility of independent regulation of the amplitude of each of these fields.
Коммутационный блок предназначен для автоматического включения конденсаторов соответствующей емкости в резонансный контур с соленоидом для получения заданной резонансной частоты; Модулятор обеспечивает как непрерывный, так и импульсный режимы работы устройства.The switching unit is designed to automatically turn on capacitors of the corresponding capacitance in the resonant circuit with a solenoid to obtain a given resonant frequency; The modulator provides both continuous and pulsed operation modes of the device.
Устройство снабжено датчиками температуры узлов и деталей, подверженных нагреву, подключенными к микроконтроллеру, подающему команды на прекращение работы прибора в случае перегрева. В частности, устройство содержит датчики температуры, размещенные на генераторах; датчик температуры, установленный на индукторе низкочастотного магнитного поля; датчик температуры, установленный в рабочей области. Устройство содержит также контуры охлаждения радиаторов генераторов и индуктора низкочастотного магнитного поля, при этом оно снабжено распределительным блоком упомянутых контуров охлаждения.The device is equipped with temperature sensors for components and parts subject to heat, connected to a microcontroller, which instructs to stop the device in case of overheating. In particular, the device comprises temperature sensors located on generators; temperature sensor mounted on an inductor of a low-frequency magnetic field; temperature sensor installed in the work area. The device also contains cooling circuits of the radiators of the generators and the inductor of the low-frequency magnetic field, while it is equipped with a distribution block of the mentioned cooling circuits.
В изобретении использован индуктор высокочастотного магнитного поля, выполненный из медной трубки. В качестве средства термостабилизации рабочей области использован термостат, к выходу которого подключены образующие контур шланги, окружающие рабочую область, а также медные трубки индуктора высокочастотного магнитного поля. Индуктор низкочастотного магнитного поля выполнен в виде соленоида, во внутренней полости которого размещен индуктор высокочастотного магнитного поля, оси индукторов расположены под прямым углом с ортогональным расположением силовых линий генерируемых ими полей, направление которых совпадает с направлениями осей катушек. В одном из вариантов осуществления изобретения индуктор низкочастотного магнитного поля состоит из 4 секций, индуктор высокочастотного магнитного поля выполнен из двух половин.The invention uses a high-frequency magnetic field inductor made of a copper tube. As a means of thermal stabilization of the working area, a thermostat is used, the output of which is connected to the hoses forming a circuit surrounding the working area, as well as copper tubes of the high-frequency magnetic field inductor. The low-frequency magnetic field inductor is made in the form of a solenoid, in which the high-frequency magnetic field inductor is placed, the axes of the inductors are at right angles to the orthogonal arrangement of the lines of force of the fields generated by them, the direction of which coincides with the directions of the axes of the coils. In one of the embodiments of the invention, the low-frequency magnetic field inductor consists of 4 sections, the high-frequency magnetic field inductor is made of two halves.
Термостабилизация (или термостатирование) достигается тем, что в держателе вокруг полости имеется контур охлаждения из шлангов (трубок), которые подключены к термостату. Термостат может работать как в режиме нагрева, так и в режиме охлаждения.Thermostabilization (or thermostating) is achieved by the fact that in the holder around the cavity there is a cooling circuit from hoses (tubes) that are connected to the thermostat. The thermostat can work both in heating mode and in cooling mode.
Все конструктивные элементы устройства размещены в едином корпусе, на лицевой стороне которого расположены выключатель, сенсорный дисплей и окно для введения держателя с исследуемым образцом или животным.All structural elements of the device are placed in a single housing, on the front side of which there is a switch, a touch screen and a window for introducing the holder with the test sample or animal.
Данные конструктивные элементы позволяют проводить экспериментальные исследования по изучению воздействия однородного магнитного поля комбинированной структуры в термостатированном объеме на различные биологические системы, содержащие заранее включенные в их состав однодоменные магнитные наночастицы.These structural elements allow experimental studies to study the effect of a homogeneous magnetic field of a combined structure in a thermostated volume on various biological systems containing single-domain magnetic nanoparticles previously included in their composition.
Воздействие переменного низкочастотного магнитного поля на исследуемый объект вызывает вращательно-колебательное движение функционализованных полимерными лигандами магнитных наночастиц и сформированных в постоянном магнитном поле агрегатов из них, которые обеспечивают деформацию прикрепленных к ним клеточных мембран, терапевтических агентов и других объектов (например, антигенов, фрагментов ДНК и др.) и, как следствие, изменение их свойств и функций. Усилить эффект, в силу активации ряда механизмов, способен одновременный подогрев исследуемого образца за счет тепловыделения в магнитных наночастицах в высокочастотном магнитном поле. Поэтому основная сфера применения данного устройства - исследования в области адресной доставки лекарств и контролируемого выпуска их из транспортных наночастиц, дистанционного контроля их активности, селективного воздействия на пораженные клетки. Особую актуальность данные исследования приобретают в терапии онкологических заболеваний, где от адресности и дозирования воздействия лекарства напрямую зависит общее токсическое действие на организм пациента и, в конечном счете, вероятность успешного исхода лечения.The effect of an alternating low-frequency magnetic field on the object under study causes rotational-vibrational motion of magnetic nanoparticles functionalized by polymer ligands and aggregates of them formed in a constant magnetic field, which ensure the deformation of cell membranes attached to them, therapeutic agents and other objects (e.g., antigens, DNA fragments and etc.) and, as a consequence, a change in their properties and functions. To enhance the effect, due to the activation of a number of mechanisms, the simultaneous heating of the test sample is possible due to heat release in magnetic nanoparticles in a high-frequency magnetic field. Therefore, the main field of application of this device is research in the field of targeted drug delivery and their controlled release from transport nanoparticles, remote monitoring of their activity, and selective exposure of affected cells. Of particular relevance are these studies in the treatment of cancer, where the general toxic effect on the patient’s body and, ultimately, the likelihood of a successful treatment outcome, directly depend on the targeting and dosage of the effect of the drug.
Принцип работы устройства основан на генерации низкочастотного и/или высокочастотного переменного магнитного поля, и/или постоянного магнитного поля во внутреннем пространстве индуктора (соленоида), по виткам которого протекает электрический ток заданной частоты в течение заданного времени. Устройство содержит два индуктора: один для генерации высокочастотного магнитного поля, другой - для низкочастотного и постоянного магнитного поля. Высокочастотный индуктор расположен во внутреннем пространстве низкочастотного индуктора; пространство внутри высокочастотного индуктора образует рабочий объем. При этом в указанном объеме создается магнитное поле с высокой степенью однородности, куда может быть помещена кювета с исследуемым материалом либо лабораторное животное (например, мышь). Кювета (или животное) сначала помещается в выдвижной холдер, затем он по направляющим вставляется и фиксируется в рабочей области, чтобы обеспечить неизменное от опыта к опыту положение исследуемого объекта в области однородного магнитного поля.The principle of operation of the device is based on the generation of a low-frequency and / or high-frequency alternating magnetic field and / or a constant magnetic field in the inner space of the inductor (solenoid), through the turns of which an electric current of a given frequency flows for a predetermined time. The device contains two inductors: one for generating a high-frequency magnetic field, the other for a low-frequency and constant magnetic field. The high-frequency inductor is located in the interior of the low-frequency inductor; the space inside the high-frequency inductor forms the working volume. At the same time, a magnetic field with a high degree of homogeneity is created in the indicated volume, where a cuvette with the material to be studied or a laboratory animal (for example, a mouse) can be placed. The cuvette (or animal) is first placed in a retractable holder, then it is inserted along the guides and fixed in the working area to ensure the position of the object under study in the region of a uniform magnetic field, which is unchanged from experience to experience.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
Сущность заявляемого изобретения поясняется чертежами, где на фиг. 1 показана общая блок-схема устройства; на фиг. 2 представлена схема взаимного расположения элементов индукторного блока, включающая фронтальный вид блока и вид сверху катушки высокочастотного индуктора, на фиг. 3 представлены фотографии пенала с высокочастотным индуктором с двух ракурсов, на фиг. 4 изображена фотография всего устройства.The essence of the claimed invention is illustrated by drawings, where in FIG. 1 shows a general block diagram of a device; in FIG. 2 shows a diagram of the mutual arrangement of the elements of the inductor block, including a front view of the block and a top view of the coil of the high-frequency inductor, FIG. 3 shows photographs of a pencil case with a high-frequency inductor from two angles; in FIG. 4 shows a photograph of the entire device.
Перечень позиций, указанных на чертежах: 1 - корпус; 2 - выключатель; 3 - источник питания для низкочастотного генератора; 4 - низкочастотный генератор; 5 - модулятор; 6 - коммутационный блок; 7 - источник питания для высокочастотного генератора; 8 - высокочастотный генератор; 9 - индуктор низкочастотного поля; 10 - индуктор высокочастотного поля; 11 - микроконтроллер; 12 - сенсорный дисплей; 13, 14, 15, 16 - датчики температуры; 17, 18, 19 - контуры охлаждения; 20 - термостатирующий контур; 21 - датчик поля; 22 - рабочий объем; 23 - держатель образцов (холдер); 24 - распределитель забортной проточной воды; 25 - окно для введения держателя образцов, 26 - термостат, 27 - пенал, формирующий рабочий объем, в который помещается холдер с исследуемыми образцами.The list of items indicated in the drawings: 1 - housing; 2 - switch; 3 - power source for a low-frequency generator; 4 - low-frequency generator; 5 - modulator; 6 - switching unit; 7 - power source for a high-frequency generator; 8 - high-frequency generator; 9 - low-frequency field inductor; 10 - inductor of a high-frequency field; 11 - microcontroller; 12 - touch screen; 13, 14, 15, 16 - temperature sensors; 17, 18, 19 - cooling circuits; 20 - thermostatic circuit; 21 - field sensor; 22 - working volume; 23 - sample holder (holder); 24 - distributor of outboard running water; 25 - a window for introducing a sample holder, 26 - a thermostat, 27 - a pencil case forming a working volume into which a holder with the samples to be studied is placed.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Устройство содержит помещенные в корпус 1 два импульсных источника питания 3 и 7, снабженных единым выключателем 2, выполняющим функцию включения устройства в целом, генератор низкочастотного тока 4 и модулятор 5 с коммутационным блоком 6, генератор высокочастотного тока 8, катушку-индуктор низкочастотного поля 9 и высокочастотного поля 10, микроконтроллер 11 для управления процессами, который электрически соединен с датчиком температуры 13, установленным на радиаторе генератора 4, датчиком температуры 14, установленным на радиаторе генератора 8, датчиком температуры 15, установленным на катушке-индукторе низкочастотного поля 9, и датчиком температуры 16, установленным в стенке рабочего объема 22. На лицевую поверхность корпуса 1 выведен сенсорный дисплей 12 для ввода-вывода информации и окно 25 для размещения держателя образцов 23. Для охлаждения служат контуры охлаждения: 17 - для радиатора генератора 4, 18 - для радиатора генератора 8, 19 - для низкочастотного индуктора 9. Величина протока охладителя - воды от внешнего источника (водопровод) - распределяется равномерно для каждого контура в распределительном блоке 24. Термостабилизация рабочего объема осуществляется с помощью встроенного термостата 26, к выходу которого подключены образующие контур 20 шланги, окружающие рабочий объем 22, и медные трубки, образующие высокочастотную катушку индуктивности 10. В рабочем объеме 22 установлен датчик поля 21, соединенный с микроконтроллером 11.The device comprises two switching
Напряжение трехфазной электросети 380 В/50 Гц поступает на вход импульсного источника питания 3 постоянного тока напряжением 530 В и выходной мощностью до 4 кВт, а также импульсного однофазного источника питания 7 постоянного тока напряжением 310 В и выходной мощностью до 2 кВт. Включение обоих источников питания осуществляется одновременно выключателем 2. Постоянное напряжение с выхода источника питания 3 подается на вход широтно-импульсного генератора переменного напряжения 4, формирующего гармонические колебания в низкочастотном колебательном контуре, составной частью которого является катушка индуктивности 9, на его резонансной частоте. Катушка индуктивности 9 низкочастотного колебательного контура выполнена из провода ПЭВ-2 диаметром 2,1 мм и секционирована на 4 части, между которыми расположены шланги контура системы охлаждения. Резонансная частота выбирается путем включения в резонансный контур набора конденсаторов соответствующей емкости в коммутационном блоке 6, работой которого управляет микроконтроллер 11. Всего доступно 8 частот в диапазоне 20-250 Гц. Генератор 4 способен также формировать постоянное напряжение заданной величины для создания постоянного магнитного поля, в этом случае коммутационный блок осуществляет подачу напряжения на катушку 9 в безрезонансном режиме, без подключения конденсаторов. Составной частью генератора 4 является модулятор 5, предназначенный для формирования прерывистого режима колебаний в низкочастотном контуре. В прерывистом режиме генерация колебаний осуществляется в течение определенного времени (длительность импульса), затем в течение паузы между пачками колебаний генерация колебаний не осуществляется. Длительность импульса и длительность паузы может быть выбрана из дискретного набора в диапазоне 0,5 с - 5 мин. Постоянное напряжение с выхода источника питания 7 подается на вход широтно-импульсного генератора переменного напряжения 8, формирующего гармонические колебания в высокочастотном колебательном контуре, составной частью которого является катушка индуктивности 10, на его резонансной частоте, которая составляет 230 кГц. Катушка индуктивности 10 выполнена из медной трубки, по которой протекает дистиллированная вода из замкнутого контура встроенного термостата LT-108a ЛОИП 26. Для эффективной работы системы охлаждения необходимо, чтобы скорость протока воды от внешнего источника составляла не менее 1 л/мин, а температура воды не превышала 13°С.The voltage of a three-phase power supply network 380 V / 50 Hz is supplied to the input of a switching
Конструктивно устройство выполнено в стандартной 19" стойки из 3 ярусов. Нижний ярус занимает термостат и входные узлы системы охлаждения, средний - индукторный блок и задающий тракт высокочастотного поля, верхний - задающий тракт низкочастотного поля, коммутационный блок, управляющий микроконтроллер и сенсорный дисплей.Structurally, the device is made in a standard 19 "rack of 3 tiers. The lower tier is occupied by the thermostat and the inlet nodes of the cooling system, the middle tier is the inductor block and the driver of the high-frequency field, the upper one is the driver of the low-frequency field, the switching unit, the control microcontroller and touch screen.
Импульсные источники питания 3 и 7 включают в свой состав: фильтр питания LC; двухполупериодный выпрямитель, выполненный на диодах; устройства плавного включения, выполненного на силовом реле и управляющей схеме на стабилитроне; накопитель энергии в виде электролитических конденсаторов; коммутатора выполненного на IGBT - транзисторах соединенных по мостовой схеме с драйверами (IR2113) ключей; схемы управления на базе широтно-импульсного управляемого модулятора, с двумя обратными связями по току (защита по току на датчике тока) и по напряжению выполненного на микросхеме (TL431) и вспомогательного вторичного источника питания; токовый трансформатор; импульсный трансформатор со средней точкой; снабберы RC-типа; выходной выпрямитель на двух диодах; двух индуктивных фильтров; выходной емкости в виде электролитических конденсаторов и схемы регулирования обратной связи по напряжению на микросхеме (TL431).
Генераторы 4 и 8 включают в свой состав: коммутатор, выполненный по мостовой схеме на мощных IGBT-транзисторах; платы управления силовыми транзисторами с оптической развязкой и тремя вспомогательными импульсными вторичными источниками питания.
Коммутационный блок 6 включает в свой состав набор конденсаторов Epcos серии В32778, подключение и отключение которых производится с помощью силовых реле Omron G8P-1A4P 12V DC, управляемых 8-канальными драйверами MBI5168GN, питание которых осуществляется от вспомогательного блока питания 12 В.
Система управления прибора построена на базе 32-разрядного микроконтроллера STM32F407VG с архитектурой ARM Cortex-M4 (11) и дисплейного модуля STM32F4DIS-LCD (12) фирмы STMicroelectronics. Посредством дисплея оператор задает требуемую величину индукции магнитного поля (исходя из которой пересчитывается и задается необходимое напряжение сигнала на выходе генераторного блока), частоту, длительность пакетов и пауз между ними, общую длительность эксперимента.The instrument control system is based on the 32-bit STM32F407VG microcontroller with ARM Cortex-M4 architecture (11) and the STMicroelectronics STM32F4DIS-LCD (12) display module. Through the display, the operator sets the required value of the magnetic field induction (based on which the necessary signal voltage at the output of the generator unit is recounted and set), frequency, duration of packets and pauses between them, and the total duration of the experiment.
Дисплейный модуль имеет разрешение 320×240 пикселей, 262000 цветов, ШИМ управление подсветкой, 16-битный параллельный интерфейс 8080, резистивную сенсорную панель с драйвером SSD2119. Управление дисплейным модулем осуществляется микроконтроллером STM32F407VG с помощью встроенного контроллера статической памяти FSMC, что позволяет освободить процессор от выполнения рутинных задач по поддержке пользовательского интерфейса.The display module has a resolution of 320 × 240 pixels, 262000 colors, PWM backlight control, 8080 16-bit parallel interface, resistive touch panel with SSD2119 driver. The display module is controlled by the STM32F407VG microcontroller using the FSMC built-in static memory controller, which frees the processor from performing routine user interface support tasks.
Схема взаимного расположения элементов индукторного блока, включающая фронтальный вид блока и вид сверху катушки высокочастотного индуктора, представлена на фиг. 2. Индукционная катушка низкочастотного поля 9 выполнена в виде соленоида длиной 170 мм с диаметром внутренней полости 130 мм. В этом пространстве размещена индукционная катушка высокочастотного поля 10, изготовленная из медной трубки внутренним сечением 8 мм. Катушка 10 состоит из двух половин. Пенал 27 из фторопласта является каркасом для каждой из половин катушки 10. Каждая половина содержит 4 витка (2 слоя по 2 витка) в форме прямоугольника со скругленными краями с размерами внутреннего витка 50×100 мм. Оси катушки 9 и катушки 10 расположены под прямым углом, чтобы силовые линии генерируемых ими полей, направление которых совпадает с направлениями осей катушек, были ортогональны. Это сводит к минимуму влияние высокочастотного поля на низкочастотный индуктор, исключая наведение в низкочастотном индукторе 9 высоких напряжений. Внутренняя полость пенала образует рабочий объем, в который вставляется держатель образцов. В соответствии с формой рабочей области, предусмотрено для различных держателя образцов: один - с поперечными размерами 95×24 мм, предназначенный для экспериментов с 96-ячеечным планшетом, другой - с поперечными размерами 42×44 мм, предназначенный для экспериментов с лабораторными мышами либо с образцами в кюветах высотой до 40 мм. Фотография пенала с высокочастотным индуктором в термоизоляционной трубке представлена на фиг. 3.The mutual arrangement of the elements of the inductor block, including the front view of the block and the top view of the coil of the high-frequency inductor, is shown in FIG. 2. The induction coil of the low-frequency field 9 is made in the form of a solenoid with a length of 170 mm with an inner cavity diameter of 130 mm. In this space, an induction coil of a high-
Держатели (холдеры) 23 выполнены также из фторопласта. Холдер вводится в рабочее пространство горизонтально через отверстие (окно) 25 в корпусе прибора до упора и фиксируется небольшой ступенькой за корпус прибора. Фиксация держателя обеспечивает необходимую точность позиционирования исследуемого объекта.Holders (holders) 23 are also made of fluoroplastic. The holder is inserted into the workspace horizontally through the hole (window) 25 in the device body until it stops and is fixed by a small step for the device body. Fixing the holder provides the necessary accuracy in positioning the object under study.
В контуры охлаждения 17, 18, 19 внешняя проточная вода подается через распределительный блок 24, состоящий из редуктора и системы кранов, регулирующих проток воды через каждый контур. Термостабилизация рабочего объема осуществляется через контур 20. Дистиллированная вода из циркуляционного жидкостного термостата LT-108а ЛОИП (26) поступает в шланги, окружающие короб, формирующий рабочую область, и в медные трубки высокочастотного индуктора 10. Термостат может работать как в режиме нагрева, так и в режиме охлаждения для поддержания заданной температуры. Температура может выставляться в пределах 20-50°С.In the
Управляющая программа осуществляет сбор данных о температуре блоков прибора с помощью температурных датчиков DS18S20 (DS18B20) фирмы DALLAS SEMICONDUCTOR (13, 14, 15, 16). Данные о магнитном поле собираются с помощью встроенного 12-битного АЦП управляющего процессора и датчика магнитного поля AD22151 фирмы Analog Devices, включенного по униполярной схеме с высокой компенсацией. Получаемые данные индицируются на сенсорном дисплейном модуле 12.The control program collects data on the temperature of the device blocks using temperature sensors DS18S20 (DS18B20) from DALLAS SEMICONDUCTOR (13, 14, 15, 16). Magnetic field data is collected using the built-in 12-bit ADC control processor and AD22151 magnetic field sensor from Analog Devices, which is switched on using a unipolar circuit with high compensation. The received data is displayed on the
Управляющее ПО по команде пользователя формирует команды по включению силовой части и настройке устройства модуляции, формирующего синусоидальный ШИМ-сигнал с заданной частотой, амплитудой и начальной фазой. Устройство модуляции построено на базе ПЛИС МАXII ЕРМ1270Т144 фирмы ALTERA, в которой на языке Verilog реализовано ядро NCO и интерфейс взаимодействия с микроконтроллером. Развязка устройства модуляции от силовой части выполнена с помощью волоконно-оптических приемников-передатчиков фирмы Avago Technologies HFBR-1521/Z и HFBR-2521/Z.The control software at the command of the user generates commands to turn on the power part and configure the modulation device that generates a sinusoidal PWM signal with a given frequency, amplitude and initial phase. The modulation device is based on the FPGA MAXII EPM1270T144 from ALTERA, in which the NCO core and the interface for interacting with the microcontroller are implemented in Verilog. The isolation of the modulation device from the power unit was performed using fiber-optic receiver-transmitters from Avago Technologies HFBR-1521 / Z and HFBR-2521 / Z.
Управляющее ПО поддерживает программный сетевой стек LwIP, что позволяет организовать удаленное управление прибором по стыку Ethernet с помощью микросхемы физического уровня LAN8720.The control software supports the LwIP software network stack, which allows you to organize remote control of the device via an Ethernet interface using a LAN8720 physical layer chip.
Для работы с устройством необходимо подключить его к электросети и к коммуникациям с проточной водой.To work with the device, you must connect it to the mains and to communications with running water.
После включения устройства на сенсорном дисплее 12 отображается информация о готовности устройства к работе, температура катушек и кюветного отделения, величина генерируемого в данный момент магнитного поля и основное меню выбора параметров: последовательности режимов действия магнитного поля, температуры в рабочем объеме, длительности эксперимента, частоты низкочастотного магнитного поля, амплитуды магнитной индукции низкой и высокой частоты и, в случае импульсного режима работы, длительности колебаний и пауз. Пользователю доступны для выбора следующие интервалы устанавливаемых параметров устройства:After the device is turned on, the
- температура рабочего объема: 20-50°С (регулируется непрерывно);- temperature of the working volume: 20-50 ° C (continuously adjustable);
- длительность эксперимента: 1 с - 3 ч (регулируется непрерывно);- duration of the experiment: 1 s - 3 hours (continuously adjustable);
- частота низкочастотного поля: 20-250 Гц (выбирается дискретно);- frequency of the low-frequency field: 20-250 Hz (selectable discretely);
- амплитуда низкочастотного поля: 10-200 мТл (регулируется непрерывно; верхняя граница зависит от частоты и составляет 90-200 мТл);- the amplitude of the low-frequency field: 10-200 mT (continuously adjustable; the upper limit depends on the frequency and is 90-200 mT);
- амплитуда высокочастотного поля: 1-15 мТл (регулируется непрерывно);- amplitude of the high-frequency field: 1-15 mT (continuously adjustable);
- длительность колебаний в импульсном режиме: 0,5 с - 5 мин.;- duration of oscillations in a pulsed mode: 0.5 s - 5 min .;
- длительность пауз в импульсном режиме: 0,5 с - 5 мин.- duration of pauses in a pulsed mode: 0.5 s - 5 min.
В процессе работы контроль за температурой узлов устройства осуществляется в автоматическом режиме. При приближении текущего значения температуры к критическому на экран выводится предупреждающая информация. При превышении критической температуры на лицевой панели устройства загорится светодиод красного цвета, и устройство прекратит свою работу. В этом случае рекомендуется включить устройство повторно по истечении времени, достаточного для его остывания.In the process, the temperature of the nodes of the device is controlled automatically. When the current temperature is close to critical, warning information is displayed on the screen. If the critical temperature is exceeded, the red LED on the front panel of the device will light up and the device will stop working. In this case, it is recommended that you turn on the device again after a sufficient time has elapsed for it to cool.
Таким образом, устройство для воздействия магнитным полем комбинированного типа на биологические системы при исследовании кинетики биохимических реакций в них позволяет на новом технологическом уровне качественно проводить исследования по последовательному либо одновременному воздействию магнитных полей разного типа в непрерывно контролируемых условиях (по температуре, частоте, амплитуде магнитного поля и длительности экспозиции), в том числе в импульсном режиме, на биологические системы, содержащие заранее введенные однодоменные магнитные наночастицы. Размер рабочего объема устройства позволяет размещение как держателя образов, сконструированного для проведения экспериментов с кюветами и плашками с находящимися в них суспензиями, так и держателя для экспериментов с мелкими лабораторными животными - мышами. Также устройство позволяет термостабилизировать исследуемые образцы. Все это позволяет получать достоверные данные и правильно их интерпретировать.Thus, a device for applying a combined type of magnetic field to biological systems when studying the kinetics of biochemical reactions in them allows qualitatively conducting research at a new technological level on the sequential or simultaneous effects of various types of magnetic fields under continuously monitored conditions (temperature, frequency, magnetic field amplitude and exposure duration), including in a pulsed mode, to biological systems containing previously entered single-domain magnetic nanoparticles. The size of the working volume of the device allows placement of both the holder of images designed for experiments with cuvettes and dies with the suspensions contained in them, and the holder for experiments with small laboratory animals - mice. The device also allows thermostabilization of the studied samples. All this allows you to obtain reliable data and interpret them correctly.
С помощью заявляемого устройства был проведен ряд экспериментов с использованием различных комбинаций магнитных полей, которые показали увеличение эффективности воздействия на тест-объекты (суспензии с магнитными наночастицами, клеточные культуры) по сравнению с воздействием только низкочастотным полем той же амплитуды. В частности, был проведен эксперимент по исследованию влияния магнитного поля на химическую активность фермента химотрипсина. Исследовалась реакция «фермент-субстрат» в магнитной суспензии, содержащей магнитные наночастицы с ядром из магнетита радиусом 8-12 нм, к полимерной оболочке которых, состоящей из иономеров «полиметакриловая кислота - полиэтиленгликоль» (PEG-PMA) длиной 10-20 нм, были прикреплены химически молекулы химотрипсина. В качестве субстрата использовался N-бензоил-L-тирозин p-нитроанилид (BTNA). Установлено, что после первой экспозиции длительностью 5 минут в низкочастотном поле с частотой 50 Гц и магнитной индукцией 100 мТл скорость реакции снизилась на 30% относительно величины скорости реакции в отсутствие поля. Экспозиция той же длительностью (5 минут) в комбинированном поле, образованном таким же низкочастотным полем с частотой 50 Гц и магнитной индукцией 100 мТл и высокочастотным полем с частотой 230 кГц и магнитной индукцией 5 мТл, которой предшествовала экспозиция в постоянном магнитном поле с амплитудой 100 мТл, привела к замедлению скорости реакции на 50% относительно величины скорости реакции в отсутствие поля. Таким образом, применение магнитного поля комбинированной структуры, полученного с помощью заявляемого устройства, привело к увеличению эффекта экспозиции на 20% по сравнению с экспозицией только в низкочастотном магнитном поле.Using the inventive device, a series of experiments was carried out using various combinations of magnetic fields, which showed an increase in the effectiveness of exposure to test objects (suspensions with magnetic nanoparticles, cell cultures) compared with exposure only to a low-frequency field of the same amplitude. In particular, an experiment was conducted to study the effect of a magnetic field on the chemical activity of the chymotrypsin enzyme. We studied the enzyme-substrate reaction in a magnetic suspension containing magnetic nanoparticles with a magnetite core of radius 8-12 nm, the polymer shell of which consisting of polymethacrylic acid-polyethylene glycol (PEG-PMA) 10-20 nm ions, were chemically attached chymotrypsin molecules. N-benzoyl-L-tyrosine p-nitroanilide (BTNA) was used as a substrate. It was found that after the first exposure of 5 minutes in a low-frequency field with a frequency of 50 Hz and a magnetic induction of 100 mT, the reaction rate decreased by 30% relative to the magnitude of the reaction rate in the absence of a field. Exposure of the same duration (5 minutes) in a combined field formed by the same low-frequency field with a frequency of 50 Hz and a magnetic induction of 100 mT and a high-frequency field with a frequency of 230 kHz and a magnetic induction of 5 mT, which was preceded by exposure in a constant magnetic field with an amplitude of 100 mT , led to a slowdown in the reaction rate by 50% relative to the magnitude of the reaction rate in the absence of a field. Thus, the use of the magnetic field of the combined structure obtained using the inventive device, led to an increase in the exposure effect by 20% compared with exposure only in a low-frequency magnetic field.
Claims (13)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016137843A RU2673337C2 (en) | 2016-09-22 | 2016-09-22 | Device for investigation of combined magnetic field exposure on kinetics of biochemical processes in biological systems containing magnetic nanoparticles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016137843A RU2673337C2 (en) | 2016-09-22 | 2016-09-22 | Device for investigation of combined magnetic field exposure on kinetics of biochemical processes in biological systems containing magnetic nanoparticles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016137843A RU2016137843A (en) | 2018-03-23 |
| RU2673337C2 true RU2673337C2 (en) | 2018-11-26 |
Family
ID=61708229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016137843A RU2673337C2 (en) | 2016-09-22 | 2016-09-22 | Device for investigation of combined magnetic field exposure on kinetics of biochemical processes in biological systems containing magnetic nanoparticles |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2673337C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2743807C1 (en) * | 2020-07-03 | 2021-02-26 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тамбовский государственный университет имени Г.Р. Державина" | Apparatus for investigating the effect of an alternating magnetic field on laboratory biological objects containing magnetic nanoparticles |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5557199A (en) * | 1994-04-29 | 1996-09-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Magnetic resonance monitor |
| US6955642B1 (en) * | 2002-11-26 | 2005-10-18 | Ebi, Lp | Pulsed electromagnetic field stimulation method and apparatus with improved dosing |
| RU114863U1 (en) * | 2011-11-22 | 2012-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" (ООО "Завод Медсинтез") | DEVICE FOR IMPACT OF A MAGNETIC FIELD ON BIO-OBJECTS CONTAINING MAGNETIC NANOPARTICLES |
| RU2593238C2 (en) * | 2014-12-30 | 2016-08-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Device for investigation of low-frequency magnetic field exposure on kinetics of biochemical processes in biological systems containing magnetic nanoparticles |
-
2016
- 2016-09-22 RU RU2016137843A patent/RU2673337C2/en active IP Right Revival
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5557199A (en) * | 1994-04-29 | 1996-09-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Magnetic resonance monitor |
| US6955642B1 (en) * | 2002-11-26 | 2005-10-18 | Ebi, Lp | Pulsed electromagnetic field stimulation method and apparatus with improved dosing |
| RU114863U1 (en) * | 2011-11-22 | 2012-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" (ООО "Завод Медсинтез") | DEVICE FOR IMPACT OF A MAGNETIC FIELD ON BIO-OBJECTS CONTAINING MAGNETIC NANOPARTICLES |
| RU2593238C2 (en) * | 2014-12-30 | 2016-08-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Device for investigation of low-frequency magnetic field exposure on kinetics of biochemical processes in biological systems containing magnetic nanoparticles |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2743807C1 (en) * | 2020-07-03 | 2021-02-26 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тамбовский государственный университет имени Г.Р. Державина" | Apparatus for investigating the effect of an alternating magnetic field on laboratory biological objects containing magnetic nanoparticles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016137843A (en) | 2018-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2093213C1 (en) | Device for rendering the effect by pulses of electromagnetic field | |
| Schoenbach et al. | Bioelectric effects of intense nanosecond pulses | |
| JP4270786B2 (en) | Device for therapeutic purpose of human tissue for influencing injected magnetic field particles of AC gradient electromagnetic field | |
| CA1150361A (en) | Electro-magnetic therapeutic system and method | |
| JP4386644B2 (en) | Apparatus and method for treatment by magnetic field | |
| US20070078292A1 (en) | Electromagnetic fields for systemic effect in therapy | |
| CN109124759A (en) | Cooperate with generation method, device, medium and the electronic equipment of electric impulse signal | |
| KR20220103777A (en) | Alternating high and low frequency duty cycles for muscle stimulation | |
| CN105530862A (en) | Apparatus and methods for treating a tumor with an alternating electric field and for selecting a treatment frequency based on estimated cell size | |
| DK0788392T3 (en) | Electrophoretic gene and drug therapy using induced electric fields | |
| CN104010693A (en) | Apparatus for the generation of an energy field for the treatment of cancer in body cavities and parts that are cavity-like | |
| US20140303701A1 (en) | Low Temperature Hyperthermia System for Therapeutic Treatment of Invasive Agents | |
| WO2008056414A1 (en) | Neurotrophic factor production accelerating apparatus | |
| CN101415462A (en) | Self-contained electromagnetic cerebrofacial area treatment apparatus and method for using same | |
| ITUB20159823A1 (en) | ELECTROMEDICAL EQUIPMENT FOR HUMAN BODY TREATMENT AND PROCEDURE OF TREATMENT USING THIS EQUIPMENT | |
| US20210277382A1 (en) | Methods and devices for simultaneous optical irradiation and oscillating magnetic field radiation of a target | |
| RU2593238C2 (en) | Device for investigation of low-frequency magnetic field exposure on kinetics of biochemical processes in biological systems containing magnetic nanoparticles | |
| US20230338740A1 (en) | Apparatus and method for magnetic particle imaging and thermotherapy fusion based on field-free line inertial scanning | |
| Fanti et al. | Enhancement of cell migration rate toward a superparamagnetic scaffold using LF magnetic fields | |
| RU2673337C2 (en) | Device for investigation of combined magnetic field exposure on kinetics of biochemical processes in biological systems containing magnetic nanoparticles | |
| Pantano et al. | Factors affecting the 13.56-MHz radio-frequency-mediated heating of gold nanoparticles | |
| WO2011050290A2 (en) | Systems and methods to reduce power deposition in tissue exposed to radio -frequency electromagnetic fields | |
| Vander Vorst et al. | 1990-1995 Advances in investigating the interaction of microwave fields with the nervous system | |
| CN113736646A (en) | Gene transfection and expression stop systems and methods | |
| CN110511869B (en) | Cell culture method and cell culture device capable of generating variable pulse electric field |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190923 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20201105 |