RU2671567C2 - Применение пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({ [(1S, 2R, 5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил} тио)ацетата, обладающий ингибирующим действием на активацию тромбоцитов - Google Patents
Применение пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({ [(1S, 2R, 5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил} тио)ацетата, обладающий ингибирующим действием на активацию тромбоцитов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2671567C2 RU2671567C2 RU2015144636A RU2015144636A RU2671567C2 RU 2671567 C2 RU2671567 C2 RU 2671567C2 RU 2015144636 A RU2015144636 A RU 2015144636A RU 2015144636 A RU2015144636 A RU 2015144636A RU 2671567 C2 RU2671567 C2 RU 2671567C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- platelet
- hept
- dimethylbicyclo
- thio
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 14
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 title claims abstract description 12
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical group COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 4
- -1 terpene compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 7
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 abstract description 7
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 abstract description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 27
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 10
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 10
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 8
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 5
- WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N (-)-Nopinene Natural products C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- WTARULDDTDQWMU-RKDXNWHRSA-N (+)-β-pinene Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 2
- XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fenchene Natural products C1CC2C(=C)CC1C2(C)C XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006722 beta-pinene Natural products 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N gamma-carene Natural products C1CC(=C)CC2C(C)(C)C21 LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000031915 positive regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- 229930006715 (-)-beta-pinene Natural products 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OOGULVVJIHHUBZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid;titanium Chemical compound [Ti].OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 OOGULVVJIHHUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZPGXEMWBSYFKR-SFHVURJKSA-N 3-[(s)-[1-(2-methylphenyl)imidazol-2-yl]sulfinyl]propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C([S@@](=O)CCCO)=NC=C1 XZPGXEMWBSYFKR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000023 hypocoagulative effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003048 pinane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229950004257 ristocetin Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/53—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии серосодержащих и терпеновых соединений, а именно к применению пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио) ацетата, в качестве средства, обладающего ингибирующим действием на активацию тромбоцитов, который может быть использован в медицинской практике в качестве средства, обладающего антиагрегационным и антикоагуляционным действием, для консервации препаратов крови и профилактики тромбозов, а также может быть использован для создания нового лекарственного препарата для профилактики тромбофилии. 3 ил., 6 табл.
Description
Изобретение относится к химии серосодержащих и терпеновых соединений, а именно к терпенсульфиду - метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио) ацетату, обладающего антиагрегационным и антикоагуляционным свойствами, который может быть использован в медицинской практике при заготовке и хранении препаратов крови в качестве средства для консервации тромбоконцентратов и создания нового лекарственного средства для профилактики тромбозов.
Известны средства, обладающие антиагрегационным действием (2-ЦИКЛОАЛКИЛ-АМИНО-5-ТИЕНИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗИНЫ ГИДРОБРОМИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАГРЕГАНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ / Чупахин О.Н. [и др.]; заявитель и патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский государственный технический университет-УПИ"; заявл. 2008130297/04, 22.07.2008; опубл. 20.01.2010), (Пат. 2039558 РФ, А61K 31/44, А61K 31/505).
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИАГРЕГАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ / Киричук В.Ф. [и др.]; заявитель и патентообладатель Саратовский государственный медицинский институт - №93035343/14, заявл. 07.07.1993, опубл. 20.07.1995), (Пат. 2186782 РФ, C07J 53/00, C07J 63/00, C07D 271/08, C07D 271/12, А61K 31/50, А61K 31/4245, А61K 31/56).
СРЕДСТВО "ПАТРИМИН", ОБЛАДАЮЩЕЕ СЕДАТИВНЫМ, ГИПОТЕНЗИВНЫМ, АНТИКОАГУЛЯНТНЫМ, АНТИАГРЕГАЦИОННЫМ И ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ / Колхир В.К [и др.]; заявитель и патентообладатель Закрытое акционерное общество "Простанорм" - №2001117333/14, заявл. 2001.06.26, опубл. 2002.09.20).
КОМПЛЕКСЫ ВКЛЮЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,5-ОКСАДИАЗОЛ-2-ОКСИДА С ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИМИ ПРОИЗВОДНЫМИ ГЛЮКОПИРАНОЗЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ / Хропов Ю.В. [и др.]; заявитель и патентообладатель Биологический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова - №2001101367/04, заявл. 16.01.2001, опубл. 10.08.2002), (Пат.2189241 РФ, А61K 35/78.
НОВЫЕ АРИЛИРОВАННЫЕ КАМФЕНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ / Мечулам Рафаель (IL) [и др.], заявитель ИЙССУМ РИСЕРЧ ДИВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ ОФ ЗЕ ХЕБРЮ ЮНИВЕРСИТИ ОФИЕРУСАЛИМ, ЛТД. (IL)-2012106897/04, заявл. 18.11.2010, опубл. 27.12.2013) С07С 43/215(2006.01).
2-({[(1S,2R,5S)-6,6-ДИМЕТИЛБИЦИКЛО[3.1.1.]ГЕПТ-2-ИЛ]МЕТИЛ} СУЛЬФИНИЛ) ЭТАНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИАГРЕГАЦИОННОМ ДЕЙСТВИЕМ / Никитина Л.Е. [и др.]; заявитель и патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет"; заявл. 2013113468, 26.03.2013; опубл. 10.08.2013), (Пат. 019948 РФ, С07С 315/02, С07С 317/44, А61Р 7/02.
Одним из приоритетных направлений в трансфузиологии является введение препаратов крови, без которых в ряде случаев невозможно восстановление процессов жизнедеятельности у больных с самыми различными заболеваниями. Для этого в основном используют плазму крови, эритроцитарные и тромбоцитарные клеточные массы. При заборе донорской крови повреждается сосудистая стенка и повышается уровень стрессового гормона - адреналина. Эти изменения вызывают активацию тромбоцитов, и они приобретают способность к адгезии, агрегации, а также к связыванию и активации плазменных факторов свертывания. Данные процессы обусловлены возбуждением специфических клеточных рецепторов, трансформацией клеточной мембраны и как следствие, поступлению в кровоток тромбогенных частиц - микровезикул [Зубаиров Д.М. Микровезикулы в крови, функции и их роль в тромбооразовании / Д.М Зубаиров, Л.Д. Зубаирова // М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - 167 с.]. Поэтому при получении препаратов крови необходимо заблокировать возможность развития этих событий. С этой целью в основном используются цитрат натрия или гепарин. Однако, как показывают результаты проточной цитометрии, стабилизирующий эффект этих веществ недостаточен - тромбоцитарные микровезикулы (поле R2) освобождаются из тромбоцитов (поле R1) как при стабилизации крови цитратом натрия (А), так и гепарином (В) (фиг. 1).
Воздействие различных индукторов на рецепторы тромбоцитов приводит к увеличению концентрации ионов Са2+ в клеточной цитоплазме за счет функционирования фосфоинозитольной Са2+-мобилизующей системы [Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова - Санкт-Петербург: Изд-во. СПб ГМУ, 2000. - 227 с.]. Не останавливаясь на полной последовательности взаимодействия ее компонентов отметить лишь то, что она приводит к адгезии тромбоцитов, реакции высвобождения, агрегации, формированию прокоагулянтной фосфолипидной поверхности и отшнуровыванию в кровоток фосфолипопротеиновых микровезикул [Зубаиров Д.М. Микровезикулы в крови, функции и их роль в тромбооразовании / Д.М Зубаиров, Л.Д. Зубаирова // М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - 167 с.]. Эти процессы развиваются последовательно в зависимости от концентрации ионов Са2+, создаваемой в цитоплазме в ответ на действие того или иного агониста. Слабые агонисты (АДФ, катехоламины и др.) обеспечивают поступление ионов Са2+ в цитоплазму в основном из внутриклеточного депо. Концентрация ионов Са2+ возрастает от 1⋅10-7 до 5⋅10-7 М, что достаточно лишь для развития реакции высвобождения. Последующие процессы активации тромбоцитов развиваются лишь при действии сильных агонистов (тромбин, коллаген, фактор активации тромбоцитов, тромбоксаны). Они обеспечивают поступление ионов Са2+ в цитоплазму, как из внутриклеточного депо, так и из внеклеточной среды. При этом концентрация ионов Са2+ в цитоплазме возрастает до 5⋅10-6 М. В конце активации, при слияние мембран около них, как и при механическом разрушении тромбоцитов, создается такая же концентрация ионов Са2+, как и в крови - 1,2⋅10-3 М. При введении в кровь цитрата натрия, связывается только внеклеточный кальций и не затрагивается внутриклеточный. Следовательно, увеличение концентрации внутриклеточного свободного кальция может быть самодостаточной для активации тромбоцитов и поэтому цитрат натрия только снижает эффективность этого процесса. Вместе с этим, понятно становится и неэффективность подавления гепарином активности сильного индуктора тромбообразования - тромбина, так как он не является единственным для этого процесса.
Кроме того, оценка качества тромбоцитов в начале и конце срока хранения показала, что через пять суток в исследуемых тромбоконцентратах наблюдалось резкое падение всех морфофункциональных параметров тромбоцитов таблица 1.
В соответствии с этим, целью нашего исследования было создание нового средства, направленного на улучшение качества и функционального состояния препаратов крови и, в частности, тромбоконцентрата. Модификация природных терпенов путем введения серосодержащих биологически активных фрагментов позволяет получить стабилизатор крови нового типа, который в сочетание с цитратом натрия повышает сохранность препарата тромбоцитов.
Известны структурные аналоги заявляемого соединения: 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил} сульфинил) этанол (Синтез и противогрибковая активность сульфидов, сульфоксидов, сульфонов на основе β-пинена / Никитина Л.Е. [и др.] // ХФЖ. - Т. 44. - №3. - 2010. - С. 17-20).
Цель изобретения - новое эффективное соединение, обладающее стабилизирующим действием на тромбоциты человека, и способ его получения.
Поставленная цель достигается предлагаемым изобретением, а именно, пинанилсульфидом с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио)ацетатом, обладающим ингибирующем действием на активацию тромбоцитов. Способ получения метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио)ацетата заключается в окислении терпенсульфида 2-({[1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио)ацетата с использованием системы Ti(O-i-Pr)4/(R)-C6H5CH(OH)COOH/t-BuOOH (Catalytic asymmetric oxidation of sulfide with titanium-mandelic acid complex: practical synthesis of (S)-3-[1-(2-methylphenyl)imidazol-2-ylsulfinyl]propan-1-ol, the key intermediate of OPC-29030 / M. Matsugi [at al.] // Tetrahedron. - V. 57. - 2001. - P. 2739-2744). Метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио)ацетат предварительно получен по известной методике в реакции (-) -β-пинена с метилмеркаптоацетатом (Синтез и противогрибковая активность сульфидов, сульфоксидов, сульфонов на основе β-пинена / Никитина Л.Е. [и др.] // ХФЖ. - Т.44. - №3. - 2010. - С. 17-20).
Заявляемое соединение - пинанилсульфид с метилмеркаптоацетатным фрагментом метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио)ацетат является новым соединением и его свойства в литературе не описаны.
Пример конкретного выполнения.
Способ получения соединения пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио)ацетата,заключается в окислении терпенсульфида - 2-({[1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло [3.1.1]гепт-2-ил]метил} тио) ацетата смесью Ti(O-i-Pr)4, (R)-C6H5CH(OH)COOH и t-BuOOH при комнатной температуре в течение 20 часов до полной конверсии исходного сульфида.
К 0.0125 ммоль Ti(O-i-Pr)4 при комнатной температуре и перемешивании добавляли 0.025 ммоль R-миндальной кислоты в 5 мл абсолютного CCl4. Через 1 час добавляли 2 ммоль 2-({[1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио) ацетата, еще через 0.5 часа - 4 ммоль t-BuOOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов до полной конверсии исходного сульфида (ТСХ контроль), затем выливали в воду и экстрагировали эфиром. Эфирный экстракт промывали насыщенным раствором K2СО3, водой до нейтральной реакции, из воды экстрагировали эфиром. Органический слой сушили MgSO4. После отгонки растворителя продукт выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - хлористый метилен, ацетон 5:1). Получили 74% продукта - пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом в виде желтого масла. ЯМР 1Н спектр (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.05, 1.06 (с, 3Н, Н-9); 1.24, 1.26 (с, 3Н, Н-8); 1.31 (м, 1Н, Н-7), 1.64 (м, 1H, Н-3), 1.69-2.09 (м, 4Н, Н-1, Н-2, 2Н-4), 2.71 (м, 1Н, Н-5); 2.15-3.25 (м, 2Н, Н-10); 3.44, 3.51 (м, 2Н, SOCH 2); 3.82 (с, 3Н, ОСН3).
ЯМР 13С спектр (100 МГц, CDCl3), м.д.: 21.88, 22.72 (С-3); 23.86 (С-9); 26.51, 26.63 (С-4); 28.40, 28.44 (С-8); 33.47, 33.75 (С-7); 35.44, 35.73 (С-5); 39.24, 39.34 (С-6); 41.51, 41.54 (С-1); 45.39, 47.30 (С-2); 56.64, 56.93 (С-10); 53.53 (ОСН3); 61.63, 62.53 (SOCH2); 166.36 (СО). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 258 (М+, 6), 241 (35), 227 (4), 185 (43), 159 (4), 135 (26), 122 (23), 107 (20), 93 (83), 81 (100), 69 (85), 67 (54), 55 (39), 41 (79), 39 (15), 29 (10).
Нами установлена антиагрегационная и антикоагуляционная активность пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио) ацетата, позволяющая использовать его для консервации препарата крови - тромбоконцентрата и создания на его основе нового лекарственного средства для профилактики тромбозов.
Возможность использования, полученного пинанилсульфида для коррекции гемостаза, определяли in vitro на плазме крови человека. Венозную кровь забирали в пластиковую центрифужную пробирку объемом более 10 мл с раствором антикоагулянта (130 мМ цитрата натрия). Кровь стабилизировали раствором цитрата натрия в отношении 1:9 и медленно перемешивали. Затем центрифугировали при 1400 об/мин в течение 10 минут для получения богатой тромбоцитами плазмы. После отбора 2,5 мл супернатанта, оставшуюся кровь центрифугировали в течение 20 мин при 3000 об/мин для получения бедной тромбоцитами плазмы, которая использовалась для разведения богатой тромбоцитами плазмы до фиксированной объемной концентрации тромбоцитов и определения коагуляционного гемостаза. Плазму, обедненную микровезикулами, готовили путем фильтрации бесклеточной плазмы через мембрану с размерами пор 0,1 мкм (Millipore).
Для оценки системы гемостаза использовали определение скоростей агрегации тромбоцитов, тромбодинамики и поверхностно зависимые стандартные коагуляционные тесты: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое и тромбиновое время с расчетом Международного Нормализованного Отношения (MHO). Агрегационную активность тромбоцитов устанавливали с помощью анализатора «Chronolog-Log Corporation» (США) по методу G. Born. Для этого в кювету прибора помещали 250 мКл богатой тромбоцитами плазмы. Оптическим контролем служил такой же объем плазмы, не содержащей тромбоцитов. О степени агрегации судили по максимальной величине падения оптической плотности после окончания реакции по сравнению с исходной величиной. Тромбодинамика плазмы оценивалась по скорости фибринообразования на приборе «Регистратор тромбодинамики Т-2» (Россия), путем видео регистрации роста фибринового сгустка в пространстве при активации свертывания от поверхности с иммобилизованным тканевым фактором. Коагуляционную активность определяли на коагулометре «Минилаб-7001» (Россия). Тромбоцитарные микровезикулы находили с помощью проточного цитометра FACSCAN Calibur (Becton Dickinson, USA). Абсолютное количество микровезикул в 1 мкл определяли по светорассеиванию за фиксированное время (60 секунд) с использованием программы Cell Quest [Line V. Iversen, Ole Ostergaard, Christoffer T. Nielsen et al. J. Immunol Methods. - 2013. - Feb 28; 388 (1-2). - Р. 49-59]. Тромбоконцентрат заготавливался методом автоматического цитофереза на аппарате «Haemonetics corporation MSC+», производство США, при выполнении протокола LDP - сбор тромбоцитов, обедненных лейкоцитами (не более 1⋅106 в дозе), в установленном оператором количестве (2⋅1011 в дозе). Данные параметры сбора установлены по умолчанию и основаны на характеристиках среднестатистического донора и стандартных требованиях к процедуре сбора тромбоцитов. Для цитофереза использовались одноразовые системы (магистрали, колокол и гемаконы) для сбора тромбоцитов, производства «Haemonetics corporation MSC+», США.
Процедура заготовки включала в себя: допуск и подготовку донора, проведение венепункции при помощи подготовленной системы, отбор проб для анализов из закрытой системы в пластиковые мешки-сателлиты (Haemonetics corporation MSC+», США) или пробирки типа «BD Вакутейнер» (Becton Dickinson, США). При проведении тромбоцитафереза используется принцип прерывистого потока через камеру сепарации (колоколом). Стабилизированная цитратом кровь через замкнутую систему стерильных магистралей поступает во вращающийся стерильный одноразовый колокол, где наиболее тяжелая фракция - эритроциты отбрасываются к стенке, а самая легкая фракция - плазма начинает выходить через специальный порт, после чего ее можно собирать в специализированные мешки. В конце цикла на выходе из колокола вместе с плазмой появляются клетки крови - тромбоциты, что определяется оптическим датчиком и тогда выходной поток направляется в мешок для сбора тромбоцитов - воздухопроницаемый контейнер для его сбора, транспортировки и хранения. После окончания процедуры, мешки с тромбоконцентратом маркировались путем фиксации термонаклейки в соответствии с ГОСТом 52938-2008 и передавались для хранения. Хранение тромбоконцентрата осуществлялось в мешках из специального пластика для сбора тромбоцитов (производитель «Haemonetics corporation MSC+», США) в течение 5 суток при t +22-24°С при постоянном помешивании в тромбомиксере («Presvak», Аргентина). Антикоагулянт: ACD(A), соотношение коагулянта к тромбоконцентрату 1:9. Состав антикоагулянта: кислоты лимонной моногидрат - 8 гр.; натрия цитрат - 22 гр.; глюкозы моногидрат - 24,5 гр.; воды - до 1000 мл.
Для определения спонтанной агрегации тромбоцитов, тромбодинамики и коагуляционной активности плазмы использовалась венозная кровь больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и выраженными изменениями в системе гемостаза, а индуцированная агрегация тромбоцитов и количество микровезикул определялась на плазме, полученной от здоровых доноров. С этой целью к 0,45 мл плазмы добавляли 0,05 мл раствора, содержащего 36,55 мМ пинанилсульфида в 30% растворе этилового спирта, и инкубировали полученную смесь в течение 5 мин при температуре 37°С. В контрольных опытах к плазме добавляли растворитель, используемый для приготовления препарата (30% раствор этилового спирта). Для индукции агрегации тромбоцитов применяли растворы: АДФ (5 мкм), адреналина (10 мкм), коллагена (2 мкг/мл), арахидоновой кислоты (0,5 мМ) и ристомицина (1 мг/мл).
Относительную эффективность полученного соединения определяли путем сравнения с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем (плавиксом), как наиболее клинически значимыми антиагрегационными препаратами. Для этого использовалась плазма больных ИБС, которые получали соответствующие лекарственные препараты.
Результаты исследования обработаны с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel. Достоверность различий параметров определяли регрессионным и вариационным анализами по критерию Стьюдента при уровне значимости менее 0,05.
Из результатов следует, что пинанилсульфид обладает высокой антиагрегационной активностью: полностью подавляет спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов (табл. 2).
n - Количество измерений; *р - достоверность <0, 05 по сравнению с показателями без препарата
Способность пинанилсульфида ингибировать активацию тромбоцитов подтверждают и результаты определения тромбоцитарных микровезикул в тромбоконцентратах (табл. 3).
n - количество образцов, *р - достоверность <0, 05 по сравнению с показателями без препарата - контролем.
Из представленных данных следует, что по мере хранения тромбоконцентратов количество микровезикул повышалось (фиг. 2А) и к концу срока увеличилось в 11 раз (табл. 3), а при добавлении в препараты тромбоцитов пинанилсульфида их число увеличивалось в меньшей степени (фиг. 2В) и в сравнение с тромбоконцентратами без препарата сокращалось в 1,5 раза (табл. 3).
Кроме того, снижается и коагуляционная активность плазмы: увеличивается АЧТВ, протромбиновое время, MHO, достигая нормальных значений и уменьшается количество Д-димера (табл. 4). Однако при этом наше соединение не сказывалось на активности тромбина (тромбиновое время не изменяется). Это означает, что пинанилсульфид ингибирует активацию коагуляционных факторов.
n - количество измерений; *р - достоверность<0, 05 по сравнению с показателями без препарата
Результаты определения влияния пинанилсульфида на процесс тромбодинамики также как поверхностно зависимые стандартные коагуляционные тесты свидетельствуют об ингибировании активации коагуляционных факторов: уменьшались скорости роста фибринового сгустка (V - скорость задержки роста, Vi - начальная скорость, Vst - стационарная скорость), его размер (CS), плотность (D) и исчезали спонтанные сгустки фибрина (Tsp) в присутствии препарата (табл. 5. фиг. 3Б). Подобные результаты получили и в плазме без пинанилсульфида, но обедненной микровезикулами (табл. 5, фиг. 3В).
Контроль - плазма, полученная от больных ИБС с выраженными гиперкоагуляционными проявлениями; Препарат - плазма с выраженными гиперкоагуляционными проявлениями в присутствии пинанилсульфида; MB - плазма с выраженными гиперкоагуляционными проявлениями обедненная микровезикулами; количество измерений n=5, *р - достоверность<0,05 по сравнению с контролем.
Следовательно, наблюдаемый гипокоагуляционный эффект при введении в плазму пинанилсульфида обусловлен снижением коагуляционной способности как тканевого фактора, так и присутствующих в растворе микровезикул.
Предлагаемое вещество по химической природе не имеет аналогов среди антиагрегационных лекарственных препаратов. Поэтому в качестве препарата сравнения выбрали ацетилсалициловую кислоту и клопидогрель (плавике), как наиболее эффективные антиагрегационные препараты, используемые в настоящее время в клинической практике. В таблице 6 приведены результаты индуцированной агрегации тромбоцитов в присутствии препаратов.
Активация тромбоцитов индуцируется различными физиологическими молекулами (коллагеном, адреналином, АДФ и др.) путем воздействуя на их рецепторы. Наши результаты показали, что пинанилсульфид, в отличие от ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля, значительно ингибировал рецепторную активность тромбоцитов: полностью подавлял индуцированную адреналином, АДФ, коллагеном, арахидоновой кислотой агрегацию тромбоцитов и снижал воздействие ристоцетина (табл. 6).
Таким образом, из полученных данных следует, что особенностью предлагаемого нами соединения является его способность подавлять активацию тромбоцитов путем ингибирования рецепторов, отвечающих за передачу импульса, запускающего внутриклеточные процессы. При этом активируются мембраносвязанные ферменты фосфолипазы А2 и С, что приводит к высвобождению из фосфолипидов арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота под действием фермента циклооксигеназы превращается в простагландины G2 и Н2, которые ингибируют активность этого фермента и приводят к образованию тромбоксана А2. Тромбоксан А2 является ионофором для ионов кальция и вызывает увеличение их внутриклеточной концентрации. Эти процессы приводят к изменению структуры клеточной мембраны тромбоцитов, и они приобретают как способность к адгезии и агрегации, так и тромбогенные свойства, что в свою очередь приводит к активации плазменного гемостаза. Поэтому обнаруженное свойство полученного соединения блокировать как тромбоцитарный, так и коагуляционный гемостаз может оказаться весьма перспективным для разработки принципиально новых препаратов, используемых для профилактики тромбофилии. Кроме того, учитывая способность пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио)ацетата, полностью подавлять активацию тромбоцитов и снижать коагуляционные свойства плазмы, а также низкую токсичность серосодержащих терпенов (Синтез и противогрибковая активность соединений пинанового ряда / Никитина Л.Е. [и др.] // ХФЖ. - 2009. - Т. 43. - Вып. 5. - С. 20-23), полученное вещество и в настоящее время может быть использовано в качестве стабилизатора препаратов крови.
Краткое описание чертежей
фиг. 1. Микровезикулы в пробах плазмы по данным проточной цитометрии: А - кровь стабилизирована цитратом натрия, В - кровь стабилизирована гепарином. Dot-plot цитограмма дифференциация микровезикул и тромбоцитов по FSC SSC в логарифмической шкале: R1 - регион тромбоцитов, R2 - регион микровезикул,
фиг. 2. Динамика роста количества микровезикул при хранении в тромбоконцентратах: А - без препарата, В - в присутствии пинанилсульфида,
фиг 3. А - сгустки фибрина в плазме без препарата, Б - плазма, содержащая пинанилсульфид, В - плазма без микровезикул.
Claims (2)
- Применение пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио) ацетата, в качестве средства, обладающего ингибирующем действием на активацию тромбоцитов
-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015144636A RU2671567C2 (ru) | 2015-10-16 | 2015-10-16 | Применение пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({ [(1S, 2R, 5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил} тио)ацетата, обладающий ингибирующим действием на активацию тромбоцитов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015144636A RU2671567C2 (ru) | 2015-10-16 | 2015-10-16 | Применение пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({ [(1S, 2R, 5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил} тио)ацетата, обладающий ингибирующим действием на активацию тромбоцитов |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015144636A RU2015144636A (ru) | 2017-04-27 |
| RU2015144636A3 RU2015144636A3 (ru) | 2018-03-14 |
| RU2671567C2 true RU2671567C2 (ru) | 2018-11-02 |
Family
ID=58642072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015144636A RU2671567C2 (ru) | 2015-10-16 | 2015-10-16 | Применение пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({ [(1S, 2R, 5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил} тио)ацетата, обладающий ингибирующим действием на активацию тромбоцитов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2671567C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2808474C1 (ru) * | 2023-03-02 | 2023-11-28 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "КОМИ научный центр Уральского отделения Российской академии наук" | Антиагрегационное и антиоксидантное средство |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2013113468A (ru) * | 2013-03-26 | 2013-08-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" | 2-({[(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием |
-
2015
- 2015-10-16 RU RU2015144636A patent/RU2671567C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2013113468A (ru) * | 2013-03-26 | 2013-08-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" | 2-({[(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| L.E. Nikitina et al. "Synthesis and antifungal activity of compounds of the pinane series" Pharmaceutical Chemistry Journal, v. 43, 5, 2009, p. 251-254. * |
| Sebastien Navarre et al. "Competing β-scission and hydrogen transfer to the pinanyl radical in the addition of methyl thioglycolate to β-pinene derivatives ", Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, 2000, Issue 12, р. 2359-2520. * |
| Sebastien Navarre et al. "Competing β-scission and hydrogen transfer to the pinanyl radical in the addition of methyl thioglycolate to β-pinene derivatives ", Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, 2000, Issue 12, р. 2359-2520. L.E. Nikitina et al. "Synthesis and antifungal activity of compounds of the pinane series" Pharmaceutical Chemistry Journal, v. 43, 5, 2009, p. 251-254. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2808474C1 (ru) * | 2023-03-02 | 2023-11-28 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "КОМИ научный центр Уральского отделения Российской академии наук" | Антиагрегационное и антиоксидантное средство |
| RU2819387C1 (ru) * | 2023-10-25 | 2024-05-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "КОМИ научный центр Уральского отделения Российской академии наук" | Способ получения антиагрегационного и антиоксидантного средства |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015144636A3 (ru) | 2018-03-14 |
| RU2015144636A (ru) | 2017-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Seegers | Prothrombin | |
| Livio et al. | Uraemic bleeding: role of anaemia and beneficial effect of red cell transfusions | |
| Robson et al. | Loss of ATP diphosphohydrolase activity with endothelial cell activation | |
| Ott et al. | Increased neutrophil-platelet adhesion in patients with unstable angina | |
| Kaufman et al. | Release of biologically active CD154 during collection and storage of platelet concentrates prepared for transfusion | |
| Lerman et al. | Endothelin in coronary endothelial dysfunction and early atherosclerosis in humans | |
| Xiao et al. | Platelet activation with unfractionated heparin at therapeutic concentrations and comparisons with a low-molecular-weight heparin and with a direct thrombin inhibitor | |
| Woollard et al. | Raised plasma soluble P-selectin in peripheral arterial occlusive disease enhances leukocyte adhesion | |
| Kim et al. | Microparticles from aged packed red blood cell units stimulate pulmonary microthrombus formation via P-selectin | |
| Sreedhara et al. | Defective platelet aggregation in uremia is transiently worsened by hemodialysis | |
| Boneu et al. | The role of the hematocrit in bleeding | |
| Kawakami et al. | Rheological approach to the analysis of blood coagulation in endothelial cell-coated tubes: activation of the intrinsic reaction on the erythrocyte surface | |
| Messerer et al. | Animal-free human whole blood sepsis model to study changes in innate immunity | |
| Lassila et al. | Native macromolecular heparin proteoglycans exocytosed from stimulated rat serosal mast cells strongly inhibit platelet-collagen interactions | |
| Casey et al. | Young male smokers have altered platelets and endothelium that precedes atherosclerosis | |
| Kyrle et al. | Evidence for an increased generation of prostacyclin in the microvasculature and an impairment of the platelet α-granule release in chronic renal failure | |
| Gutensohn et al. | Flow cytometric analysis of platelet membrane antigens during and after continuous‐flow plateletpheresis | |
| Luten et al. | SURVIVAL OF THE FITTEST? œ SURVIVAL OF STORED RED BLOOD CELLS AFTER TRANSFUSION | |
| Nikitina et al. | New aspects of using biologically active thioterpenoids of pinane series | |
| RU2671567C2 (ru) | Применение пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({ [(1S, 2R, 5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил} тио)ацетата, обладающий ингибирующим действием на активацию тромбоцитов | |
| Hagberg et al. | Platelet activation in flowing blood passing growing arterial thrombi | |
| Mueller et al. | Are standard human coagulation tests suitable in pigs and calves during extracorporeal circulation? | |
| Yin et al. | Regulated complement deposition on the surface of human endothelial cells: effect of tobacco smoke and shear stress | |
| Wessler et al. | Studies in intravascular coagulation. I. Coagulation changes in isolated venous segments | |
| Belcher et al. | Heparin, platelet aggregation, neutrophils, and cardiopulmonary bypass |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191017 |