RU2670653C9 - Устройство для доставки физически активного или лекарственного препарата на основе электроуправляемого композиционного полимерного материала - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области устройств для дозирования лекарственных или физиологически активных препаратов. Устройство для доставки физиологически активного или лекарственного препарата выполнено в виде расположенных на подложке из физиологически инертного материала одной или более ячеек для доставки препарата, состоящих из электроуправляемого материала. При этом электроуправляемый материал представляет собой защитный клапан и контейнер из равновесно набухшей в воде или физиологическом растворе и содержащей в своем объеме иммобилизованный физиологически активный или лекарственный препарат пленки из полиэлектролитного полимера, обе поверхности которой насыщены электропроводящим полимером и находятся в контакте с одной или нескольким парами электродов, прикрепленных к подложке, при этом пленка закрывает своей поверхностью подложку. Изобретение обеспечивает устройство, способное совмещать свойства обратимого деформирования и эрозии под влиянием электрического поля, что позволяет применять устройство в виде защитного клапана и в качестве контейнера-емкости, содержащего физиологически активное вещество или иммобилизованное лекарство. 4 з.п. ф-лы, 13 ил., 2 табл., 27 пр.

Description

Область техники

Изобретение относится к области медицинской техники, а именно к устройствам для доставки физиологически активных или лекарственных препаратов на основе электроуправляемых композиционных полимерных материалов.

Заявляемое изобретение может найти применение в медицине, ветеринарии, а также в тех областях деятельности, где необходимо обеспечить удержание и контролируемую подачу заданного количества растворенного вещества или питательной среды.

Уровень техники

В настоящее время при разработке биомедицинских устройств особое внимание привлекают электроактивные полимерные материалы, обладающие выраженным электрохемомеханическим откликом - способностью к обратимой деформации (обратимому изменению размеров и/или формы) под действием электрического тока и изменения рН среды. На основе электроактивных полимеров разрабатываются системы, обладающие подобной способностью к обратимой деформации, которые обобщенно классифицируют как искусственные мускулы [Carpi F. Electromechanically Active Polymers / F. Carpi. - Switzerland: Springer International Publishing, 2016. - 798 р.]. По энергоэффективности и массогабаритам такие материалы приближаются к человеческим мышцам. Также предлагается использовать электроактивные полимеры в качестве микроклапанов и микроконтейнеров для контролируемой подачи жидких лекарств при разработке систем типа «лаборатория-на-чипе» [Xu Н. et al. Polymer actuator valves toward controlled drug delivery application // Biosensors and Bioelectronics. - 2006. - V. 21. - P. 2094-2099]. Развитие данного подхода может привести к техническому прорыву в области разработки устройств, ориентированных на персонализированную медицину, обеспечивающую пациенту введение определенного количества лекарства в качестве отклика на регистрируемый биохимический стимул.

К электроуправляемым системам медицинского назначения предъявляются следующие требования: нетоксичность, биосовместимость, биодеградируемость, надежная иммобилизация лекарственного препарата, экономически оправданная, невысокая стоимость технологии изготовления и повторного использования («перезарядки»), высокая скорость отклика и распространения лекарства во внешнюю среду. Выполнение приведенных требований возможно путем разработки недорогих электроуправляемых систем дозирования и доставки лекарств на основе электроактивных полимерных композитов, которые после выполнения их функции могут растворяться в организме или беспрепятственно выводиться из него. Предпочтительно, чтобы электроуправляемый полимерный материал мог быть использован в качестве универсальной основы для использования в качестве как клапана, так и контейнера в рамках единого устройства, в котором различные группы таких элементов выполняют отличающиеся задачи, связанные с укрытием устройства от размывания и засорения, дозированием препарата и микроперемешиванием среды. Достижение этой цели позволит обеспечить необходимую миниатюризацию в совокупности с технологичностью изготовления многофункциональных систем контролируемой подачи лекарственных препаратов.

Известны устройства биомедицинского назначения в виде клапана, в которых дозирование и доставка жидкой среды обеспечивается применением электроактивных полимерных гидрогелей на основе химически сшитых полимерных сеток полиакриламида и полиакриловой кислоты [US 7482381, 27.01.2009]. Известное устройство включает клапан из гидрогеля в форме пленки или цилиндра, перекрывающий емкость или канал для протекания целевой жидкости, и электроды, которые зафиксированы на некотором расстоянии от гидрогеля, но не контактируют с ним. Все элементы устройства находятся в жидкой среде (рабочая среда) и закреплены на подложке-носителе, обеспечивающей их фиксированное расположение друг относительно друга. Гидрогель находится в рабочей среде в состоянии равновесного набухания и, удерживая в своем объеме жидкость, способен удерживать запертую в канале целевую жидкость, содержащую активный компонент. Работа известного устройства как клапана осуществляется следующим образом. Гидрогель не имеет непосредственного контакта с металлическими электродами и в исходном положении запирает емкость или канал, удерживая в нем физиологически активный раствор или раствор лекарства. Включение электрического поля на электродах приводит к возникновению градиента концентрации присутствующих в рабочей среде заряженных частиц-ионов, что вызывает изгибную деформацию пленочного гидрогеля или уменьшение в диаметре цилиндрического гидрогеля. Изменение геометрических размеров и формы гидрогеля-клапана в электрическом поле приводит к освобождению прохода канала и дает возможность свободному протеканию для целевой жидкости.

Известное устройство имеет ряд недостатков. Хорошо известно, что степень набухания химически сшитых полимерных набухающих сеток, которые применяются в указанных устройствах, в большой степени зависит от характеристик внешней среды. Даже небольшие изменения показателя рН или солевого состава жидкости приводят к существенному изменению степени набухания гидрогеля, что может повлечь ухудшение стабильности работы клапана, надежности его удерживающей способности и механических свойств. Конструкционный недостаток: предлагаемое устройство имеет объективные размерные ограничения при миниатюризации, т.к. состоит из отдельно расположенных емкости, клапана и электродов, что затрудняет ее реализацию в компактном исполнении. Сложная, состоящая из трех отдельных элементов конструкция, в миниатюрном исполнении затрудняет ее повторное использование, поскольку перезарядка источника лекарств может оказаться более сложным процессом, чем изготовление новой емкости, заправленной лекарством. Кроме того, данная разработка не предусматривает применение гидрогелей в качестве контейнера, а только в виде клапана для запирания отдельно находящейся емкости.

Известны устройства биомедицинского назначения в виде электроуправляемых клапанов, которые включают в качестве электроуправляемого элемента ионные полимерметаллические композиты, например композиты на основе ионообменной мембраны типа Нафион или Флемион с нанесенными на поверхность слоями платины или золота [US 2012/0004522, 05.01.2012]. Предложено использовать указанный класс электроактивных полимеров как предохраняющие клапаны для рабочей поверхности биосенсоров с целью их защиты от воздействия внешней среды во время простоя. Электроактивная полимерная пленка используется в качестве клапана-крышечки, которая закрывает биосенсор, что позволяет защитить последний от засорения, прежде всего белками. По сигналу от контроллера пленка изгибается, приоткрывая поверхность биосенсора для аналита. В этот момент биосенсор начинает измерение. Таким образом, реализуется возможность для предотвращения засорения и ухудшения качества биосенсора.

Недостаток известной конструкции заключается в том, что она предусматривает использование избыточно надежного и слишком дорогостоящего материала. Высокая стоимость материала могла бы окупиться путем его неоднократного повторного использования, однако в процессе эксплуатации характеристики работы известных микроклапанов неизбежно ухудшаются в результате их постепенного необратимого засорения белками и износа. Таким образом, техническое обслуживание электроуправляемых клапанов этого типа для их повторного использования на практике окажется слишком затратным.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является устройство-прототип для доставки лекарства в виде контейнера, в котором используется принцип эрозии набухшего гидрогеля в электрическом поле, в результате которой лекарственный препарат выпускается из объема геля в окружающую среду [US 2013/0338569, 19.12.2013]. Емкостью-дозатором является набухающая композиционная система на основе химически сшитого поливинилового спирта и распределенного в его объеме электропроводящего полианилина. В гидрогель вводится лекарственный препарат (индометацин) путем набухания геля в растворе препарата. К набухшему гелю подводятся проволочные электроды. При подаче потенциала происходит реакция полианилина с молекулами-сшивками поливинилового спирта. Разрушение сшивок приводит к разрушению структуры гидрогеля в приэлектродных областях, последующей эрозии молекул полианилина и высвобождению лекарственного препарата из гидрогеля. Таким образом, в устройстве реализуется принцип электростимулированного дозирования лекарственного препарата из набухшей полимерной сетки (гидрогеля) как из контейнера.

Недостатком известного устройства является то, что расположение проволочных электродов в объеме гидрогеля приводит к деструкции сшивок в его приэлектродных областях, при этом эффективность выхода лекарства из отдаленных частей геля неизбежно понижена. Кроме этого, данная конструкция не проявляет электромеханического отклика и не предусматривает возможности для защиты геля от размывания и ухудшения его свойств. Для интеграции такой системы в реальное устройство гель на основе сшитого поливинилового спирта должен быть сформирован в виде образца заданной формы, например цилиндра, что может представлять дополнительную техническую сложность при использовании низкосшитого поливинилового спирта. Существенный недостаток предложенного подхода заключается и в том, что поливиниловый спирт относится к синтетическим полимерам и не является биодеградируемым веществом. Оставшиеся частицы сшитого поливинилового спирта могут представлять угрозу как источник загрязнения и закупоривания естественных каналов организма.

Таким образом, можно констатировать, что в известных аналогах - устройствах биомедицинского назначения для доставки и дозирования препаратов - электроактивные полимеры выполняют функции или защитных клапанов, или являются емкостями-контейнерами, кроме того, устройства имеют ряд конструкционных недостатков. Это свидетельствует о том, что, несмотря на доказанную перспективность предлагаемого подхода по использованию в биомедицинской микротехнике материалов, способных к электрохемомеханическому отклику, проблема поиска подходящих полимерных структур и создания на их основе универсального дозирующего элемента, сочетающего функции защитного клапана и контейнера для активного препарата, является актуальной.

Раскрытие изобретения

Задачей заявляемого изобретения является создание универсального устройства для доставки лекарства из материала на основе электроактивного полимера, желательно, выполненного из одного конструкционного элемента, способного осуществлять функции как защитного клапана, так и контейнера-емкости, содержащего лекарство.

Эта задача решается заявляемым изобретением - устройством для доставки физиологически активного или лекарственного препарата на основе электроуправляемого композиционного полимерного материала.

Заявляемое устройство характеризуется следующей совокупностью существенных признаков:

1. Устройство для доставки физиологически активного или лекарственного препарата на основе электроуправляемого композиционного полимерного материала, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде расположенных на подложке из физиологически инертного материала одной и более ячеек для доставки физиологически активного или лекарственного препарата, состоящих из электроуправляемого материала, который представляет собой одновременно защитный клапан и контейнер из равновесно набухшей в воде или физиологическом растворе и содержащей в своем объеме иммобилизованный физиологически активный или лекарственный препарат пленки из полиэлектролитного полимера, обе поверхности которой насыщены электропроводящим полимером и находятся в контакте с одной или нескольким парами электродов, прикрепленных к подложке, при этом пленка закрывает своей поверхностью подложку.

2. Устройство для доставки физиологически активного или лекарственного препарата по п. 1, характеризующееся тем, что полиэлектролитный полимер представляет собой полимер из ряда: несшитый хитозан, катионный полиакриламид, полиэтиленимин, диэтиламиноэтилцеллюлоза, диэтиламиноэтилдекстран, их химические модификации и нанокомпозиции.

3. Устройство для доставки физиологически активного или лекарственного препарата по п. 1, характеризующееся тем, что электропроводящий полимер представляет собой полимер из ряда: полипиррол, политиофен, поли(3,4-этилендиокситиофен), поли(3-алкитиофен), полипарафенилен, полипарафениленсульфид, полипарафениленвинилен, полифлуорен, полииндол, полипирен, поликарбазол, полиазулен, полиазепин, полинафтален, их химические модификации и нанокомпозиции.

4. Устройство для доставки физиологически активного или лекарственного препарата по п. 1, характеризующееся тем, что в подложке выполнена полость, содержащая порцию раствора физиологически активного или лекарственного препарата или биосенсор, закрытая одной и более пленок, закрывающих полость в подложке без зазора между пленками.

5. Устройство для доставки физиологически активного или лекарственного препарата по п. 1, характеризующееся тем, что оно скомпоновано в чипе в виде системы ячеек для доставки лекарственного препарата.

В исходном нерабочем положении дозирующая ячейка в виде пленки (контейнер с лекарством) размещена на подложке таким образом, что одна из ее поверхностей как клапан примыкает к поверхности подложки. Это обеспечивает пониженную площадь контакта пленки с раствором, в который помещено устройство, и снижает вымывание иммобилизованного в объеме пленки вещества и засорение самой пленки веществами из раствора Дозирующий эффект обеспечивается тем, что при наложении электрического поля пленка изгибается, отделяясь от поверхности подложки. При перемене полярности электрического поля направление изгибной деформации изменяется на противоположное, при этом количество циклов обратимой деформации ограничено вследствие постепенного распада пленки. Движение пленки в противоположном направлении способствует перемешиванию раствора, в который помещено устройство, что повышает биодоступность лекарства для внешней среды. При распаде пленки лекарство, иммобилизованное в ее объеме, полностью высвобождается. Возможен вариант устройства дозирующей ячейки, когда под поверхностью пленки, в подложке, на которой она крепится, выполнен канал или полость, которые пленка закрывает своей поверхностью. В этом случае, электрическое поле инициирует открытие канала или полости в результате изгиба пленки. Полость или канал могут содержать дополнительное количество раствора с лекарственным препаратом или раствор другого препарата, отличного от того, который иммобилизован в объеме пленки. Полость может содержать не только лекарственный или физиологически активный препарат, но и функциональный элемент другого назначения, например, биосенсор. В последнем случае, пленка обеспечивает биосенсору защиту от загрязнения, а ее колебания способствуют увеличению чувствительности биосенсора за счет микроперемешивания. Таким образом, во всех перечисленных случаях, в одном элементе дозирующей ячейки удается совместить решение двух задач - получение емкости-контейнера, который способен выпускать активный препарат под влиянием электрического поля, и защитного клапана. Дополнительно обеспечивается задача микроперемешивания среды и реализуется возможность формирования на единой подложке нескольких электроуправляемых ячеек на основе одного и того же элемента, но с различным назначением - контролируемым дозированием одного или нескольких препаратов, микроперемешиванием, укрытием биосенсора.

Совокупность существенных признаков заявляемого устройства обеспечивает получение технического результата - способности устройства совмещать свойства обратимого деформирования и эрозии под влиянием электрического поля, причем с таким уровнем качества, который позволяет реализовать применение устройства одновременно как в виде защитного клапана, так и в качестве контейнера-емкости, содержащего физиологически активное вещество или иммобилизованное лекарство. Заявляемое устройство отвечает требованиям, предъявляемым к системам медицинского назначения: оно нетоксично, биосовместимо, биодеградируемо, в нем может быть надежно иммобилизован лекарственный препарат, скорость отклика и распространения лекарства во внешнюю среду высока, после выполнения композиционным материалом целевой функции он может растворяться в организме или беспрепятственно выводиться из него. Экономически оправданная, невысокая стоимость используемых полимеров и технологии изготовления устройства позволяют использовать его однократно и заменять новым, т.е. не требуется «перезарядка» или очистка.

Заявляемое устройство отличается от известного устройства-прототипа, прежде всего, используемым полимерным композиционным материалом: в заявляемом изобретении это набухающий полиэлектролитный полимер (несшитый хитозан) с электропроводящим полимером (полианилин) в приповерхностном слое, в устройстве-прототипе - гидрогель сшитого поливинилового спирта, содержащий полианилин в своем объеме. При этом композиционный материал на основе поливинилового спирта не обладает свойством электромеханического отклика (обратимой деформацией под действием электрического тока), т.е. не является электроуправляемым. Заявляемое устройство - набухающая пленка (конструктивно клапан - контейнер), устройство-прототип - гидрогель произвольной формы (конструктивно только контейнер). Различно расположение электродов: в заявляемом устройстве - электроды примыкают к поверхностям пленки, в устройстве-прототипе - электроды внедрены в объем гидрогеля.

Анализ известного уровня техники не позволил обнаружить решение, полностью совпадающее по совокупности существенных признаков с заявляемым, что может указывать на его новизну.

Из уровня техники известна попытка использовать хитозан и композиционные системы на его основе для разработки электроуправляемых искусственных мускулов [Kim S.J. et al. Enhancement of the electromechanical behavior of IPMCs based on chitosan/polyaniline ion exchange membranes fabricated by freeze-drying // Smart Materials Structure. - 2005. V. 14. - P. 889-894]. Известные композиционные системы имеют другую структуру, в них не используется полианилин, они не могут быть применены по назначению заявляемого изобретения, поэтому это не порочит новизну заявки.

Только совокупность существенных признаков заявляемого устройства позволяет достичь указанного технического результата. Совершенно неожиданным оказался факт, что композиционный материал, из которого изготовлено заявляемое устройство, способен проявлять электромеханические свойства с таким уровнем качества, который позволяет ему быть одновременно и клапаном и контейнером. Тем более что в заявляемом устройстве используется гидрогель из несшитого полимера (неочевидность управляемого удерживания жидкого лекарства в необходимом количестве) с полианилином только в приповерхностном слое (неочевидность электропроводности и последующей эрозии пленки целиком). Это позволяет утверждать о соответствии заявляемого способа условию охраноспособности «изобретательский уровень» («неочевидность»).

Устройство представлено графическим материалом, где:

на фиг. 1 - общий вид устройства (дозирующей ячейки);

на фиг. 2 - вид устройства после включения электрического поля;

на фиг. 3 - вид устройства после включения противоположно направленного электрического поля (изменения полярности);

на фиг. 4 - вид устройства после нескольких повторных изменений полярности;

на фиг. 5 - общий вид дозирующей ячейки с использованием двух пленок, примыкающих друг к другу без зазора и закрывающих полость в подложке;

на фиг. 6 - вид устройства после включения электрического поля;

на фиг. 7 - вид устройства после включения противоположно направленного электрического поля (изменения полярности);

на фиг. 8 - вид устройства после нескольких повторных изменений полярности;

на фиг. 9 - фотография пленки хитозан/полианилин, закрепленной в зажиме между двумя электродами;

на фиг. 10 - фотография пленки хитозан/полианилин после подачи на зажимах напряжения 2.6 В.

на фиг. 11 - вид чипа в состоянии перед началом работы.

на фиг. 12 - вид чипа после срабатывания клапана, закрывающего биосенсор.

на фиг. 13 - вид чипа после срабатывания нескольких дозирующих ячеек.

Изображенное на фиг. 1-10 устройство содержит пленку 1, подложку 2, электроды 3, дополнительную полость 4 с лекарственным препаратом или биосенсором.

На фиг. 11-13 представлен общий вид компоновки чипа, включающий подложку 5, контроллер 6, биосенсор 7, источник питания 8 и дозирующие ячейки с лекарственным препаратом 9.

Для подтверждения соответствия заявляемого изобретения требованию «промышленная применимость» приводим примеры конкретной реализации.

1. Пример получения электроуправляемого композиционного полимерного материала и изготовление устройства.

Для получения пленки использовали полиэлектролитный полимер - хитозан средней молекулярной массы (фирма «Sigma-Aldrich», Германия). Готовили 3%-й раствор хитозана в 2%-й уксусной кислоте, который отливали на стеклянную подложку. Подготовленную пленку хитозана снимали со стекла, помещали в полимеризационную смесь, содержащую анилин и пероксидисульфат аммония, и выдерживали в течение суток. Полученный пленочный композит извлекали из полимеризационной смеси, промывали сначала под проточной водой до полного удаления следов порошкообразного полимера, а затем 0.1 М раствором соляной кислоты. В результате проведенной реакции на обеих сторонах хитозановой пленки образуется слой полианилина. Данный пленочный композит имеет характерный для проводящей формы полианилина изумрудно-зеленый цвет.

Пленки хитозан/полианилин после высушивания характеризуются поверхностной электропроводностью 10^-2 См/см, а слой полианилина имеет толщину порядка 1 мкм. Полученная композиционная пленка хитозан/полианилин ограниченно набухает в физиологическом растворе, а также в нейтральных солевых и кислых средах, в том числе в растворах физиологически активных или лекарственных препаратов, до равновесного значения степени набухания, не превышающего 2 г/г.В зависимости от условий получения образцов, может быть получена набухшая пленка хитозан/полианилин толщиной от 0.1 до 1.0 мм и площадью от 1 до 20 мм².

Физиологически активные или лекарственные препараты вводят либо при получении пленок, либо при набухании пленок в растворах физиологически активных или лекарственных препаратов.

Ячейка для доставки может формироваться из одной, двух и более пленок, которые примыкают к сплошной поверхности подложки или закрывают без зазора полость в подложке.

Набухшую пленку прикрепляют на подложке к паре коррозионно-стойких электродов в растворе соответствующего электролита. Под действием электрического поля пленка деформируется (изгибается) в направлении анода, причем скорость изгибного движения пленки от одного электрода к другому зависит от значения инициирующего электрического напряжения, которое находится в диапазоне 2-3 В. Величина напряжения подобрана таким образом, что при ее достижении в системе образец-полиэлектролит начинают происходить приводящие к выраженной деформации образца физико-химические процессы - смещение концентрационного равновесия свободных ионов по сечению пленки и изменение рН в зонах, приближенных к электродам. При смене полярности электрического поля направление изгиба пленки изменяется на противоположное.

После нескольких циклов обратимого движения между парой электродов пленка разрушается. Разрушение пленки на фрагменты происходит вследствие деструкции физических связей между полианилином и хитозаном в приповерхностном слое композиционного материала и эрозии полианилина из ее приповерхностных участков. При этом высвобождается иммобилизованное в хитозане функциональное вещество. Предельное количество циклов обратимого изгиба в электрическом поле зависит от типа электролита и достигает 6 в физиологическом растворе и 12 в кислой среде при значении напряжения 2.5 В.

2. Пример работы заявляемого устройства.

Пленка электроактивного композиционного материала на основе хитозана и полианилина 1 закрепляется на подложке 2 между парой электродов 3 (фиг. 1), формируя единичную ячейку для доставки лекарства на подложке. В качестве подложки может быть использована пленка полиимида, полиэтилентерефталата или другой физиологически инертный материал. При этом, плотно прилегая к подложке, пленка является клапаном, не позволяющим проникнуть внешнему раствору к ее поверхности со стороны подложки. Подача напряжения на каждую из пар зажимов приводит к деформации пленки (фиг. 2). Несколько циклов перемены напряжения приводят к колебанию пленки (фиг. 3), после чего она разрушается (фиг. 4). Содержащееся в пленке (контейнере) функциональное вещество высвобождается и распределяется во внешней среде. Фрагменты распавшейся пленки представляют собой мелкие хлопья с размерами, которые не превышают 0.1 мм. После осуществления подачи вещества, подложка удаляется и, при необходимости, заменяется на новую.

Кроме того, при наличии в подложке полости функционирование ячейки для доставки лекарства осуществляется с помощью контролируемого высвобождения дополнительного количества лекарственного препарата из емкости 4 с последующим распространением его во внешнюю среду (фиг. 5-8). В исходном состоянии электроактивный материал, состоящий из двух примыкающих друг к другу без зазора пленок, на основе хитозана и полианилина (клапан) 1 закрывает полость 4 (фиг. 5). Изгибное движение пленок приводит к открытию указанной емкости (фиг. 6). Если это необходимо для повышения эффективности работы устройства (например, микроперемешивания среды), клапан может совершить несколько циклов колебательного движения (фиг. 7), после чего он разрушается (фиг. 8). При разрушении пленок (контейнера) из их объема также возможно выделение активного вещества (функция контейнера).

Работа устройства в варианте фиг. 5-8 может также осуществляться в исполнении с биосенсором. При этом пленка электроактивного материала на основе хитозана и полианилина 1 закрепляется на подложке 2 в качестве защитного клапана, который закрывает полость 4 с биосенсором (фиг. 5-8). По команде, полученной от внешнего контроллера, на электроды 3 подается напряжение, вызывающее изгибное движение пленки и открывание поверхности биосенсора (фиг. 6). В этот момент начинается работа биосенсора. Если это необходимо для повышения эффективности работы устройства (например, микроперемешивания среды), клапан совершает несколько циклов колебательного движения (фиг. 7), после чего он отделяется, полностью открывая биосенсор для внешней среды (фиг. 8). При разрушении пленки-клапана из ее объема как из контейнера также возможно выделение активного вещества.

3. Пример конкретного использования устройства.

Пленочные образцы хитозан/полианилин выдерживали в растворе 0.15М NaCl до достижения равновесного набухания. Выбранная среда соответствует физиологическому раствору, что обусловлено потенциальной возможностью применения. Набухшую пленку 1 помещали в зажим между двумя графитовыми электродами 3 (фиг. 9) и погружали в раствор. При подаче напряжения наблюдали изгиб образца в сторону анода (фиг. 10). При напряжении 2.6 В изгиб развивался за период 30 с и достигал 20 град. Перемена полярности вызывала изменение направления изгиба. При увеличении числа циклов смены полярности наблюдалось постепенное понижение угла изгиба. В конце концов, по достижении 5-7 циклов, образец распадался. Электромеханический отклик (деформация в электрическом поле) наблюдается также в кислых средах. В водном растворе HCl изгиб развивался за 1.5 мин и достигал 16 град (см. табл. 1). Предельное число циклов зависит от среды и задаваемого потенциала электрического поля (см. табл. 1). Разрушение образца происходит вследствие его эрозии, которая обусловлена выходом частиц полианилина из приповерхностного слоя композита.

В качестве примера функционального препарата, который может доставляться и дозироваться с помощью данного устройства был рассмотрен инсулин. Разработка новых систем дозированного выпуска инсулина в организм является одной из ключевых направлений современной науки, направленного на всемирную проблему борьбы с диабетом. Известно, что хитозан эффективен при использовании в качестве матрицы для иммобилизации этого лекарственного препарата [Zhao L. et al. Development and Optimization of Insulin-Chitosan Nanoparticles // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. - 2014. - V. 13 (1). P. 3-8]. Исследования по введению инсулина в хитозан показали, что содержание инсулина (загрузка) достигает 0.1 г/г.Частицы инсулина не влияют на характеристику электромеханического отклика, поскольку его механизм определяется полиэлектролитной природой хитозана. Распад инсулинсодержащих пленок приводит к высвобождению этого препарата. Таким образом, заявляемые электроуправляемые дозирующие ячейки, содержащие иммобилизованные частицы инсулина, представляют готовый для применения элемент дозированного выпуска лекарства. На основе данного устройства могут быть разработаны системы типа «искусственная поджелудочная железа».

Заявляемое устройство может быть использовано как универсальная основа для разработки медицинских чипов, в которых необходимое количество вводимого препарата регулируется путем активации заданного количества расположенных на подложке дозирующих ячеек. Таким образом, может быть сформирован микрочип, который по полученному сигналу обеспечивает активацию дозирующих ячеек, выполненных по фиг. 1 или фиг. 5. В этом случае устройство для дозирования скомпоновано в чипе в виде системы дозирующих ячеек.

На фиг. 11 представлен общий вид принципиальной компоновки чипа, включающий подложку 5, на которой расположены контроллер 6, биосенсор 7, источник питания 8 и определенное количество ячеек для доставки с лекарственным препаратом 9. В заданный момент времени, контроллер подает сигнал на клапан биосенсора, изготовленный из заявляемого материала, который открывает биосенсор (фиг. 12). После открывания клапана, биосенсор определяет концентрацию аналита (например, глюкозы) в биологической жидкости (например, в крови) и через контроллер передает сигнал на дозирующие ячейки о выпуске необходимого количества лекарственного препарата (например, инсулина). При этом количество открывающихся ячеек, изготовленных из заявляемого материала, соответствует необходимой дозировке препарата (фиг. 13). Чип может использоваться однократно или несколько раз, в зависимости от расхода ячеек за один акт срабатывания. Размеры дозирующих ячеек могут варьироваться в пределах от 0.1 до 1.0 мм. Число и размеры дозирующих ячеек определяются загрузкой активного препарата. После полного истощения ячеек, подложка с контроллером и источником питания может использоваться повторно. Для этого она должна быть извлечена из рабочей среды, очищена и, после нанесения на нее новых структурных элементов - биосенсора с защитным клапаном и заправленных дозирующих ячеек, содержащих лекарственный препарат - установлена повторно. Минимальные размеры ячеек определяются методикой формования электроуправляемых элементов. Уменьшение размеров пленки возможно благодаря использованию технологии струйной печати из растворов полимеров или других методик формирования микропаттернов. Увеличение размера пленки нецелесообразно, так как предлагаемое устройство имеет перспективы для разработки мини- и микродозирующих систем, вводимых в кровеносные сосуды.

Вместо хитозана может быть использован другой полиэлектролитный полимер, например, катионный полиакриламид, полиэтиленимин, диэтиламиноэтилцеллюлоза, диэтиламиноэтил декстран, их химические модификации и нанокомпозициии. Роль полианилина могут играть другие электропроводящие полимеры, например, такие как полипиррол, политиофен, поли(3,4-этилендиокситиофен), поли(3-алкитиофен), полипарафенилен, полипарафениленсульфид, полипарафениленвинилен, полифлуорен, полииндол, полипирен, поликарбазол, полиазулен, полиазепин, полинафтален, их химические модификации и нанокомпозициии. Устройства на их основе получены и работают аналогично примерам 1-3.

Реализация заявляемого изобретения не исчерпывается приведенными примерами.

Данные, приведенные в примерах №№1-27, свидетельствуют о том, что в результате реализации заявляемого изобретения получены универсальные устройства для доставки и дозирования из материала на основе электроактивного полимера, выполненные из одного конструкционного элемента-пленки, представляющей собой защитный клапан и контейнер - емкость, содержащий лекарство.

Преимущество заявляемого устройства состоит в том, что используемые в нем вещества - например хитозан и полианилин - относятся к недорогим, нетоксичным и биосовместимым материалам. Хитозан является хорошим иммобилизантом, поэтому на его основе могут быть получены качественные контейнеры и биосенсоры для лекарств. Эта особенность, а также возможность использовать композиционный материал хитозан/полианилин в качестве искусственной мышцы, позволяют разработать универсальный материал-основу для получения структурных элементов медицинских чипов. Работа устройства для доставки лекарства связана с постепенным распадом пленки, который обусловлен специфическим взаимодействием между хитозаном и полианилином. Вместо хитозана может быть использован ряд других полиэлектролитных полимеров, роль полианилина могут играть и другие электропроводящие полимеры (см. табл 2). Размеры дозирующей ячейки могут быть любыми, в зависимости от возможностей используемой технологии формирования электроуправляемого материала хитозан/полианилин. Толщина слоя полианилина может быть меньше или больше 1 мкм, однако необходимо, чтобы полианилин формировал непрерывный электропроводящий слой вдоль поверхности пленки хитозана и был частично привит к хитозану для обеспечения целостности пленки.

Дешевизна самого материала, простота способа его получения и изготовления дозирующих ячеек для доставки лекарств устраняет проблемы повторного использования подающих активный препарат микрочипов и перезарядки лекарственной емкости. После одного или нескольких циклов отработки недорогая и простая в изготовлении система на основе заявляемого устройства может быть удалена и заменена другим экземпляром. Использованная подложка может повторно применяться, после нанесения на нее новых структурных элементов. Существенно, что многофункциональность электроуправляемого материала хитозан/полианилин позволяет использовать его как универсальную основу для изготовления медицинских чипов, например, путем такого высокоэффективного способа, как струйная печать из раствора данного материала на подложку. Таким образом, реализуется возможность для миниатюризации чипа с функциональными элементами, содержащими пленку хитозан/полианилин. Заявляемое устройство на основе электроуправляемого материала может заменить известные аналоги - малоэффективные гидрогелевые системы, которые нуждаются в дополнительной защите от влияния внешней среды, либо дорогостоящие искусственные мускулы на основе покрытых платиной ионных полимер-металлических композитов.

Claims (5)

1. Устройство для доставки физиологически активного или лекарственного препарата на основе электроуправляемого композиционного полимерного материала, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде расположенных на подложке из физиологически инертного материала одной и более ячеек для доставки физиологически активного или лекарственного препарата, состоящих из электроуправляемого материала, который представляет собой одновременно защитный клапан и контейнер из равновесно набухшей в воде или физиологическом растворе и содержащей в своем объеме иммобилизованный физиологически активный или лекарственный препарат пленки из полиэлектролитного полимера, обе поверхности которой насыщены электропроводящим полимером и находятся в контакте с одной или нескольким парами электродов, прикрепленных к подложке, при этом пленка закрывает своей поверхностью подложку.

2. Устройство для доставки физиологически активного или лекарственного препарата по п. 1, характеризующееся тем, что полиэлектролитный полимер представляет собой полимер из ряда: несшитый хитозан, катионный полиакриламид, полиэтиленимин, диэтиламиноэтилцеллюлоза, диэтиламиноэтилдекстран, их химические модификации и нанокомпозиции.

3. Устройство для доставки физиологически активного или лекарственного препарата по п. 1, характеризующееся тем, что электропроводящий полимер представляет собой полимер из ряда: полипиррол, политиофен, поли(3,4-этилендиокситиофен), поли(3-алкитиофен), полипарафенилен, полипарафениленсульфид, полипарафениленвинилен, полифлуорен, полииндол, полипирен, поликарбазол, полиазулен, полиазепин, полинафтален, их химические модификации и нанокомпозиции.

4. Устройство для доставки физиологически активного или лекарственного препарата по п. 1, характеризующееся тем, что в подложке выполнена полость, содержащая порцию раствора физиологически активного или лекарственного препарата или биосенсор, закрытая одной и более пленок, закрывающих полость в подложке без зазора между пленками.

5. Устройство для доставки физиологически активного или лекарственного препарата по п. 1, характеризующееся тем, что оно скомпоновано в чипе в виде системы ячеек для доставки лекарственного препарата.

Images