RU2670619C9 - Method of differential diagnosis of congenital cholestatic diseases in young children - Google Patents
Method of differential diagnosis of congenital cholestatic diseases in young children Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670619C9 RU2670619C9 RU2017129232A RU2017129232A RU2670619C9 RU 2670619 C9 RU2670619 C9 RU 2670619C9 RU 2017129232 A RU2017129232 A RU 2017129232A RU 2017129232 A RU2017129232 A RU 2017129232A RU 2670619 C9 RU2670619 C9 RU 2670619C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- level
- vgn
- radiopharmaceutical
- minutes
- liver
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims abstract description 32
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 claims abstract description 21
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010010317 Congenital absence of bile ducts Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000005271 biliary atresia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000009534 blood test Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 201000011296 tyrosinemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010071634 Deficiency of bile secretion Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002150 Progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 7
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 abstract description 20
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 abstract description 20
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 12
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 abstract description 7
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 abstract description 7
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009550 cholescintigraphy Methods 0.000 abstract 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 10
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 9
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 8
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 235000017284 Pometia pinnata Nutrition 0.000 description 4
- 240000007653 Pometia tomentosa Species 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 4
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 206010016102 Faeces pale Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006346 Neonatal Jaundice Diseases 0.000 description 2
- 206010056528 Neonatal cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 2
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 description 2
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 101150048692 ABCB11 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008602 Cholangiolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 101000823116 Homo sapiens Alpha-1-antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010086 Hypertelorism Diseases 0.000 description 1
- 206010020771 Hypertelorism of orbit Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010023138 Jaundice neonatal Diseases 0.000 description 1
- 102000001479 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010093662 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000034702 Multiple pregnancies Diseases 0.000 description 1
- 208000006098 Neonatal Hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010035138 Placental insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 208000017855 Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000006396 Pulmonary artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 201000010814 Synostosis Diseases 0.000 description 1
- 206010045455 Umbilical haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047897 Weight gain poor Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003770 biliary dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 208000019298 familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000007403 mPCR Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 208000020709 progressive familial intrahepatic cholestasis type 2 Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 102200146467 rs11568372 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004514 sphincter of oddi Anatomy 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000007972 tyrosinemia type I Diseases 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, детской гастроэнтерологии и гепатологии, может быть использовано для ранней и точной диагностики поражений печени, проявляющихся холестазом, у детей первых месяцев жизни.The invention relates to medicine, namely to pediatrics, pediatric gastroenterology and hepatology, can be used for early and accurate diagnosis of liver lesions, manifested by cholestasis, in children in the first months of life.
Врожденные холестатические болезни у детей раннего возраста, особенно в первые три месяца жизни, фенотипически схожи как между собой, так и с вторичными проявлениями нарушений функций печени вследствие недоношенности, асфиксии или сепсиса: клинические признаки неонатального холестаза могут быть идентичными (гипохоличный стул, темная моча, желтуха, гипогликемия). Некоторые формы неонатального холестаза могут быть идентифицированы биохимически, генетически или с помощью методов визуализации. Другие требуют проведения биопсии печени и морфологического исследования. Однако и гистопатологические отличия могут быть не видны в раннем возрасте. Так, например, в раннем возрасте сложно морфологически дифференцировать накопления в ткани печени при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности врожденной дуктулярной недостаточности (в том числе и при синдроме Алажилля (СА) или болезни Ниманна-Пика типа С). В этих случаях может потребоваться иммуногистохимическое исследование или электронная микроскопия. Интерпретация биопсийного материала печени у детей раннего возраста очень трудна и требует знаний различных морфологических тонкостей. У детей раннего возраста морфологическая картина ткани печени отличается от таковой у детей более старшего возраста или взрослых. У недоношенных или очень маловесных детей междольковые желчные протоки меньше; до возраста 6 месяцев могут сохраняться кроветворные элементы; отложения меди и железа можно обнаружить в возрасте не менее 4-х месяцев.Congenital cholestatic diseases in young children, especially in the first three months of life, are phenotypically similar both to each other and to secondary manifestations of liver dysfunction due to prematurity, asphyxia or sepsis: the clinical signs of neonatal cholestasis can be identical (hypocholic stool, dark urine, jaundice, hypoglycemia). Some forms of neonatal cholestasis can be identified biochemically, genetically, or using imaging techniques. Others require a liver biopsy and morphological examination. However, histopathological differences may not be visible at an early age. So, for example, at an early age it is difficult to morphologically differentiate accumulations in the liver tissue in case of alpha-1-antitrypsin deficiency of congenital ductular insufficiency (including Alagill syndrome (CA) or Nimann-Peak type C disease). In these cases, an immunohistochemical study or electron microscopy may be required. The interpretation of liver biopsy material in young children is very difficult and requires knowledge of various morphological subtleties. In young children, the morphological picture of liver tissue differs from that in older children or adults. In premature or very small babies, the interlobular bile ducts are smaller; up to the age of 6 months hematopoietic elements may persist; deposits of copper and iron can be detected at least 4 months old.
Описаны случаи, когда детям с СА вследствие ошибочной интерпретации морфологического исследования ткани печени была проведена портоэнтеростомии (операции по Касаи), после чего в итоге осуществлялась трансплантация печени, частота необходимости проведения которой при синдроме Алажилля увеличивалась с 20,0% до 100%, а смертность - с 10,0% до 60,0% по сравнению с теми случаями, где оперативное вмешательство не проводилось.Cases have been described when portoenterostomy (Kasai surgery) was performed on children with AS due to an erroneous interpretation of the morphological study of liver tissue, after which liver transplantation was performed, the frequency of the need for which in Alagill syndrome increased from 20.0% to 100%, and mortality - from 10.0% to 60.0% compared with those cases where surgery was not performed.
Гистопатологическая оценка позволяет диагностировать билиарную атрезию (БА) у 96% случаев при хорошем биопсийном материале: биоптат не менее 2,0 см длиной и 0,2 мм шириной, или содержит, по меньшей мере, 10 портальных трактов; образцы краевой биопсии являются информативными, если они содержат, по меньшей мере, 6 полных портальных трактов. Типичными для БА морфологическими признаками являются визуализируемая реакция протоков, желчные пробки в пределах портальных трактов и желчных протоков (не перипортальный холангиолит), а также расширение портальных трактов за счет отека и фиброза. Типичными для БА клиническими проявлениями являются затяжная желтуха, ахоличный стул, плотная печень и патологические значения биохимических маркеров холестаза. Успех портоэнтеростомии отчасти зависит от возраста на момент проведения операции - чем младше ребенок, тем лучше эффект оперативного лечения. При отсутствии хирургического лечения в первом полугодии жизни происходит формирование цирроза печени, печеночной недостаточности с летальным исходом в течение первых двух лет.A histopathological assessment allows you to diagnose biliary atresia (BA) in 96% of cases with good biopsy material: a biopsy specimen is at least 2.0 cm long and 0.2 mm wide, or contains at least 10 portal tracts; edge biopsy specimens are informative if they contain at least 6 complete portal tracts. Morphological signs typical for AD are the visualized reaction of the ducts, bile ducts within the portal tracts and bile ducts (not periportal cholangiolitis), as well as the expansion of the portal tracts due to edema and fibrosis. Clinical manifestations typical for AD are protracted jaundice, acholic stool, dense liver, and pathological values of biochemical markers of cholestasis. The success of portoenterostomy depends in part on the age at the time of the operation - the younger the child, the better the effect of surgical treatment. In the absence of surgical treatment in the first half of life, the formation of cirrhosis of the liver, liver failure with fatal outcome in the first two years.
У пациентов с прогрессирующим наследственным внутрипеченочным холестазом (ПСВПХ) как 1, так и 2 типа, уже в неонатальном периоде клинически также имеет место затяжная желтуха, ахолия стула и гепатомегалия. Клиническая симптоматика при ПСВПХ 1 типа может иметь рецидивирующее течение, но холестаз, фиброз и печеночная недостаточность без лечения неизбежны. При ПСВПХ 2 типа желтуха имеет постоянный характер.In patients with progressive hereditary intrahepatic cholestasis (PSVPH) of both types 1 and 2, already in the neonatal period, there is also clinically prolonged jaundice, stool acholy and hepatomegaly. Clinical symptoms of type 1 HPVH may have a relapsing course, but cholestasis, fibrosis and liver failure without treatment are inevitable. With PSVPH type 2, jaundice is permanent.
Проявление уже на первом году жизни таких клинических симптомов, как желтуха, гипохолия стула и увеличение печени, наблюдаются и при врожденной дуктулярной недостаточности, включая СА. Однако проведение портоэнтеростомии (операции по Касаи) при дуктулярной недостаточности является прогностически неблагоприятным.The manifestation in the first year of life of such clinical symptoms as jaundice, stool hypocholia, and enlarged liver are also observed in congenital ductular insufficiency, including SA. However, portoenterostomy (Kasai surgery) in case of ductular insufficiency is prognostically unfavorable.
Синдромом холестаза в раннем возрасте могут проявляться и некоторые генетически детерминированные метаболические болезни, например, наследственная тирозинемия типа 1 (НТ1), для которой характерно острое течение и раннее начало заболевания, проявляющееся фебрильной лихорадкой, рвотой, диареей, увеличением живота в объеме за счет как гепатомегалии или гепатоспленомегалии, так и за счет асцита, динамической кишечной непроходимости. На стадии острого гепатита может быть желтуха.Cholestasis syndrome at an early age can also manifest some genetically determined metabolic diseases, for example, hereditary tyrosinemia type 1 (HT1), which is characterized by an acute course and early onset of the disease, manifested by febrile fever, vomiting, diarrhea, an increase in the abdomen due to hepatomegaly or hepatosplenomegaly, and due to ascites, dynamic intestinal obstruction. At the stage of acute hepatitis, there may be jaundice.
Известен способ диагностики наследственных нарушений обмена, приводящих к развитию неонатальной гипербилирубинемии (RU 2458131 С1, ФГБУН Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, 10.08.2012). Предлагается тест-система, представленная набором олигонуклеотидов, позволяющих выявлять точечные мутации в генах FAN SERPINA1, которые вызывают соответственно тирозинемию 1 типа и недостаточность альфа-1-антитрипсина. Описан способ детекции указанных точечных мутаций, предусматривающий проведение двухраундной мультиплексной ПЦР с использованием соответствующих наборов специфических праймеров и гибридизацию полученных ПЦР-продуктов с биочипом, содержащим тест-систему. Однако, учитывая, что такие наследственные холестатические болезни, как НТ1, ПСВПХ 1 и 2 типа и СА относятся к редким болезням, проводить молекулярно-генетическое исследование, как скриниговое, нецелесообразно. Поэтому необходимо выделить тех пациентов, которым данное исследование показано для верификации диагноза.A known method for the diagnosis of hereditary metabolic disorders leading to the development of neonatal hyperbilirubinemia (RU 2458131 C1, Federal State Budgetary Institution of Molecular Biology named after V.A. Engelhardt RAS, 08/10/2012). A test system is proposed, which is represented by a set of oligonucleotides that can detect point mutations in the FAN SERPINA1 genes that cause type 1 tyrosinemia and alpha-1-antitrypsin deficiency, respectively. A method for detecting these point mutations is described, which involves performing a two-round multiplex PCR using appropriate sets of specific primers and hybridizing the resulting PCR products with a biochip containing a test system. However, given that hereditary cholestatic diseases such as NT1, PSVPH of types 1 and 2 and SA are rare diseases, it is not practical to conduct a molecular genetic study as a screening one. Therefore, it is necessary to highlight those patients who are shown this study to verify the diagnosis.
Известен способ обследования детей с подозрением на прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВПХ) (RU 2627615 С1, ФГАУ "НЦЗД", 09.08.2017), который заключается в том, рассматривают угрозу прерывания беременности в анамнезе у матери и детей первых трех месяцев жизни, сочетание гепатомегалии с длительным желтушным периодом и ахолией/гипохолией стула, а у детей в возрасте старше 6-ти месяцев - присоединение таких симптомов, как кожный зуд, и при выявлении данных изменений проводят биохимический анализ крови, и при обнаружении характерных изменений клинико-лабораторных показателей проводят ультразвуковое исследование органов брюшной полости, и при обнаружении характерных изменений проводят определение нарушения желчеотделения с помощью гепатобилисцинтиграфии, и если при этом обнаруживают замедленное время максимального накопления (Тмакс) радиофармпрепарата (РФП) в гепатоцитах, полное отсутствие времени полувыведения РФП из гепатоцитов (Т1/2) и времени поступления РФП в кишечник (Ткиш), то проводят молекулярно-генетическое исследование с целью поиска мутаций в генах АРТ8 В1 и АВСВ11. Недостатком способа является то, что он позволяет диагностировать лишь ПСВПХ, но не проводить дифференциальную диагностику различных холестатических болезней у детей раннего возраста.There is a method of examining children with suspected progressive familial intrahepatic cholestasis (PSVPH) (RU 2627615 C1, FSAI "NTSZD", 08/09/2017), which consists in considering the threat of termination of pregnancy in the history of mother and children of the first three months of life, a combination hepatomegaly with a prolonged icteric period and acholia / stool hypocholia, and in children older than 6 months - the addition of symptoms such as skin itching, and if these changes are detected, a biochemical blood test is performed, and if characteristic changes in clinical and laboratory parameters, an ultrasound examination of the abdominal organs is carried out, and if characteristic changes are detected, bile secretion is determined using hepatobiloscintigraphy, and if it detects a slowed down maximum accumulation time (Tmax) of the radiopharmaceutical in the hepatocytes, the complete absence of the half-life of the radiopharmaceutical from hepatocytes (T1 / 2) and the time of radiopharmaceutical delivery into the intestine (Tkish), then a molecular genetic study is conducted to search for mutations in the ART8 genes B1 and ABCB11. The disadvantage of this method is that it allows you to diagnose only PSVPH, but not to conduct differential diagnosis of various cholestatic diseases in young children.
Наиболее близким к патентуемому является способ дифференциальной диагностики различных типов внутрипеченочного холестаза у детей (RU 2615358 С1, ФГАУ "НЦЗД", 04.04.2017 - прототип), который заключается в том, что детям проводят гепатобилисцинтиграфию и оцениваются такие параметры, как время максимального накопления (Тмакс) радиофармпрепарата (РФП) в гепатоцитах, время полувыведения (Т1/2) РФП из печени, время поступления РФП в кишечник (Ткиш). Недостатком способа является то, что с его помощью можно дифференцировать лишь тип внутрипеченочного холестаза - синусоидальный или дуктулярный, но он не позволяет точно дифференцировать врожденные холестатические заболевания. Кроме того, при уровне общего билирубина 100 мкмоль/л и выше проведение гепатобилисцинтиграфии нецелесообразно, так как она бывает недостоверной.Closest to the patented one is a method for differential diagnosis of various types of intrahepatic cholestasis in children (RU 2615358 C1, FSAI "NTSZD", 04/04/2017 - prototype), which consists in the fact that children undergo hepatobiliscintigraphy and parameters such as maximum accumulation time are evaluated ( Tmax) of a radiopharmaceutical (radiopharmaceutical) in hepatocytes, half-life (T1 / 2) of radiopharmaceutical from the liver, time of radiopharmaceutical entry into the intestine (Tkish). The disadvantage of this method is that it can be used to differentiate only the type of intrahepatic cholestasis - sinusoidal or ductular, but it does not allow to accurately differentiate congenital cholestatic diseases. In addition, with a total bilirubin level of 100 μmol / L and higher, hepatobiliscintigraphy is impractical, since it is unreliable.
Проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение, - разработка алгоритма дифференциальной диагностики врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста, позволяющего проводить их максимально раннее выявление и своевременное определение тактики оказания медицинской помощи.The problem to which the present invention is directed is the development of an algorithm for the differential diagnosis of congenital cholestatic diseases in young children, which allows them to be identified as early as possible and timely determine the tactics of medical care.
Технический результат - расширение возможностей дифференциальной диагностики за счет увеличения числа выявляемых нозологий, относящихся к врожденным холестатическим болезням с дебютом у детей раннего возраста, упрощения, обеспечения доступности проведения исследования и ранней диагностики заболеваний, которая позволяет своевременно выбрать необходимую лечебную тактику.The technical result is the expansion of the possibilities of differential diagnosis by increasing the number of detected nosologies related to congenital cholestatic diseases with a debut in young children, simplification, ensuring the availability of research and early diagnosis of diseases, which allows you to select the right treatment tactics in a timely manner.
Нами предложен алгоритм, позволяющий, используя оригинальные критерии на основе доступных традиционных исследований, проводить раннюю дифференциальную диагностику врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста.We have proposed an algorithm that allows, using original criteria based on available traditional studies, to conduct an early differential diagnosis of congenital cholestatic diseases in young children.
Разработанный алгоритм дифференциальной диагностики врожденных холестатических болезней у детей позволит провести раннее выявление этих заболеваний, определить правильную тактику ведения больных, в том числе отбор для необходимого оперативного лечения или молекулярно-генетического исследования и, в итоге, профилактировать инвалидизацию и летальность детей с тяжелыми заболеваниями печени.The developed algorithm for the differential diagnosis of congenital cholestatic diseases in children will allow early detection of these diseases, determine the correct management tactics for patients, including selection for the necessary surgical treatment or molecular genetic studies, and, ultimately, prevent disability and mortality in children with severe liver diseases.
Сущность изобретения заключается в следующем.The invention consists in the following.
Для дифференциальной диагностики врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста с затяжной желтухой в неонатальном периоде, которая сопровождается гипо- или ахолией стула и/или гепато- или гепатоспленомегалией выполняют гепатобилисцинтиграфию с определением времени максимального накопления (Тмакс) радиофармпрепарата (РФП) в печени, времени полувыведения (Т1/2) РФП из печени и времени поступления РФП в кишечник. Дополнительно проводят биохимическое исследование крови с определением уровня гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП), общего билирубина и его фракций и аланинаминотрансферазы (АЛТ).For the differential diagnosis of congenital cholestatic diseases in young children with prolonged jaundice in the neonatal period, which is accompanied by hypo- or acholia of the stool and / or hepatosplenomegaly, hepatobyl scintigraphy is performed with determination of the maximum accumulation time (Tmax) of the radiopharmaceutical (RFP) in the liver, time (T1 / 2) radiopharmaceutical from the liver and the time of radiopharmaceutical entry into the intestine. In addition, a biochemical blood test is performed to determine the level of gammaglutamyltranspeptidase (GGTP), total bilirubin and its fractions, and alanine aminotransferase (ALT).
При Тмакс более 12,8 минут, отсутствии поступления РФП в кишечник (Ткиш) и отсутствии времени Т1/2, уровне ГГТП, не превышающем 2 верхних границы нормы (ВГН), уровне АЛТ выше 7 ВГН и уровне общего билирубина выше 7 ВГН с преобладанием прямой фракции, - диагностируют прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 или 2 типа.When Tmax is more than 12.8 minutes, the absence of radiopharmaceuticals in the intestine (Tkish) and the absence of T1 / 2 time, GGTP level not exceeding 2 upper normal limits (VGN), ALT level above 7 VGN and total bilirubin level above 7 VGN with a predominance direct fraction - diagnosed with progressive familial intrahepatic cholestasis of type 1 or 2.
При Тмакс более 12,8 минуты, отсутствии поступления РФП в кишечник (Ткиш) и отсутствии времени Т1/2, повышении уровня ГГТП выше 7 ВГН, уровня общего билирубина выше 7 ВГН с преобладанием прямой фракции, повышении уровня АЛТ в диапазоне от 3 до 7 ВГН, диагностируется Б А, диагностируют бил парную атрезию.When Tmax is more than 12.8 minutes, the absence of radiopharmaceutical in the intestine (Tkish) and the absence of T1 / 2 time, an increase in GGT level above 7 VGN, a total bilirubin level above 7 VGN with a predominance of the direct fraction, an increase in ALT level in the range from 3 to 7 VGN, diagnosed with A, diagnosed with paired atresia.
При Тмакс менее 12,8 минуты, поступлении РФП в кишечник (Ткиш), времени Т1/2 более 42,1 минуты, уровне АЛТ, не превышающем 3 ВГН, уровне общего билирубина в диапазоне 3-7 ВГН с преобладанием прямой фракции, уровне ГГТП в диапазоне 2-7 ВГН, - диагностируют синдром Алажилля.When Tmax is less than 12.8 minutes, the radiopharmaceutical enters the intestine (Tkish), T1 / 2 time is more than 42.1 minutes, the ALT level does not exceed 3 VGN, the level of total bilirubin in the range of 3-7 VGN with a predominance of the direct fraction, the level of GGTP in the range of 2-7 VGN, - Alagill syndrome is diagnosed.
При Тмакс менее 12,8 минуты, поступлении РФП в кишечник (Ткиш), времени Т1/2 менее 42,1 минуты, уровне АЛТ, не превышающем 3 ВГН, уровне общего билирубина, не превышающем 3 ВГН с преобладанием прямой фракции, уровне ГГТП, не превышающем 2 ВГН, - диагностируют наследственную тирозинемию 1 типа.When Tmax is less than 12.8 minutes, the radiopharmaceutical enters the intestine (Tkish), T1 / 2 time is less than 42.1 minutes, the ALT level does not exceed 3 VGN, the total bilirubin level does not exceed 3 VGN with a predominance of the direct fraction, the GGTP level, not exceeding 2 VGN, - type 1 hereditary tyrosinemia is diagnosed.
Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.
Детям с затяжной желтухой в неонатальном периоде (более двух недель), которая сопровождается гипо- или ахолией стула и/или гепато- или гепатоспленомегалией проводят радиоизотопное исследование гепатобилисцинтиграфию на аппарате ОФЭКТ Millenium MG GE США с использованием радиофармпрепарата (РФП) 99Тт Бромезида с оценкой времени максимального накопления РФП в печени (Тмакс), времени полувыведения РФП из печени (Т1/2) и времени поступления РФП в кишечник (Ткиш) и проводят биохимический анализ крови с использованием традиционных методик с определением уровня АЛТ, общего билирубина и его фракций и уровня ГГТП проводился.For children with protracted jaundice in the neonatal period (more than two weeks), which is accompanied by stool hypo- or acholia and / or hepato- or hepatosplenomegaly, they conduct a radioisotope study of hepatobiloscintigraphy on a SPECT Millenium MG GE United States apparatus using a radiopharmaceutical (RFP) of 99T max. Bromezide the accumulation of radiopharmaceuticals in the liver (Tmax), the half-life of radiopharmaceuticals from the liver (T1 / 2), and the time of radiopharmaceuticals entering the intestine (Tkish) and a blood biochemical analysis is carried out using traditional methods to determine the level of ALT, total bilirubin and its fractions, and the level of GGTP was carried out.
При этом Т макс менее 12,8 минут характерно для наследственной тирозинемии 1 типа и синдрома Алажилля, а Тмакс более 12,8 минут типично для билиарной атрезии или прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза 1 и 2 типов. При отсутствии Т1/2 и Ткиш можно думать о билиарной атрезии или прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе 1 и 2 типов. При Т1/2 менее 42,1 минут можно думать о наследственной тирозинемии 1 типа, а при Т1/2 более 42,1 минут можно думать о синдроме Алажилля. Следующим этапом дифференциальной диагностики врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста является проведение биохимического анализа крови с оценкой уровня АЛТ, общего билирубина и его фракций и ГГТП. Если имеет место повышение уровня АЛТ и общего билирубина выше 7 верхних границ нормы с преобладанием прямой фракции, уровень ГГТП не превышает двух верхних границ нормы, а по данным гепатобилисцинтиграфии Тмакс более 12,8 минут, отсутствует Т1/2 и Ткиш, - диагностируется прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 или 2 типа, проводится молекулярно-генетическое исследование для верификации диагноза и разрабатывается план дальнейшего оказания помощи пациенту. Если имеет место повышение уровня общего билирубина выше 7 верхних границ нормы с преобладанием прямой фракции, уровня ГГТП выше 7 верхних границ нормы, уровень АЛТ находится в диапазоне от 3 до 7 верхних границ нормы, а по данным гепатобилисцинтиграфии Тмакс более 12,8 минут, отсутствует Т1/2 и Ткиш, - диагностируется билиарная атрезия и, если к моменту диагностики не сформировался билиарный цирроз печени, проводится хирургическое лечение - портоэнтеростомия (операция по Касаи). Если уровень АЛТ не превышает 3 верхних границ нормы, уровень общего билирубина находится в диапазоне от 3 до 7 верхних границ нормы с преобладанием прямой фракции, уровень ГГТП находится в диапазоне от 2 до 7 верхних границ нормы, а по данным гепатобилисцинтиграфии Тмакс менее 12,8 минут, Т1/2 >42,1 минуты и есть Ткиш, - диагностируется синдром Алажилля. Если уровень АЛТ, общего билирубина с преобладанием прямой фракции не превышает 3 верхних границ нормы, уровень ГГТП не превышает 2 верхних границ нормы, а по данным гепатобилисцинтиграфии Тмакс менее 12,8 минут, Т1/2 <42,1 минуты и есть Ткиш, - диагностируется метаболическое заболевание с поражением печени, например, наследственная тирозинемия 1 типа, проводится дополнительное молекулярно-генетическое исследование и определяется тактика дальнейшего оказания медицинской помощи пациенту.Moreover, T max less than 12.8 minutes is typical for hereditary tyrosinemia type 1 and Alagill syndrome, and Tmax more than 12.8 minutes is typical for biliary atresia or progressive familial intrahepatic cholestasis of types 1 and 2. In the absence of T1 / 2 and Tkish, one can think of biliary atresia or progressive familial intrahepatic cholestasis of types 1 and 2. With T1 / 2 less than 42.1 minutes, you can think of hereditary tyrosinemia type 1, and with T1 / 2 more than 42.1 minutes you can think of Alagill syndrome. The next step in the differential diagnosis of congenital cholestatic diseases in young children is a biochemical blood test to assess the level of ALT, total bilirubin and its fractions and GGTP. If there is an increase in the level of ALT and total bilirubin above 7 upper normal limits with a predominance of the direct fraction, the GGTP level does not exceed the upper two normal limits, and according to the Tmax hepatobiliscintigraphy for more than 12.8 minutes, T1 / 2 and Tkish are absent, a progressive family is diagnosed intrahepatic cholestasis of type 1 or 2, a molecular genetic study is conducted to verify the diagnosis and a plan is developed to further assist the patient. If there is an increase in the level of total bilirubin above 7 upper normal limits with a predominance of the direct fraction, GGTP level is higher than 7 upper normal limits, ALT level is in the range from 3 to 7 upper normal limits, and according to hepatobiliscintigraphy Tmax for more than 12.8 minutes, is absent T1 / 2 and Tkish, - biliary atresia is diagnosed and, if biliary cirrhosis of the liver has not formed at the time of diagnosis, surgical treatment is performed - portoenterostomy (Kasai operation). If the ALT level does not exceed 3 upper normal limits, the total bilirubin level is in the range from 3 to 7 upper normal limits with a predominance of the direct fraction, the GGT level is in the range from 2 to 7 upper normal limits, and according to the hepatobyl scintigraphy Tmax is less than 12.8 minutes, T1 / 2> 42.1 minutes is Tkish, - Alagill syndrome is diagnosed. If the level of ALT, total bilirubin with a predominance of the direct fraction does not exceed 3 upper limits of normal, the level of GGTP does not exceed 2 upper limits of normal, and according to hepatobiliscintigraphy Tmax is less than 12.8 minutes, T1 / 2 <42.1 minutes is Tkish, - a metabolic disease with liver damage is diagnosed, for example, hereditary tyrosinemia type 1, an additional molecular genetic study is carried out and the tactics of further medical care for the patient are determined.
Блок-схема алгоритма дифференциальной диагностики врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста приведена на чертеже.The block diagram of the differential diagnosis algorithm for congenital cholestatic diseases in young children is shown in the drawing.
С помощью разработанного алгоритма у 20 детей (14 мальчиков и 6 девочек) из 20 пациентов (100%), поступивших в ФГАУ «ННПЦЗД» Минздрава России в возрасте от 1 месяца до 1 года (средний возраст 6±1,5 месяцев), была диагностирована билиарная атрезия, которая была верифицирована при проведении оперативного лечения. У 17 детей из 17 поступивших в ФГАУ «ННПЦЗД» (100%) в возрасте от 5 месяцев до 12 лет (средний возраст 12 лет 3 месяца ±6 месяцев) - 8 мальчиков и 9 девочек диагностирована наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1): 5 пациентов с НТ1 типа А и 12 пациентов с НТ1 типа Б - верифицированные при молекулярно-генетическом исследовании. У 23 детей (17 мальчиков и 6 девочек) из 23 (100%), поступивших в ФГАУ «ННГЩЗД», в возрасте от 1 мес. до 4 лет 9 мес. (средний возраст 13±3,5 месяцев) диагностирован прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 и 2 типа, верифицированный при проведении молекулярно-генетического исследования. У 21 ребенка (10 мальчиков и 11 девочек) из 21 (100%), поступившего в ФГАУ «ННПЦЗД» в возрасте от 1 мес. до 14 лет 5 мес. (средний возраст 5 лет ±1 год), диагностирован синдром Алажилля, в последующем верифицированный с помощью молекулярно-генетического исследования.Using the developed algorithm, in 20 children (14 boys and 6 girls) out of 20 patients (100%) admitted to the Federal State Budget Institution “NNPTsZD” of the Ministry of Health of Russia aged 1 month to 1 year (average age 6 ± 1.5 months), diagnosed with biliary atresia, which was verified during surgical treatment. In 17 children out of 17 who were admitted to the FSUE “NNPTSZD” (100%) aged 5 months to 12 years (average age 12
Клинический пример №1Clinical example No. 1
Девочка С., 2 месяца. Ребенок от 5 беременности, 2 родов, протекавшей на фоне токсикоза в первом триместре, ОРВИ во втором триместре. Роды срочные (на 40-й неделе), без осложнений. Вес при рождении 2470 г, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Состояние ребенка с рождения удовлетворительное, приложена к груди в 1 сутки, выписана домой на 5 сутки. На 10 сутки жизни появились экхимозы в области правого плеча, затем в поясничной области, области 2 пальца левой кисти. На 12 сутки - желтушность кожных покровов, экхимозы, 20.01.2017 г. отмечалось пупочное кровотечение, светло-желтый стул. Девочка была госпитализирована с диагнозом: ВУИ? Геморрагическая болезнь. Гепатит новорожденного? Атрезия желчевыводящих путей?Girl S., 2 months. A child from 5 pregnancies, 2 births, proceeding against the background of toxicosis in the first trimester, SARS in the second trimester. Delivery urgent (at the 40th week), without complications. Birth weight 2470 g, Apgar score 8/9 points. The condition of the child from birth is satisfactory, applied to the chest on the 1st day, discharged home on the 5th day. On the 10th day of life, ecchymoses appeared in the region of the right shoulder, then in the lumbar region, region 2 of the finger of the left hand. On the 12th day - yellowness of the skin, ecchymosis, umbilical bleeding, light yellow stool were noted on January 20, 2017. The girl was hospitalized with a diagnosis of VUI? Hemorrhagic disease. Hepatitis of the newborn? Atresia of the biliary tract?
При поступлении вес 3660 г, рост стоя 55 см. Кожные покровы иктеричные, чистые. Слизистые оболочки чистые, иктеричные. Подкожная клетчатка развита умеренно, распределена равномерно, костно-мышечная система без деформаций. Дыхание через нос свободное, перкуторно - ясный легочный звук, дыхание пуэрильное, равномерно проводится во все отделы легких, хрипов не выслушивается, ЧДД 36 в мин. Область сердца визуально не изменена, границы относительной тупости в пределах возрастной нормы. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС 142 уд. в мин. Живот увеличен в объеме из-за гепатомегалии, умеренно напряжен, доступен глубокой пальпации, выслушивается перистальтика кишечника. Печень +2,5+3,0+3,0 см из-под края реберной дуги, каменистой плотности, край заострен, поверхность неровная. Стул регулярный, ахоличный. Моча насыщенного света, диурез достаточный. Наружные половые органы сформированы правильно. На внешние раздражители реагирует адекватно, крик громкий, эмоциональный. Большой родничок 1,0×1,0 см, на уровне костей черепа. Рефлексы новорожденных вызываются, быстро истощаются.Upon admission, weight 3660 g, standing height 55 cm. The skin is icteric, clean. The mucous membranes are clean, icteric. The subcutaneous tissue is moderately developed, distributed evenly, the musculoskeletal system without deformities. Breathing through the nose is free, percussion - a clear pulmonary sound, puerile breathing, is evenly carried out in all departments of the lungs, wheezing is not heard, NPV 36 per min. The region of the heart is not visually changed, the boundaries of relative dullness within the age norm. Heart sounds are muffled, rhythmic, heart rate 142 beats. in minutes The abdomen is enlarged due to hepatomegaly, moderately tense, deep palpation is available, intestinal motility is heard. Liver + 2.5 + 3.0 + 3.0 cm from under the edge of the costal arch, stony density, the edge is pointed, the surface is uneven. The chair is regular, acholic. Urine of saturated light, sufficient diuresis. The external genitalia are formed correctly. It responds adequately to external stimuli, the scream is loud, emotional. Large fontanel 1.0 × 1.0 cm, at the level of the bones of the skull. Reflexes of newborns are caused, quickly are exhausted.
Учитывая низкую массу тела при рождении, желтуху в неонатальном периоде, гипохолию и ахолию стула, гепатомегалию, можно предположить наличие врожденного холестатического заболевания. Была проведена гепатобилисцинтиграфия.Given the low birth weight, neonatal jaundice, hypocholia and acholia of the stool, hepatomegaly, we can assume the presence of congenital cholestatic disease. Hepatobiliscintigraphy was performed.
Результат гепатобилисцинтиграфии: Изображение печени неправильной формы, за счет увеличения правой и левой долей. Контуры неровные по висцеральному краю. Распределение РФП равномерное. Накопительно-выделительная функция гепатоцитов снижена (с 20 минуты кривая на уровне плато). Желчные протоки, желчный пузырь не визуализируются. Выведение меченой желчи в кишечник за время динамической записи в течение 1 часа после введения РФП не определяется. Выполнены статические сцинтиграммы через 2, 4, 6 часов, на которых сохраняется высокое включение РФП в проекции печени, выведение РФП в кишечник не определяется. Заключение: накопительно-выделительная функция гепатоцитов снижена, выраженный внутрипеченочный холестаз. Сцинтиграфические признаки атрезии желчевыводящих путей.The result of hepatobiliscintigraphy: The image of the liver is irregular in shape, due to an increase in the right and left lobes. Contours uneven along the visceral margin. The distribution of the radiopharmaceutical is uniform. The cumulative-excretory function of hepatocytes is reduced (from 20 minutes the curve is at the plateau level). Bile ducts, gall bladder are not visualized. The excretion of labeled bile into the intestine during dynamic recording within 1 hour after the administration of radiopharmaceutical is not determined. Static scintigrams were performed after 2, 4, 6 hours, at which a high inclusion of radiopharmaceuticals in the projection of the liver remains, excretion of radiopharmaceuticals in the intestine is not determined. Conclusion: the cumulative-excretory function of hepatocytes is reduced, pronounced intrahepatic cholestasis. Scintigraphic signs of atresia of the biliary tract.
Для дифференциальной диагностики с другими врожденными холестатическими болезнями было проведено биохимическое исследование крови с определением уровня ГГТП, АЛТ и билирубина.For differential diagnosis with other congenital cholestatic diseases, a biochemical blood test was performed with the determination of the level of GGTP, ALT and bilirubin.
Биохимический анализ крови: АЛТ 150,0 Ед/л (4 ВГН), билирубин общий 145,2 мкмоль/л (7 ВГН), преобладание прямой фракции - 86,81 мкмоль/л, ГГТП 461,6 Ед/л (>7 ВГН). Биохимические показатели специфичны для билиарной атрезии.Biochemical analysis of blood: ALT 150.0 U / L (4 VGN), total bilirubin 145.2 mmol / L (7 VGN), the predominant direct fraction is 86.81 mmol / L, GGTP 461.6 U / L (> 7 VGN). Biochemical parameters are specific for biliary atresia.
На основании разработанного алгоритма дифференциальной диагностики ребенку выставлен уточненный диагноз: Билиарная атрезия.Based on the developed differential diagnosis algorithm, the child is given an updated diagnosis: Biliary atresia.
Девочке проведена портоэнтеростомия по Касаи, пациентка выписана на амбулаторное лечение в удовлетворительном состоянии.The girl underwent a portoenterostomy according to Kasai, the patient was discharged for outpatient treatment in a satisfactory condition.
Клинический пример №2Clinical example No. 2
Девочка Е., 6 лет 2 мес. Рождена от 6-й многоплодной беременности (дихориальная двойня), угроза прерывания в 1 половине, анемия. Роды 3, в 36 недель, безводный период 2 часа 15 мин, околоплодные воды мутные. При рождении масса 2130 г, длина 45 см, оценка по Апгар 7/8 баллов. Второй ребенок здоров. Грудное вскармливание 2 мес.Girl E., 6 years 2 months Born from the 6th multiple pregnancy (dichoric twins), the threat of interruption in 1 half, anemia.
С рождения отмечается плохая прибавка веса, срыгивания, частые бронхолегочные заболевания, в первые 3 месяца жизни - умеренная желтушность кожи, периодически ахоличный стул, до введения прикорма, с 6 месяцев появился изнуряющий кожный зуд, преимущественно в ночные часы. Обследовалась стационарно и амбулаторно по месту жительства, в лабораторных показателях цитолитическая активность (до 5 ВГН), повышение маркеров холестаза свыше 5 ВГН, гиперхолестеринемия, синтетическая функция печени сохранена, нарушения билирубинового обмена нет, кроветворение не нарушено. По данным инструментальных методов обследования: незначительная гепатоспленомегалия. В 9 месяцев поведена ЭхоКГ, где выявлен стеноз легочной артерии, гипоплазия почки, консультирована ортопедом: радиоульнарный синостоз. При физикальном осмотре отмечаются множественные стигмы дизэмбриогенеза: треугольное лицо, гипертелоризм, широкое переносье, короткие фаланги пальцев, выявлен задний эмбриотоксон. Заподозрен синдром Алажилля, рекомендовано дообследование.From birth, poor weight gain, regurgitation, frequent bronchopulmonary diseases are noted, in the first 3 months of life - moderate yellowness of the skin, periodically acholic stool, before the introduction of complementary foods, debilitating skin itching appeared from 6 months, mainly at night. It was examined inpatiently and on an outpatient basis at the place of residence, in the laboratory indicators cytolytic activity (up to 5 VGN), increase in cholestasis markers over 5 VGN, hypercholesterolemia, the synthetic function of the liver is preserved, there is no disturbance of bilirubin metabolism, blood formation is not impaired. According to instrumental examination methods: minor hepatosplenomegaly. At 9 months, echocardiography was performed, where pulmonary artery stenosis, kidney hypoplasia were detected, and an orthopedic surgeon consulted: radio-lunar synostosis. On physical examination, multiple stigmas of dysembryogenesis are noted: a triangular face, hypertelorism, wide nose, short phalanges of the fingers, posterior embryotoxone has been identified. Alagill's syndrome is suspected, further examination is recommended.
Учитывая угрозу прерывания беременности, низкую массу тела при рождении, затяжную желтуху, эпизодически ахоличный стул, можно предположить наличие врожденного холестатического заболевания. Была проведена гепатобилисцинтиграфия.Given the threat of abortion, low birth weight, prolonged jaundice, and occasionally acholic stools, the presence of congenital cholestatic disease can be assumed. Hepatobiliscintigraphy was performed.
Результат гепатобилисцинтиграфии: изображение печени обычной формы, контуры. Распределение РФП неравномерное, со снижением накопления в левой доле. Накопительная функция гепатоцитов сохранена, выделительная снижена умеренно (Тмакс=13 мин, Т1/2=53 мин при норме до 30 мин). Признаки замедления транспорта препарата по мелким желчным протокам. Желчные протоки отчетливо не визуализируются. Время начала визуализации желчного пузыря несколько удлинено, признаки дискинезии: после желчегонного завтрака в течение 7 мин определяется уменьшение активности в проекции желчного пузыря, с последующим нарастанием до конца исследования. Выведение меченой желчи в кишечник с 10 минуты, неравномерное. Заключение: снижение выделительной функции гепатоцитов, умеренно выраженный внутрипеченочный холестаз. Снижение сократительной функции, дискинезия желчного пузыря. Недостаточность сфинктера Одди.The result of hepatobyl scintigraphy: the image of the liver of the usual form, contours. The distribution of the radiopharmaceutical is uneven, with a decrease in accumulation in the left lobe. The cumulative function of hepatocytes is preserved, excretory is reduced moderately (Tmax = 13 min, T1 / 2 = 53 min, normal to 30 min). Signs of slower transport of the drug along the small bile ducts. The bile ducts are not clearly visualized. The start time of visualization of the gallbladder is somewhat elongated, signs of dyskinesia: after choleretic breakfast for 7 minutes, a decrease in activity in the projection of the gallbladder is determined, followed by growth until the end of the study. Excretion of labeled bile into the intestine from 10 minutes, uneven. Conclusion: a decrease in the excretory function of hepatocytes, moderate intrahepatic cholestasis. Decreased contractile function, gallbladder dyskinesia. Sphincter of Oddi deficiency.
С целью дифференциальной диагностики с другими врожденными холестатическими болезнями было проведено биохимическое исследование крови с определением уровня ГГТП, АЛТ и билирубина.For the purpose of differential diagnosis with other congenital cholestatic diseases, a biochemical blood test was performed with the determination of the level of GGTP, ALT and bilirubin.
Биохимический анализ крови: АЛТ 104,0 Ед/л (2,5 ВГН), билирубин общий 60,2 мкмоль/л (3 ВГН), билирубин прямой 32 мкмоль/л, ГГТП 116 Ед/л (4 ВГН). Биохимические показатели типичны для синдрома Алажилля.Biochemical analysis of blood: ALT 104.0 U / L (2.5 VGN), total bilirubin 60.2 μmol / L (3 VGN), direct bilirubin 32 μmol / L, GGTP 116 U / L (4 VGN). Biochemical parameters are typical for Alagill syndrome.
На основании разработанного алгоритма дифференциальной диагностики ребенку выставлен уточненный диагноз: Синдром Алажилля.Based on the developed differential diagnosis algorithm, the child is given an updated diagnosis: Alagill syndrome.
Пациентке проводится посиндромная и гепатотропная терапия.The patient undergoes syndromic and hepatotropic therapy.
Клинический пример №3Clinical example No. 3
Девочка Я., 8 месяцев. Ребенок от здоровых молодых родителей. Рождена от 3 беременности (1 - здоровая девочка; 2 - смерть ребенка в 9 месяцев - билиарный цирроз; 3 - настоящая), протекавшей на фоне хронической фетоплацентрной недостаточности. Роды срочные, самостоятельные, с ранним излитием околоплодных вод. При рождении вес 3800 г, длина 52 см, Апгар 8/9 баллов. На первом месяце у ребенка отмечалось нарастание иктеричности кожных покровов и склер, ахолия стула. В возрасте 6-ти месяцев появился кожный зуд. При обследовании по месту жительства в биохимическом анализе крови определялась цитолитическая активность более 10-ти ВГН, нормальный уровень ГТТП, гипербилирубинемия за счет прямой фракции. При проведении УЗИ отмечались гепатомегалия и спленомегалия.Girl I., 8 months. A child from healthy young parents. She was born from 3 pregnancies (1 - a healthy girl; 2 - the death of a child at 9 months - biliary cirrhosis; 3 - real), proceeding against the background of chronic placental insufficiency. Births are urgent, independent, with an early outflow of amniotic fluid. At birth, weight 3800 g, length 52 cm, Apgar 8/9 points. In the first month, the child noted an increase in the ictericity of the skin and sclera, and acholy of the stool. At the age of 6 months, itchy skin appeared. When examined at the place of residence in a biochemical blood test, the cytolytic activity of more than 10 VGN, the normal level of GTP, and hyperbilirubinemia due to the direct fraction were determined. An ultrasound scan revealed hepatomegaly and splenomegaly.
Учитывая неблагоприятный акушерский анамнез и патологическое течение настоящей беременности, затяжную желтуху в неонатальном периоде, ахолию стула, гепатоспленомегалию, можно предположить наличие врожденного холестатического заболевания. Была проведена гепатобилисцинтиграфия.Given the unfavorable obstetric history and the pathological course of a real pregnancy, prolonged jaundice in the neonatal period, acholy of the stool, hepatosplenomegaly, we can assume the presence of congenital cholestatic disease. Hepatobiliscintigraphy was performed.
Результат гепатобилисцинтиграфии: изображение печени правильной формы, контуры ровные. Распределение РФП равномерное. Накопительно-выделительная функция снижена (Тмакс=25 мин, Т1/2 не наступает за время исследования). Внутрипеченочные желчные протоки, холедох, желчный пузырь не визуализируются. До конца динамического исследования и на более поздних статических сцинтиграммах сохраняется высококонтрастное изображение печени. Небольшое количество меченой желчи визуализируется в проекции тонкого кишечника. Заключение: диффузные изменения печени. Накопительная функция гепатоцитов снижена, выделительная резко нарушена (нарушен транспорт РФП на уровне гепатоцита и мелких желчных протоков). Крупные желчные пути проходимы. Холестаз.The result of hepatobiliscintigraphy: the image of the liver of the correct form, the contours are even. The distribution of the radiopharmaceutical is uniform. Cumulative-excretory function is reduced (Tmax = 25 min, T1 / 2 does not occur during the study). Intrahepatic bile ducts, choledoch, gall bladder are not visualized. Until the end of the dynamic study and on later static scintigrams, a high-contrast image of the liver is preserved. A small amount of labeled bile is visualized in the projection of the small intestine. Conclusion: diffuse changes in the liver. The cumulative function of hepatocytes is reduced, excretory is sharply impaired (radiopharmaceutical transport at the level of hepatocyte and small bile ducts is impaired). Large bile ducts are passable. Cholestasis.
Было проведено биохимическое исследование крови с определением уровня ГТТП, АЛТ и билирубина и его фракций.A biochemical blood test was performed to determine the level of GTP, ALT and bilirubin and its fractions.
Биохимический анализ крови: АЛТ 618,0 Ед/л (>15 ВГН), билирубин общий 185,5 мкмоль/л (>9 ВГН), с преобладанием прямой фракции (110,4 мкмоль/л), ГГТП 17 Ед/л (норма).Biochemical analysis of blood: ALT 618.0 U / L (> 15 VGN), total bilirubin 185.5 μmol / L (> 9 VGN), with a predominant direct fraction (110.4 μmol / L), GGTP 17 U / L ( norm).
Биохимические показатели типичны для прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза.Biochemical parameters are typical for progressive familial intrahepatic cholestasis.
На основании разработанного алгоритма дифференциальной диагностики ребенку выставлен уточненный диагноз: Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз.Based on the developed algorithm of differential diagnosis, the child is given an updated diagnosis: Progressive familial intrahepatic cholestasis.
Проведено молекулярно-генетическое исследование - поиск мутаций в гене АВСВ11 - выявлена мутация c.890A>G (p.Glu297Gly) в гомозиготном состоянии, что подтверждает диагноз.A molecular genetic study was carried out - a search for mutations in the ABCB11 gene - a c.890A> G (p.Glu297Gly) mutation was detected in a homozygous state, which confirms the diagnosis.
Пациентка взята под наблюдение трансплантологами.The patient was taken under the supervision of transplantologists.
Таким образом, способ позволяет дифференцировать врожденные холестатические заболевания у детей раннего возраста уже на первом этапе оказания медицинской помощи на уровне первичного звена здравоохранения и определить тактику дальнейшего ведения ребенка с целью улучшения качества жизни, профилактики инвалидности и смертности. Кроме того, метод позволяет проводить отбор пациентов для сложных молекулярно-генетических исследований, что будет максимально снижать материальные затраты при проведении диагностики, а, с учетом редкой встречаемости генетически детерминированных холестатических заболеваний, позволит не проводить эти исследования пациентам, не нуждающимся в них.Thus, the method allows to differentiate congenital cholestatic diseases in young children already at the first stage of medical care at the primary health care level and determine the tactics of further management of the child in order to improve the quality of life, prevent disability and mortality. In addition, the method allows the selection of patients for complex molecular genetic studies, which will minimize material costs during the diagnosis, and, given the rare occurrence of genetically determined cholestatic diseases, will allow patients who do not need to conduct these studies.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017129232A RU2670619C9 (en) | 2017-08-16 | 2017-08-16 | Method of differential diagnosis of congenital cholestatic diseases in young children |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017129232A RU2670619C9 (en) | 2017-08-16 | 2017-08-16 | Method of differential diagnosis of congenital cholestatic diseases in young children |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2670619C1 RU2670619C1 (en) | 2018-10-24 |
| RU2670619C9 true RU2670619C9 (en) | 2018-11-23 |
Family
ID=63923569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017129232A RU2670619C9 (en) | 2017-08-16 | 2017-08-16 | Method of differential diagnosis of congenital cholestatic diseases in young children |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2670619C9 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112748249A (en) * | 2020-12-18 | 2021-05-04 | 深圳市绘云生物科技有限公司 | Application of neonatal biliary tract occlusion diagnostic marker |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4128288A1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Use of PAF antagonists - for diagnosis and treatment of cholesterasis and Lecithin Cholesterol Acyl Transferase deficiency |
| RU2615358C1 (en) * | 2016-02-26 | 2017-04-04 | Федеральное государственное автономное учреждение "Научный центр здоровья детей" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАУ "НЦЗД") Минздрава России) | Method for differential diagnosis of various types of intrahepatic cholestasis for children |
| RU2627615C1 (en) * | 2016-08-24 | 2017-08-09 | Федеральное государственное автономное учреждение "Научный центр здоровья детей" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАУ "НЦЗД" Минздрава России) | Method for examination of children with suspected progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
-
2017
- 2017-08-16 RU RU2017129232A patent/RU2670619C9/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4128288A1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Use of PAF antagonists - for diagnosis and treatment of cholesterasis and Lecithin Cholesterol Acyl Transferase deficiency |
| RU2615358C1 (en) * | 2016-02-26 | 2017-04-04 | Федеральное государственное автономное учреждение "Научный центр здоровья детей" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАУ "НЦЗД") Минздрава России) | Method for differential diagnosis of various types of intrahepatic cholestasis for children |
| RU2627615C1 (en) * | 2016-08-24 | 2017-08-09 | Федеральное государственное автономное учреждение "Научный центр здоровья детей" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАУ "НЦЗД" Минздрава России) | Method for examination of children with suspected progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ДЕГТЯРЕВА А. В. Дифференциальная диагностика и принципы этиопатогенетического лечения заболеваний печени и желчных путей у новорожденных и детей раннего возраста. Автореф. д.м.н. Москва, 2008. * |
| НИКИТИН А.В и др. Дифференциальная диагностика различных типов внутрипеченочного холестаза у детей с хроническими болезнями печени. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(3), с. 144-150. * |
| НИКИТИН А.В и др. Дифференциальная диагностика различных типов внутрипеченочного холестаза у детей с хроническими болезнями печени. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(3), с. 144-150. ДЕГТЯРЕВА А. В. Дифференциальная диагностика и принципы этиопатогенетического лечения заболеваний печени и желчных путей у новорожденных и детей раннего возраста. Автореф. д.м.н. Москва, 2008. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112748249A (en) * | 2020-12-18 | 2021-05-04 | 深圳市绘云生物科技有限公司 | Application of neonatal biliary tract occlusion diagnostic marker |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2670619C1 (en) | 2018-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Biesecker | Proteus syndrome | |
| Epelman et al. | Current imaging of prenatally diagnosed congenital lung lesions | |
| Wildhaber | Biliary atresia: 50 years after the first Kasai | |
| Dani et al. | Italian guidelines for the management and treatment of neonatal cholestasis | |
| Geenes et al. | Liver disease in pregnancy | |
| Dietrich et al. | General advice in ultrasound based elastography of pediatric patients | |
| Barritt et al. | Patient determinants for histologic diagnosis of NAFLD in the real world: a TARGET‐NASH study | |
| Hill et al. | Cystic biliary atresia: a wolf in sheep's clothing | |
| RU2670619C9 (en) | Method of differential diagnosis of congenital cholestatic diseases in young children | |
| Darras et al. | Muscle involvement and restricted disorders | |
| Han et al. | The vital role the ductus arteriosus plays in the fetal diagnosis of congenital heart disease: Evaluation by fetal echocardiography in combination with an innovative cardiovascular cast technology | |
| Hartley | The jaundiced baby | |
| Cauduro | Extrahepatic biliary atresia: diagnostic methods | |
| Ihara et al. | Effect of therapeutic riding on functional scoliosis as observed by roentgenography. | |
| Toyono et al. | Expanding coronary aneurysm in the late phase of Kawasaki disease. | |
| Kim et al. | Pott's puffy tumor in an adolescent boy. | |
| Lai et al. | Prenatal diagnosis of persistent left superior vena cava, polyhydramnios and a small gastric bubble in a fetus with VACTERL association | |
| D'Eufemia et al. | Vitamin D deficiency rickets in five'at-risk'children. | |
| Moritake et al. | Concomitant transient erythroblastopenia of childhood with neonatal hepatitis. | |
| Liu et al. | Two cases of Kawasaki disease: Clinical characteristics and onset of fever and gastrointestinal symptoms | |
| Klena et al. | Role of cilia and left-right patterning in congenital heart disease | |
| Fustik et al. | Screening for liver disease in cystic fibrosis: analysis of clinical and genetic risk factors for its development | |
| Raoof et al. | Relation between Vit. D3 and other metabolic risk factors in patients with cholestatic liver disease | |
| Ngawa et al. | SMA CLINICAL DATA: EP. 248 Longitudinal developmental profile of newborns and toddlers treated for spinal muscular atrophy | |
| Ohashi et al. | Multidetector computed tomography angiography for successful surgical separation in pygopagus conjoined twins. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification |