RU2670204C1 - Derivatives of 2-thiouracil with antiadenoviral activity - Google Patents
Derivatives of 2-thiouracil with antiadenoviral activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670204C1 RU2670204C1 RU2017141945A RU2017141945A RU2670204C1 RU 2670204 C1 RU2670204 C1 RU 2670204C1 RU 2017141945 A RU2017141945 A RU 2017141945A RU 2017141945 A RU2017141945 A RU 2017141945A RU 2670204 C1 RU2670204 C1 RU 2670204C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dmso
- general formula
- bond
- acetamide
- mhz
- Prior art date
Links
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical class O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 230000003263 anti-adenoviral effect Effects 0.000 title description 4
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 claims abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 abstract 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 37
- -1 nucleoside triphosphates Chemical class 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UJBLDQQCQBCFGR-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methyl-4-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)sulfanyl]-n-phenylacetamide Chemical compound N1C(C)=CC(=O)N=C1SCC(=O)NC1=CC=CC=C1 UJBLDQQCQBCFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 description 3
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 3
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001258 Adenoviral infections Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- PHUZNDQAFGNCRQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-phenoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PHUZNDQAFGNCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical class ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTDWSKRMHKCNL-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical class O=C1C=CNC(=S)N1.O=C1C=CNC(=S)N1 NMTDWSKRMHKCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010021450 Immunodeficiency congenital Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HWGBHCRJGXAGEU-UHFFFAOYSA-N Methylthiouracil Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=S)N1 HWGBHCRJGXAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины, а именно, к новым N-арилацетамидным производным 2-тиоурацила, обладающим противовирусным действием в отношении аденовирусов человека (HAdV).The invention relates to the field of molecular biology, virology and medicine, in particular, to new N-aryl acetamide derivatives of 2-thiouracil having antiviral activity against human adenoviruses (HAdV).
Уровень техникиState of the art
Как правило, аденовирусы вызывают относительно легко протекающие инфекции верхних и нижних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, конъюнктивы и роговицы, хотя также описаны и тяжелые формы аденовирусных инфекций, которые включают геморрагический цистит, гепатит, панкреатит, нефрит, пневмонию и энцефалит [Lynch J.P., Fishbein М., Echavarria М. // Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 32. - P. 494-511; Dunn J.J., Miller M.B. // Clin. Lab. Med. - 2014. - Vol. 34. - P. 409-430; 
Dis. - 2008. - Vol. 27. - P. 153-158; Echavarria M. // Clin. Microbiol. Rev. - 2008. - Vol. 21. - P. 704-715; Florescu D.F., Kwon J.Y., Dumitru I. // Cardiol. Rev. - 2013. - Vol. 21. - P. 203-206].Dis. - 2008. - Vol. 27. - P. 153-158; Echavarria M. // Clin. Microbiol. Rev. - 2008. - Vol. 21. - P. 704-715; Florescu D.F., Kwon J.Y., Dumitru I. // Cardiol. Rev. - 2013 .-- Vol. 21. - P. 203-206].
В настоящее время для лечения аденовирусных инфекций используют такие противовирусные средства широкого спектра действия, как интерферон или индукторы интерферона. Из-за низкой специфичности препараты, относящиеся к этой группе, недостаточно эффективны при борьбе с осложненными формами заболеваний, вызываемых аденовирусами. [Qasim W., Gilmour К., Zhan Н., Derniame S., McNicol A.M., Ip W., Hiwarkar P., Veys P., Gaspar H.B. // Br. J. Haematol. - 2013. - Vol. 161. - P. 449-452].Currently, broad-spectrum antiviral agents such as interferon or interferon inducers are used to treat adenoviral infections. Due to the low specificity, drugs belonging to this group are not effective enough in the fight against complicated forms of diseases caused by adenoviruses. [Qasim W., Gilmour K., Zhan N., Derniame S., McNicol A.M., Ip W., Hiwarkar P., Veys P., Gaspar H.B. // Br. J. Haematol. - 2013 .-- Vol. 161. - P. 449-452].
В случае тяжелого, угрожающего жизни, течения заболевания предлагается использовать цидофовир - противовирусный препарат широкого спектра действия. Его действие неспецифично в отношении аденовирусов человека: соединение является предшественником субстрата ДНК-полимеразы ДНК-содержащих вирусов. Проникая в клетку, цидофовир фосфорилируется клеточными киназами и превращается в аналог нуклеозидтрифосфатов, и, конкурируя с природными 2'-дезоксинуклеозид-5'-трифосфатами, встраивается в растущую цепь ДНК, что приводит к невозможности ее дальнейшей элонгации [Lenaerts L, De Clercq Е., Naesens L. // Rev. Med. Virol. - 2008. - Vol. 18. - P. 357-374]. Применение данного лекарственного средства ограничено его низкой биодоступностью и высокой токсичностью, в том числе нефротоксичностью [Izzedine Н., Launay-Vacher V., Deray G. // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 45. - P. 804-817].In the case of a severe, life-threatening course of the disease, it is proposed to use cidofovir, a broad-spectrum antiviral drug. Its effect is not specific for human adenoviruses: the compound is a precursor to the DNA polymerase substrate of DNA-containing viruses. Penetrating into the cell, cidofovir is phosphorylated by cell kinases and converted into an analog of nucleoside triphosphates, and, competing with natural 2'-deoxynucleoside-5'-triphosphates, integrates into the growing DNA chain, which makes it impossible to further elongate it [Lenaerts L, De Clercq E. , Naesens L. // Rev. Med. Virol. - 2008. - Vol. 18. - P. 357-374]. The use of this drug is limited by its low bioavailability and high toxicity, including nephrotoxicity [Izzedine N., Launay-Vacher V., Deray G. // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 45. - P. 804-817].
Также была продемонстрирована возможность использования ациклического нуклеозидного аналога ганцикловира, одобренного для клинического применения в РФ, для терапии инфекций, вызываемых аденовирусами. Трифосфатная форма ганцикловира является ингибитором ДНК-полимеразы вируса [Naesens L, Lenaerts L., Andrei G., Snoeck R., Van Beers D., Holy A., Balzarini J., De Clercq E. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - Vol. 49. - P. 1010-1016], однако эффективность данного препарата ограничивается отсутствием тимидинкиназы у аденовируса и низкой фосфорилирующей активностью клеточных киназ [Martinez-Aguado P., Serna-Gallego А., Marrugal-Lorenzo J.A., 
Близкими по химическому строению к предлагаемым соединениям являются соединения класса дигидроалкилтио-бензилокси-пиримидинов (S-DABO). Данные вещества проявляют активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) [Yu М., Liu X., Li Z., Liu S., Pannecouque C, De Clercq E. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. P. - 7749-7754; Yu M., Li Z., Liu S., Fan E., Pannecouque C, De Clercq E., Liu X. // ChemMedChem. - 2011. - Vol. 6. -P. 826-833] и вируса гриппа типа A (H1N1 и H3N2) [Yu М., Liu A., Du G., Naesens L., Vanderlinden E., De Clercq E., Liu X. // Chem. Biol. Drug Des. - 2011. - Vol. 78. - P. 596-602].Close in chemical structure to the proposed compounds are compounds of the class dihydroalkylthio-benzyloxy-pyrimidines (S-DABO). These substances are active against human immunodeficiency virus (HIV-1) [Yu M., Liu X., Li Z., Liu S., Pannecouque C, De Clercq E. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. P. - 7749-7754; Yu M., Li Z., Liu S., Fan E., Pannecouque C, De Clercq E., Liu X. // ChemMedChem. - 2011 .-- Vol. 6. -P. 826-833] and type A influenza virus (H1N1 and H3N2) [Yu M., Liu A., Du G., Naesens L., Vanderlinden E., De Clercq E., Liu X. // Chem. Biol. Drug Des. - 2011 .-- Vol. 78. - P. 596-602].
Известен ряд пиримидиновых производных, активных в отношении аденовируса человека in vitro, однако селективность их антивирусного действия невысока [Пат. РФ № 2628456, заявл. 29.06.2016, опубл. 17.08.2018, Бюлл. № 23 // Новиков М.С., Никитенко H. А., Озеров А.А., Гуреева Е.С., Прасолов B.C., Прокофьева М.М., Джаруллаева А.Ш., Тухватулин А.И., Логунов Д.Ю. Новые пиримидиновые ингибиторы репликации аденовируса человека].A number of pyrimidine derivatives are known that are active against human adenovirus in vitro, however, the selectivity of their antiviral action is low [Pat. RF number 2628456, declared. 06/29/2016, publ. 08/17/2018, Bull. No. 23 // Novikov M.S., Nikitenko H.A., Ozerov A.A., Gureeva E.S., Prasolov BC, Prokofieva M.M., Dzharullaeva A.Sh., Tukhvatulin A.I., Logunov D.Yu. New pyrimidine inhibitors of human adenovirus replication].
Таким образом, в настоящее время отсутствуют специфические противовирусные лекарственные средства для направленной терапии аденовирусных инфекций, а доступные неспецифические методы терапии не демонстрируют удовлетворительных результатов в аспектах эффективности и токсичности. В связи с этим, разработка эффективных и малотоксичных препаратов с прямым действием на репликацию аденовирусов сохраняет свою актуальность.Thus, there are currently no specific antiviral drugs for targeted therapy of adenoviral infections, and available non-specific therapies do not show satisfactory results in terms of efficacy and toxicity. In this regard, the development of effective and low-toxic drugs with a direct effect on the replication of adenoviruses remains relevant.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей предлагаемого изобретения является создание новых, высокоэффективных, селективных и малотоксичных антивирусных агентов для лечения аденовирусной инфекции.The objective of the invention is the creation of new, highly effective, selective and low-toxic antiviral agents for the treatment of adenovirus infection.
Поставленная задача решается за счет того, что синтезированы новые N-арилацетамидные производные 2-тиоурацила, отвечающие общей формуле I:The problem is solved due to the fact that the synthesized new N-arylacetamide derivatives of 2-thiouracil, corresponding to the general formula I:
где: X=связь или СН2;where: X = bond or CH 2 ;
R1=Н, СН3, СН2С6Н5 или (СН2)2OС6Н5;R 1 = H, CH 3 , CH 2 C 6 H 5 or (CH 2 ) 2 OC 6 H 5 ;
R2=Н, СН3, С2Н5, С3Н7, СН(СН3)2, СН2ОСН2(п-СН3С6Н4),R 2 = H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , CH (CH 3 ) 2 , CH 2 OCH 2 (p-CH 3 C 6 H 4 ),
СН2ОСН(С6Н5)2, СН2O(СН2)2ОС6Н5 или CH2N(CH3)C6H5;CH 2 OCH (C 6 H 5 ) 2 , CH 2 O (CH 2 ) 2 OC 6 H 5 or CH 2 N (CH 3 ) C 6 H 5 ;
R1+R2=СН=СН-СН=СН;R 1 + R 2 = CH = CH — CH = CH;
R3=Н или СН3;R 3 = H or CH 3 ;
R4=H, OC4H9, C6H5, СН2С6Н5, С(O)С6Н5 или ОАr;R 4 = H, OC 4 H 9 , C 6 H 5 , CH 2 C 6 H 5 , C (O) C 6 H 5 or OAr;
Ar=С6Н5, С6Н4R5 или C6H3(R5)2;Ar = C 6 H 5 , C 6 H 4 R 5 or C 6 H 3 (R 5 ) 2 ;
R5=о-, м-, п-Cl, Br, CH3, С(СН3)3 или 1-С10Н7 R5= o-, m-, p-Cl, Br, CH3, C (CH3)3 or 1-C10N7
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
Фиг. 1. Оценка противоаденовирусной активности производных 2-тиоурацила. Различия между опытными и контрольными образцами статистически значимы при *р<0,05; ***р<0,001.FIG. 1. Evaluation of the anti-adenoviral activity of 2-thiouracil derivatives. The differences between the experimental and control samples are statistically significant at * p <0.05; *** p <0.001.
Реализация изобретенияThe implementation of the invention
Сущность изобретения заключается в синтезе новых N-арилацетамидных производных 2-тиоурацила, отвечающих указанной выше общей формуле I:The invention consists in the synthesis of new N-arylacetamide derivatives of 2-thiouracil, corresponding to the above general formula I:
где: X=связь или СН2;where: X = bond or CH 2 ;
R1=Н, СН3, СН2С6Н5 или (СН2)2ОС6Н5;R 1 = H, CH 3 , CH 2 C 6 H 5 or (CH 2 ) 2 OC 6 H 5 ;
R2=Н, СН3, С2Н5, С3Н7, СН(СН3)2, СН2ОСН2(п-СН3С6Н4),R 2 = H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , CH (CH 3 ) 2 , CH 2 OCH 2 (p-CH 3 C 6 H 4 ),
СН2ОСН(С6Н5)2, СН2O(СН2)2ОС6Н5 или CH2N(CH3)C6H5;CH 2 OCH (C 6 H 5 ) 2 , CH 2 O (CH 2 ) 2 OC 6 H 5 or CH 2 N (CH 3 ) C 6 H 5 ;
R1+R2=СН=СН-СН=СН;R 1 + R 2 = CH = CH — CH = CH;
R3=Н или СН3;R 3 = H or CH 3 ;
R4=Н, ОС4Н9, С6Н5, СН2С6Н5, С(O)С6Н5 или ОАr;R 4 = H, OC 4 H 9 , C 6 H 5 , CH 2 C 6 H 5 , C (O) C 6 H 5 or OAr;
Аr=С6Н5, C6H4R5 или C6H3(R5)2;Ar = C 6 H 5 , C 6 H 4 R 5 or C 6 H 3 (R 5 ) 2 ;
R5=о-, м-, п-Сl, Вr, СН3, С(СН3)3 или 1-C10Н7 R 5 = o-, m-, p-Cl, Br, CH 3 , C (CH 3 ) 3 or 1-C 10 H 7
Синтез этих соединений был осуществлен путем конденсации производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (2-тиоурацила) с замещенными 2-хлор-N-фенилацетамидами в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия в качестве основания. Химическое строение, выход и физико-химические свойства синтезированных соединений представлены в таблице 1. Структура соединений доказана методами ЯМР-спектроскопии, чистота и индивидуальность - методом тонкослойной хроматографии.The synthesis of these compounds was carried out by condensation of derivatives of 2-thioxo-2,3-dihydropyrimidin-4 (1H) -one (2-thiouracil) with substituted 2-chloro-N-phenylacetamides in the presence of anhydrous dimethylformamide in the presence of potassium carbonate as a base. The chemical structure, yield and physicochemical properties of the synthesized compounds are presented in table 1. The structure of the compounds was proved by NMR spectroscopy, purity and individuality by thin layer chromatography.
Следующие примеры иллюстрируют сущность изобретения.The following examples illustrate the invention.
Пример 1.Example 1
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (1, X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н5). К раствору 1,00 г (7,00 ммоль) 6-метил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она в 15 мл диметилформамида добавляют 1,16 г (8,40 ммоль) безводного калия карбоната и перемешивают при температуре 80°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1,92 г (7,35 ммоль) 2-хлор-N-(4-феноксифенил)ацетамида, перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют 50 мл воды и 5 мл ледяной уксусной кислоты, образовавшийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси изопропиловый спирт-диметилформамид. Получают 1,95 г (выход 76%) белого кристаллического вещества, Т. пл. 218-220°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3), 4,06 с (2Н, СН2СО), 5,99 с (1Н, Н-5), 6,94-7,00 м (4Н, Н-3', Н-5' Н-2'', Н-6''), 7,07-7,11 м (1Н, Н-4''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,58-7,60 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,31 с (1Н, CO-NH).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (1, X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OC 6 H 5 ). To a solution of 1.00 g (7.00 mmol) of 6-methyl-2-thioxo-2,3-dihydropyrimidin-4 (1H) -one in 15 ml of dimethylformamide was added 1.16 g (8.40 mmol) of anhydrous potassium carbonate and stirred at a temperature of 80 ° C for 1 h. The reaction mass was cooled to room temperature, 1.92 g (7.35 mmol) of 2-chloro-N- (4-phenoxyphenyl) acetamide was added, stirred at room temperature for 16 h, filtered and the filtrate evaporated in vacuo. 50 ml of water and 5 ml of glacial acetic acid are added to the obtained residue, the precipitate formed is filtered off and crystallized from isopropyl alcohol-dimethylformamide mixture. Get 1.95 g (yield 76%) of a white crystalline substance, So pl. 218-220 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.14 s (3H, CH 3 ), 4.06 s (2H, CH 2 CO), 5 99 s (1H, H-5), 6.94-7.00 m (4H, H-3 ', H-5' H-2``, H-6 ''), 7.07-7, 11 m (1H, H-4``), 7.33-7.37 m (2H, H-3 '', H-5``), 7.58-7.60 m (2H, H-2 ', H-6'), 10.31 s (1H, CO-NH).
Остальные соединения получают аналогично.The remaining compounds are obtained in a similar manner.
Пример 2.Example 2
2-{[4-Метил-6-оксо-5-(2-феноксиэтил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (2), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=(СН2)2ОС6Н5, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н5). Выход 63%, Т. пл. 212-213°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,24 с (3Н, СН3), 2,82 т (2Н, J=6,80, СН2-С5), 4,01 т (2Н, J=7,00, СН2O), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,87-7,01 м (7Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6'', Н-2''', Н-4''', Н-6'''), 7,09 т (1Н, J=7,34, Н-4''), 7,24 т (2Н, J=7,83, Н-3''', Н-5'''), 7,35 т (2Н, J=7,95, Н-3'', Н-5''), 7,58-7,61 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,30 с (1Н, CO-NH), 12,73 уш. с (1Н, N3H).2 - {[4-Methyl-6-oxo-5- (2-phenoxyethyl) -1,6-dihydropyrimidin-2-yl] sulfanyl} -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (2) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = (CH 2 ) 2 OC 6 H 5 , R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 5 ). Yield 63%, T. pl. 212-213 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.24 s (3H, CH 3 ), 2.82 t (2H, J = 6.80, CH 2 -C 5 ), 4.01 t (2H, J = 7.00, CH 2 O), 4.06 s (2H, CH 2 CO), 6.87-7.01 m (7H, H- 3 ', H-5', H-2 '', H-6``, H-2 ''',H-4''', H-6 '''), 7.09 t (1H, J = 7.34, H-4``), 7.24 t (2H, J = 7.83, H-3``, H-5 ''), 7.35 t (2H, J = 7 95, H-3 '', H-5 ''), 7.58-7.61 m (2H, H-2 ', H-6'), 10.30 s (1H, CO-NH), 12.73 ears s (1H, N 3 H).
Пример 3.Example 3
2-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримдин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (3), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 67%, Т. пл. 239-241°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 1,86 с (3Н, СН3-С5), 2,14 с (3Н, СН3-С6), 4,03 с (2Н, СН2СО), 6,93-7,01 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,07-7,11 м (1Н, Н-4''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,56-7,60 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,28 с (1Н, CO-NH), 12,54 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4,5-Dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimdin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (3) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 5 . Yield 67%, T. pl. 239-241 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 1.86 s (3H, CH 3 -C 5 ), 2.14 s (3H, CH 3 - C 6 ), 4.03 s (2H, CH 2 CO), 6.93-7.01 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 ''), 7.07-7.11 m (1H, H-4``), 7.33-7.37 m (2H, H-3 '', H-5``), 7.56-7.60 m (2H, H-2 ', H-6'), 10.28 s (1H, CO-NH), 12.54 br. s (1H, N 3 H).
Пример 4.Example 4
2-[(4-Пропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (4), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=С3Н7, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 73%, Т. пл. 218-220°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 0,75 т (3Н, J=7,34, СН3), 1,50-1,55 м (2Н, СН 2 -СН3), 2,32 т (2Н, J=7,34, СН2-С6), 4,04 с (2Н, СН2СО), 5,95 уш. с (1Н, Н-5), 6,92-7,01 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,09 т (1Н, J=7,34, Н-4''), 7,32-7,38 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,57-7,61 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,26 с (1Н, CO-NH), 12,56 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Propyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (4) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = C 3 H 7 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 5 . Yield 73%, T. pl. 218-220 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 0.75 t (3H, J = 7.34, CH 3 ), 1.50-1.55 m (2H, CH 2 -CH 3 ), 2.32 t (2H, J = 7.34, CH 2 -C 6 ), 4.04 s (2H, CH 2 CO), 5.95 br. s (1H, H-5), 6.92-7.01 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 ''), 7.09 t (1H, J = 7.34, H-4``), 7.32-7.38 m (2H, H-3 '', H-5``), 7.57-7.61 m (2H, H- 2 ', H-6'), 10.26 s (1H, CO-NH), 12.56 br. s (1H, N 3 H).
Пример 5.Example 5
2-[(4-Метил-5-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (5), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=СН2С6Н5, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 64%, Т. пл. 220-221°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 (3Н, СН3-С6), 3,73 с (2Н, СН2-С6Н5), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,93-7,00 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,07-7,17 м (4Н, Н-4'', Н-2''', Н-4''', Н-6'''), 7,22-7,25 м (2Н, Н-3''', Н-5'''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,56-7,60 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,29 уш. с (1Н, CO-NH), 12,73 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-5-benzyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (5) corresponding to the general formula I, where X = bond , R 1 = CH 2 C 6 H 5 , R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 5 . Yield 64%, T. pl. 220-221 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.15 (3H, CH 3 -C 6 ), 3.73 s (2H, CH 2 -C 6 H 5 ), 4.06 s (2H, CH 2 CO), 6.93-7.00 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 '') 7.07-7.17 m (4H, H-4``, H-2 '', H-4``, H-6 ''), 7.22-7.25 m (2H , Н-3 ''',Н-5'''), 7.33-7.37 m (2Н, Н-3``, Н-5 ''), 7.56-7.60 m (2Н , H-2 ', H-6'), 10.29 ears. s (1H, CO-NH), 12.73 eq. s (1H, N 3 H).
Пример 6.Example 6
2-[(4-{[(4-Метилбензил)окси]метил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (6), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН2ОСН2(п-СН3С6Н4), R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 68%, Т. пл. 220-221°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,26 с (3Н, СН3), 4,04 с (2Н, СН2СО), 4,24 с (2Н, СН2-С6), 4,50 с (2Н, СН2-С1'''), 6,13 уш. с (1Н, Н-5), 6,94-6,98 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,08-7,14 м (3Н, Н-4'', Н-3''', Н-5'''), 7,20-7,22 м (2Н, Н-2''', Н-6'''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,54-7,56 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,24 с (1Н, CO-NH), 12,70 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4 - {[(4-Methylbenzyl) oxy] methyl} -6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (6) corresponding to general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 2 OCH 2 (p-CH 3 C 6 H 4 ), R 3 = H, R 4 = 4-OC 6 H 5 . Yield 68%, T. pl. 220-221 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.26 s (3H, CH 3 ), 4.04 s (2H, CH 2 CO), 4 24 s (2H, CH 2 -C 6 ), 4.50 s (2H, CH 2 -C 1 '' ), 6.13 br. s (1H, H-5), 6.94-6.98 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 ''), 7.08-7.14 m (3H, H-4``, H-3 '', H-5 ''), 7.20-7.22 m (2H, H-2``, H-6 '') 7.33-7.37 m (2H, H-3``, H-5 ''), 7.54-7.56 m (2H, H-2 ', H-6'), 10.24 s (1H, CO-NH), 12.70 br. s (1H, N 3 H).
Пример 7.Example 7
2-({[4-(Дифенилметокси)метил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил}сульфанил)-N-(4-феноксифенил)ацетамид (7), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН2ОСН(С6Н5)2, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 75%, Т. пл. 194-195°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 4,00 с (2Н, СН2СО), 4,23 с (2Н, СН2-С6), 5,59 с (1Н, СН), 6,21 уш. с (1Н, Н-5), 6,94-6,98 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,09-7,13 м (1Н, Н-4''), 7,21-7,25 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,30-7,40 м (10 Н, ароматические Н), 7,47-7,50 м (2Н, J=8,80, Н-2', Н-6'), 10,18 с (1Н, CO-NH), 12,77 уш. с (1Н, N3H).2 - ({[4- (Diphenylmethoxy) methyl] -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl} sulfanyl) -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (7) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 2 OCH (C 6 H 5 ) 2 , R 3 = H, R 4 = 4-OC 6 H 5 . Yield 75%, T. pl. 194-195 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 4.00 s (2H, CH 2 CO), 4.23 s (2H, CH 2 -C 6 ), 5.59 s (1H, CH), 6.21 br. s (1H, H-5), 6.94-6.98 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 ''), 7.09-7.13 m (1H, H-4``), 7.21-7.25 m (2H, H-3 '', H-5``), 7.30-7.40 m (10 N, aromatic H) 7.47-7.50 m (2H, J = 8.80, H-2 ', H-6'), 10.18 s (1H, CO-NH), 12.77 br. s (1H, N 3 H).
Пример 8.Example 8
2-({6-Оксо-4-[(2-феноксиэтокси)метил]-1,6-дигидропиримидин-2-ил}сульфанил)-N-(4-феноксифенил)ацетамид (8), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН2O(СН2)2ОС6Н5, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 66%, Т. пл. 198-199°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 3,81 дд (2Н, J=5,38 и 3,67, С6-СН2-O-СН2), 4,06 с (2Н, СН2СО), 4,09 дд (2Н, J=5,38 и 3,42, С6Н5-O-СН2), 4,33 с (2Н, СН2-С6), 6,17 уш. с (1Н, Н-5), 6,90-7,00 м (7Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6'', Н-2''', Н-4''', Н-6'''), 7,07-7,11 м (1Н, Н-4''), 7,24-7,28 м (2Н, Н-3''', Н-5'''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,57-7,61 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,27 с (1Н, CO-NH), 12,74 уш. с (1Н, N3H).2 - ({6-Oxo-4 - [(2-phenoxyethoxy) methyl] -1,6-dihydropyrimidin-2-yl} sulfanyl) -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (8) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 2 O (CH 2 ) 2 OC 6 H 5 , R 3 = H, R 4 = 4-OC 6 H 5 . Yield 66%, T. pl. 198-199 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 3.81 dd (2H, J = 5.38 and 3.67, C 6 -CH 2 -O -CH 2 ), 4.06 s (2H, CH 2 CO), 4.09 dd (2H, J = 5.38 and 3.42, C 6 H 5 -O-CH 2 ), 4.33 s ( 2H, CH 2 -C 6 ), 6.17 br. s (1H, H-5), 6.90-7.00 m (7H, H-3 ', H-5', H-2 '', H-6``, H-2 ''', H -4````, H-6 '''), 7.07-7.11 m (1H, H-4``), 7.24-7.28 m (2H, H-3'', H-5````), 7.33-7.37 m (2H, H-3 '', H-5``), 7.57-7.61 m (2H, H-2 ', H- 6 '), 10.27 s (1H, CO-NH), 12.74 br. s (1H, N 3 H).
Пример 9.Example 9
2-[(4-{[Метил(фенил)амино]метил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (9), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=CH2N(CH3)C6H5, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 70%, Т. пл. 192-193°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 3,02 с (3Н, N-CH3), 4,08 с (2Н, СН2СО), 4,28 с (CH2-N), 5,79 с (1Н, Н-5), 6,58-6,63 м (3Н, Н-2''', Н-4''', Н-6'''), 6,94 дд (2Н, J=8,66 и 0,87, Н-2'', Н-6''), 6,99-7,01 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,07-7,13 м (3Н, Н-4'', Н-3''', Н-5''), 7,32-7,36 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,61-7,63 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,27 с (1Н, CO-NH), 12,66 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4 - {[Methyl (phenyl) amino] methyl} -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (9) corresponding to the general formula I where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 2 N (CH 3 ) C 6 H 5 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 5 . Yield 70%, T. pl. 192-193 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 3.02 s (3H, N-CH 3 ), 4.08 s (2H, CH 2 CO) , 4.28 s (CH 2 -N), 5.79 s (1H, H-5), 6.58-6.63 m (3H, H-2``, H-4 '', H -6 '''), 6.94 dd (2H, J = 8.66 and 0.87, H-2``, H-6''), 6.99-7.01 m (2H, H- 3 ', H-5'), 7.07-7.13 m (3H, H-4``, H-3 '', H-5``), 7.32-7.36 m (2H , H-3 '', H-5 ''), 7.61-7.63 m (2H, H-2 ', H-6'), 10.27 s (1H, CO-NH), 12, 66 ears. s (1H, N 3 H).
Пример 10.Example 10
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(3-метилфенокси)фенил]ацетамид (10), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(3-СН3). Выход 62%, Т. пл. 212,5-214°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 2,26 с (3Н, СН3-С3'') 4,07 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,73-6,77 м (2Н, Н-2'', Н-6''), 6,90 д (1Н, J=7,47, Н-4''), 6,97 д (2Н, J=8,90, Н-3', Н-5'), 7,22 т (1Н, J=7,79, Н-5''), 7,59 д (2Н, J=8,74, Н-2', Н-6'), 10,29 с (1Н, CO-NH), 12,52 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- [4- (3-methylphenoxy) phenyl] acetamide (10) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 4 (3-CH 3 ). Yield 62%, T. pl. 212.5-214 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.14 s (3H, CH 3 -C 6 ), 2.26 s (3H, CH 3 - C. 3 '') to 4.07 (2H, CH 2 CO), 6.00 br. s (1H, H-5), 6.73-6.77 m (2H, H-2``, H-6 ''), 6.90 d (1H, J = 7.47, H-4 ''), 6.97 d (2H, J = 8.90, H-3', H-5 '), 7.22 t (1H, J = 7.79, H-5''), 7.59 d (2H, J = 8.74, H-2 ', H-6'), 10.29 s (1H, CO-NH), 12.52 br. s (1H, N 3 H).
Пример 11.Example 11
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[2-(2-метилфенокси)фенил]ацетамид (11), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(2-СН3). Выход 61%, Т. пл. 225-227°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 2,17 с (3Н, СН3-С2''), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,82-6,88 м (3Н, Н-3', Н-5', Н-6''), 7,03-7,07 м (1Н, Н-4''), 7,17 тд (1Н, J=7,67 и 1,35, Н-5''), 7,27 д (1Н, J=7,47, Н-3''), 7,55 д (2Н, J=9,06, Н-2', Н-6'), 10,21 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- [2- (2-methylphenoxy) phenyl] acetamide (11) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 4 (2-CH 3 ). Yield 61%, T. pl. 225-227 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.14 s (3H, CH 3 -C 6 ), 2.17 s (3H, CH 3 - C 2 ''), with 4.06 (2H, CH 2 CO), 6.00 br. s (1H, H-5), 6.82-6.88 m (3H, H-3 ', H-5', H-6``), 7.03-7.07 m (1H, H- 4``), 7.17 td (1H, J = 7.67 and 1.35, H-5 ''), 7.27 d (1H, J = 7.47, H-3``), 7 55 d (2H, J = 9.06, H-2 ', H-6'), 10.21 s (1H, CO-NH), 12.50 br. s (1H, N 3 H).
Пример 12.Example 12
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(4-метилфенокси)фенил]ацетамид (12), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(4-СН3). Выход 67%, Т. пл. 223-224°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 2,26 с (3Н, СН3-С4''), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,86 д (2Н, J=8,42, Н-2'', Н-6''), 6,93-6,95 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,15 д (2Н, J=8,27, Н-3'', Н-5''), 7,55-7,57 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,24 с (1Н, CO-NH), 12,52 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- [4- (4-methylphenoxy) phenyl] acetamide (12) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 4 (4-CH 3 ). Yield 67%, T. pl. 223-224 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.14 s (3H, CH 3 -C 6 ), 2.26 s (3H, CH 3 - C 4 '' ), 4.06 s (2H, CH 2 CO), 6.00 br. s (1H, H-5), 6.86 d (2H, J = 8.42, H-2``, H-6 ''), 6.93-6.95 m (2H, H-3 ' , Н-5 '), 7.15 d (2Н, J = 8.27, Н-3``, Н-5''), 7.55-7.57 m (2Н, Н-2', Н -6 '), 10.24 s (1H, CO-NH), 12.52 br. s (1H, N 3 H).
Пример 13.Example 13
N-[4-(3,4-Диметилфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (13), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н3(3,4-N- [4- (3,4-Dimethylphenoxy) phenyl] -2 - [(4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] acetamide (13) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 3 (3,4-
СН3)2. Выход 62%, Т. пл. 212,5-214°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 2,17 с (6Н, СН3-С3'', СН3-С4''), 4,08 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,69 дд (1Н, J=8,19 и 2,62, Н-6''), 6,78 д (1Н, J=2,54, Н-2''), 6,92-6,94 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,09 д (1Н, J=8,27, Н-5''), 7,54-7,56 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,23 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с(1Н, N3H).CH 3 ) 2 . Yield 62%, T. pl. 212.5-214 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.14 s (3H, CH 3 -C 6 ), 2.17 s (6H, CH 3 - C 3`` , CH 3 -C 4 '' ), 4.08 s (2H, CH 2 CO), 6.00 br. s (1H, H-5), 6.69 dd (1H, J = 8.19 and 2.62, H-6``), 6.78 d (1H, J = 2.54, H-2 ''), 6.92-6.94 m (2H, H-3', H-5 '), 7.09 d (1H, J = 8.27, H-5``), 7.54-7 56 m (2H, H-2 ', H-6'), 10.23 s (1H, CO-NH), 12.50 br. s (1H, N 3 H).
Пример 14.Example 14
N-[4-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (14), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-OC6H3(3,4-Cl2. Выход 60%, Т. пл. 219,5-222°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 4,08 с (2Н, СН2СО), 5,99 уш. с (1Н, Н-5), 6,94 дд (1Н, J=8,90 и 2,62, Н-6''), 7,05-7,07 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,19 д (1Н, J=2,86, Н-2''), 7,56 д (1Н, J=8,90, Н-5''), 7,63 д (2Н, J=8,90, Н-2', Н-6'), 10,32 с (1Н, CO-NH), 12,51 уш. с (1Н, N3H).N- [4- (3,4-Dichlorophenoxy) phenyl] -2 - [(4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] acetamide (14) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OC 6 H 3 (3,4-Cl 2. 60% yield, mp 219.5-222 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.14 s (3H, CH 3 -C 6 ), 4.08 s (2H, CH 2 CO), 5.99 br s (1H, H-5), 6.94 dd (1H, J = 8.90 and 2.62, H-6``), 7.05-7.07 m (2H, H-3 ', H-5'), 7.19 d (1H, J = 2.86, H-2``), 7.56 d (1H, J = 8.90, H- 5``), 7.63 d (2H, J = 8.90, H-2 ', H-6'), 10.32 s (1H, CO-NH), 12.51 br s (1H, N 3 H).
Пример 15.Example 15
N-[4-(4-трет-Бутилфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (15), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(4-С(СН3)3. Выход 60%, Т. пл. 220-222°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 1,26 с (9Н, С(СН3)3), 2,14 с (3Н, СН3-С6), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,87-6,89 м (2Н, Н-2'', Н-6''), 6,95-6,97 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,34-7,36 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,56-7,58 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,24 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).N- [4- (4-tert-Butylphenoxy) phenyl] -2 - [(4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] acetamide (15) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-ОС 6 Н 4 (4-С (СН 3 ) 3. 60% yield, mp 220-222 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 1.26 s (9H, C (CH 3 ) 3 ), 2.14 s (3H , СН 3 -С 6 ), 4.06 s (2Н, СН 2 СО), 6.00 br.s (1Н, Н-5), 6.87-6.89 m (2Н, Н-2 '' , H-6``), 6.95-6.97 m (2H, H-3 ', H-5'), 7.34-7.36 m (2H, H-3 '', H-5 ''), 7.56-7.58 m (2H, H-2 ', H-6'), 10.24 s (1H, CO-NH), 12.50 br.s (1H, N 3 H )
Пример 16.Example 16
N-[4-(4-Бромфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (16), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(4-Вr). Выход 61%, Т. пл. 229-231°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3), 4,07 с (2Н, СН2СО), 6,00 с (1Н, Н-5), 6,90-6,94 м (2Н, Н-2'', Н-6''), 7,00-7,04 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,49-7,51 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,58-7,61 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,29 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).N- [4- (4-Bromophenoxy) phenyl] -2 - [(4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] acetamide (16) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 4 (4-Br). Yield 61%, T. pl. 229-231 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.14 s (3H, CH 3 ), 4.07 s (2H, CH 2 CO), 6 .00 s (1H, H-5), 6.90-6.94 m (2H, H-2``, H-6 ''), 7.00-7.04 m (2H, H-3 ' , Н-5 '), 7.49-7.51 m (2Н, Н-3``, Н-5''), 7.58-7.61 m (2Н, Н-2', Н-6 '), 10.29 s (1H, CO-NH), 12.50 br. s (1H, N 3 H).
Пример 17.Example 17
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(3-метил-4-хлорфенокси)фенил]ацетамид (17), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н3(3-СН3, 4-Cl. Выход 63%, Т. пл. 224-226°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 2,28 с (3Н, СН3-С3''), 4,07 с (2Н, СН2СО), 6,01 уш. с (1Н, Н-5), 6,80 дд (1Н, J=8,74 и 3,02, Н-6''), 6,96-7,01 м (3Н, Н-3', Н-5', Н-2''), 7,36 д (1Н, J=8,74, Н-5''), 7,59 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,27 с (1Н, CO-NH), 12,51 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- [4- (3-methyl-4-chlorophenoxy) phenyl] acetamide (17) corresponding to the general formula I where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-ОС 6 Н 3 (3-СН 3 , 4-Cl. 63% yield, mp 224) -226 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.14 s (3H, CH 3 -C 6 ), 2.28 s ( 3H, CH 3 -C 3 ''), with 4.07 (2H, CH 2 CO), 6.01 br. s (1H, H-5), 6.80 dd (1H, J = 8,74 and 3.02, H-6``), 6.96-7.01 m (3H, H-3 ', H-5', H-2 ''), 7.36 d (1H, J = 8, 74, H-5 ''), 7.59 m (2H, H-2 ', H-6'), 10.27 s (1H, CO-NH), 12.51 br.s (1H, N 3 H).
Пример 18.Example 18
N-[4-(Бензилокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигид-ропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (18), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОСН2С6Н5. Выход 72%, Т. пл. 246-247°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 4,03 с (2Н, СН2СО), 5,06 с (2Н, ОСН2), 6,01 с (1Н, Н-5), 6,95-6,97 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,29-7,48 м (7Н, Н-2', Н-6', Н-2''-Н-6''), 10,09 с (1Н, CO-NH), 12,53 уш. с (1Н, N3H).N- [4- (Benzyloxy) phenyl] -2 - [(4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropopyrimidin-2-yl) sulfanyl] acetamide (18) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OCH 2 C 6 H 5 . Yield 72%, T. pl. 246-247 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.14 s (3H, CH 3 -C 6 ), 4.03 s (2H, CH 2 CO ), 5.06 s (2H, OCH 2 ), 6.01 s (1H, H-5), 6.95-6.97 m (2H, H-3 ', H-5'), 7.29 -7.48 m (7H, H-2 ', H-6', H-2``-H-6 ''), 10.09 s (1H, CO-NH), 12.53 br. s (1H, N 3 H).
Пример 19.Example 19
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-фенилацетамид (19), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=Н. Выход 71%, Т. пл. 232-234°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,13 с (3Н, СН3), 4,07 с (2Н, СН2СО), 5,99 уш. с (1Н, Н-5), 7,05 т (1Н, J=7,31, Н-4'), 7,30 т (2Н, J=7,87, Н-3', Н-5'), 7,57 д (2Н, J=7,95, Н-2', Н-6'), 10,22 с (1Н, CO-NH), 12,51 с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N-phenylacetamide (19) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = H. Yield 71%, T. pl. 232-234 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.13 s (3H, CH 3 ), 4.07 s (2H, CH 2 CO), 5 99 ears. s (1H, H-5), 7.05 t (1H, J = 7.31, H-4 '), 7.30 t (2H, J = 7.87, H-3', H-5 ' ), 7.57 d (2H, J = 7.95, H-2 ', H-6'), 10.22 s (1H, CO-NH), 12.51 s (1H, N 3 H).
Пример 20.Example 20
N-(4-Бутоксифенил)-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (20), соответствующий общей формуле I, где, X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС4Н9. Выход 75%, Т. пл. 218-220°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 0,91 т (3Н, J=7,39, СН 3 -CН2), 1,37-1,46 м (2Н, СН3-СН 2 СН2,-СН2O), 1,62-1,69 м (2Н, СН3-СН2-СН 2 -СН2O), 2,14 с (3Н, СН3-С6), 3,91 т (2Н, J=6,44, СН3-СН2-СН2-СН 2 О) 4,03 с (2Н, СН2СО), 5,99 с (1Н, Н-5), 6,85-6,87 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,45-7,47 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,08 с (1Н, CO-NH), 12,47 уш. с (1Н, N3H).N- (4-Butoxyphenyl) -2 - [(4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] acetamide (20) corresponding to the general formula I, where, X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 4 H 9 . Yield 75%, T. pl. 218-220 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 0.91 t (3H, J = 7.39, CH 3 -CH 2 ), 1.37- 1.46 m (2H, CH 3 - CH 2 CH 2 , -CH 2 O), 1.62-1.69 m (2H, CH 3 -CH 2 - CH 2 -CH 2 O), 2.14 s (3H, CH 3 -C 6 ), 3.91 t (2H, J = 6.44, CH 3 -CH 2 -CH 2 - CH 2 O) 4.03 s (2H, CH 2 CO), 5, 99 s (1H, H-5), 6.85-6.87 m (2H, H-3 ', H-5'), 7.45-7.47 m (2H, H-2 ', H- 6 '), 10.08 s (1H, CO-NH), 12.47 br. s (1H, N 3 H).
Пример 21.Example 21
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(нафт-1-илокси)фенил]ацетамид (21), соответствующий общей формуле I, где, X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС10Н7. Выход 69%, Т. пл. 232,5-234,5°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3), 4,09 с (2Н, СН2СО), 6,01 уш. с (1Н, Н-5), 6,90 д (1Н, J=7,63, Н-2''), 7,05 д (2Н, J=8,90, Н-3', Н-5'), 7,42 т (1Н, J=7,95, Н-3''), 7,51-7,68 м (5Н, Н-2', Н-6', Н-4'', Н-6'', Н-7''), 7,95 д (1Н, J=7,63, Н-5''), 8,12 д (1Н, J=7,79, Н-8''), 10,29 с (1Н, CO-NH), 12,56 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- [4- (naphth-1-yloxy) phenyl] acetamide (21) corresponding to the general formula I, where , X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 10 H 7 . Yield 69%, T. pl. 232.5-234.5 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.15 s (3H, CH 3 ), 4.09 s (2H, CH 2 CO), 6 , 01 ears. s (1H, H-5), 6.90 d (1H, J = 7.63, H-2``), 7.05 d (2H, J = 8.90, H-3 ', H-5 '), 7.42 t (1H, J = 7.95, H-3``), 7.51-7.68 m (5H, H-2', H-6 ', H-4'', H-6``, H-7 ''), 7.95 d (1H, J = 7.63, H-5``), 8.12 d (1H, J = 7.79, H-8 '''), 10.29 s (1H, CO-NH), 12.56 br. s (1H, N 3 H).
Пример 22.Example 22
N-Бифенил-4-ил-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (22), соответствующий общей формуле I, где, X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-С6Н5. Выход 75%, Т. пл. 267-268,5°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3), 4,09 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 7,30-7,34 м (1Н, Н-4''), 7,44 т (2Н, J=7,63, Н-3'', Н-5''), 7,62-7,68 м (6Н, Н-2', Н-3', Н-5', Н-6', Н-2'', Н-6''), 10,34 с (1Н, CO-NH), 12,52 уш. с (1Н, N3H).N-Biphenyl-4-yl-2 - [(4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] acetamide (22) corresponding to the general formula I, where, X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-C 6 H 5 . Yield 75%, T. pl. 267-268.5 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.15 s (3H, CH 3 ), 4.09 s (2H, CH 2 CO), 6 , 00 ears. s (1H, H-5), 7.30-7.34 m (1H, H-4``), 7.44 t (2H, J = 7.63, H-3 '', H-5 ''), 7.62-7.68 m (6H, H-2', H-3 ', H-5', H-6 ', H-2'',H-6''), 10.34 s (1H, CO-NH), 12.52 br. s (1H, N 3 H).
Пример 23.Example 23
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(3-феноксифенил)ацетамид (23), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=3-ОС6Н5. Выход 61%, Т. пл. 224-225°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,11 с (3Н, СН3), 4,04 с (2Н, СН2СО), 5,99 уш. с (1Н, Н-5), 6,72 дт (1Н, J=5,64 и 2,90, Н-4'), 7,02 д (2Н, J=7,63, Н-2'', Н-6''), 7,14 т (1Н, J=7,39, Н-4''), 7,28-7,32 м (3Н, Н-2', Н-5', Н-6'), 7,39 т (2Н, J=8,03, Н-3'', Н-5''), 10,31 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- (3-phenoxyphenyl) acetamide (23) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 3-OS 6 H 5 . Yield 61%, T. pl. 224-225 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.11 s (3H, CH 3 ), 4.04 s (2H, CH 2 CO), 5 99 ears. s (1H, H-5), 6.72 dt (1H, J = 5.64 and 2.90, H-4 '), 7.02 d (2H, J = 7.63, H-2'' , H-6``), 7.14 t (1H, J = 7.39, H-4 ''), 7.28-7.32 m (3H, H-2 ', H-5', H -6 '), 7.39 t (2H, J = 8.03, H-3``, H-5''), 10.31 s (1H, CO-NH), 12.50 br. s (1H, N 3 H).
Пример 24.Example 24
2-[(6-Оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (24), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=Н, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 79%, Т. пл. 209,5-211,5°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 4,11 с (2Н, СН2СО), 6,14 уш. с (1Н, Н-5), 6,95-7,01 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,09 т (1Н, J=7,31, Н-4''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,59 д (2Н, J=9,06, Н-2', Н-6'), 7,87 уш. с (1Н, Н-6), 10,27 с (1Н, CO-NH), 12,73 уш. с (1Н, N3H).2 - [(6-Oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (24) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = H, R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 5 . Yield 79%, T. pl. 209.5-211.5 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 4.11 s (2H, CH 2 CO), 6.14 br. s (1H, H-5), 6.95-7.01 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 ''), 7.09 t (1H, J = 7.31, H-4``), 7.33-7.37 m (2H, H-3 '', H-5``), 7.59 d (2H, J = 9.06, H-2 ', H-6'), 7.87 ears. s (1H, H-6), 10.27 s (1H, CO-NH), 12.73 eq. s (1H, N 3 H).
Пример 25.Example 25
R,S-2-[(4-Meтил-6-oкco-1,6-дигидpoпиpимидин-2-ил)cyльфaнил]-N-(4-феноксифенил)пропанамид (25), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=R3=СН3, R4=4-ОС6Н5. Выход 70%, Т. пл. 206-207,5°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 1,57 д (3Н, J=7,15, СН 3 -СН), 2,18 с (3Н, СН3-С6), 4,62 к (1Н, J=6,99, СН3-СН), 6,02 уш. с (1Н, Н-5), 6,94-7,01 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,07-7,11 м (1Н, Н-4''), 7,32-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,59-7,63 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,31 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).R, S-2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) cyrphenyl] -N- (4-phenoxyphenyl) propanamide (25) corresponding to the general formula I, where X = bond , R 1 = H, R 2 = R 3 = CH 3 , R 4 = 4-OS 6 H 5 . Yield 70%, T. pl. 206-207.5 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 1.57 d (3H, J = 7.15, CH 3 -CH), 2.18 s ( 3H, CH 3 -C 6 ), 4.62 q (1H, J = 6.99, CH 3 - CH) , 6.02 br. s (1H, H-5), 6.94-7.01 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 ''), 7.07-7.11 m (1H, H-4``), 7.32-7.37 m (2H, H-3 '', H-5``), 7.59-7.63 m (2H, H-2 '' , H-6 '), 10.31 s (1H, CO-NH), 12.50 br. s (1H, N 3 H).
Пример 26.Example 26
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(фенилкарбонил)фенил]ацетамид (26), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-С(O)С6Н5. Выход 62%, Т. пл. 209-210°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,18 с (3Н, СН3), 4,13 с (2Н, СН2СО), 6,01 уш. с (1Н, Н-5), 7,52-7,79 м (9Н, ароматические Н), 10,64 с (1Н, CO-NH), 12,53 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- [4- (phenylcarbonyl) phenyl] acetamide (26) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-C (O) C 6 H 5 . Yield 62%, T. pl. 209-210 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.18 s (3H, CH 3 ), 4.13 s (2H, CH 2 CO), 6 , 01 ears. s (1H, H-5), 7.52-7.79 m (9H, aromatic H), 10.64 s (1H, CO-NH), 12.53 br. s (1H, N 3 H).
Пример 27.Example 27
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксибензил)ацетамид (27), соответствующий общей формуле I, где, X=СН2, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 74%, Т. пл. 214-216°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,12 с (3Н, СН3), 3,91 с (2Н, СН2СО), 4,29 д (2Н, J=5,87, CH 2 NH), 5,99 уш. с (1Н, Н-5), 6,93-6,99 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,10-7,15 м (1Н, Н-4''), 7,27 д (2Н, J=8,62, Н-2', Н-6'), 7,36-7,41 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 8,62 т (1Н, J=5,78, CH2 NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxybenzyl) acetamide (27) corresponding to the general formula I, where, X = CH 2 , R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 5 . Yield 74%, T. pl. 214-216 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.12 s (3H, CH 3 ), 3.91 s (2H, CH 2 CO), 4 29 d (2H, J = 5.87, CH 2 NH), 5.99 br. s (1H, H-5), 6.93-6.99 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 ''), 7.10-7.15 m (1H, H-4``), 7.27 d (2H, J = 8.62, H-2 ', H-6'), 7.36-7.41 m (2H, H-3 '',H-5''), 8.62 t (1H, J = 5.78, CH 2 NH ), 12.50 br. s (1H, N 3 H).
Пример 28.Example 28
2-[(4-Оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (28), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1+R2=СН=СН-СН=СН, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 68%, Т. пл. 247-248,5°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДMCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 4,18 с (2Н, СН2СО), 6,94-7,00 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,08 т (1Н, J=7,49, Н-4''), 7,32-7,36 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,39-7,42 м (1Н, Н-6), 7,49 д (1Н, J=8,11, H-8), 7,72-7,76 м (1Н, Н-7), 7,62 д (2Н, J=9,06, Н-2', Н-6'), 8,04 дд (1Н, J=7,79 и 1,27, Н-5), 10,37 с (1Н, CO-NH), 12,67 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (28) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 + R 2 = CH = CH-CH = CH, R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 5 . Yield 68%, T. pl. 247-248.5 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 4.18 s (2H, CH 2 CO), 6.94-7.00 m (4H, H -3 ', Н-5', Н-2``, Н-6 ''), 7.08 t (1Н, J = 7.49, Н-4``), 7.32-7.36 m (2H, H-3``, H-5 ''), 7.39-7.42 m (1H, H-6), 7.49 d (1H, J = 8.11, H-8), 7.72-7.76 m (1H, H-7), 7.62 d (2H, J = 9.06, H-2 ', H-6'), 8.04 dd (1H, J = 7 79 and 1.27, H-5), 10.37 s (1H, CO-NH), 12.67 br. s (1H, N 3 H).
Пример 29.Example 29
2-[(4-Этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (29), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=С2Н5, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 60%, Т. пл. 211-212°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 1,06 т (3Н, J=7,55, СН3), 2,40 к (2Н, J=7,47, СН2), 4,06 с (2Н, СН2СО), 5,96 уш. с.(1Н, Н-5), 6,94-7,00 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,09 т (1Н, J=7,39, Н-4''), 7,35 т (2Н, J=7,95, Н-3'', Н-5''), 7,58 д (2Н, J=8,90, Н-2', Н-6'), 10,24 с (1Н, CO-NH), 12,51 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (29) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = C 2 H 5 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 5 . Yield 60%, T. pl. 211-212 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 1.06 t (3H, J = 7.55, CH 3 ), 2.40 k (2H, J = 7.47, CH 2 ), 4.06 s (2H, CH 2 CO), 5.96 br. s. (1H, H-5), 6.94-7.00 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 ''), 7.09 t (1H , J = 7.39, H-4``), 7.35 t (2H, J = 7.95, H-3 '', H-5``), 7.58 d (2H, J = 8 90, H-2 ', H-6'), 10.24 s (1H, CO-NH), 12.51 br. s (1H, N 3 H).
Пример 30.Example 30
2-{[4-Изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (30), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН(СН3)2, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 65%, Т. пл. 220-221°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 1,06 с (3Н, СН3), 1,08 с (3Н, СН3), 2,61 септ (1Н, J=6,81, СН), 4,05 с (2Н, СН2СО), 5,93 уш. с (1Н, Н-5), 6,93-6,99 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,08 т (1Н, J=7,39, Н-4''), 7,35 т (2Н, J=7,95, Н-3'', Н-5''), 7,59 д (2Н, J=8,90, Н-21, Н-6'), 10,23 с (1Н, CO-NH), 12,49 уш. с (1Н, N3H).2 - {[4-Isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (30) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH (CH 3 ) 2 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 5 . Yield 65%, T. pl. 220-221 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 1.06 s (3H, CH 3 ), 1.08 s (3H, CH 3 ), 2, 61 septa (1H, J = 6.81, CH), 4.05 s (2H, CH 2 CO), 5.93 br. s (1H, H-5), 6.93-6.99 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 ''), 7.08 t (1H, J = 7.39, H-4``), 7.35 t (2H, J = 7.95, H-3 '', H-5``), 7.59 d (2H, J = 8, 90, H-2 1 , H-6 '), 10.23 s (1H, CO-NH), 12.49 br. s (1H, N 3 H).
Пример 31.Example 31
N-(4-Бензилфенил)-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (31), соответствующий общей формуле I, где, X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-СН2С6Н5. Выход 79%, Т. пл. 220-222°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,13 с (3Н, СН3), 3,87 с (2Н, СН2), 4,06 с (2Н, СН2СО), 5,99 уш. с (1Н, Н-5), 7,14-N- (4-Benzylphenyl) -2 - [(4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] acetamide (31) corresponding to the general formula I, where, X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-CH 2 C 6 H 5 . Yield 79%, T. pl. 220-222 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.13 s (3H, CH 3 ), 3.87 s (2H, CH 2 ), 4, 06 s (2H, CH 2 CO), 5.99 br. s (1H, H-5), 7.14-
7,20 м (5Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-4'', Н-6''), 7,24-7,28 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,49 д (2Н, J=8,42, Н-2', Н-6'), 10,18 с (1Н, CO-NH), 12,51 уш. с (1Н, N3H).7.20 m (5H, H-3 ', H-5', H-2``, H-4 '', H-6``), 7.24-7.28 m (2H, H-3 ``, H-5 ''), 7.49 d (2H, J = 8.42, H-2 ', H-6'), 10.18 s (1H, CO-NH), 12.51 br. . s (1H, N 3 H).
Пример 32.Example 32
2-[(4-Амино-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (32), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=NH2, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 69%, Т. пл. 251-253°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 3,95 с (2Н, СН2СО), 5,06 с (1Н, Н-5), 6,53 уш. с (2Н, NH2), 6,94-7,00 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,09 т (1Н, J=7,39, Н-4''), 7,35 т (2Н, J=7,95, Н-3'', Н-5''), 7,60 д (2Н, J=8,90, Н-21, Н-6'), 10,12 с (1Н, CO-NH), 11,51 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-amino-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- (4-phenoxyphenyl) acetamide (32) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = NH 2 , R 3 = H, R 4 = 4-OC 6 H 5 . Yield 69%, T. pl. 251-253 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 3.95 s (2H, CH 2 CO), 5.06 s (1H, H-5), 6.53 ears s (2H, NH 2 ), 6.94-7.00 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 ''), 7.09 t (1H, J = 7.39, H-4``), 7.35 t (2H, J = 7.95, H-3 '', H-5``), 7.60 d (2H, J = 8.90 , H-2 1 , H-6 '), 10.12 s (1H, CO-NH), 11.51 br. s (1H, N 3 H).
Пример 33.Example 33
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(4-хлорфенокси)фенил]ацетамид (33), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-OC6H4(4-Cl). Выход 73%, Т. пл. 216-218°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДMCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3), 4,07 с (2Н, СН2СО), 5,99 с (1Н, Н-5), 6,95-7,05 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,37-7,42 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,58-7,63 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,30 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- [4- (4-chlorophenoxy) phenyl] acetamide (33) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OC 6 H 4 (4-Cl). Yield 73%, T. pl. 216-218 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.15 s (3H, CH 3 ), 4.07 s (2H, CH 2 CO), 5 99 s (1H, H-5), 6.95-7.05 m (4H, H-3 ', H-5', H-2``, H-6 ''), 7.37-7 42 m (2H, H-3``, H-5 ''), 7.58-7.63 m (2H, H-2 ', H-6'), 10.30 s (1H, CO- NH), 12.50 ears. s (1H, N 3 H).
Пример 34.Example 34
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(3-хлорфенокси)фенил]ацетамид (34), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-OC6H4(3-Cl). Выход 74%, Т. пл. 226-228°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДMCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3), 4,08 с (2Н, СН2СО), 6,01 с (1Н, Н-5), 6,92 ддд (1Н, J=8,25, 2,38 и 0,83, Н-6''), 6,98 т (1Н, J=2,15, Н-2''), 7,03-7,08 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,14 ддд (1Н, J=8,00, 1,99 и 0,83, Н-4''), 7,37 т (1Н, J=8,16, Н-5''), 7,60-7,66 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,32 с (1Н, CO-NH), 12,53 уш. с (1Н, N3H).2 - [(4-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] -N- [4- (3-chlorophenoxy) phenyl] acetamide (34) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OC 6 H 4 (3-Cl). Yield 74%, T. pl. 226-228 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.15 s (3H, CH 3 ), 4.08 s (2H, CH 2 CO), 6 01 s (1H, H-5), 6.92 ddd (1H, J = 8.25, 2.38 and 0.83, H-6``), 6.98 t (1H, J = 2, 15, H-2``), 7.03-7.08 m (2H, H-3 ', H-5'), 7.14 ddd (1H, J = 8.00, 1.99 and 0, 83, H-4``), 7.37 t (1H, J = 8.16, H-5 ''), 7.60-7.66 m (2H, H-2 ', H-6') 10.32 s (1H, CO-NH), 12.53 br. s (1H, N 3 H).
Пример 35.Example 35
N-[4-(3-Бромфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (35), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(3-Вr). Выход 70%, Т. пл. 226-228°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДMCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3), 4,07 с (2Н, СН2СО), 6,01 с (1Н, Н-5), 6,96 ддд (1Н, J=7,98, 2,34 и 1,05, Н-6''), 7,04-7,06 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,11 т (1Н, J=2,02, Н-2''), 7,27-7,33 м (2Н, Н-4'', Н-5''), 7,62 д (2Н, J=8,99, Н-2', Н-6'), 10,30 с (1Н, CO-NH), 12,52 уш. с (1Н, N3H)N- [4- (3-Bromophenoxy) phenyl] -2 - [(4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] acetamide (35) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-OS 6 H 4 (3-Br). Yield 70%, T. pl. 226-228 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm, J, Hz: 2.15 s (3H, CH 3 ), 4.07 s (2H, CH 2 CO), 6 01 s (1H, H-5), 6.96 ddd (1H, J = 7.98, 2.34 and 1.05, H-6``), 7.04-7.06 m (2H, H-3 ', H-5'), 7.11 t (1H, J = 2.02, H-2``), 7.27-7.33 m (2H, H-4 '', H- 5``), 7.62 d (2H, J = 8.99, H-2 ', H-6'), 10.30 s (1H, CO-NH), 12.52 br. s (1H, N 3 H)
Пример 36.Example 36
N-[4-(3,5-Диметилфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (36), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н3(3,5-(СН3)2. Выход 80%, Т. пл. 241-243°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3-С6), 2,22 с (6Н, СН3-С3'', СН3-С5''), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,56 с (2Н, Н-2'', Н-6''), 6,73 с (1Н, Н-4''), 6,97 д (2Н, J=8,99, Н-3', Н-5'), 7,57 д (2Н, J=8,99, Н-2', Н-6'), 10,24 с (1Н, CO-NH), 12,53 уш. с (1Н, N3H).N- [4- (3,5-Dimethylphenoxy) phenyl] -2 - [(4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) sulfanyl] acetamide (36) corresponding to the general formula I, where X = bond, R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = 4-ОС 6 Н 3 (3,5- (СН 3 ) 2. 80% yield, mp 241- 243 ° C. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d6), δ, ppm, J, Hz: 2.15 s (3H, CH 3 -C 6 ), 2.22 s (6H, CH 3 -C 3 '', CH 3 -C 5 ''), 4.06 s (2H, CH 2 CO), 6.00 br. s (1H, H-5), 6.56 s (2H, H-2``, H-6 ''), 6.73 s (1H, H-4``), 6.97 d (2H, J = 8.99, H-3 ', H-5') 7.57 d (2H, J = 8.99, H-2 ', H-6'), 10.24 s (1H, CO-NH), 12.53 br s (1H, N 3 H) .
Физико-химические свойства синтезированных соединений 1-36 представлены в Таблице 1.Physico-chemical properties of the synthesized compounds 1-36 are presented in Table 1.
Mr - относительная молекулярная массаM r - relative molecular weight
Пример 37.Example 37
Методы анализа синтезированных соединений.Methods of analysis of synthesized compounds.
1Н ЯМР-спектры соединений регистрировали на спектрометре Bruker Avance 400 (400 МГц) в DMSO-d6 с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. В описании спектров использованы следующие стандартные сокращения: м.д., миллионные доли; уш., уширенный; с, синглет; д, дублет; дд, дублет дублетов; ддд, дублет дублет дублетов; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет). Температуры плавления веществ определяли в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., US). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F254 с проявлением в ультрафиолетовом свете с использованием УФ-лампы VL-6.LC (Франция) при длине волны 254 нм. 1 H NMR spectra of the compounds were recorded on a Bruker Avance 400 spectrometer (400 MHz) in DMSO-d6 using tetramethylsilane as the internal standard. The following standard abbreviations were used in the description of the spectra: ppm, parts per million; ears., widened; s, singlet; d, doublet; dd, doublet of doublets; ddd, doublet, doublet of doublets; t, triplet; k, quartet; m, multiplet). The melting points of the substances were determined in glass capillaries using a Mel-Temp 3.0 instrument (Laboratory Devices Inc., US). Thin layer chromatography was performed on Merck TLC Silica gel 60 F 254 plates with UV development using a VL-6.LC UV lamp (France) at a wavelength of 254 nm.
Пример 38.Example 38
Определение цитотоксичности соединений.Determination of cytotoxicity of compounds.
Цитотоксичность соединений для клеток линии НЕК293 (клетки почки эмбриона мыши) [Graham F. L., Smiley J., Russell W. С, Nairn R. // J. Gen. Virol. - 1977. - Vol. 36. - P. 59-74] оценивали с помощью методов прижизненного окрашивания данных клеток бромидом 3-[4,5-диметилтиазолил-2]-2,5-дифенилтетразолия (МТТ) [Mosmann Т. // J. Immunol. Methods. - 1983. - Vol. 65. - P. 55-63] или трипановым синим [Strober W. // Curr. Prot. Immunol. - 2001. - App.3В].Cytotoxicity of compounds for HEK293 cells (mouse embryonic kidney cells) [Graham F. L., Smiley J., Russell W. C, Nairn R. // J. Gen. Virol. - 1977. - Vol. 36. - P. 59-74] was evaluated using intravital staining methods for these cells with 3- [4,5-dimethylthiazolyl-2] -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) [Mosmann T. // J. Immunol. Methods - 1983. - Vol. 65. - P. 55-63] or trypan blue [Strober W. // Curr. Prot. Immunol. - 2001. - App.3B].
Клетки линии HEK293 культивировали на среде DMEM, содержащей 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота, 4 мМ L-глутамина, 1 мМ пирувата натрия, стрептомицин и пенициллин в концентрации 100 мкг/мл и 100 ед/мл, соответственно. К клеткам НЕК293 добавляли исследуемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО) в диапазоне концентраций 2,5-200 мкМ.HEK293 cells were cultured on DMEM medium containing 10% bovine fetal serum, 4 mM L-glutamine, 1 mM sodium pyruvate, streptomycin and penicillin at a concentration of 100 μg / ml and 100 u / ml, respectively. Test compounds dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) in a concentration range of 2.5-200 μM were added to HEK293 cells.
Контролем служили клетки, к которым вместо исследуемых соединений добавляли соответствующее количество ДМСО.The control was cells to which, instead of the test compounds, an appropriate amount of DMSO was added.
Прижизненное окрашивание клеток НЕК293 МТТ для оценки их жизнеспособности проводили через 48 ч после внесения веществ. Токсичность различных доз препарата определяли по жизнеспособности клеток относительно контроля. Таким образом, для исследуемых соединений была определена концентрация, при которой количество живых клеток сокращается на 50% (ЦТД50). ЦТД50 исследуемых производных 2-тиоурацила приведены в Таблице 2.Intravital staining of HEK293 MTT cells to assess their viability was performed 48 hours after the introduction of substances. The toxicity of various doses of the drug was determined by cell viability relative to control. Thus, the concentration at which the number of living cells is reduced by 50% (CTD 50 ) was determined for the studied compounds. CTD 50 of the studied derivatives of 2-thiouracil are shown in Table 2.
Пример 39.Example 39
Определение противоаденовирусной активности in vitro.Determination of anti-adenoviral activity in vitro.
Было изучено влияние исследуемых соединений на репликацию аденовирусов в культуре клеток НЕК293.The effect of the studied compounds on the replication of adenoviruses in HEK293 cell culture was studied.
В ходе оценки противоваденовирусной активности N-арилацетамидных производных 2-тиоурацила клетки линии НЕК293 заражали рекомбинантным аденовирусом типа 5 человека, экспрессирующим усиленный зеленый флуоресцентный белок (HAdV 5-eGFP) [Шмаров М.М., Черенова Л.В., Шашкова Е.В., Логунов Д.Ю., Верховская Л.В., Капитонов А.В., Неугодова Г.Л., Доронин К.К., Народицкий Б.С.// Мол. ген. микробиол. вирусол. - 2002. - № 2. - С.30-35; Logunov D.Y., Zubkova O.V., Karyagina-Zhulina A.S., Shuvalova E.A., Karpov A.P., Shmarov M.M., Tutykhina I.L., Alyapkina Y.S., Grezina N.M., Zinovieva N.A., Ernst L.K., Gintsburg A.L., Naroditsky B.S. //J. Virol. - 2007. - Vol. 8. - P. 9641-9652] с множественностью инфекции 1 ФОЕ/клетку. Через 3 ч после инфицирования добавляли исследуемые соединения в концентрации 25 мкМ. В качестве отрицательного контроля использовали ДМСО. Концентрация ДМСО во всех образцах не превышала 0,1%. Через 24 ч ингибиторную активность соединений оценивали по определению количества копий генома HAdV 5-eGFP методом количественной ПЦР [Heim A., Ebnet С, Harste G., Pring-Akerblom P. // J. Med. Virol. - 2003. - Vol. 70. - P. 228-239]. Было выявлено, что соединения 3, 14, 15, 17, 21 и 34 проявляют выраженную ингибиторную активность в отношении репликации HAdV 5-eGFP (фиг.1).During the evaluation of the antivade viral activity of N-aryl-acetamide derivatives of 2-thiouracil, HEK293 cells were infected with recombinant
Для соединений 3, 14, 15, 17, 21 и 34, проявляющих ингибиторную активность в отношении аденовирусов человека, была определена концентрация полумаксимального ингибирования (ИД50), при которой наблюдается снижение относительного количества копий генома HAdV 5-eGFP на 50% по сравнению с контролем. Клетки линии НЕК293 заражали HAdV 5-eGFP с множественностью инфекции 1 ФОЕ/клетку. Через 3 ч после инфицирования добавляли исследуемые соединения в концентрации 0,5, 2,5, 5, 10, 15 и 25 мкМ. Концентрация ДМСО во всех образцах не превышала 0,1%. Через 24 ч ингибиторную активность соединений оценивали по определению количества копий генома HAdV 5-eGFP методом количественной ПЦР и построению по полученным результатам дозозависимой кривой. Индекс селективности (ИС) рассчитывали как отношение ЦТД50 соединения к его ИД50. Данные по противоаденовирусной активности N-арилацетамидных производных 2-тиоурацила in vitro приведены в Таблице 3. На основании количественных показателей ингибирования можно судить об эффективности противовирусного действия ряда заявляемых соединений, заключающейся в высокой степени подавления репликации HAdV 5-eGFP в культуре клеток НЕК293.For
В результате проведенных исследований открыт новый класс ненуклеозидных ингибиторов вирусной репродукции, демонстрирующий высокую активность в отношении аденовирусов человека in vitro.As a result of the studies, a new class of non-nucleoside inhibitors of viral reproduction has been discovered, demonstrating high activity against human adenoviruses in vitro.
Приведенные примеры подтверждают выполнение поставленной задачи, а именно, создание новых, высокоэффективных, селективных и малотоксичных антивирусных агентов для лечения аденовирусной инфекции.These examples confirm the fulfillment of the task, namely, the creation of new, highly effective, selective and low-toxic antiviral agents for the treatment of adenovirus infection.
Промышленная применимость Приведенные примеры также подтверждают промышленную применимость заявляемого изобретения.Industrial Applicability The following examples also confirm the industrial applicability of the claimed invention.
Перечень сокращенийList of abbreviations
HAdV - аденовирус человекаHAdV - Human Adenovirus
HAdV 5-eGFP - рекомбинантный аденовирус типа 5 человека, экспрессирующий усиленный зеленый флуоресцентный белокHAdV 5-eGFP -
НЕК293 - линия клеток почки эмбриона мышиHEK293 - mouse embryo kidney cell line
ВИЧ-1 - вируса иммунодефицита человекаHIV-1 - Human Immunodeficiency Virus
ДМСО - диметилсульфоксидDMSO - dimethyl sulfoxide
ДМФА - N, N-диметилформамидDMF - N, N-dimethylformamide
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислотаDNA - deoxyribonucleic acid
ИД50- концентрация полумаксимального ингибированияID 50 - the concentration of half-maximum inhibition
ИС - индекс селективностиIP - selectivity index
МТТ - бромид 3-[4,5-диметилтиазолил-2]-2,5-дифенилтетразолияMTT - 3- [4,5-dimethylthiazolyl-2] -2,5-diphenyltetrazolium bromide
ПЦР - полимеразная цепная реакцияPCR - polymerase chain reaction
УФ - ультрафиолетовыйUV - ultraviolet
ФОЕ - фокус-образующая единицаFOE - focus-forming unit
ЦТД50 - концентрация, при которой количество живых клеток сокращается на 50%CTD 50 - concentration at which the number of living cells is reduced by 50%
ЯМР - ядерный магнитный резонанс.NMR is nuclear magnetic resonance.
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017141945A RU2670204C1 (en) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Derivatives of 2-thiouracil with antiadenoviral activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017141945A RU2670204C1 (en) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Derivatives of 2-thiouracil with antiadenoviral activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2670204C1 true RU2670204C1 (en) | 2018-10-19 |
Family
ID=63862238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017141945A RU2670204C1 (en) | 2017-12-01 | 2017-12-01 | Derivatives of 2-thiouracil with antiadenoviral activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2670204C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2258707C2 (en) * | 1999-12-03 | 2005-08-20 | Де Риджентс ов де Юниверсити ов Калифорния, Сан-Диего | Phosphonate derivatives |
| RU2009125617A (en) * | 2006-12-07 | 2011-01-20 | Новартис АГ (CH) | 6-OXO-1,6-DIHYDROPYRIMIDIN-2-ILA DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES |
| WO2016172330A1 (en) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
| RU2628456C1 (en) * | 2016-06-29 | 2017-08-17 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Молекулярной Биологии Им. В.А. Энгельгардта Российской Академии Наук (Имб Ран) | New pyrimidine inhibitors of human adenovirus replication |
-
2017
- 2017-12-01 RU RU2017141945A patent/RU2670204C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2258707C2 (en) * | 1999-12-03 | 2005-08-20 | Де Риджентс ов де Юниверсити ов Калифорния, Сан-Диего | Phosphonate derivatives |
| RU2009125617A (en) * | 2006-12-07 | 2011-01-20 | Новартис АГ (CH) | 6-OXO-1,6-DIHYDROPYRIMIDIN-2-ILA DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES |
| WO2016172330A1 (en) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Gtx, Inc. | Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof |
| RU2628456C1 (en) * | 2016-06-29 | 2017-08-17 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Молекулярной Биологии Им. В.А. Энгельгардта Российской Академии Наук (Имб Ран) | New pyrimidine inhibitors of human adenovirus replication |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Е.С.ГУРЕЕВА И ДР., СИНТЕЗ 1-[4-(ФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-5-(ФЕНИЛАМИНО)УРАЦИЛОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ, ВОЛГОГРАДСКИЙ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ. 2012, 2, стр. 22-24 (). * |
| Е.С.ГУРЕЕВА И ДР., СИНТЕЗ 1-[4-(ФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-5-(ФЕНИЛАМИНО)УРАЦИЛОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ, ВОЛГОГРАДСКИЙ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ. 2012, 2, стр. 22-24 (реферат). * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5366817B2 (en) | Arylsulfonamide compounds | |
| ES2608670T3 (en) | 2- (Pyrimidin-5-yl) -thiopyrimidine derivatives as modulators of Hsp70 and Hsc70 for the treatment of proliferative disorders | |
| US8993622B2 (en) | Antiviral compounds | |
| RU2402530C2 (en) | Indoline-sulphonamide compounds | |
| CN101360717B (en) | Compound including pyrimidine | |
| AU2016323305A1 (en) | Hepatitis B core protein modulators | |
| EA008865B1 (en) | 2-imino-4-oxothiazoline derivatives | |
| CN110407824B (en) | Aryl formamide compound and preparation method, pharmaceutical composition and application thereof | |
| WO2008113255A1 (en) | Benzamide derivatives with anti-proliferative activity, pharmaceutical preparations thereof | |
| US9682961B2 (en) | Quinazoline derivative | |
| KR20130138292A (en) | Novel substituted bicyclic aromatic compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors | |
| JP2016128465A (en) | Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases | |
| EP3525789A1 (en) | Fgfr regulation for the treatment of viral infections | |
| WO2016023217A1 (en) | Quinazoline derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| CA2982881C (en) | Preparation method for aromatic heterocyclic compound used as selective jak3 and/or jak1 kinase inhibitor and application of aromatic heterocyclic compound | |
| JP2024507596A (en) | Triazole derivatives and their production methods and uses | |
| CN1834090B (en) | Benzimidazole compounds, its preparation and uses | |
| RU2670204C1 (en) | Derivatives of 2-thiouracil with antiadenoviral activity | |
| RU2628456C1 (en) | New pyrimidine inhibitors of human adenovirus replication | |
| CN101965338B (en) | Novel heterocycles | |
| Nikitenko et al. | 1-(4-Phenoxybenzyl) 5-aminouracil derivatives and their analogues-novel inhibitors of human adenovirus replication | |
| CN107311933B (en) | Benzimidazole derivative, preparation method and application thereof | |
| WO2022268145A1 (en) | Amide compound, and preparation method therefor and pharmaceutical use thereof | |
| WO2019196369A1 (en) | Thiazolo-pyrimidine hiv-1 reverse transcriptase inhibitor, preparation method therefor, and uses thereof | |
| WO2008044731A1 (en) | N-phenyloxamidic acid derivative |